osteodistrofia renal en niños

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Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1)
OSTEODISTROFIA RENAL EN NIÑOS
Dr.IsidroB.Salusky
El riñón juega un rol central en el metabolismo mineral. Mantiene el balance externo de
calcio, fósforo (1) y magnesio, (2) sintetiza la 1.25
dihydroxivitamina D3 (1.25 (OH) 2 D 3) y la
24,25(OH) 2 D 3 y, (3) es el órgano blanco para la
acción y degradación de la hormona paratiroidea (PTH) y el clearence de la misma de la
circulación.
Además, es la mayor, si no la única vía de
eliminación de ciertas substancias (por ejemplo, aluminio y α2 microglobulinas) que pueden ejercer efectos adversos sobre el metabolismo mineral y el hueso cuando son retenidos en
altas concentraciones. Por lo tanto, no es sorprendente que la reducción progresiva de la
masa nefronal provoque alteraciones en el metabolismo mineral.
Las enfermedades óseas producidas por trastornos renales representa un espectro de desórdenes esqueléticos que van desde las lesiones
por alto remodelado provocadas por el exceso
de la secreción de PTH hasta las lesiones por
bajo remodelado de diversa etiología (2) que van
más frecuentemente asociadas a niveles normales o reducidos de PTH (Figura 1).
La transición de un subtipo histológico a
otro es determinado por uno o más factores
patogénicos y estos cambios pueden documentarse en cada paciente a través de biopsias de
hueso para histología cuantitativa. Dado que el
nivel sérico de la PTH representa el mayor
regulador del turnover y de la formación del
Dr. Isidro B. Salusky
Professor of Pediatrics
Department of Pediatrics
UCLA School of Medicine
USA
hueso en pacientes con enfermedades renales,
las alteraciones en la función de la glándula
paratiroidea que presentan los niños con enfermedades renales crónicas juegan un rol central
en la patogénesis y evolución de la osteodistrofia renal.
En esta revisión se discutirá:
• p a t o g é n e s i s;
• clínica;
• características radiológicas;
• prevención y el tratamiento de la
osteodistrofia renal.
PATOGENESIS
DE LA ENFERMEDAD OSEA
POR ALTO REMODELADO
Varios factores contribuyen al aumento de la
secreción de PTH y finalmente al desarrollo de
las lesiones por alto remodelado en el hueso en
pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC).
Los más importantes son la hipocalcemia, la
disminución de la producción de calcitriol, la
resistencia esquelética a la acción calcémica de
la PTH, las alteraciones en la regulación de la
transcripción génica de la pre-pro PTH, la reducción en la expresión del receptor renal de PTH/
PTrP (péptido relacionado con la PTH), la disminución de la expresión de los receptores de
calcio y la hiperfosfatemia causada por la disminución en la excreción urinaria de fósforo. (5)
El riñón es el responsable de la producción
de 1.25(OH)2 D 3, el metabolito más activo de la
vitamina D.(6-8) La generación de 1.25 (OH)2 D3 a
partir de 25(OH)2 D 3 es estimulada normalmente
por la PTH, por la hipocalcemia per se, o por la
Osteomalacia
s
Lesiones mixtas
Al+3
Mediana
Factor de
crecimiento insulínico
Formación ósea
normal
Hormona
crecimiento
PTH
Calcio, Vitamina D
Alto Remodelado
Osteitis
Fibrosa
s
s
s
Adinámico
Bajo Remodelado
s
Figura 1: ESPECTRO DE LA OSTEODISTROFIA RENAL
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s
s
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reducción en el aporte alimentario de fósforo.
En insuficiencia renal, la disminución de la
capacidad del riñón para generar 1.25(OH) 2 D 3
es un factor muy importante para el desarrollo
del hiperparatiroidismo secundario. (9-11) Los niveles séricos disminuidos de 1.25 (OH) 2 D 3
reducen la absorción intestinal de calcio, provoca hipocalcemia y aumenta la tasa de transcripción génica de la pre-pro PTH. (12)
Aunque la 1.25 (OH)2 D 3 ha sido reconocida
por muchos años como la llave negativa en la
regulación de la transcripción génica de la prepro PTH, evidencias recientes indican que los
niveles séricos de calcio y fósforo influyen en
los eventos post-transcripcionales que también
afectan la síntesis de PTH. (13-14) Por lo tanto, la
hipocalcemia aumenta mientras que la hipofosfatemia disminuye el tiempo de vida medio
del ARNm de la pre-proPTH.(14)
Los pacientes con IRC avanzada tienen disminuidos y aún son indetectables los niveles
plasmáticos de 1.25 (OH) 2 D3. La deficiencia de
este esterol juega un rol fundamental en el
desarrollo del hiperpartiroidismo secundario y
las alteraciones óseas en estos pacientes por
acción directa sobre la transcripción génica de
la pre-proPTH y modifica indirectamente la
translación del mensaje. (9-11;15)
En pacientes con depuración de creatinina
sobre 50 ml/min/1.73 m2, sin embargo, la absorción intestinal de calcio es subnormal sólo en
una pequeña fracción de pacientes. (16)
Los niveles plasmáticos de 1,25 (OH)2 D 3 se
reportan como normales o levemente disminuidos
en adultos con insuficiencia renal moderada. (9,10)
Portale y col (15) encuentran que los niveles
plasmáticos de 1.25 (OH) 2 D 3 fueron menores
en niños con fallo renal moderado comparados
con los controles. Además la restricción de
fósforo en la dieta aumenta el nivel de 1.25
(OH) 2 D 3 y reduce la concentración sérica de
PTH en niños con fallo renal moderado. (17;18)
Estos hallazgos proveen la evidencia de la
relación entre el aporte alimentario de fósforo
y el metabolismo alterado de la vitamina D en
pacientes con fallo renal en etapas iniciales y
los que presentan insuficiencia renal de grado
moderados.
