Regulación de la Expresión Genética y Ciclo celular

Regulación de la Expresión Genética y
Ciclo celular
El destino de una célula está determinado por su programa genético y por las
condiciones ambientales
SOBREVIVIR
La proliferación y la progresión del ciclo celular están
funcionalmente ligadas a los genes asociados con el control del
crecimiento.
La integración de señales positivas y negativas que regulan el
crecimiento se puede observar en varios casos:
DIVIDIRSE
• Ciclos de mitosis y meiosis para la generación de gametos
• Estimulación de células quiescentes para que proliferen en
sitios de cicatrización
DIFERENCIAR
• Salida del ciclo celular para que una célula prolifere o vaya a
diferenciación.
MORIR
Percepción de una molécula
señalizadora y transducción
Molécula de señalización extracelular
Punto de control o “checkpoint” para asegurar que se completen
los eventos antes de que progrese el ciclo celular
Formación del huso
Proteína receptora
Alineamiento de cromátidas
Membrana plasmática de
Ras es una proteína
asociada a
receptores
membranales de
factores de
crecimiento.
la célula blanco
En la transición G2-M
Completado la
replicación.
Ras
Proteínas de señalización celular
Daño al DNA
Transduce señales
desde la membrana
plasmática para
iniciar la
proliferación.
En la transición G1-S
verifica la capacidad
de la célula para
completar la
replicación.
Proteínas efectoras
Enzima
metabólica
Proteína
regulatoria
Proteína
citoesqueleto
Expresión génica
Inducción de la Proliferación
Status de la
replicación
Daño al DNA
Tamaño de la célula
Estátus nutricional
Daño celular y al
DNA
Fact. crecimiento
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A nivel molecular, el ciclo celular está controlado por la actividad
fluctuante espacial y temporal de complejos proteícos formados por una
ciclina y una cinasa dependiente de ciclina
Las ciclinas son proteínas cuya presencia varía durante
el ciclo celular
Cdk1-CycB
Cdk1-CycA
Cdk4-CycD
Cdk6-CycD
Punto de
restricción
Cdk2-CycA
La presencia de la ciclina está regulada por ubiquitinación y
procesamiento en el proteasoma
Cdk2-CycE
Mecanismo de acción de las ciclinas
La función de las ciclinas es la ACTIVACIÓN de las CDKs (cinasas
dependientes de ciclinas)
Fosforilación de Proteínas por
Cinasas
CINASA DE
PROTEINA
PP
La ciclina se une en uno de los lados de la hendidura del sitio catalítico
P
SUSTRATO
(Proteína)
de la CDK e induce un cambio conformacional en la estructura
terciaria. Estos cambios activan a la cinasa al realinear el sitio activo y
prevenir el bloqueo estérico que se presentaba.
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Fosforilación de Proteínas por Cinasas
PP
La actividad del complejo CDK-ciclina se regula a su
vez por la fosforilación de la ciclina
P
SUSTRATO
(Proteína Fosforilada)
La adición del grupo fosfato cambia el “status” de la proteína.
Fosforilación de
proteínas involucradas
en la transición G1-S
La puede activar o inactivar.
Punto de control o “checkpoint” para asegurar que se completen
los eventos antes de que progrese el ciclo celular
Formación del huso
Función de los complejos CDK-Cyc en regular la transición de la
fase G1 a S
La vía de retinoblastoma
Alineamiento de cromátidas
En respuesta a un estímulo mitogénico en células quiescentes, el complejo
ciclina D-CDK4 o ciclina D-CDK6, son los que comienzan el ciclo celular.
En la transición G2-M
Completado la
replicación.
Factor de
crecimiento
Daño al DNA
En la transición G1-S
verifica la capacidad
de la célula para
completar la
replicación.
Status de la
replicación
Daño al DNA
Tamaño de la célula
Estátus nutricional
Daño celular y al
DNA
Los genes requeridos
para la fase S no son
transcritos
La proteína Rb
fosforilada se
disocia de E2F
Ocurre transcripción
El complejo Cdk4-CycD
fosforila a la proteína de
retinoblastoma (Rb)
Traducción
Enzimas y proteínas
requeridas para la fase S
Fact. crecimiento
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El factor de transcripción E2F
Hay 8 isoformas de este factor transcripcional
Tiene todos los dominios característicos de un factor transc.
Dominio de Unión al
DNA
Dominio de
Dimerización
Dominio de
Transactivación
El elemento de reconocimiento a E2F en los promotores tiene la
secuencia consenso: TTTGGCCC con algunas variantes
El factor E2F regula la expresión de muchos genes:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
• Durante la fase G2, se sintetizan factores regulatorios de la mitosis y
ocurren modificaciones en la estructura de la cromatina para que
ésta se pueda condensar.
