Abordaje y Tratamiento de la disfunción del Injerto Renal

Abordaje y Tratamiento de la
disfunción del Injerto Renal
Dr. Luis Eduardo Morales Buenrostro
Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral
¿Qué lo hace diferente?
• Injerto Renal
– Rechazo Agudo
• Inmunosupresión
– IVU
– Infección por BK, CMV
• Qx y Modificación de anatomía
– Trombosis arterial/venosa
– Linfocele / otras colecciones
– Estenosis ureteral
Individualizando la Inmunosupresión con
base en el riesgo inmunologico
INMUNOMODULACIÓN
PRE-TRASPLANTE
TERAPIA DE INDUCCIÓN
CON ANTICUERPOS
TERAPIA TRIPLE DE
MANTENIMIENTO
PROTOCOLOS DE
MINIMIZACIÓN
ALTO RIESGO
BAJO RIESGO
ALTAMENTE SENSIBILIZADOS
NO SENSIBILIZADOS
TRASPLANTES NO PRIMARIOS
ASIATICOS/CAUCÁSICOS
AFROAMERICANOS
AÑOSOS
DONADOR FALLECIDO
DONADOR VIVO
POBRE COMPATIBILIDAD
BUENA COMPATIBILIDAD
Espectro del Daño
Mediado por Anticuerpos
Monitoreo de AcHLA
y comparar con preTx
ADE PreTx (CDC-)
•MedirGran
Acs (Single
Antigen)
Carga de
•Tipificación
HLA
Anticuerpos
•PC Citometría de Flujo
Ingreso al
Programa
Terapia de
Desensibilización
Carga de
Anticuerpos
Trasplante
Anticuerpos
De Novo
Último
Seguimient
Tratamiento de
Rechazo Agudo
Mediado por
Anticuerpos
Anticuerpos
De Novo
Espectro del Daño
Mediado por Anticuerpos
• Rechazo Hiperagudo
• Rechazo agudo acelerado
Desensibilización
Carga de
Para su
Anticuerpos
PREVENCIÓN
• Rechazo agudo
• Rechazo subagudo
• Rechazo crónico
Tiempo desde
el trasplante
¿Qué es ALTO riesgo?
¿%PRA ALTO?
6
Escenarios de Riesgo
60
(54.4%)
50
%
40
30
(17.4%)
20
Mujer:
37 / 90
(41.1%)
10
0
Transfusiones Embarazos
EXPUESTOS
a Factores
Sensibilizantes
(6.1%)
Tx. Previos
NO EXPUESTOS
a Factores
Sensibilizantes
SIN
Ac-HLA
CON
Ac-HLA
SIN
Ac-HLA
CON
Ac-HLA
BAJO
Riesgo
ALTO
Riesgo
¿BAJO
Riesgo?
¿Ac-HLA
Naturales?
Manejo pre-trasplante e inducción de
acuerdo a riesgo inmunológico
Basiliximab
Diagnóstico Diferencial
9
Elementos básicos de la F.R.
1. Perfusión Adecuada. Prerrenal
2. Integridad del Parénquima. Renal
3. Permeabilidad de vías excretoras.
Obstructiva o post-renal.
Inmediata
(<1 semana)
Temprana
(1-4 semanas)
NTA
Rechazo
· Hiperagudo
· Agudo Acelerado
· Agudo
Trombosis Venosa y
arterial (Renal)
Rechazo Agudo
Urologica
Edema Ureteral
Colecciones
Hematoma
Absceso
Fístula urinaria
Urinoma
Urinoma
Parenquima
Vascular
Neoplasias
Iatrogenica
Tardía
(>1 Mes)
Rechazo Agudo y
crónico
Toxicidad por CyA
Recurrencia de GMN
Infección
Trombosis de la Vena Trombosis de la
renal
arteria renal
Estenosis Ureteral
Linfocele
Tumores malignos
Linfomas
Post-Biopsia
Hemorragia
Fístula AV Renal
Pseudoaneurisma
Individualizando la Inmunosupresión basado
en el tiempo postrasplante
TERAPIA DE INDUCCIÓN
CON ANTICUERPOS
Causas
Tempranas
RIESGO de:
Rechazo, IVU
Complicaciones Qx
TERAPIA TRIPLE DE
MANTENIMIENTO
PROTOCOLOS DE
MINIMIZACIÓN
Causas
Tardías
RIESGO de complicaciones:
BK, enfermedades glomerulares,
toxicidad, rechazo humoral
Elevación de BUN y CrS (oliguria)
H.C. Completa y Paraclínicos
¿Agudo o Crónico?
