Glucocorticoides

Glucocorticoides
Estos fármacos son derivados de los esteroides
adrenales, estos son los:
 Corticoesteroides: 21 carbonos
o Glucocorticoides (GC)
o Mineralocorticoides (CG)
o Incluye tanto el cortisol como la
aldosterona
 Andrógenos: 19 carbonos
Es clase se centra principalmente en gluco y
mineralocorticoides
El receptor de glucocorticoides (RGC) es nuclear actúa
tanto para gluco como para mineralocorticoides debido
a su similitud; el esteroide viaja a nivel plasmático
acoplado a la globulina ligadora de cortisol (también a
albumina y otras proteínas) una vez que llega a los
tejidos la fracción libre difunde atreves de la membrana
celular y se une al receptor de glucorticoides.
Una vez unido al receptor en el citoplasma se introduce
al núcleo y dimeriza, activa el elemento de respuesta de
los glucorticoides y se desarrolla transcripción genética
de diferentes factores (según tejido) (parte de efectos
inmunomodulares tienen que ver más con supresión de
genes)
En los tejidos que son dependientes del efecto
aldosterona por ejemplo riñón, glándulas salivales e
intestinales (tejidos que manejan secreciones) expresan
mucho 11BHSD‐2 inactiva el cortisol a cortisona, al
hacer esto no va a quedar principio activo por lo tanto
aldosterona se liga al RGC.
Si se inhibe esta enzima a nivel renal el cortisol se puede
unir al RGC, y me produce el efecto MC (retención de
Na, excreción K, ↓H, ↑presión). Si en este momento
medimos los niveles de aldosterona van a estar bajos
ya que por mecanismo de retrocontrol se suprime.
Este por ejemplo es el mecanismo de la Regaliz
(masticada por los beisbolistas antes) la cual inhibe la
11BHSD‐2 y producía el Sd de hipertensión similar a MC
(simula un hiperaldosteronismo), con niveles
sanguíneos de aldosterona bajos.
Por lo tanto a nivel de riñón, glándulas salivales e
intestinales es donde hay mayor actividad de la
11BHSD‐2 que inactiva el cortisol y así en estos sitios
actúe el MC.
Acciones fisiológicas:
El cortisol (ritmo circadiano más alto en la mañana, en
la noche casi cero) y la aldosterona actúan sobre el
mismo receptor, pero estos producen efectos
diferentes; el efecto predominante (MC vs GC) según el
tejido depende de la enzima 11BHSD (11 beta
hidroxiesteroide deshirogenasa)
La 11BHSD‐2 posee 2 subtipos, la subtipo 1 convierte la
cortisona (es inactiva) y la convierte a cortisol (activo se
une al RGC) y la 11BHSD‐2 toma el cortisol y lo inactiva
hacia cortisona.
Los glucorticoides son de los inflamatorios más potentes
que existen.
Dentro de sus efectos se encuentra producir
estimulación negativa de genes q producen inflamación:
 COX-2
 NOS-2
 Citoquinas inflamatorias
Además por mecanismo de retrocontrol:
 POMC y reduce los niveles de endorfinas,
factores estimulantes de melanocitos y ACTH
(feedback negativo del cortisol)
Efectos glucocorticoides
Metabolismo de CHO
La función principal es proteger a los tejidos que son
dependientes de glucosa, cerebro y glóbulos rojos.
Por lo tanto:
Hígado
 Favorece la gluconeogénesis
 Deposito en forma de glucógeno
Periferia
 Reduce el uso de glucosa (en estados de exceso
“Cushing” hay resistencia a la insulina)
 Aumenta catabolismo proteico (disminuye
masa muscular, “Cushing” extremidades
adelgazadas)
 Activa lipólisis (perdida de grasa, libera más
ácidos grasos y empeora la resistencia a la
insulina)
El resultado final es Hiperglicemia
Metabolismo Lípidos
 Redistribución grasa corporal (fenotipo Cushing)
o Deposito en giba, supraclavicular, cara luna
llena
o Adelgazamiento extremidades
 Facilita el efecto político de otros agentes como la
GH y catecolaminas
o Esto libera ácidos grasos libres (empeora
resistencia insulina)
Balance Hidroelectrolítico
 Aldosterona es el más potente agente endógeno
 Reabsorbe Na+ en túbulos distales y colectores, por
lo tanto reabsorbe agua (no hipernatremia pero sí
HTA) dependiente de la 11BHSD‐2
 Aumenta la excreción urinaria de K+ e H+
(Hipokalemia y alcalosis metabólica).