041
El riñón es el órgano con mayor rol en la
producción de la 24,25 (OH) 2 D 3 aunque este
esterol se puede producir también en el intestino y en el hueso. (19) El papel fisiológico de los
metabolitos de la vitamina D son inciertos y no
han sido plenamente eficaces en la supresión del
hiperparatiroidismo secundario al fallo renal. (20)
El desarrollo y progresión de la hiperplasia
de la glándula paratiroides es un factor importante para el desarrollo del hiperparatiroidismo
secundario. (21) Una vez establecida, la hipertrofia de la glándula no retrograda ya que los
procesos de apoptosis son escasos y el tiempo
medio de vida de las células de la glándula
paratioidea se puede estimar en aproximadamente 30 años. (22)
El exceso de la secreción de PTH se puede
tornar clínicamente incontrolable cuando la glándula se agranda exageradamente ya que el componente no supresible de la liberación de PTH
por un gran número de células paratiroideas es
suficiente para producir hipercalcemia y daño
óseo progresivo en niños con IRC terminal.
Debido a que la 1.25 –dihidroxivitamina D
es un potente inhibidor de la proliferación celular, los disturbios en la producción de calcitriol
o los cambios en la expresión de los receptores
de la vitamina D (VDR) pueden ser determinantes particularmente importantes en el grado de
hiperplasia paratiroidea y del alargamiento glandular en el fallo renal crónico. (23)
La expresión de los receptores de vitamina
D está marcadamente reducido en el tejido
paratiroideo que muestra una hiperplasia tisular de tipo nodular, mientras menores reducciones en la expresión de VDR se ven en glándulas
con una hiperplasia de tipo difuso.(24) Llamativamente el grado de agrandamiento es mayor en la
hiperplasia paratiroidea de tipo nodular. (25)
La expansión clonal de la sub-población de
células paratiroideas y algunas delecciones cromosómicas particulares selectas representan un
mecanismo adicional que puede influir en el
agrandamiento de la glándula paratiroides en el
fallo renal terminal. (26 )
La expresión de los receptores renales de
calcio esta reducido en un 30 a 70% evaluado
por los métodos inmunohistoquímicos en los
042
tejidos de paratiroides hiperplásicas obtenidos
de sujetos con IRC. (27)
Por lo tanto, el mecanismo primario por el
cual las células de la paratiroides detectan y
responden a los niveles plasmáticos del calcio
iónico es anormal en el hiperparatiroidismo
secundario avanzado posiblemente reflejando
un tejido paratiroideo menos sensitivo a los
efectos inhibitorios del calcio en la secreción
de PTH.
Al respecto, se reporta (28) que los niveles de
ARNm de los receptores de calcio en la glándula
paratiroidea aumentan en las ratas vitamino D
deficientes a las que se administra 1.25-dihydroxivitamina D sugiriendo que las alteraciones en el metabolismo de la vitamina D en el
fallo renal se pueden estimar por los cambios en
los sensores del calcio en la paratiroides. (28)
Sin embargo la reducción en la expresión de
los receptores de calcio no ha sido un cambio
trascendente en animales con fallo renal crónico, (29) y nuevos estudios se requerirán para clarificar el rol de la 1.25-dihydroxyvitamina D como
un factor que modifique la expresión de los
receptores de calcio en el tejido paratiroideo.
La resistencia esquelética a la acción de la
PTH contribuye a la hipocalcemia y al hiperparatiroidismo secundario de los niños en fallo
renal crónico. La respuesta calcémica a una
infusión estandarizada de extracto paratiroideo
es subnormal en pacientes con fallo renal moderado, avanzado y en aquéllos que se encuentran
en procedimientos dialíticos. ( 30)
La recuperación de la calcemia en pacientes
con insuficiencia renal aún moderada está muy
retardada en relación a pacientes normales, (30)
este fenómeno ocurre a pesar del marcado incremento de la concentración sérica de PTH.
Estas observaciones indican que la resistencia esquelética a la acción de la PTH aparece
precozmente en el curso del desarrollo del fallo
renal, por lo que se requieren niveles elevados
de la hormona para producir respuestas biológicas en pacientes con IRC. (31,32)
Las anormalidades en el metabolismo de la
vitamina D y las alteraciones en la expresión del
VDR puede también contribuir en estos mecanismos.
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En adición, la expresión de los receptores
para PTH/PTH rP está reducida en la insuficiencia renal. Esta anormalidad es probablemente
atribuible al fallo renal per se más que a alteraciones en la regulación por la PTH de su propio
receptor desde que la expresión del receptor
está disminuido en animales urémicos respecto
de los niveles séricos de PTH.(33) La disminución
de la expresión PTH/PTH rP puede contribuir a
la resistencia tisular a la acción de la PTH en el
fallo renal.