HC
US
¿Factores
Prerrenales?
NO
¿Uropatía
Obstructiva u otras
alteraciones en US?
SI
Hidratar y
reevaluar
SI
Urología/Rx
intervención
SI
Antibiótico /
Ajuste del IC
NO
LABS
¿IVU?
Niveles de IC
NO
BIOPSIA INJERTO
Recuperación
Agudo
MORFOLOGICO
• Tamaño
• Ecogenicidad cortical
• Relación corteza-médula
• Tamaño y apariencia de pirámides
MORFOLOGICO
• Pared pelvicillas e infudíbulos
• Grasa seno renal
• Hidronefrosis
• Presencia colecciones
ULTRASONIDO DOPPLER DE RIÑON
TRANSPLANTADO
• Importante la comunicación con los
cirujanos
• Conocimiento
del
tipo
de
anastomosis y número de arterias
anastomosadas
• Tamaño vena renal
• Dificultad o incidentes durante el
procedimiento quirúrgico
ULTRASONIDO DOPPLER DE RIÑON
TRANSPLANTADO
B
A
C
Figure 1
Figure
Figure 22
ULTRASONIDO DOPPLER DE RIÑON
TRANSPLANTADO
A
B
ULTRASONIDO DOPPLER
INCREMENTOde
DE Reistencias
LA RESISTENCIAVasculares
VASCULAR
Incremento
• Rechazo crónico o agudo
• Necrosis tubular aguda
• Trombosis arterial
• Trombosis venosa
• Hidronefrosis
• Infección
• Nefrotoxicidad por
inmunodepresores
COMPLICACIONES VASCULARES
• Menos del 10%
• Estenosis arterial ( >10%)
• Trombosis venosa (4%)
• Estenosis de la vena renal
• Trombosis arterial (1-2%)
• Fístulas arterio venosas y pseudoaneurismas
ESTENOSIS ARTERIAL
• Complicación vascular más frecuente
• Hipertensión
arterial
refractaria
a
tratamiento médico
• Hiertensión combinada a una vibración audible
o a disfunción del injerto
• 65% de los pacientes con van a presentar HAS
de origen no vascular
ESTENOSIS ARTERIAL
ESTENOSIS ARTERIAL
TROMBOSIS DE LA VENA RENAL
• Complicación poco frecuente
• Primera semana
• Oliguria súbita, edema y dolor en el injerto
• Técnica quirúrgica
• Compresión vascular por colecciones
• Hipovolemia
• Compresión de la vena iliaca entre el sacro y la
arteria iliaca común
TROMBOSIS
DE LA
LA VEN
RENALRENAL
TROMBOSIS
DE
VENA
TROMBOSIS ARTERIAL
TROMBOSIS ARTERIAL
• Complicación muy rara
• Etapa temprana post operatorio
• Produce pérdida del injerto invariablemente
• Rechazo
severo,
necrosis
tubular
severa, falla en la anastomosis quirúrgica
TROMBOSIS ARTERIAL
TROMBOSIS
ARTERIAL
TROMBOSIS ARTERIAL
FISTULAS ARTERIO VENOSAS Y
PSEUDOANEURISMAS
• Se desconoce la frecuencia de estas complicaciónes
• Las FAVs y pseudoaneurismas extra renales son
extremadamente raras
• Una derivación marcada arterio venosa puede dar como
resultado isquemia del injerto
• Se
puede
presentar
hematuria
y
hemorragia
parenquimatosa cuando estas malformaciones son muy
grandes o durante la ruptura de una pseudoaneurisma
FISTULAS ARTERIO VENOSAS Y
PSEUDOANEURISMAS
FISTULAS ARTERIO VENOSAS Y PSEUDOANEURISMAS
FISTULAS ARTERIO VENOSAS Y
FISTULAS ARTERIO VENOSAS Y PSEUDOANEURISMAS
FISTULAS ARTERIO
VENOSAS Y PSEUDOANEURISMAS
PSEUDOANEURISMAS
COLECCIONES PERIRENALES
• Las colecciones post transplante son muy comunes
(51%)
• Su apariencia NO es específica
• El tipo de colección se basa en la