• La mitosis involucra remodelado de la arquitectura del genoma de tal
manera que se tiene cromatina relajada en la profase y luego muy
compacta y durante la metafase.
Profase
Enzimas / Proteínas involucradas en la síntesis de
DNA
Dihidrofolato reductasa
Orc1
DNA polimerasa alpha
Timidilato sintasa
Reguladores del ciclo celular
Cdk2
Ciclina A
Ciclina E
E2F
Otros factores de transcripción
c-myb
c-myc
Remodelado de la cromatina eucarionte.
Las proteínas asociadas al
remodelado de la cromatina
son:
Metafase
• Histonas acetilasas
• Histonas desacetilasas
La acetilación de histonas
relaja a la cromatina,
mientras que la
desacetilación, la hace más
compacta. Esto también se
asocia a regulación
transcripcional
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Punto de control o “checkpoint” para asegurar que se completen
los eventos antes de que progrese el ciclo celular
Función de la proteína p53 en la regulación del ciclo celular.
Formación del huso
DNA dañado
Alineamiento de cromátidas
En la transición G1-S o en la
transición G2-M se verifica el
status del DNA.
Activación
En la transición G2-M
Completado la
replicación.
Si hay DNA dañado, se activa la
proteína ATM que entonces
activa a la proteína p53.
Daño al DNA
En la transición G1-S
verifica la capacidad
de la célula para
completar la
replicación.
Tamaño de la célula
Status de la
replicación
Estátus nutricional
Daño celular y al
DNA
Daño al DNA
Transcripción
1) Si el daño no es muy extenso,
p53 activa la transcripción de
p21 que inhibe al complejo CdkCyc.
Inhibición del
complejo CdkCyc
La proteína Rb
NO es fosforilada
Detención del
ciclo celular
Apoptosis
2) Si el daño es muy extenso,
p53 activa la vía que conduce a
apoptosis (muerte celular
programada)
Fact. crecimiento
Regulación de la transición Metafase-Anafase en la mitosis
Complejo promotor de la anafase (APC)
Cromátidas
hermanas
Cohesina
Separina
Separina
Segurina
degradada
Segurina
APC
Complejo
Cdk-ciclina
mitótico
Ciclina
mitótica
degradada
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Ciclo celular y Cáncer
Tasa de
proliferación
Los tumores de las células somáticas se
deben a una serie de mutaciones específicas
que se acumulan.
Patologías asociadas a
acumulación de células
A causa de las mutaciones, las células pueden:
• Aumentar la capacidad proliferativa.
• Disminuir la susceptibilidad de una célula a
apoptosis.
• Producir un incremento en la tasa general de
mutación.
Homeostasis celular
Proto-oncogen
Ciclo Celular y Cáncer
Oncogen
Mutación
Los proto-oncogénes codifican proteínas que
regulan positivamente el ciclo celular o bloquean la
apoptosis.
Pueden convertirse en oncogenes cuando sufren una
mutación. Este alelo mutante corresponde a una
ganancia de función.
Cuando los supresores tumorales, que regulan
negativamente el ciclo celular o regulan
positivamente la apoptosis, sufren mutaciones,
puede ocurrir pérdida de función y se promueve la
formación del tumor.
Los oncogenes son
formas mutadas de
genes que controlan
la señalización
inducida por factores
de crecimiento. Están
activos aún en
ausencia de estos
factores de
crecimiento e inducen
proliferación celular.
Son mutaciones
autosómicas
dominantes.
Ej. ras, myc
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Vía de señalización de Ras
Vía de señalización
de Ras
Molécula de señalización extracelular
Proteína receptora
Membrana plasmática de
Ras es una proteína
asociada a
receptores
membranales de
factores de
crecimiento.
Ras es una proteína
asociada a
receptores
membranales de
factores de
crecimiento.
la célula blanco
Ras
Proteínas de señalización celular
Transduce señales
desde la membrana
plasmática para
iniciar la
proliferación.
Transduce señales
desde la membrana
plasmática para
iniciar la
proliferación.
Proteínas efectoras
Enzima
metabólica
Proteína
regulatoria
Proteína
citoesqueleto
Expresión génica
Inducción de la Proliferación
Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesos
de proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden
provocar tumores.
Tipo de función de la
proteína silvestre
Activa la progresión del
ciclo celular
Inhibe la progresión del
ciclo celular.
Induce la apoptosis.
Inhibe la apoptosis.
Participa/regula la
reparación de DNA
Resultado de la
mutación
Oncogen.
Ganancia de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función.
Oncogen.
Ganancia de función.
Gen supresor de tumores.
Pérdida de función
Ejemplo
Proteína Ras
Proteína de
retinoblastoma.
Proteína p53
Proteína bcl-2
Proteína ATM
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