“Concordancia entre Colesterol LDL en Ayunas y Postprandial

Clinical Chemistry 57:2
298–308 (2011)
Lı́pidos, lipoproteı́nas y riesgo cardiovascular
“Concordancia entre Colesterol LDL en Ayunas y
Postprandial, Medido con 3 Métodos, en Pacientes con
Diabetes Mellitus Tipo 3
Søren S. Lund,1* Martin Petersen,2 Merete Frandsen,1 Ulla M. Smidt,1 Hans-Henrik Parving,3,4
Allan A. Vaag1,5 and Tonny Jensen1,3
ANTECEDENTES: El colesterol LDL (C-LDL) es un
factor de riesgo de enfermedad cardiovascular modificable. Usamos tres métodos de medición del C-LDL
para estudiar la concordancia entre C-LDL en ayunas y
postprandial en pacientes con diabetes tipo 2 (DMT2).
MÉTODOS: Proporcionamos una comida estandarizada a 74 pacientes con DMT2 y tomamos sangre en
ayunas y postprandial en 1.5, 3.0, 4.5 y 6.0 horas. Medimos el C-LDL usando la cuantificación de ␤ modificada (MBQ), la ecuación Friedewald (FE) y un ensayo
homogéneo directo (DA). Evaluamos la concordancia
utilizando los Lı́mites de Acuerdo en un 95% (LOA)
entre ⫾0.20 mmol/L (⫾7.7 mg/dL).
RESULTADOS: En todos los tiempos postprandiales
las concentraciones de C-LDL fueron diferentes de las
que resultaron en tiempo de ayuno, en todos los métodos. En 66 pacientes a los que se les hicieron mediciones completas con todos los métodos de C-LDL, las
diferencias máximas en promedio (95% LOA) en postprandial vs ayuno fueron de -0-16 mmol/L (-0.51;
0.19) [-6.2 mg/dL (-19.7; 7.3)] con MBQ a 3 hs; ⫺0.36
mmol/L (-0.89; 0.17) [-13.9 mg/dL (-34; 6.6)] con FE a
las 4.5 hs. y ⫺0.24 mmol/L (-0.62; 0.05) [-9.3 mg/dL
(-24; 1.9)] con DA a 6.0 h. En muestras postprandiales,
FE clasificó con error en el 38% de los pacientes en
categorı́a de riesgo (dos tercios de los usuarios de estatina) dentro del menor Panel III de Tratamiento
Adulto (ATP III). La diferencia mayor entre C-LDL en
ayunas y postprandial se observó en individuos con
concentraciones postprandiales de triglicéridos ⬎2.08
mmol/L [⬎184 mg/dL y en mujeres (interacciones: p
0.038)].
1
Centro Steno para Diabetes, Gentofte, Dinamarca; 2 Departamento de Nutrición
Humana, Facultad de Ciencias de la Vida y 3 Rigshospitalet, Departamento de
Endocrinologı́a Médica, Universidad de Copenhague, Dinamarca; 4 Facultad de
Ciencias de la Salud, Universidad de Aarhus, Aarhus, Dinamarca; 5 Universidad
de Lund, Departamento de Endocrinologı́a, Malmö, Suecia.
* Dirigir correspondencia a este autor a: Steno Diabetes Center, Niels
Steensens Vej 2, 2820 Gentofte, Denmark. Fax⫹45-44-43-81-60; e-mail
[email protected].
298
CONCLUSIONES: Las diferencias mayores de 0.89
mmol/L (34 mg/dL) entre las concentraciones de
C-LDL en ayunas y postprandiales, con las últimas
concentraciones siendo por lo general menores, se encontraron en DMT2 por 3 diferentes métodos. Tales
diferencias son potencialmente relevantes en la clı́nica
y sugieren que independientemente del método de
medición, las concentraciones postprandiales de
C-LDL no deberı́an ser usadas para evaluar riesgo de
enfermedad cardiovascular.
© 2011 American Association for Clinical Chemistry
En individuos con o sin diabetes, la concentración de
colesterol LDL (C-LDL)6 en plasma es un factor de
riesgo importante y modificable de enfermedad cardiovascular (1– 4 ). Estudios de intervención, principalmente de muestras en ayunas, son la base de los
objetivos para el tratamiento actual para C-LDL (1–3 ).
La elección entre muestras en ayunas o no es debatible,
sin embargo (5–10 ). Por ejemplo, en contraste con el
C-LDL en ayunas, estudios epidemiológicos de gran
escala han mostrado su desacuerdo sobre si el C-LDL
sin ayuno predice el CVD (5, 6, 10 ). También, a diferencia de las recomendaciones internacionales (1, 3, 11–
13 ), la recomendación nacional Danesa está por las
evaluaciones de C-LDL en no ayuno (14 ). Un estudio
epidemiológico reciente (15 ) a gran escala tuvo como
resultado un mensaje similar para el público: “No
ayuno para pruebas de colesterol” (16 ).
Estudios previos han demostrado que las concentraciones de C-LDL son menores en no ayuno que en
estado de ayuno (5, 6, 10, 17–29 ). Estos estudios se
enfocan en la diferencia media entre ayuno y no ayuno.