apariencia, síntomas e intervalo post operatorio
• Aspiración percutánea
COLECCIONES
COLECCIONESPERIRENALES
PERIRENALES
• Hematomas
• Seromas
• Urinomas
• Linfoceles
• Abscesos
LINFOCELE
URINOMA
URINOMA
ALTERACIONES DEL SISTEMA COLECTOR
• Menos del 5% de los pacientes
• Edema de la anastomosis o isquemia que produce
fibrosis y estenosis
• Infección
• Otros: hematoma, linfocele, edema de la
mucosa,
y tortuosidad o acodamiento del ureter
ALTERACIONES DEL SISTEMA COLECTOR
ALTERACIONES DEL SISTEMA COLECTOR
RECHAZO AGUDO
• Aumento de tamaño > 20%
• Prominencia pirámides
• Alteración relación córtico-medular
• Areas hipoecoicas (corteza y
médula)
RECHAZO AGUDO
RECHAZO AGUDO
Elevación de BUN y CrS (oliguria)
H.C. Completa y Paraclínicos
¿Agudo o Crónico?
¿Factores
Prerrenales?
NO
¿Uropatía
Obstructiva u otras
alteraciones en US?
SI
Hidratar y
reevaluar
SI
Urología/Rx
intervención
SI
Antibiótico /
Ajuste del IC
NO
¿IVU?
Niveles de IC
NO
BIOPSIA INJERTO
Recuperación
Agudo
Nuevos Marcadores
41
Consideración para el desarrollo de
nuevos marcadores
At what level should we focus?
Where should we focus?
Cellular Level
Urine
Gene
• SNPs
• mRNA
Protein
• Native forms
• Posttranslational Modifications
• Degraded Fragments
Metabolism
BK
Mø
Blood
CNI
Tox
CTL
Tissue
On which aspect should we focus?
Alloimmune
Response
• Antibody
• Cellular
Inflammatory
Response
• to Virus
• to Drug Toxicity
• to Ischemic Injury
• Alloimmune
Parenchymal
Response
• to Virus
• to Drug Toxicity
• to Ischemic Injury
• to Alloimmune Injury
“Systems Biology” Approach
Strategies to Profile all Components in a Sample
gDNA
mRNA
Protein
Metabolism
30,000 – 50,000
Genes
> 100,000
mRNAs
> 1,000,000
Proteins
Low MW Compounds
(<5kD)
acgtacca
aggtaacg
cggtttttcgt
gtatctccctt
cDNA Microarrays
1H Magnetic Resonance
2-D Gels +
Tandem Mass Spectroscopy
Spectroscopy
Tissue Patterns of mRNA Expression
in Clinical Rejection
Differentiates:
1340 genes
59 samples
obtained between 1 month and 10 years after transplantation
3 types of Acute Rejection
Toxic drug effects
Infection
Chronic Allograft Nephropathy
Sarwal et al, N Engl J Med (2003)
Que buscamos en nuevos marcadores
• Detección temprana y Dx de IRA (antes del
incremento de CrS)
• Localizar el daño (túbulo proximal, túbulo
distal, intersticio, vasculatura)
• Predecir duración (Prerenal, NTA, IRCT) y
severidad
• Identificar la etiología (isquémica, sepsis,
tóxica, combinación)
Devarajan, Semin Nephrol 27:637-651, 2007
Devarajan, Contrib Nephrol 160:1-16 , 2008
Ya muy reconocidos:
• Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)
• Interleukin 18 (IL-18)
• Kidney injury molecule 1 (KIM-1)
• Hsp72
Daño renal agudo y biomarcadores
Jolanta Malyszko .Kidney Blood Press Res 2010;33:368–382
CAPACIDAD DE LOS BIOMARCADORES
URINARIOS NGAL, KIM-1, IL-18 Y HSP-72
PARA DISCRIMINAR CAUSAS DE
DISFUNCIÓN DEL INJERTO EN
RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL.