 Juega papel permisivo en la excreción urinaria de
agua (A mayor actividad mayor retención de agua)
 Estos mismo efectos se obtienen a nivel colonico ser
reabsorbe agua y NA y se elimina un poco de K
 A nivel intestinal reduce la absorción de Ca+2 y
aumenta su excreción urinaria
o Por lo que en una insuficiencia suprarrenal
“Addison” una de las manifestaciones es
hipercalcemia)
o Una persona con Cushing (exceso de
glucocorticoides) se bloquea la absorción de
Ca+2 y aumenta la excreción urinaria, lo que
puede llevar a osteoporosis inducida por
esteroide
o A nivel intestinal el efecto no es tanto de la
aldosterona si no de los GC como tal
Sistema cardiovascular
 En sistema cardiovascular la aldosterona tiene otros
efectos que van más allá de la hipertensión.
 Aún en pacientes normotensos la aldosterona tiene
ciertos
efectos,
incluyendo
fibrosis
y
remodelamiento cardiaco, además de potenciar los
efectos de las catecolaminas.

Aumenta la reactividad vascular ante otras
sustancias vasoactivas (catecolaminas)
o Si un paciente con Addison (insuficiencia) llega
chocado, por más vasoactivos que se le den
(Dopamina) no tiene el efecto permisivo del
glucocorticoide.
o En pacientes que no responden a sustancia
vasoactivas se hace estudio por insuficiencia
suprarrenal o se les da empíricamente
Musculo esquelético
 Acción permisiva en la función esquelética normal
a dosis fisiológicas
 Exceso causa atrofia muscular (parte responsable
del adelgazamiento de las extremidades y
miopatías en Cushing)
 La deficiencia también altera la función, por lo que
se ocupa cierto grado GC para tener el efecto
permisivo en la función muscular
Sistema nervioso central
 Indirectos:
o Glucosa
o Presión arterial
o Cambios hidroelectrolíticos ( ejemplo una
hipercalcemia podemos tener depresión)
 Directos
o Mejora estado animo
o Sensación bienestar
o Ansiedad y depresión, pero en general se
consideran euforizantes, a tal punto que
pueden producir deliro
o Los modelos animales muestran muerte
neuronal no tan claro en seres humanos
Hematológicos
 Aumentan la Hb
 Reducen el tejido linfoide y producen linfocitopenia
 Reducen conteo de
o Linfocitos
o Eosinofilos
o Monocitos
o Basófilos
 Aumenta conteo de PMN
o Exceso de GC tenemos Leucocitosis con
linfopenia y esosinopenia
o Addison Linfocitos, Eosinofilia, anemia
 Esto se debe a mayor liberación de la Medula Ósea
 Disminución tasa aclaramiento
 Reducción adhesión de a paredes vasculares
Efectos anti-inflamatorios / Inmunosupresores
 El principal motivo de uso a nivel farmacológico


Tomando como punto de referencia el glucorticoide
endógeno Cortisona (imagen al final):
Anillo C 11B hidroxilo: ejerce el efecto glucorticoide
o Triamcinolona
o Dexametasona
o Prednisolona
o Betametasona
o Fluorocortisona
o Hidrocortisona
o No lo tiene Aldosterona y Cortisona
 Anillo D 17 alfa hidroxil: efecto mineralocorticoide
resistencia 11BHSD‐2
o Fludrocortisona
o Triamcinolona
o Dexametasona
o Betametosaona
o Hidrocortisona
o Prednisolona
o Cortisona
o No lo tiene Aldosterona nativo
o Por lo que potencialmente todos los
preparados farmacológicos tienen efecto GC y
GC
 Anillo A doble enlace 1-2: aumenta actividad
glucorticoide sobre el mineralocorticoide
o Triamcinolona
o Dexametasona
o Prednisolona
o Betametasona
o No lo tiene Fludrocortisona por lo que tiene
mayor actividad MC y se usa como análogo de
la Aldosterona
 Anillo B Flúor en 9 alfa: aumenta la actividad
o Fluorocortisona
o Triamcinolona
o Dexametasona
o Betametasona
Altera la respuesta inmune de linfocitos
Previene o suprime la inflamación, son de los mas
potentes
 Disminución de factores vasoactivos Y
quimiotácticos
 Disminución de factores lipolíticos y proteolíticos
 Disminución de extravasación de leucocitos
 Disminución de fibrosis
Mecanismos
 Macrófagos y monocitos:
o ↓ via AA y sus metabolitos por lo que libera
menos prostanoides y leucotrinos (menos
inflamación), por inhibición COX-2 y PLA2
o ↓ Citoquinas incluyendo IL-1, IL-6 y TNFa, lo
que ↓ activación de cell T y estimulación
fibroblasto
o ↓ reactantes fase aguda
 Células endoteliales
o ↓ moléculas adhesión (ELAM y ICAM)
o ↓ factores fase aguda / citoquinas / derivados
AA
 Basófilos
o Inhibe la liberación de IgE
 Fibroblastos
o ↓ metabolitos AA
 Linfocitos
o ↓ citoquinas, TNF y factor estimulante de MO
Sistema inmune
Las interleuquinas en el SNC suprimen el eje HPA
(hipotálamo-pituitario-adrenales) y disminuyen los
niveles de cortisol, con el fin de perpetuar la
inflamación. Por lo es muchas veces hay q suministrar
esteroides exógenos para lograr vencer el ciclo.