Para el individuo, sin embargo, el grado de acuerdo
Recibido para publicación Julio 30 de 2009. Aceptado para publicación Agosto 9
de 2010.
Abreviaturas no estándar: C-LDL, colesterol LDL; CVD, enfermedad cardiovascular; LOA, lı́mites de concordancia; BQ, cuantificación ␤; FE, Ecuación Friedewald; DA, ensayo directo; DMT2, diabetes mellitus tipo 2; MBQ, BQ modificado;
BMI, ı́ndice de masa corporal; Hb A1c, hemoglobina A1c; TC, colesterol total;
ATP III, Panel de Tratamiento de Adultos III; TRL, lipoproteı́na rica en triglicéridos; NCEP, Programa Nacional de Educación en Colesterol.
6
Postprandial LDL-C en pacientes con DM2
[i.e., la diferencia media con lı́mites del 95% de acuerdo (LOA)] entre muestras en ayuno y no ayuno es
probablemente un parámetro más relevante (30 ).
Por definición, la comprobación de concentraciones de C-LDL requiere de ultracentrifugación (31 ),
generalmente por el método de cuantificación ␤ (BQ)
(13, 32 ). La ultracentrifugación es incómoda, sin embargo, y por lo general la evaluación de C-LDL se hace
calculando, e.g., usando la ecuación de Friedewald (FE)
(33 ). La FE fue construida con muestras en ayunas
(33 ). Por tanto, para obtener resultados concordantes
con los métodos de ultracentrifugación, la FE requiere
de muestras en ayunas y, por otra parte, las concentraciones de triglicéridos (⬍400mg/dL) (19, 33 ). La
mayorı́a de los ensayos de intervención han usado la FE
como la recomendada (34 ). Contrario a las recomendaciones, sin embargo, muchas clı́nicas de pacientes
externos y estudios epidemiológicos usan la FE en
muestras que no están en ayuno (5, 10, 15 ). El uso
extendido de FE lo hace el método más importante
para próximas evaluaciones. Hay una necesidad para
examinar sus LOA bajo condiciones de no ayuno.
La medición directa de LDL_C por el uso de ensayos homogéneos (DA) sin ultracentrifugación ha
sido posible desde 1990. Estos ensayos son potencialmente menos afectados por condiciones de ayuno, no
ayuno, al menos en individuos no diabéticos (35 ). Sin
embargo, los triglicéridos están presentes en mayores
concentraciones postprandialmente en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) que en individuos no
diabéticos (36 –38 ). Tales cambios podrı́an influenciar
el rendimiento de DA (22, 26, 34, 39, 41 ).
Por lo tanto, para evaluar el C-LDL, el uso de muestras en ayunas o no ayunas y varias cuestiones al respecto
se mantienen en controversia. Investigamos la congruencia de concentraciones de C-LDL comparando muestras
en ayunas y postprandiales de 74 pacientes DMT2 con un
método BQ modificado (MBQ), el FE y el DA.
MATERIALES y MÉTODOS
Nuestro trabajo fue un estudio anidado junto con un
ensayo en curso en el Centro Steno de Diabetes (42,
43 ). Investigamos a 74 pacientes consecutivos; entre
estos, 66 tenı́an mediciones completas con todos los
métodos C-LDL. En 8 pacientes en 1 o más veces, no
pudimos utilizar FE debido a la falta de mediciones
subsecuentes o debido a que la concentración de triglicéridos excedı́a 4.52 mmol/L (400 mg/dL), mientras
que el MBQ y DA tenı́an mediciones completas (ver
Datos Suplementarios, que acompañan la versión en
lı́nea de este artı́culo en http://www.clinchem.org/content/vol57/issue2. Previamente reportamos parte de
los resultados de C-LDL medidos por el MBQ y parte
de los resultados para lı́pidos sin LDL para todos los 74
pacientes (29 ). A menos que se indique lo contrario,
aquı́ reportamos datos para los 66 pacientes en los que
el C-LDL pudo ser determinado con los tres métodos.
En donde fue relevante, sin embargo, también reportamos datos para todos los 74 pacientes, ya que esta población incluyó aquellos pacientes que tenı́an las concentraciones más altas de triglicéridos. El Comité de
Ética del Estado de Copenhague, Dinamarca, aprobó el
estudio y nosotros lo dirigimos de acuerdo con la Declaración de Helsinki.
CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES
Los participantes fueron 72 pacientes blancos con
DMT2 ingenuo insulina con un ı́ndice de masa corporal (BMI) de 27 kg/m2 (29, 42 ). En el momento de la
investigación, la mediana de edad era de 61.7 años; la
mediana de duración de diabetes de 5 años; 17% eran
mujeres; la mediana de BMI era de 24.6 kg/m2; la mediana de hemoglobina A1c(Hb A1c) fue de 7.7%. La
mediana de concentración de colesterol total en ayunas
(TC), HDL-C, triglicéridos y C-LDL fueron de 4.7
mmol/L (182 mg/dL), 1.14 mmol/L (44 mg/dL), 1.27
mmol/L (113 mg/dL) y 2.85 mmol/L (110 mg/dL),
respectivamente. Los pacientes recibieron tanto solamente dieta o agentes orales como tratamiento para
bajar nivel de glucosa; 23% de los participantes en el
estudio tuvieron CVD previo; y 26% usaron estatinas.