La retención de fósforo y la hiperfosfatemia
han sido reconocidos por muchos años como
un factor muy importante en la patogénesis del
hiperparatiroidismo secundario. El desarrollo
del hiperparatiroidismo secundario se previene
en animales de experimentación con fallo renal
crónico cuando el aporte dietético de fósforo se
disminuye en proporción a la caída del FGR. (34)
La restricción dietética de fósforo puede reducir los niveles previamente elevados de PTH en
pacientes con fallo renal moderado.(17,18) En adición, recientes evidencias sugieren que el fósforo puede estimular la síntesis de PTH directamente en las células paratiroideas.
La cantidad de PTH secretada de las glándulas paratiroideas en cultivo de tejidos aumenta
cuando se eleva la concentración de fósforo en
el medio. Este proceso parece estar mediado
por un mecanismo post-transcripcional ya que
la tasa de transcripción del gen pre-proPTH no
está afectada por el nivel de fósforo del medio
de cultivo. (35)
PATOGENESIS DE
LA ENFERMEDAD OSEA
POR BAJO REMODELADO
(Hueso adinámico y osteomalacia)
Actualmente el uso amplio de varios tipos
de sales de calcio para el control de la hiperfosfatemia ha disminuido llamativamente la incidencia de enfermedad ósea relacionada al uso
del aluminio. Por otra parte la prevalencia de
osteodistrofia renal de tipo adinámico no asociada a la intoxicación por aluminio ha aumentado sustancialmente en los pacientes que reci-
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ben tratamientos dialíticos.
La difusión del uso oral de grandes dosis de
carbonato de calcio para el control de la hiperfosfatemia y el tratamiento con metabolitos activos de la vitamina D para disminuir los niveles
séricos de PTH ha contribuido al aumento de la
producción de hueso adinámico en pacientes
con insuficiencia renal crónica terminal. (38) Las
concentraciones altas de calcio en las soluciones también tiene su rol. Aproximadamente el
40% de los tratados en hemodiálisis y más de la
mitad de los pacientes que reciben diálisis
peritoneal tienen niveles séricos de PTH que
están levemente elevados o caen dentro de los
límites normales, estos valores están asociados
con tasas normales o reducidos de formación
ósea y remodelado. (38)
Las consecuencias a largo plazo de la osteodistrofia renal de tipo adinámico, cuando no es
atribuible a la toxicidad por aluminio, debe ser
evaluada, pero debe ser motivo de preocupación el mayor riesgo de que se produzcan fracturas esqueléticas y el retardo en la reparación
de las mismas debidas a la baja tasa de reparación ósea. El desarrollo de calcificaciones vasculares y en los tejidos blandos puede facilitarse
por los episodios reiterados de hipercalcemia.
Trabajos recientes sugieren que la calcificación
de las arterias coronarias y las válvulas cardíacas
son frecuentes en niños sometidos a procedimientos de diálisis crónica (39,40) pero la relación
entre estos cambios y la presencia de osteodistrofia renal de tipo adinámico es incierta, aunque debemos considerar el hecho que los pacientes con calcificaciones en las arterias
coronarias recibieron dosis altas de carbonato
de calcio. (40) En niños, la osteodistrofia renal
adinámica se ha asociado a una reducción de la
línea de crecimiento en pacientes prepub e r a l e s . (41)
Los factores adicionales deben incluir el
papel de la exposición a la vitamina D que
indica que la deficiencia de vitamina D puede
mejorarse cuando los niveles de calcio y fósforo
lleguen a valores normales. (42,43) Por lo tanto las
alteraciones en el metabolismo de la vitamina D
y la disminución de la exposición al sol y del
aporte de vitamina D predispone a la osteo-
malacia en pacientes con fallo renal avanzado.
Otro factor a considerar es el tratamiento con
fentoína, que puede contribuir al desarrollo de
la osteomalacia en pacientes con fallo renal.
MANIFESTACIONES
CLINICAS
Los síntomas y signos de la osteodistrofia
renal son inespecíficos, el laboratorio y los estudios radiológicos preceden a las manifestaciones
clínicas. Sin embargo se pueden constatar algunas alteraciones que deben ser motivo de sospecha en etapas precoces de la enfermedad.
El dolor óseo es una manifestación común
en los pacientes con trastornos óseos severos
por IRC avanzada. Es de aparición insidiosa y se
ve agravada por los cambios en el peso o en la
postura. Las alteraciones físicas usualmente están ausentes.
El dolor es más frecuente en la zona lumbar,
en las cadera y las piernas. Puede haber manifestaciones en todos los miembros.
Ocasionalmente la súbita aparición del dolor en la rodilla, el talón o los tobillos sugiere la
presencia de artritis aguda. El dolor usualmente
no se alivia con masajes o calor local. El dolor en
las rodillas puede ser el primer síntoma de
desplazamiento de la cabeza femoral.
La miopatía proximal puede ser severa en
los niños con fallo renal avanzado. Los síntomas
aparecen lentamente. El dolor y la debilidad
progresivas pueden ser incapacitantes.
Los niños pueden notar dificultades para
subir escaleras, a sillas aun bajas e incluso en
llevar sus brazos a la cabeza para peinarse.
La debilidad de la musculatura proximal se
asemeja a la que produce la deficiencia de vitamina D o el hiperparatiroidismo primario.
Los niveles plasmáticos de las enzimas musculares son normales y los estudios electromiográficos no muestran alteraciones específicas.
Sin embargo, la respuesta favorable en ciertos
pacientes a la 25 (OH) D3 o 1,25 (OH)2 D 3 sugieren que este esquema terapéutico con metabolitos activos de la vitamina D es útil en pacientes urémicos con miopatía.