Farmacocinética de los preparados de
glucocorticoides





Bien absorbidos vía oral por lo general, ya que son
derivados de la estructura del colesterol
Son drogas liposolubles que dependen de ácidos
biliares para poder ser absorbidos
Algunos se hacen hidrosolubles para ser
administrado IV y alcanzar concentraciones altas
Cambios de estructura química alteran su
absorción, inicio, efecto y duración. Fundamental
ya que con esto se predice el efecto
Esteres de hidrocortisona se aplica IM
Farmacología
Posee unión a proteínas mayor al 90%
Esto se traduce por ejemplo
La Prednisona el doble enlace del anillo A le confiere
mayor actividad glucorticoide, este es de los más
potentes. Todos van a depender de dosis y todos los
que tengan función GC (hidroxilo anillo C) al dar
dosis suficientemente alta puede tener el efecto MC
(HTA, hipokalmia, alcalosis metabólica), por lo que se
pierde la selectividad. Si se quisiera nada más el
efecto GC se debe usar dosis baja.
- La Fludrocortisona tiene mucho menor efecto GC
que los demás, el grupo hidroxilo anillo C y el Flúor le
permite que su actividad MC sea mayor. Y el efecto
gluco es mínimo sin embargo el OH de la posición 11
le podría conferir efecto gluco según la dosis
-
-
-
La Dexametasona tiene el flúor que potencia su
efecto, y como tiene el doble enlace su efecto GC es
más potente. Prednisona no tiene el flúor, sólo el
doble enlace, por lo que no es tan potente como la
Dexametasona.
En orden de potencia: Dexametasona > Prednisona
> Hidrocortisona
La potencia la establecemos con el cortisol como punto
de referencia (cuadro al final) la potencia
antiinflamatoria es 1, potencia mineralocorticoide 1,
duración de acción corta (S). La dosis equivalente
corresponde a la producción diaria que es 20mg (10-20).
La cortisona es el metabolito inactivo por lo tanto el
efecto de esta termina siendo 0.8 con respecto al
cortisol y la dosis equivalente (respuesta igual al
cortisol) será 25mg.
El efecto glucorticoide en estos casos se mide sobre
todo por el efecto antiinflamatorio y no el
hiperglicemiante, ya que este es muy variable de
persona a persona por otras condiciones (resistencia
Insulina, secreción de insulina, etc)
En la potencia podemos ver que Fludrocortisona tiene
su efecto antiinflamatorio (gluco) más potente con
respecto al cortisol pero su potencia en relación MC es
mucho mayor (125). Esto hace que este medicamento
se utiliza como remplazo de MC.
La prednisona y prednisolona son los que se utilizan VO
de acción intermedia que son un poco más potentes, su
efecto antiinflamtorio en 4 veces más potente que el
del cortisol por lo que la dosis equivalente seria 4 veces
menor (5mg), pero su efecto MC es menor que el
cortisol (0.8), pero si utilizamos dosis muy altas
podríamos pronunciar este efecto.
6 alfa metil-prednisolona, el alfa le confiere un poco
más de efecto GC lo que le permite y además lo
convierte en un éster lo que le confiere administración
parenteral.
Triamsinolona su estructura química no le permite la
administración oral, es mucho mas potente que el
cortisol (antinflamatorio) no tiene efecto
mineralocorticoide y se convierte en un esteroide de
depósito parenteral.