Las mujeres tuvieron menor peso corporal que los
varones y 64% estaban recibiendo terapia de reemplazo
hormonal (ver el la Tabla 1 suplementaria en lı́nea).
Todos los pacientes tuvieron creatinina en suero y concentraciones de hormona estimulante de la tiroides
dentro de los intervalos de referencia.
La mayorı́a de los procedimientos del estudio han
sido publicados (29, 43 ). También están descritos en
detalle los Datos Suplementarios en lı́nea y resumidos
abajo.
El tiempo se contabilizó en horas iniciando el alimento, el ayuno se refiere a mediciones tomadas en el
tiempo 0; y el postprandial se refiere a mediciones
tomadas entre 1.5 y 6.0 hs., sin referencia a ningún
tiempo especı́fico más que el establecido.
PROTOCOLO
Servimos a los pacientes un desayuno estándar rico en
grasa [3515 kJ; 54% grasa (50.4 g grasa total), 13%
proteı́na, 33% carbohidratos] y tomamos muestras de
sangre en ayunas y a las 1.5, 3.0, 4.5 y 6.0 hs. Postprandialmente. Solo se les permitió beber agua postprandialmente (ver los Datos Suplementarios en lı́nea).
MEDICIONES
Medimos TC y triglicéridos usando métodos enzimáticos
(Roche) en muestras de plasma recientemente extraı́das
de litio-heparina. Medimos el HDL-C y C-LDL usando
Clinical Chemistry 57:2 (2011) 299
Tabla 1. Comparación de concentraciones postprandial vs. ayunas de C-LDL evaluadas con 3 métodos en 66
pacientes con DMT2.
Postprandial vs. ayunas
1.5 h
3.0 h
4.5 h
6.0 h
Ayunas(0 h),
media (SD)
Media
95% LOA
Media
95% LOA
Media
95% LOA
Media
95% LOA
3.13 (0.71)
–0.06a
–0.35; 0.22
–0.16a
–0.51; 0.19
–0.15a
–0.52; 0.22
–0.10a
–0.41; 0.22
–20; 8.5
–3.9a
–15.9; 8.5
–0.89; 0.17
–0.23a
–0.84; 0.38
–34; 6.6
–8.9a
–0.61; 0.15
–0.24a
C-LDL por MBQ
mmol/L
mg/dL
a
a
121 (27)
–2.3
–13.5; 8.5
–6.2
3.00 (0.74)
–0.15a
–0.54; 0.23
–0.35a
a
–19.7; 7.3
–5.8
–0.82; 0.11
–0.36a
C-LDL por FE
mmol/L
mg/dL
a
116 (29)
–5.8
2.85 (0.74)
–0.06a
–21; 8.9
a
–13.5
–32; 4.3
a
–13.9
–32; 14.7
C-LDL por DA
mmol/L
a
–0.36; 0.23
–0.18a
a
mg/dL
110 (29)
–2.3
–13.9; 8.9
–7.0
mmol/L
4.82 (0.85)
–0.06a
–0.43; 0.30
–0.09a
–0.53; 0.17
–20; 6.6
–0.23a
a
–8.9
a
–0.62; 0.15
–24; 5.8
–9.3
–24; 5.8
–0.46; 0.29
–0.02
–0.53; 0.49
TC
mg/dL
a
a
–0.48; 0.30
–0.08a
a
186 (33)
–2.3
–16.6; 11.6
–3.5
–18.6; 11.6
–3.1
–17.8; 11.2
–0.8
–20; 18.9
1.18 (0.33)
–0.03a
–0.13; 0.06
–0.07a
–0.19; 0.05
–0.09a
–0.21; 0.04
–0.09a
–0.21; 0.03
–8.1; 1.5
–3.5a
–8.1; 1.2
HDL-C
mmol/L
mg/dL
46 (13)
a
–1.2
–5.0; 2.3
a
–2.7
–7.3; 1.9
a
–3.5
Triglicéridos
mmol/L
1.24 (0.4; 3.4)b
mg/dL
110 (35; 301)b
%
22a
–10; 65
54a
–6; 152
57a
–12; 182
45a
–11; 137
95% de los CIs no se muestran; sin embargo, los datos marcados con a indican que el 95% de los CIs (para la diferencia media) no incluyen 0 (i.e., significancia
estadı́stica en el nivel 5%). Para el 95% de los CIs, ver la Fig. 2 y la Fig. 5 Suplementaria en lı́nea. Para la tabla correspondiente a todos los 74 pacientes, ver en
lı́nea la Tabla Suplementaria 2.
a
P ⬍0.05 para comparaciones de medias postprandial vs. ayunas.
b
Media geométrica (rango).
ensayos homogéneos (HDL-C Plus y C-LDL Plus, Roche)
en estas muestras (ver los Datos Suplementarios en lı́nea).