044
Las deformaciones óseas son comunes en
niños urémicos porque los huesos sufren en su
crecimiento, modelación y remodelación. En
los pacientes adultos las deformidades esqueléticas también se producen por remodelamientos anormales o fracturas recurrentes. (44)
En el niño las deformidades del fémur y las
muñecas se producen por el desplazamiento de
las epífisis.(45) En base a que el remodelado y la
formación ósea son anormales, el extremo epifisario se separa del hueso metafisiario.
En niños pequeños se comprometen las
epífisis femorales proximal y distal y la tibial
distal y en los mayores la proximal femoral y la
distal del antebrazo que provoca una desviación ulnar. Este problema es más común en el
período preadolescente y es más frecuente en
pacientes con enfermedades congénitas de larga evolución.
El retardo de crecimiento es común en
niños con IRC. Los factores que contribuyen
para estos trastornos de crecimiento incluyen
malnutrición calórica y proteica, acidosis metabólica, resistencia a la hormona del crecimiento, anemia y trastornos óseos propios de la
insuficiencia renal. (46-48)
Por otra parte el crecimiento es influenciado por la etapa en la que la enfermedad renal se
inicia y el tipo de enfermedad renal. Los niños
que comienzan su enfermedad en etapas precoces de la vida, tienen más trastornos que aquéllos que adquieren la enfermedad renal cuando
son mayores.
La corrección de algunas anormalidades se
asocia a un aumento en la velocidad de crecimiento, aunque esto no ocurre en todos los
casos. Mejoría y hasta catch-up se ha observado
en un escaso numero de niños con tratamiento
con calcitriol, (49) pero el numero de pacientes
fue pequeño, y estudios posteriores no confirmaron los hallazgos originales. (50)
Por otra parte, se ha probado una crecimiento lineal disminuido en niños con tratamientos con calcitriol intermitente, en los que
se había comprobado hiperparatirodismo secundario en las biopsias óseas.
Se ha comprobado mayores reducciones en
la talla en los niños que desarrollaron lesiones
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de tipo adinámico luego del tratamiento intermitente con calcitriol. (41) Estos hallazgos sugieren que la administración terapéutica de
calcitriol puede afectar directamente el cartílago de crecimiento epifisario.
Una asociación entre calcificaciones extraesqueléticas y uremia ha sido reconocido por
muchos años, pero este problema se ha agravado en forma significativa a partir de la institución de procedimientos de diálisis crónica. (51)
Existen tres variedades distintas de calcificación:
1) visceral;
2) tumoral o periarticular; y,
3) vascular.
Dolor, rigidez articular, edema de las partes
blandas puede ocurrir con la calcificación periartrítica, como se describe más adelante. En la
composición química y cristalográfica de las
calcificaciones viscerales predomina un material amorfo o microcristalino, siendo el
pirofosfato el mayor constituyente.
Las calcificaciones viscerales más comunes
comprometen al pulmón corazón, riñón, músculo esquelético y estómago y ha sido descripto
en niños y adultos. Las calcificaciones pulmonares pueden causar enfermedad pulmonar restrictiva.(51) La forma más característica de calcificación vascular en pacientes con fallo renal es
la calcificación medial.(52) Muchos pacientes son
asintomáticos; sin embargo, debido a la rigidez
de la pared de los vasos, el pulso y la tensión
arterial pueden ser difíciles de palpar o escuchar o puede ocurrir que los valores de tensión
arterial sean falsamente elevados. Las calcificaciones vasculares son mejor detectadas en las
radiografías laterales del tobillo o en una vista
anteroposterior de pies y manos. (53) Se ha destacado la importancia de un producto Calcio/
Fósforo elevado en el desarrollo de las calcificaciones vasculares (54) por lo que se deben efectuar todos los esfuerzos necesarios para evitar
valores superiores a 60-70. (55)
Las nuevas técnicas como la tomografía
computada por emisión de electrones detecta
fácilmente las calcificaciones en las arterias
coronarias y las válvulas cardíacas y estos méto-
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dos pueden ser útiles en el futuro para valorar
las calcificaciones vasculares en pacientes con
insuficiencia renal crónica. (39)
CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS
DE LA
OSTEODISTROFIA RENAL
La hiperfosfatemia es frecuente cuando el
FGR disminuye bajo el 30% del normal, sin
embargo en pacientes con fallo renal precoz, el
fósforo sérico puede ser normal o aun disminuido. (56-58)
Con la insuficiencia renal avanzada, el aporte dietético de fósforo contribuye significativamente al aumento de la fosfatemia. La hiperfosfatemia se considera un factor de riesgo independiente en la mortalidad de pacientes tratados con diálisis crónica. (54) Sin embargo la restricción dietética de fósforo y el uso de agentes
quelantes son requeridos para controlar los
niveles de fósforo.(59) La hemodiálisis y la diálisis
peritoneal continua ambulatoria (DPCA) remueven cantidades sustanciales de fosfatos, pero la
restricción dietética de fósforo y los agentes
quelantes son requeridos por el 90 al 95% de los
pacientes en diálisis. Se debe tratar de mantener
los niveles de fósforo lo más aproximado a lo
normal de acuerdo a la edad.
