síndromes linfoproliferativos post trasplante tratamiento

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS
POST TRASPLANTE
TRATAMIENTO
Dra. Eva González Barca
Unidad de Linfomas
Servicio de Hematología
13 abril 2012
Tratamiento
Tratamiento de los linfomas post trasplante de
órgano sólido diagnosticados entre 1979 y 1999
Modificación de la inmunosupresión: 17 casos
Tratamiento posterior: 14 casos
QX
2
RDT
2
Aciclovir
1
QMT + Qx
3
Domingo-Domenech et al. Haematologica 2001
QMT
4
QMT + RDT
2
Grupo para el estudio y tratamiento
de los SLPT
Objetivos
1.
Estudios clínicos retrospectivos
2.
Ensayo prospectivo
3.
Desarrollar estudios biológicos
– Pronósticos
– Seguimiento de la enfermedad
Estudio retrospectivo
First-line treatment with rituximab improves
survival of patients with post-transplant
lymphoproliferative disease (PTLD).
E. González-Barca, E. Domingo-Domenech, J. GómezCodina, F. Capote, E. Flores, J. Briones, A. Salar, C. Panizo,
C. Montalbán, JM. Ribera, D. Caballero, A. Muñoz, L.
Gallur, MA Canales, P. Fernández, M. Encuentra, A.
Fernández de Sevilla, Spain; for the PTLD Spanish Study
Group, GELCAB and GELTAMO.
ASH 2004
Estudio retrospectivo
Características de 108 pacientes con SLPT de 1996-2003
•
•
•
n
%
64
41
61
39
75
32
70
30
48
29
17
3
46
28
16
3
-<1a
27
Mediana de tiempo: 62 m (1-220)
25
Edad
- < 60 a
- ≥ 60 a
Edad mediana: 55 a (18-73)
Sexo
-Hombre
-Mujer
Órgano trasplantado
-Riñón
-Hígado
-Corazón
-Pulmón
•
Tiempo trasplante-SLPT
Estudio retrospectivo
Tiempo entre el trasplante y el SLPT
Frecuencia
20
10
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
TIEMPO (meses)
180
200
220
Estudio retrospectivo
Características de los SLPT
n
%
17
16
• Tipo de SLPT
-SLPT polimorfos
-Monomorfos
.LBCG
53
49
.Burkitt
7
6
.MALT
7
6
-Linfomas T
5
5
5
5
34
71
-L. Hodgkin
•
84
VEB en tejido-Positivo
Estudio retrospectivo
Características de los SLPT
n
%
•Estadio diseminado
55
52
•Enfermedad voluminosa
26
26
•Afectación extranodal
84
81
-TGI
25
24
-MO
18
18
-Hígado
12
12
-Riñón
12
12
4
4
-SNC
Estudio retrospectivo
Características de los SLPT
n
%
• Síntomas B
35
36
• ECOG
-0-1
58
57
-2-3
44
43
34
43
• LDH elevada
56
60
• β2microglobulina elevada
52
81
• IPI
-Bajo
34
37
-Intermedio/bajo
21
23
-Intermedio/alto
23
25
-Alto
12
13
Albúmina baja
Tratamiento
n
%
-Modificación de la IS
89
97
-Quimioterapia
58
59
-Rituximab
34
33
-Cirugía
16
15
-Antivirales
13
13
-Radioterapia
11
11
Tratamiento (2)
n
%
• Tipo de QTP
-CHOP / CHOP-like
40
73
-Intensivos
7
13
-ABVD / MOPP
4
7
-Monoterapia
4
7
-Resección TGI
7
44
-Nefrectomía
3
19
-Esplenectomía
2
12
• Tipo de cirugía
Respuesta y evolución (n=98)
n
%
• Respuesta fin de tratamiento
-RC
46
46
-RP
13
13
-Fracaso
12
11
-No valorable (éxitus precoz)
29
29
9
20
52
51
-Progresión linfoma
15
33
-Infección
15
33
-Toxicidad
16
34
• Evolución
-Recaídas
-Éxitus
• Causas de éxitus
59%
Supervivencia libre de evento
Mediana de seguimiento 11,5 m
Supervivencia libre de evento
1,0
,8
,6
,4
15,2%
,2
0,0
0
20
40
T i empo (meses)
60
80
Supervivencia global
Mediana de seguimiento 15,2 m
1,0
Supervivenciaglobal
,8
,6
,4
21.2%
,2
0,0
0
20
40
Tiempo (meses)
60