También calculamos el C-LDL usando en FE [C-LDL ⫽
TC – HDL-C – (triglicéridos/2.2)] en muestras con concentraciones de triglicéridos ⬍4.52 mmol/L (400 mg/dL)
(dividir los triglicéridos entre 5 si se miden en mg/dL)
(33 ). La medición de C-LDL por MBQ se realizó como se
menciona a continuación: Ultracentrifugamos muestras
de plasma EDTA por 18 hs. A 105,000g. Aislamos la fracción de densidad ⬎1.006 g/mL (infranadante) y medimos
TC y HDL-C como se describe anteriormente. Calculamos las concentraciones de C-LDL como la diferencia
entre el infranadante y TC y HDL_C (ver Datos Suplementarios en lı́nea).
ESTADÍSTICAS
Describimos las caracterı́sticas de los pacientes usando
la mediana (rango intercuartil; rango) por variables
continuas y números (porcentaje) para variables cate300 Clinical Chemistry 57:2 (2011)
góricas. Se llevaron a cabo comparaciones de grupo
para estos 2 tipos de datos usando pruebas no paramétricas (Mann-Whitney U) respectivamente.
Analizamos los datos de prueba del alimento en
relación a triglicéridos usando valores naturales inicialmente transformados y los reportamos como media
geométrica (rango) o cambios relativos debidos a la
distribución sesgada. Otras variables (y sus cambios)
mostraron una distribución aproximadamente normal y las reportamos como valores no transformados, como la desviación estándar (SD), media (SE) o
cambios absolutos.
Evaluamos la concordancia absoluta entre las
mediciones en ayunas y postprandiales para cada método de C-LDL de acuerdo con el método de BlandAltman, calculando la media de diferencias en C-LDL y
el 95% LOA (diferencia media ⫾ 1.95 SDs de las diferencias) (30, 44 ). Definimos concordancia aceptable
(la ventana de concordancia aceptable) como la dife-
Postprandial LDL-C en pacientes con DM2
rencia media de LCL-C y 95% LOA resultando entre ⫾
0.20 mmol/L (⫾7.7mg/dL) (ver Datos Suplementarios
en lı́nea). Elegimos la ventana ⫾ 0.20 mmol/L debido a
que se piensa que las diferencias tan pequeñas entre
pruebas en ayunas y no ayunas de C-LDL influencian la
predicción de CVD (6, 7, 10 ) (ver Datos Suplementarios en lı́nea).
Es necesario notar que el 95% LOA no es equivalente al 95% CIs para las diferencias medias. Esto es
debido a que el 9% LOA representa la diferencia media ⫾ 1.96 ⫻ la SD de las diferencias individuales,
mientras que el 95% CIs (para la diferencia media) representa la diferencia media ⫾ 1.96 ⫻ la SE dé la diferencia media. Por lo tanto, el 95% LOA que incluye 0
no excluye la posibilidad de que la diferencia media
(e.g., entre concentraciones de lı́pidos postprandiales y
en ayunas) difiera de 0 en un nivel estadı́sticamente
significativo.
Además, analizamos diferencias medias y efectos
en grupos de pacientes usando un modelo mezclado de
patrones de covarianza de mediciones repetidas con un
patrón general (no estructurado) y los sujetos como la
variable de bloqueo. Incluimos efectos arreglados
(grupo y tiempo) y, en donde era relevante, interacciones grupo tiempo (45 ). Investigamos la proporción de
pacientes clasificados de manera errónea usando
muestras postprandiales en lugar de en ayunas de acuerdo con el criterio del Panel III de Tratamiento de
Adultos (ATP III) para la concentración deseada en
pacientes diabéticos en ayunas de C-LDL ⬍2.6 mmol/L
(⬍100 mg/dL) (1 ). Por lo tanto, investigamos la proporción de pacientes que tenı́an C-LDL de 2.6 mmol/L
en ayunas y por lo menos 1 C-LDL ⬍2.6 mmol/L postprandial, y viceversa. Hicimos un análisis similar
usando el punto de corte opcional de ATP III de 1.8
mmol/L (70 mg/dL) (2 ).
Los datos se muestran en valores crudos (no
ajustados). La significancia estadı́stica fue evaluada en
el nivel de 5%. Realizamos todos los análisis con la
versión SPSS 14.0.
RESULTADOS
PERFILES DE LÍPIDOS
Las concentraciones medias de TC y HDL-C bajaron
por aproximadamente 0.1 mmol/L (3.9 mg/dL) en el
estado postprandial vs ayuno, mientras que la media
geométrica de concentraciones de triglicéridos se incrementó por 0.7-0.8 mmol/L (62-71 mg/dL) Tabla 1;
ver las Figuras Suplementarias 3 y 4 en lı́nea. La
máxima concentración de triglicéridos fue de 4.4
mmol/L (390 mg/dL) en el grupo de 66 pacientes y 6.07
mmol/L (538 mg/dL) en todos los 74 pacientes.
Fig. 1. La curva de tiempo fue medida en ayuno y
postprandial para C-LDL en 66 pacientes DMT2
usando un MBQ, el FE y un DA.