Los niveles séricos de calcio están disminuidos en la mayoría de los niños con insuficiencia
renal avanzada, pero el rango es muy amplio
entre los diversos grupos de pacientes. Con la
iniciación de una terapia regular con hemodiálisis los niveles séricos de calcio se normalizan en la mayoría de ellos. El grado de elevación
del calcio sérico inmediatamente después de
iniciar la hemodiálisis se relacionan con la concentración de calcio de las soluciones de diálisis.
El desarrollo de hipercalcemia en pacientes
sometidos a diálisis requiere una rápida y exhaustiva investigación.
Las condiciones asociadas con hipercalcemia incluyen una marcada hiperplasia de las
paratiroides debido al severo hiperparatiroidismo secundario, a las lesiones óseas asociadas al
uso de aluminio, a la osteodistrofia renal adiná-
045
mica, la terapia con calcitriol u otros derivados
de la vitamina D, la administración de grandes
dosis de carbonato de calcio u otros componentes conteniendo calcio, inmovilización, procesos malignos y granulomatosos como la
sarcoidosis o la tuberculosis, en los cuales existe producción extrarenal de 1.25 –dihidroxivitamina D. (5)
Los niveles basales de calcio sérico son
mayores en pacientes con hueso adinámico que
en los sujetos con otras lesiones de osteodistrofia renal, y los episodios de hipercalcemia son
c o m u n e s . (60)
Dado que la captación del calcio por el
esqueleto está limitado en las lesiones adinámicas, el calcio que entra al fluido extracelular
desde el dializado o siguiendo la absorción intestinal no puede ser adecuadamente neutralizado por el hueso, por lo que el nivel de calcio
sérico se eleva. (61) Disminuyendo la dosis de
calcio, de los quelantes del fósforo y la concentración de calcio del liquido de diálisis, se corrige la hipercalcemia.
La absorción neta intestinal de magnesio es
normal o levemente reducida en pacientes con
fallo renal (59) mientras que el magnesio sérico
está elevado en niños con fallo renal avanzado.
Durante la hemodiálisis los niveles séricos
de magnesio aumentan si la concentración en el
dializado es de 1.75 mEq/l, sin embargo los
niveles de magnesio permanecen en el rango
superior del normal cuando la concentración
de magnesio en el líquido de diálisis es de 0.5
mEq/l. El uso de laxantes o antiácidos que contengan magnesio puede elevar abruptamente
los niveles séricos de magnesio en los pacientes
con insuficiencia renal crónica (62) por lo que
estas medicaciones deben ser evitadas.
Si se utilizan medicamentos conteniendo
magnesio, sus niveles séricos deben ser controlados frecuentemente. Por otra parte, estos niños pueden desarrollar hipomagnesemia, cuando se asocia mala absorción o diarrea. (59)
Los valores séricos de fosfatasa alcalina son
marcadores de la severidad del hiperparatiroidismo secundario en niños con IRC. Sus niveles
séricos se elevan cuando aumentan la actividad
osteoblástica y la tasa de formación de hueso.
046
Los niveles altos reflejan la extensión de los
cambios histológicos en pacientes con osteodistrofia renal con lesiones de alto remodelado,
y sus valores se correlacionan frecuentemente
con los niveles séricos de PTH.(63)
Los niveles séricos de la fosfatasa alcalina
total son muy útiles para monitorear la respuesta esquelética al tratamiento con derivados de la
vitamina D en pacientes con osteítis fibrosa.
Cuando los valores disminuyen luego de varios
meses de tratamiento, indican mejoría histológica. Además los niveles de fosfatasa alcalina
sérica aumentan durante la terapia con hormona de crecimiento recombinante en pacientes
pediátricos con insuficiencia renal. (64)
Nuevas métodos para determinar fosfatasa
alcalina especifica para el hueso así como la
medida de la osteocalcina sérica proveen una
información adicional limitada sobre los niveles
de actividad osteoblástica en pacientes con insuficiencia renal crónica. (65)
Los niveles séricos de PTH están sustancialmente elevados en la mayoría de los pacientes
con fallo renal avanzado, y pueden también
estar elevados durante las primeras etapas de la
insuficiencia renal. (1,66,67) La medición de la PTH
intacta por métodos inmunoradiométricos
(IRMA) es mejor que otros métodos para separar
los pacientes con hiperparatirodismo secundario de aquéllos con lesiones adinámicas del hueso. (31,60,68) En pacientes en diálisis, no tratados y
aquéllos que reciben dosis bajas de calcitriol la
biopsia ósea muestra evidencias del hiperparatiroidismo secundario cuando los niveles séricos
de PTH intacta son superiores a 250-300 pg/ml o
25-30 pM. Contrariamente, los pacientes con
lesiones óseas adinámicas muestran valores menores a 150 pg/ml o 15 pM y los niveles frecuentemente caen debajo de 100 pg/ml o 10 pM. En
los niños con fallo renal terminal tratados con
diálisis, los niveles séricos de PTH son 2 a 3 veces
sobre el límite normal, esto se corresponde con
el ritmo normal de formación del hueso documentado con la biopsia ósea (31,68) . Los niveles de
PTH sérico han sido utilizados como marcadores
para el diagnóstico de los diferentes subtipos de
osteodistrofia renal y para monitorear la respuesta a la terapia con vitamina D.