80
Factores pronósticos
Estudio multivariante
SLE
RR
IC
P
Estadio
2
1,02-3,8
0,04
ECOG
5
2,6-9,8
0,0001
0,26 (3,8)
0,1-0,58
0,001
SG
RR
IC
P
ECOG
5,07
2,7-9,6
0,0001
Rituximab
0,28
0,12-0,6
0,001
Rituximab
SLE por tratamiento con rituximab
ENFERMEDAD DISEMINADA
Supervivencia libre de evento
1,2
1,0
,8
,6
p=0,001
,4
Rituximab
,2
No rituximab
0,0
0
10
20
30
Tiempo (meses)
40
Conclusiones del estudio
retrospectivo
•
La mayoría de los SLPT son de linfocito B en el que se
encuentra VEB
•
La afectación extranodal es mucho más frecuente el los
SLPT que en los linfomas de la población general
•
La mortalidad precoz por infección o toxicidad es muy
elevada en los pacientes con SLPT
•
Los factores pronósticos clásicos como la edad y la LDH
no tienen valor predictivo en los SLPT. Los pacientes con
enfermedad diseminada y mal estado general tienen peor
supervivencia
•
El Rituximab mejorar la SLE y la SG de los pacientes con
SLPT
PROSPECTIVE PHASE II TRIAL OF EXTENDED
TREATMENT WITH RITUXIMAB IN PATIENTS WITH
B-CELL POST TRANSPLANT
LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASE
Eva González-Barca, Eva Domingo-Domenech, Francisco Javier
Capote, Jose Gómez-Codina, Antonio Salar, Alicia Bailen, JoseMaría Ribera, Andres López, Javier Briones, Andres Muñoz, Maite
Encuentra, and Alberto Fernández de Sevilla. On behalf of the
GEL/TAMO, GELCAB and GOTEL.
González-Barca et al, Haematologica. 2007; 92:1489-94.
Organigrama terapéutico
SLPT
Diseminado
2-4 semanas
Disminución de la IS
Anti CD20
375 mg/m2/s
x 4 semanas
Evaluación
2-4 semanas
Remisión completa
Remisión parcial
Anti CD20
375 mg/m2/s
x 4 semanas
RC
Seguimiento
Fracaso
Salida del protocolo
RP
Selección de pacientes
Número de pacientes: 40
Criterios de inclusión
– Pacientes diagnosticados de SLPT diseminado (definido
como SLPT no tratable con tratamiento local), tanto
policlonal como monoclonal no tratados previamente.
– Positividad de los linfocitos B proliferantes para el CD20.
– Edad superior a 18 años.
– Consentimiento informado del paciente
Selección de pacientes
Criterios de exclusión
– Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o adultos en edad fertil
que no tomen un método contraceptivo eficaz.
– Pacientes con linfoma en el SNC.
– Pacientes con deterioro severo de la función renal (creatinina > 2,5 N) o
hepática (bilirrubina o ALT/AST > 2,5 N).
– Pacientes con serología positiva a HIV.
– Pacientes previamente tratados del SLPT.
– Participación simultánea en otro estudio en que se utilice el fármaco en
investigación.
– Pacientes con enfermedades psiquiátricas graves que pueda interferir
con su habilidad para entender el estudio (incluyendo alcoholismo o
drogadicción).
– Pacientes con hipersensibilidad conocida a las proteínas murinas o a
cualquier otro componente del fármaco.
Objetivos
• Principal:
– Evaluar la eficacia del tratamiento medida como
tasa de respuestas y remisiones completas.
• Secundarios:
– Evaluar la duración de la respuesta, la
supervivencia libre de evento y la supervivencia
global.
– Evaluar los factores clínico-biológicos predictores
de respuesta.
– Evaluar la seguridad de este tratamiento.