Los datos se muestran como media (SE). Para todos los
métodos, las concentraciones medias de C-LDL para todos los
tiempos postprandiales fueron menores estadı́sticamente significativas que en el tiempo 0 (ayunas) [P ⬍ 0.005]. Para
convertir mmol/L a mg/dL, multiplicar por 38.67.
COMPARACIÓN DE C-LDL EN MUESTRAS DE PACIENTES EN
AYUNAS Y POSPRANDIAL EMPAREJADAS
Con todos los métodos en todos los tiempos postprandiales, las concentraciones medias de C-LDL fueron
significativamente menores que las del tiempo 0 (P ⬍
0.005; Fig. 1). Las concentraciones medias más bajas de
C-LDL ocurrieron en las horas 3.0, 4.5 y 6.0 con MBQ,
FE y DA, respectivamente. Los cambios correspondientes a la media de las concentraciones en ayunas fueron de ⫺0.16, ⫺0.36 y ⫺0.24 mmol/L (– 6.2, –13.9 y
–9.3 mg/dL), respectivamente. Fig. 1; Tabla 1. La inspección de las trayectorias de C-LDL reveló un cambio
lineal aproximado con el tiempo posterior a la ingesta
de alimentos con cada método para la mayorı́a de los
pacientes (ver la Fig. 4 Suplementaria en lı́nea).
En ninguno de los tiempos postprandiales la
MBQ, FE o DA cumplieron con el criterio de concordancia aceptable con concentraciones en ayunas. Con
todos los métodos, el más bajo de los LOA menores de
95% (“máximo” desacuerdo estimado) ocurrió en las
Clinical Chemistry 57:2 (2011) 301
horas 4.5 y 6.0 y fue de ⫺0.52, ⫺0.89 y ⫺0-62 mmol/L
(-20, ⫺34 u ⫺24 mg/dL), para MBQ, FE y DA, respectivamente Tabla 1; Fig. 2; Fig. 5 Suplementaria en
lı́nea). De la misma manera, cuando evaluamos la concordancia usando el 95% de CIs para el 95% de LOA (30 ),
la concordancia no empató con ninguno de los métodos
para C-LDL (Fig. 2; Fig. 5 Suplementaria en lı́nea).
En aquellos pacientes con C-LDL en ayunas de 2.6
mmol/L (100 mg/dl), el uso de C-LDL postprandial
clasificó erróneo en 10 a38% de los pacientes dentro de
un grupo con menor riesgo de CVD, la mayorı́a pronunciados por FE (Tabla 2). De manera similar, en
aquellos pacientes con una C-LDL ⬍2.6 mmol/L, el 24
al 50% tenı́an el C-LDL en ayunas de 2.6 mmol/L. En
los usuarios de estatinas, el porcentaje correspondiente
fue de 13 a 63% y 10 a 36% respectivamente. Con un
punto de corte de C-LDL de 1.8 mmol/L (70 mg/dL), los
porcentajes correspondientes fueron: 3%– 6%, 38%–
100%, 6%–21% y 40%–100%, respectivamente (Tabla 2).
Un paciente mostró una diferencia extrema (periférica) con C-LDL mucho más baja en ayunas que en la
postprandial cuando fue medida con DA (Fig. 2; Figs.
4 y 5 Suplementarias en lı́nea). La conclusión arriba
mencionada no habrı́a cambiado si este paciente fuera
excluído (no se muestran los datos) o si todos los 74 pacientes (con o sin excluir el atı́pico) eran analizados (ver las
Tablas 2 y 3 Suplementarias en lı́nea y la Fig. 6, mostrando
datos solo para el grupo de los 74 pacientes).
en la hora 1.5 comparada con mujeres (P ⫽ 0.024) (ver
la Fig. 7 Suplementaria en lı́nea); el decremento postprandial en mujeres de C-LDL fue mayor que en
varones (P ⫽ 0.016 a las 4.5 h) y se volvió aparente
cuando los datos de los 74 pacientes fueron analizados
(ver los Datos Suplementarios y la Fig. 8 Suplementaria
en lı́nea)]. Sin embargo, con el FE no se capturó la
heterogeneidad postprandial entre sexos (interacción
0.987) (ver la Fig. 7 Suplementaria en lı́nea). Estas interacciones por sexo no registraron cambios después de
los ajustes por la duración de la diabetes. Peso corporal,
BMI, uso de medicamentos concomitantes o concentraciones actuales de triglicéridos.
Entre los 74 pacientes, los usuarios de estatinas
mostraron concentraciones significativamente menores de C-LDL en todos los tiempos (P ⬍ 0.05) (ver los
Datos Suplementarios y la Fig. 8 Suplementaria) De
otra manera las observaciones arriba mencionadas fueron similares entre los grupos de 66 y 74 pacientes
(Fig. 3; Datos Suplementarios en lı́nea; Figs. 7 y 8
Suplementarias en lı́nea).
DISCUSIÓN
Investigamos la concordancia de las concentraciones
de C-LDL en muestras en ayunas y postprandiales medidas con los métodos que se utilizan comúnmente,
incluyendo un método MBQ, en 74 pacientes con
DMT2.