Juan Carlos Ramírez Sandoval
Jonathan Barrera Chimal
Perla Edith Simancas Ruiz
Ricardo Correa Rotter
Norma A. Bobadilla
Luis E. Morales Buenrostro
INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y NUTRICIÓN
SALVADOR ZUBIRÁN
24 Septiembre 2011
NGAL EN GRUPOS CON
DISFUNCIÓN Y CONTROLES
IL-18 EN GRUPOS CON
DISFUNCIÓN Y CONTROLES
KIM-1 EN GRUPOS CON
DISFUNCIÓN Y CONTROLES
HSP-72 EN GRUPOS CON
DISFUNCIÓN Y CONTROLES
2. DIAGNÓSTICO DE
CAUSA PRERRENAL
DIAGNÓSTICO PRERRENAL POR
NGAL
Causa prerrenal NGALu/Cru(mcg/g)
Sensibilidad (%)
100
80
60
Valor >22.44 mcg/g
S 75.8% E 76.9%
40
20
0
0
20
40
60
80
100
100% - Especificidad (%)
0.80 (95% CI, 0.65-0.95;P:0.001)
N = 22
N = 49
DIAGNÓSTICO PRERRENAL POR
IL-18
Causa prerrenal IL-18u/Cru (ng/g)
Sensibilidad (%)
100
80
60
Valor >32.94 ng/g
S: 76% E:70%
40
20
0
0
20
40
60
80
100
100% - Especificidad (%)
0.71 (95% CI,0.53-0.89,P:0.02)
N = 22
N = 49
DIAGNÓSTICO PRERRENAL POR
KIM-1
Causa prerrenal y KIM-1u/Cr u (mcg/g)
Sensibilidad (%)
100
80
60
Valor >27.33 mcg/g
S:79.4% E:69.8%
40
20
0
0
20
40
60
80
100
100% - Especificidad (%)
0.78 (95% IC,0.63-0.91,P:0.003)
N = 22
N = 49
DIAGNÓSTICO PRERRENAL POR
HSP-72
Causa prerrenal HSP-72 u/Cru (ng/g)
Sensibilidad (%)
100
80
60
Valor >0.08 ng/g
S: 74% E:77%
40
20
0
0
20
40
60
80
100
100% - Especificidad (%)
0.81 (95% IC, 0.66-0.95, P:0.001)
N = 22
N = 49
CONCLUSIONES
La disfunción del injerto elevó los niveles de
biomarcadores NGAL, IL-18, KIM-1 Y HSP-72 de
manera significativa en comparación a los grupos
sin disfunción.
 La capacidad de los biomarcadores para
discriminar la etiología fue limitada, siendo
aceptable en las causas de origen prerrenal.
 Los biomarcadores no discriminaron rechazo
inmunológico.
 la medición de NGAL elevada al momento del
diagnóstico de disfunción tuvo una mayor
probabilidad de culminar con pérdida del injerto
a los tres meses.

Daño renal agudo y biomarcadores
P:0.001
400
300
250
200
150
100
50
C
B
A
0
Valores NGALu por cada grupo
NGAL ng/mL
100
Sensibilidad (%)
Pacientes que acudieron a Urgencias
Con disfunción del injerto renal
NGAL ng/mL
350
80
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100% - Especificidad (%)
100
Conclusiones Generales
CONCLUSIONES
• Tomar en cuenta el periodo postrasplante
• Evaluar el riesgo inmunólógico
• Utilizar adecuadamente las herramientas
diagnósticas
• No retrasar el estudio de la falla aguda
• Debemos esperar más información de los
biomarcadores en trasplante renal
Conclusiones
CONCLUSIONES
•
Por su accesibilidad, bajo costo y sensibilidad
diagnóstica, el US es considerado el método de
estudio inicial de elección
•
Los nuevos biomarcadores deberán de
simplificarse y brindar resultados inmediatos
para hacerlos accesibles en el momento que se
requieren