Características de los 38 pacientes
No. of patients
Age ≤ 60 y
Male sex
Transplanted Organ
- Kidney
- Liver
- Heart
- Lung
Histology of PTLD
- Polymorphic
- Monomorphic
DLBCL
MZL
Burkitt
EBV in tissue
Time transplant-PTLD ≤ 1 a
%
25
26
66
68
22
13
2
1
58
34
5
3
7
31
28
2
1
14/20
8
18
82
68
21
Características del SLPT
No. of patients
Ann Arbor Stage
I
II
III
IV
%
6/36
8/36
6/36
16/36
17
22
17
44
Bulky disease
8/34
24
Graft involvement
6
16
23
8
6
4
2
10
61
Extra-nodal involvement
-Liver
-Bone marrow
-Gastrointestinal
-ENT
-Others
Características del SLPT (2)
No. of patients
%
Number of extra-nodal locations
-0
-1
-2
-3
B Symptoms
15
19
1
3
17/30
57
ECOG 2-4
15/36
42
Elevated LDH
16/31
52
Elevated β2microglobulin
17/25
68
IPI
11/35
7/35
10/35
7/35
31
20
29
20
-Low
-Intermediate / low
-Intermediate / high
-High
Cumplimiento y toxicidad
No. of patients
%
Number of rituximab cycles per patient
- < 4 cycles
- 4 cycles
- 6 cycles
- 8 cycles
5
21
3
9
13
55
8
24
Toxicity related to rituximab
- Fever during infusion grade 1-2
- Nausea/vomiting grade 1
- Diarrhea grade 2
- Rash grade 2
- Neutropenia grade 4
4
1
1
1
1
10
3
3
3
3
Algoritmo de resultados
Registered
N = 41
Included for
1st Rituximab course
N = 38
Failure
N=8
PR
N = 17
Progression
N=5
CR
N = 13 (34%)
Included for
2nd Rituximab course
N = 12
PR
N=2
R-chemotherapy
N=3
CR
N=3
R-chemotherapy
N=3
CR
N=2
R-chemotherapy
N=2
CR
N=1
CR
N = 10 (26%)
Respuesta y seguimiento
No. of patients
%
Response at the end of treatment
-Complete remission
-Partial remission
-Stable disease
-Failure
23
6
1
8
60
16
3
21
Follow-up (median time 27,5 mo)
-Relapses
-Deaths
2
14
5
37
Causes of death
-Progression
-Infection
-Cardiac arrest
10
3
1
26
8
3
76%
Supervivencia libre de evento
Mediana seguimiento 28 meses
Supervivencia global
Mediana seguimiento 28 meses
Factores pronósticos
Edad
Sexo
Órgano trasplantado
Tipo de inmunosupresión
Morfología monomórfa vs polimórfa
Expresión de VEB
Tiempo entre trasplante-SLPT
Estadio
Enfermedad voluminosa
Afectación del injerto
Enfermedad extranodal, número de localizaciones extranodales
Síntomas B
ECOG
LDH
β2-microglobulina
Albúmina
Hemoglobina
Inmunoglobulinas
Supervivencia libre de evento
según el órgano trasplantado
p=0.04
A: trasplante renal
B: trasplante hepático
Estudio francés: estudio fase II
de tratamiento con rituximab x 4: 34 pacientes
1. RC: 28% a los 80 días
2. Supervivencia global
3. F. pronóstico: LDH
Choquet S et al. Blood 2006, 107:3053-7
Estudio fase II de tratamiento secuencial
con rituximab x 4 + CHOP x 4. 70 pacientes
• Características
– Monomorfos 96%
– Tardíos > 1 año 76%
– EBV 44%
• Resultados
– Eficacia
• RC 57%
• Mediana SG: 6,6 a / PFS 4 a
– Toxicidad
• Leucopenia grado III-IV: 68%
• Infecciones grado III-IV: 41%
• Mortalidad por toxicidad al CHOP: 11%
– Pronóstico: mejor EBV +
Trapper R et al. Lancet Oncol 2012;13:196-206
Conclusiones
•
La mortalidad precoz de los pacientes con SLPT por
infección o toxicidad disminuye con el tratamiento con
rituximab
•
El Rituximab mejora las tasas de RC, la SLE y la SG de los
pacientes con SLPT
•
Los factores pronósticos clásicos no tienen valor
predictivo en los SLPT.
•
Los pacientes con SLPT y trasplante hepático tratados con
rituximab tienen menor supervivencia libre de evento que
los trasplantados renales.
Proyectos
• Seguir registrando los casos de SLPT
• Preparar nuevos ensayos prospectivos
– Evaluación de la respuesta precoz con PET
• Diseñar estudios biológicos
Av. Gran Via de L’Hospitalet 199-203
08908 L'Hospitalet de LLobregat - Barcelona
Tels. 93 2607750
Fax 93 260 7753
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Dra. Eva González Barca
Coordinadora de la Unidad de Linfomas
Servicio de Hematología Clínica
E-mail: [email protected]
Tels: 93 2607796
Fax: 93 2607797