GRUPOS DE PACIENTES
En la mayorı́a de los tiempos, las concentraciones absolutas de C-LDL fueron significativamente menores
en los usuarios de estatinas vs. los no usuarios (P ⬍
0.05). Para otros grupos de pacientes clasificados por
sexo, el estatus de CVD, para una mediana de concentraciones de triglicéridos postprandiales, el umbral de
2.08 mmol/L (184 mg/dL), no observamos diferencia
significativa entre los grupos (P ⬍ 0.05) (Fig. 3; Fig. 7
Suplementaria en lı́nea).
Por el contrario, el grupo de pacientes con al menos 1 medición postprandial de triglicéridos ⬎2.08
mmol/L (184 mg/dL) mostró un mayor decrecimiento
de C-LDL postprandial que el grupo cuyas concentraciones de triglicéridos postprandiales permanecieron
en 2.08 mmol/L (184 mg/dL) (interacciones grupotiempo P ⫽ 0.038, P ⬍ 0.001, y P ⫽ 0.019 para MBQ,
FE y DA, respectivamente) (Fig. 3).
Igualmente, por sexo, las mediciones de MBQ y
DA mostraron heterogeneidad significativa entre los
grupos (interacciones grupo-tiempo P ⫽ 0.008 y P ⫽
0.017, respectivamente) (ver la Fig. 7 Suplementaria en
lı́nea). Ası́, los decrementos postprandiales en C-LDL
fueron mayores en mujeres que en varones [aunque,
para las mediciones por DA, los varones mostraron un
mayor decremento postprandial significativo el C-LDL
302 Clinical Chemistry 57:2 (2011)
CAMBIOS DEL C-LDL Y RIESGO DE CVD
La media más baja de concentración de C-LDL de 0.2–
0.4 mmol/L (7.7–15.5 mg/dL) en muestras postprandiales vs. Ayunas observada en nuestro estudio es consistente con estudios de la población general o en
pacientes con DMT2 usando muestras no emparejadas
(5, 6, 10 ) y emparejadas (17–25, 28 ), también con estudios usando BQ (19, 25 ).
Dos estudios recientes a gran escala analizaron
muestras no emparejadas (y no aleatorizadas) y afirmaron que las diferencias medias de C-LDL de aproximadamente 0.2 mmol/L (7.7 mg/dL) (medidos con FE o
un DA) entre individuos en ayunas y no ayuno fueron
“clı́nicamente sin importancia” (5 ) o “clı́nicamente insignificantes” (6 ). Un meta análisis de estudios de reducción de colesterol mostró una baja del 21% en
riesgo de CVD por 0.5 mmol/L (19.3 mg/dL) disminuyendo en el C-LDL [rango 0.2– 0.7 (7.7–27 mg/
dL)] (46 ). Por otra parte, en un estudio observacional,
se asoció una diferencia en C-LDL de aproximadamente 0.2 mmol/L (7.7–27 mg/dL) con una diferencia
aproximada del 20% en riesgo de CVD (47 ). Por lo
tanto, la media de de C-LDL de 0.2-0.4 mmol/L menor
en postprandial que en ayunas puede representar un
incremento significativo en riesgo de CVD.
Postprandial LDL-C en pacientes con DM2
Fig. 2. Bland-Altman establece la diferencia entre concentraciones de C-LDL postprandial y en ayunas medidas por
3 métodos en 66 pacientes DMT2.
La Diferencia representa la concentración postprandial de C-LDL menos la concentración en ayunas, mientras que Promedio es
la media de C-LDL postprandial y en ayunas. La lı́nea sólida representa la lı́nea de identidad. Las lı́neas punteadas en negro
representan diferencias medias asociadas con LOA de 95% (la diferencia media ⫾1.96 SDs de las diferencias), mientras que,
para cada uno de éstos, las lı́neas correspondientes en gris representan sus CIs al 95%. El área en gris representa la ventana
de concordancia aceptable de ⫾0.20 mmol/l (⫾7.7 mg/dL). Para las secciones correspondientes a las horas 3.0 y 6.0
postprandialmente, ver en lı́nea la Fig. 5 Suplementaria. Para las secciones correspondientes para todos los 74 pacientes, ver
en lı́nea la Fig. 6 Suplementaria. Para convertir milimoles por litro a miligramos por decilitro, multiplicar por 38.67.