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1)
Por lo tanto los niveles séricos de PTH,
medidos por métodos inmunoradiométricos,
sobre 80 pg/ml son asociados con lesiones esqueléticas de hiperparatiroidismo secundario
en niños con insuficiencia renal crónica estable, FGR menor de 50 ml/min/1.73 m2 .Contrariamente, estos valores corresponden a lesiones de bajo remodelado en pacientes que reciben tratamientos dialíticos. (60)
A pesar de su superioridad sobre los antiguos métodos de radioinmunoensayo, existen
evidencias que los métodos inmunoradiométricos para determinar PTH detectan fragmentos
peptídicos que no corresponden a los 84 aminoácidos de la hormona. (69,70) Estos fragmentos
son retenidos en el plasma de los pacientes con
IRC y su relativa abundancia puede ser afectada
por los niveles de calcio sérico que no sólo
influencia la degradación intracelular de PTH ya
que también modifica la secreción de péptido
por la células paratiroideas.(71) Estos fragmentos
pueden sobreestimar las determinaciones
séricas de PTH en un 40 a 60%,(72) pero el valor
de dicha determinación en el diagnóstico y
tratamiento de la osteodistrofia deben todavía
definirse.
CARACTERISTICAS
RADIOLOGICAS DE LA
OSTEODISTROFIA RENAL
La alteración más característica del hiperparatiroidismo secundario es la presencia de
lesiones que se traducen como erosiones subperiósticas. (44,63,73) El grado de erosiones subperiósticas se correlaciona con los niveles séricos de PTH y de fosfatasa alcalina, aunque las
imágenes radiográficas pueden ser normales en
pacientes con cambios histológicos moderados
o severos de osteitis fibrosa en la biopsia ósea.(74)
Los cambios metafisiarios son comunes. Las
lesiones en el cartílago de crecimiento son similares a las que se encuentran en el raquitismo
por deficiencia de vitamina D (44) y se caracterizan por ensanchamiento, imagen en copa, desgaste del cartílago de crecimiento epifisiario y
ocurre en niños con epífisis abiertas. Estas anor-
047
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malidades juegan un importante papel en el
desarrollo del desplazamiento epifisario.
Varias técnicas se han utilizado para mejorar la sensibilidad de las radiografías de mano.
Los cambios radiográficos que provoca hiperparatiroidismo secundario son difíciles de diferenciar de los producidos por el raquitismo
verdadero. Mehls (45) demostró que los cambios
histológicos del desplazamiento epifisiario en
los niños urémicos son los que provoca la osteitis fibrosa quística y las cambios radiológicos
difieren de los producidos en el raquitismo
causado por el déficit de vitamina D.
Las erosiones subperiósticas también ocurren en el extremo distal de las clavículas, la
superficie del isquión y el pubis, la articulación
sacroilíaca y la unión metáfisis-diáfisis de los
huesos largos. (73,74) Las erosiones subperiósticas
también pueden encontrarse en pacientes con
lesiones óseas provocadas por el aluminio. (75)
Las anormalidades en el cráneo en el hiperparatiroidismo secundario incluyen: 1) apariencia
en “sal y pimienta”; 2) apariencia granular o
moteado difuso; 3) radiolucencia focal; 4) esclerosis focal.
Los cambios radiológicos de la osteomalacia
son ambos menos específicos y menos comunes que los del hiperparatiroidismo secundario. (44) Zonas “sueltas” del hueso o pseudofracturas, los únicos hallazgos patognómonico de
osteomalacia en adultos, son raros en niños,
aparecen como bandas anchas radiolucentes,
frecuentemente perpendiculares al eje perpendicular del hueso. (76)
Fracturas, especialmente de las costillas, cuerpos vertebrales y cadera son más comunes en
pacientes con osteomalacia que en aquellos con
osteitis quística fibrosa u osteodistrofia mixta. (77)
TRATAMIENTO DE LA
OSTEODISTROFIA RENAL
Los objetivos específicos del manejo de la
osteodistrofia son:
1) Mantener los niveles sanguíneos de calcio
y fósforo lo más cercano a los límites normales.
2) Prevenir la hiperplasia de las paratiroides y
mantener el nivel sérico de la PTH de acuerdo a los
correspondientes índices del remodelado óseo.
3) Evitar el desarrollo de calcificaciones
extraesqueléticas.
4) Prevenir o revertir la acumulación de
substancias tóxicas como el aluminio, y tratar
de optimizar la velocidad de crecimiento óseo.
MANEJO DIETETICO
DEL CALCIO Y EL FOSFORO
En pacientes con fallo renal avanzado, un
aumento sustancial del aporte de sales de calcio
en la dieta es útil por dos razones. Primero, la
sales de calcio, usualmente acetato o carbonato
son efectivos como quelantes del fósforo en
niños con fallo renal avanzado. (78) Segundo, los
suplementos de calcio se indican porque su
absorción está alterada y el contenido en la
dieta de los niños es baja. El aporte de calcio
debe ser cuidadoso cuando los niveles de fósforo están por encima de 7.5 a 8 mg /dl.
Esto es particularmente cierto cuando los
niveles de calcio sérico están en rango normal y
se quiere evitar la hipercalcemia para no incrementar el producto Ca x P y predisponer a las
calcificaciones extraesqueléticas y vasculares.
Block demostró que el producto Ca x P esta
asociado a un aumento del riesgo de la mortalidad de los pacientes en diálisis crónica. (54)
Millner (79) ha demostrado que las calcificaciones extravasculares y de tejidos blandos están asociadas a un producto Ca x P elevado y a
tratamientos con altas dosis de vitamina D en
niños con IRC terminal.