Betametasona mucho más potente no se absorbe bien
vía oral y se aplica usualmente tópica o IM con vida
media mayor
Dexametasona se puede utilizar tanto VO como
parenteral es 25 veces mas potente, poco efecto MC, el
problema es que su vida media es mucho más larga lo
cual es desventaja con el ritmo circadiano, si en la
noche tengo hipercortisolismo crónicamente puede
generar efectos cushing, por lo que usualmente
dexametasona desde el punto de vista de tratamientos
crónicos no se utilice, sino solo aguda. Igual cualquiera
a dosis suficientemente altas por suficiente tiempo va
a inducir el Cushing.
Deflazacort corresponde al GC más nuevo que hay, se
supone que la modificación le confiere mayor propiedad
antiinflamatoria poco mas potente que el cortisol pero
no me va aumentar significativamente el riesgo de
hipertensión. Además en la buena teoría va a ser más
selectivo por la parte antiinflamatoria y menos
hiperglicemiante.
Producción diaria
Cortisona: 10-20mg/d
Aldosterona 0.125 mg/d
Por lo que si queremos es un remplazo fisiológico están
son las dosis indicadas, y si lo que queremos es un
efecto antiinflamatorio va a requerir dosis más altas.
Seleccionar un glucorticoide?
Esto depende de lo que se quiera. Si se tiene un
paciente con Enfermedad de Addison lo que se va a
requerir es llevarlo a los niveles normales, hacerlo lo
más fisiológico posible: se podrían evaluar
hidrocortisona y dexametasona, ¿por qué dar
hidrocortisona 3 veces al día cuando puedo dar
dexametasona 1 vez al día? Por los efectos fisiológicos,
si se está tratando de replicar un ritmo circadiano es
más útil un esteroide de acción corta, con dosis altas en
la mañana y bajas en la noche; para reemplazar el MC
se usaría fludrocortisona que tiene mucha acción en
este campo.
Si un paciente por ejemplo lo que tiene es lupus, lo que
se busca es el efecto anti inflamatorio, se escoge un
medicamento con vida media larga para tener un efecto
prolongado (prednisona o dexa). De este tipo de
factores va a depender el glucocorticoide que se escoja.
Efectos adversos
Los podemos dividir en dos
 Suspensión
o Reactivación de la enfermedad
o Insuficiencia suprarrenal por supresión del eje,
por lo tanto tratamientos con dosis supra
fisiológicas hay que disminuirlos gradualmente
 Uso continuo de dosis supra-fisiológicas
o HTA
o Edema
o Hipokalemia
o Alcalosis metabólica
o Hiperglicemia
o Cushing iatrogénico
o Efecto inmunosupresor
 Reactivación TB
o Ulcera péptica, sangrado digestivo y
perforación (inhibición cox)
o Miopatía (catabolismo musculo)
o En SNC
 Nerviosismo
 Insomnio
 Ideación suicida
 Psicosis
o Cataratas (de los más frecuentes a largo plazo)
 Osteoporosis, de lo mas frecuente que no se tiene
en mente
o Aun con dosis relativamente bajas
o No produce tanta descalcificación sino más
bien afecta la arquitectura, por lo que la
densitometría ósea no es un buen predictor
o Mayor riesgo de fracturas
o Afecta principalmente hueso trabecular y el
anillo cortical
o Puede Inhibir la síntesis gonadal y esto llevara
a hipogonadismo
o Disminuye la absorción de calcio renal
(calciuria) e intestinal lo que me produce un
hiperparatiroidismo secundario (activa
osteoclasto)
o Aumento RANKL (señal activación osteoclasto)
o Sitios más frecuentes de fracturas vertebras y
costillas
 Osteonecrosis: necrosis avascular
predominantemente en cuello femoral
 A nivel de los niños puede provocar retardo
crecimiento aunque usualmente sin cierre
epifisiario por lo que una vez suspendido pueden
retomar el crecimiento
Dexametasona
Prednisolona
Betametasona
Anillo C 11b OH
efceto GC
Triamcinolona
+actividad GC/MC
Anillo A doble enlace 1-2
Triamcinolona
Dexametasona
Prednisolona
Betametasona
Fluorocortisona
Hidrocortisona
Prednisolona
Betametasona
Fluorocortisona
Hidrocortisona
Cortisona
Triamcinolona
+ activiad
resistencia 11BHSD‐2
efceto MC
Anillo D 17 alfa OH
Dexametasona
Anillo B Flúor en 9 alfa
Triamcinolona
Dexametasona
Betametasona
Fluorocortisona