Clinical Chemistry 57:2 (2011) 303
Tabla 2. Error de clasificación usando C-LDL postprandial de acuerdo con los puntos de corte de la ATP III para
C-LDL en ayunas para cada uno de los 3 métodos de C-LDL en los 66 pacientes con DMT2.a
Punto de corte de C-LDL
2.6 mmol/L (100 mg/dL)
1.8 mmol/L (70 mg/dL)
A
A
B
B
A
A
B
B
Meted
Todos, %
(n1/n2)
Usuarios de
Estatina, %
(n1/n2)
Todos, %
(n1/n2)
Usuarios de
Estatina, %
(n1/n2)
Todos %
(n1/n2)
Usuarios de
Estatina, %
(n1/n2)
Todos, %
(n1/n2)
Usuarios de
Estatina, %
(n1/n2)
MBQ
10 (5/51)
13 (1/8)
25 (5/20)
10 (1/10)
3 (2/66)
6 (1/17)
100 (2/2)
100 (1/1)
FE
38 (18/48)
63 (5/8)
50 (18/36)
36 (5/14)
6 (4/62)
21 (3/14)
50 (4/8)
50 (3/6)
DA
21 (8/39)
29 (2/7)
24 (8/34)
17 (2/12)
5 (3/61)
14 (2/14)
38 (3/8)
40 (2/5)
a
Los datos están en porcentaje y número de pacientes y, para cada método, la referencia es el C-LDL en ayunas para ese método. A, pacientes mal clasificados
(n1) entre aquellos pacientes que tuvieron C-LDL en ayunas en o sobre el punto de corte (n2). B. pacientes mal clasificados (n1) entre aquellos pacientes que tuvieron
al menos un C-LDL postprandial menor del punto de corte (n2). Todos, grupo de 66 pacientes; usuarios de estatina, subgrupo de 17 pacientes que usan estatinas.
Los pacientes mal clasificados fueron aquellos que tenı́an C-LDL en ayunas en o sobre el punto de corte y al menos 1 postprandial menor a éste.
MEDICIÓN DE CONCORDANCIAS
Un estudio de 31 pacientes con DMT2 sugirió una pobre concordancia con FE, pero buena con una DA de
C-LDL en ayuno vs no ayuno (ensayo no especificado)
(24 ). Sin embargo, fue evaluada la concordancia relativa (el número de mediciones hechas no en ayunas
dentro del 10% de la concentración en ayunas). Ası́, ya
que la diferencia de medias (tendencias) entre C-LDL
en ayunas y no ayuno es relativamente constante sobre
un ancho rango de valores (Fig. 2), usando una congruencia relativa podrı́a llevar a más desacuerdos tan bajos
como valores altos de C-LDL. Esto puede dar una impresión engañosa, dado que el riesgo de CVD se incrementa la linealidad con incremento de C-LDL, i.e., dados los cambios absolutos de C-LDL, la congruencia
mayor relativamente la da la impresión de un acuerdo
cercano entre muestras en ayunas y no ayuno que las
encontradas cuando se evalúa la congruencia total.
En otros estudios, la congruencia entre el C-LDL
ayuno/no ayuno ha sido evaluada por la proporciones
objetivos alcanzados de pacientes agrupados (17, 22–
24, 48 –51 ), incluyendo pacientes con DMT2 (23, 24,
51 ). A pesar de la importancia de este método de evaluación (ver abajo), también está influenciado por las
concentraciones subyacentes de C-LDL (ası́ como los
objetivos y precisión de los métodos).
A la inversa, la evaluación de concordancia absoluta entre ayuno/no ayuno por el método de BlandAltman, como en nuestro estudio, proporciona una
medición de la extensión de la congruencia que es ampliamente independiente de las concentraciones de
C-LDL. Además, para proporcional los cambios en la
media (tendencia) en el nivel de población, también
produce un estimado de dicho acuerdo en el nivel del
individuo (LOA) (ver Datos Suplementarios en lı́nea).
304 Clinical Chemistry 57:2 (2011)
Nuestra evaluación observó una incongruencia
por más de ⫺0.89 mmol/L (34 mg/dL) entre los C-LDL
emparejados con ayuno y postprandial, lo que es una
diferencia clı́nicamente relevante. Ya que, dado que esa
diferencia en los C-LDL ayunas/postprandial es distribuida de manera aproximadamente normal, en cerca
de la mitad de los pacientes con DMT2, postprandial y
en ayunas a los que se les midió por FE, por ejemplo,
puede no ser acorde por aproximadamente ⫺0.4
mmol/L hasta aproximadamente ⫺0.9 mmol/L el LOA
aproximadamente ⫺16 para aproximadamente ⫺35
mg/dL (Fig. 2; Figuras 5 y 6 Suplementarias en lı́nea).
En consecuencia, demostramos que con un objetivo de (ayunas) ⬍2.6 mmol/L (100 mg/dL), y el uso de
valores el C-LDL postprandial podrı́an fallar en la
clasificación tı́picamente 10 a 40% de los pacientes con
DMT2 y mayor de dos tercios de usuarios de estatina en
las categorı́as más bajas de riesgo de CVD. Esto se nos
ha hecho común en categorı́as de riesgo CVD. Esto no
se pronunció para FE. Con el objetivo más bajo de 1.8
mmol/L (70 mg/dL), 10 a 20% de los usuarios de estatina aún podrı́an haber estado mal clasificados. A pesar
de las concentraciones menores en el tratamiento de
C-LDL, los usuarios de estatinas podrı́an tener mayor
riesgo de los que clasificaron mal, lo que podrı́a llevar a
una terapia menos intensiva para bajar el nivel de
lı́pidos.
ESPECIFICIDAD, INTERFERENCIAS Y GRUPOS DE PACIENTES
Encontramos diferentes formas de curvas de tiempo en
el C-LDL postprandial de acuerdo con los métodos.