El control de la hiperfosfatemia es importante para prevenir la calcificación de los tejidos blandos y el hiperparatiroidismo secundario, así como para disminuir la mortalidad. (54) El
fósforo en la dieta proviene principalmente de
la carne y los productos lácteos, por lo que la
restricción del aporte de fósforo en la dieta (< de
600 mg diarios) es muy útil, aunque ésta se
torna poco atractiva para el niño. Es por esto
que los quelantes del fósforo deben indicarse
en los niños con IRC y en aquéllos tratados con
diálisis.
048
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1)
AGENTES QUELANTES
DEL FOSFORO
En el pasado, los agentes quelantes del fósforo contenían aluminio en forma de hidróxido
y carbonato y eran los agentes utilizados en
niños con IRC y en los sometidos a diálisis. (1)
Actualmente está comprobado que la intoxicación por aluminio se favorece con el
aporte de agentes que lo contengan, siendo un
factor de riesgo para el desarrollo de osteomalacia y alteraciones óseas de bajo remodelado. (80-84) Si estos agentes son usados, debe ser
por poco tiempo y con precaución de no combinarlos con otros que contengan aluminio y
con aquellos gels que aumenten su absorción.
Entre estos los más importantes son los citratos,
como el ácido cítrico o las sales de citrato
variadas. (85)
También deben ser evitadas otras fuentes
de citrato cuando el fallo renal es avanzado. Por
lo tanto, aunque el citrato de calcio es un buen
quelante del fósforo, (86) su uso debe ser evitado
por el potencial riesgo de la intoxicación por
aluminio si se administran gels de aluminio
concomitantemente. Otras drogas que contienen citratos utilizadas especialmente en aquellos pacientes con trastornos gástricos (por ejemplo, Alka-Seltzer) aumentan el riesgo de intoxicación alumínica.
El carbonato de calcio es una de los productos más utilizados y debe ser administrado con
las comidas, para maximizar el efecto quelante
y minimizar la absorción de calcio. La dosis es
variable para cada paciente, pero se puede comenzar con dosis de 4 a 7 g/día y debe ser
ajustada de acuerdo a la edad y el nivel del
fósforo sérico.(87,89) Las otras formas de sales de
calcio como el acetato o el citrato han demostrado ser quelantes efectivos. Schaefer y col (90)
compararon la eficacia y los efectos secundarios del acetato de calcio con el carbonato de
calcio en pacientes en hemodiálisis no encontrando diferencias significativas entre ambos
componentes.
La hipercalcemia es el mayor efecto secundario debido al uso de calcio oral con o sin el
aporte de vitamina D. La reducción de los nive-
les de calcio en los líquidos de diálisis ha resultado útil en pacientes en hemodiálisis (91) y en
aquellos en diálisis peritoneal. (92) Sin embargo,
el uso prolongado de agentes quelantes del
fósforo conteniendo calcio se asocia al desarrollo de calcificaciones de las arterias coronarias
en pacientes jóvenes (menores de 30 años)
tratados con diálisis, así como endurecimiento
arterial. (93)
Un agente muy efectivo que no contiene
aluminio ni calcio (Renagel) ha sido introducido.(94,95) Su eficacia ha sido demostrada en estudios a corto y largo plazo en pacientes sometidos a hemodiálisis. Este nuevo agente ha mostrado su efectividad como agente quelante, con
reducción de los niveles de PTH y sin cambios
en el calcio sérico. En adición el colesterol
sérico y los niveles de la fracción LDL disminuyeron durante la terapia. (95) Por lo tanto, la
disminución de la carga de calcio y los cambio
en los lípidos tienen importantes implicancias
en la prevención de las calcificaciones vasculares y de los tejidos blandos en pacientes con
diálisis crónica.
METABOLITOS ACTIVOS
DE LA VITAMINA D
Un tratamiento adecuado con los metabolitos activos de la vitamina D puede controlar el
desarrollo de las lesiones óseas provocadas por
el hiperparatiroidismo secundario. Aunque el
calcifediol, o 25-hidroxivitamina D, 1 alfa hidroxivitamina D y el dihidrotaquisterol probaron
su efectividad en el manejo del hiperparatiroidismo secundario, el calcitriol es, por lejos, el
agente más utilizado.
La eficacia de dosis orales de calcitriol en el
tratamiento de pacientes con ósteo distrofia
renal sintomática ha sido demostrada en numerosos estudios de investigación clinica. (96,97) El
dolor óseo disminuye, la contracción muscular
y la marcha mejoran y la osteitis fibrosa se
resuelve parcial o totalmente. (98)
Cuando se utilizan métodos confiables para
determinación de PTH, los niveles de la hormona disminuyen, en concordancia con la respues-
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1)
ta clínica al tratamiento. Se ha reportado aumento de la velocidad de crecimiento durante
la terapia con calcitriol en niños con enfermedad ósea severa, (49) aunque otros autores no
confirmaron estos hallazgos. (50)
En la mayoría de los ensayos clínicos la
dosis de calcitriol utilizada es de 0.25 a 1.5 ug/
día. La dosis debe ajustarse de acuerdo al grado
de hiperparatiroidismo secundario, a la función
renal y de acuerdo a si reciban o no tratamientos
dialíticos. La hipercalcemia es su principal efecto secundario y es más frecuente cuando se
utilizan sales de calcio como agentes quelantes
del fósforo. Debido al corto tiempo de vida
medio del calcitriol, los efectos secundarios se
resuelven en pocos días con la suspensión de la
droga.
El tratamiento se inicia usando dosis pequeñas de 0.25 a 0,50 ug/día en pacientes con
función renal estable y niveles de PTH superiores a 80 pg/ml.
Al iniciar la terapia, los niveles séricos de
calcio y fósforo deben ser medidos mensualmente. En niños en diálisis crónica la terapia
con calcitriol debe iniciarse con niveles de PTH
superiores a 300 pg/ml y con una dosis inicial de
0.50 ug diarios que debe ser ajustada mensualmente de acuerdo a los niveles de calcio y
fósforo. Los niveles de calcio deben mantenerse
entre 9.5 y 10 mg/dl y el fósforo debe mantenerse de acuerdo a la edad en niveles apropiados.
Con esto se logra la disminución de los niveles
de la PTH en una buena proporción de pacient e s . (99)
El desarrollo de hipercalcemia durante la
terapia con calcitriol puede predecir el tipo de
lesión ósea. Cuando la hipercalcemia ocurre
luego de varios meses de iniciada la terapia y la
niveles de PTH y fosfatasa alcalina que previamente estaban elevadas retornan a valores normales es lógico pensar que la osteítis fibrosa ha
mejorado sustancialmente. Contrariamente
cuando la hipercalcemia se produce en las primeras semanas del tratamiento sugiere la presencia de lesiones óseas de bajo remodelado
que son debidas en algunos casos a depósitos de
aluminio o a hiperparatiroidismo severo. (98)
Sin embargo, a pesar del uso de calcitriol
049
diariamente, el hiperparatiroidismo secundario
continua siendo la lesión predominante en niños en diálisis crónica.(60) En adultos en hemodiálisis, la administración de calcitriol tres veces por semana disminuyó los niveles séricos de
PTH. (100) Sin embargo cuando fueron comparados los resultados de la administración endovenosa y la oral administradas en forma intermitente la reducción en los niveles de PTH fueron
similares.(101) Igual que con la terapia oral intermitente con calcitriol oral, la elevación del
calcio sérico durante la administración tres veces por semana de calcitriol endovenoso parece
ser menor que la elevación que produce la vía
oral diaria, por lo tanto grandes dosis de 1.25
dihidroxivitamina D deben administrarse cada
semana. Esto mejora la liberación de calcitriol
por parte de la glándula paratiroidea y promueve el efecto supresivo de la 1.25 dihidroxivitamina D en la secreción de PTH. (102)
El uso de calcitriol por vía endovenosa es
impracticable en niños en diálisis peritoneal
por lo que se deben administrar grandes dosis
de calcitriol en forma intermitente para tratar el
hiperparatiroidismo secundario de estos pacientes. (103,104) Cuando se administran dos o tres
veces por semana la dosis semanal acumulativa
del calcitriol es mayor. Por lo tanto grandes
dosis de calcitriol administradas en forma intermitente pueden ser más efectivas que dosis
diarias menores para disminuir la transcripción
del gen de la PTH y los niveles séricos de la PTH
en niños con hiperparatiroidismo secundario.
Las dosis van desde 0.5 a 1 ug a 3.5 a 4 ug
tres veces por semana o 2 a 5 ug 2 veces por
semana. Inicialmente se deben usar dosis menores, y ajustarlas de acuerdo a los niveles de
calcio y fósforo.
Las dosis intermitentes de calcitriol administradas oralmente o por vía peritoneal disminuyen marcadamente la formación ósea y la
actividad condrocítica y una considerable cantidad de pacientes desarrollan lesiones adinámicas de osteodistrofia renal. (105) Por lo tanto el
grado de retardo de crecimiento fue más significativo en aquellos pacientes que desarrollaron
lesiones óseas de tipo adinámico en relación a
las otras formas de osteodistrofia.(41)
050
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1)
Recientemente se han utilizados análogos
de la vitamina D que se mostraron efectivos en
disminuir los valores de la PTH con elevaciones
mínimas de la concentración sérica de calcio en
pacientes con hiperparatiroidismo secundario.(106) Así como la 1 alfa-dihidroxivitamina D2 y
la 19-nor-1alfa 25-dihidroxivitamina D 2 pueden
proveer mayores márgenes de seguridad que el
calcitriol cuando se tratan pacientes con hiperparatiroidismo secundario evidente. Sin embargo no hay publicaciones con esto nuevos derivados de la vitamina D en pacientes pediátricos
con insuficiencia renal terminal.
La caracterización y clonación de los receptores de superficie celular para el calcio en las
paratiroides y en las células C parafoliculares
tiroideas han conducido al desarrollo de agentes agonistas del receptor del calcio, llamados
“calciomiméticos”. (107) Estos compuestos activan los receptores de calcio resultando en una
rápida reducción de la liberación de PTH por la
glándula. El nivel sérico de PTH cae entre la
primer y segunda hora de administrada la drog a . (108,109)
En contraste con las otras drogas derivadas
de la vitamina D el calcio sérico declina en lugar
de aumentar ya que la PTH mediada por la
liberación del calcio óseo disminuye. Aunque
todavía no están disponibles para uso clínico,
los agentes calciomiméticos pueden permitir
en un futuro una más confiable disminución de
la secreción de PTH y una regulación más precisa de sus niveles en el hiperparatiroidismo consecutivo al fallo renal crónico.
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