Ası́, la no especificidad y/o los cambios fisiológicos
pudieron ser importantes y pudieron diferir en el estatus de ayuno y/o entre los grupos de pacientes. El uso de
estatinas o conocer que el CVD no parecı́a ser una in-
Postprandial LDL-C en pacientes con DM2
Fig. 3. Curvas de tiempo del C-LDL en ayunas y postprandial en 66 pacientes con DMT2 divididos entre el
tratamiento de estatina o concentraciones de triglicéridos.
Los datos están en media (SE). La división de triglicéridos se basó en por lo menos una concentración postprandial ⬎2.08
mmol/L (184 mg/dL) (la mediana de la concentración de triglicéridos postprandial). Para los gráficos correspondientes para
grupos de pacientes de acuerdo con CVD y varones o mujeres, ver la Fig. 7 Suplementaria en lı́nea. Para los gráficos
correspondientes en los 74 pacientes ver la Fig. 8 Suplementaria en lı́nea. P ⬍ 0.05 para el cambio de tiempo 0 (ayunas) (i.e.,
entre grupos). *P ⬍ 0.05 entre grupos para el cambio de tiempo 0 (ayunas). P ⬍ 0.05 entre grupos para las concentraciones
absolutas de C-LDL. Para convertir mmol/L a mg/dL, multiplique por 38.67. Las formas de las curvas de tiempo de C-LDL de los
grupos de pacientes clasificados entre usuarios de estatina o CVD fueron similares (interacciones grupo tiempo P ⬎ 0.05) (Fig.
3; Fig. 7 Suplementaria en lı́nea).
Continúa en la página 306
Clinical Chemistry 57:2 (2011) 305
Fig. 3. Continúa.
fluencia en este aspecto. Inversamente, demostramos
grandes decrementos postprandiales en C-LDL con altas concentraciones postprandiales de triglicéridos y en
mujeres. El FE no mostró diferencia entre sexos, sin
embargo. Independientemente del método de C-LDL,
en las muestras tomadas en no ayuno, una concentración de triglicéridos ⬎2.08 mmol/L (⬎184 mg/dL)
tuvo una mayor influencia en la discrepancia vs muestras en ayunas. Notablemente, esta concentración de
triglicéridos es mucho más baja que la recomendada,
⬍4.52 mmol/L (⬍400 mg/dL), para el uso de FE en
muestras en ayunas (33 ), sin embargo se ha reportado
(también con muestras en ayunas) que la FE era poco
confiable con las concentraciones de triglicéridos
⬎2.26 mmol/L (⬎200 mg/dL) (52 ). Por tanto, nuestros hallazgos sugieren una influencia significativa de
triglicéridos postprandiales en la medición del C-LDL
con los 3 métodos.
El FE calcula el C-LDL y asume que junto con los
triglicéridos ricos en proteı́nas (TRL) (i.e., cilomicrones y VLDL), solo los VLDL están presentes y tienen
un rango constante del total de triglicéridos para VCLDL (33 ). Las muestras que no estaban en ayunas no
asumen estos argumentos (19, 29 ). Los quilomicrones
están presentes y son más ricos en triglicéridos que los
VLDL, resultando en un rango de crecimiento de triglicéridos totales a colesterol TRL. Por lo tanto, el FE no
puede ajustar para la elevación postprandial en triglicéridos, lo que exagera (confunde) el decremento fisiológico postprandial en C-LDL. BQ remueve TRLs antes de la medición y DA intenta inhibir la reactividad
306 Clinical Chemistry 57:2 (2011)
del colesterol en los no LDL (ver Datos Suplementarios
en lı́nea). Ası́, técnicamente, la MBQ es menos sensible
a los TRLs pero la reducción postprandial fisiológica en
E-LDL permanece como un problema en la interpretación de resultados. Los ensayos directos (DAS) acaban de mostrar que tienen limitaciones cuando están
presentes los triglicéridos incrementados (41 ).
De acuerdo con el fabricante, las concentraciones de triglicéridos arriba de 1200 mg/dL [14
mmol/L; i.e. ampliamente más alto que el máximo
de 6.07 mmol/L (538 mg/dL) en nuestro estudio] no
interfieren significativamente con el C-LDL Plus
(53 ). Usando una muestra simple sin ayuno (3.5
hs.), Se comparó el C-LDL Plus para ser validado en
la población en general (22 ), pero las concentraciones de triglicéridos se incrementaron con tendencia
negativa (y otros Das también) (22, 40, 41 ). Esto
concuerda con la tendencia del C-LDL Plus observado postprandialmente en nuestro estudio. En una
muestra simple postprandial (2 a 3 hs), los DA no
fueron recomendados en muestras sin ayuno debido
a su variabilidad incrementada entre ayuno y no
ayuno (26 ). También, estudios a gran escala, algunos
de los cuales usaron el C-LDL Plus (10, 26, 49 ) (para
comunicación personal con la Dra. Samia Mora
(10 ), Mayo 1, 2009) apoyan nuestros hallazgos (10,
21, 26, 49, 54 ).
Si el uso de muestras sin ayuno comprometen el
manejo de pacientes en asuntos médicos, la decisión de
usarlos también involucra consideraciones prácticas.
Postprandial LDL-C en pacientes con DM2
LIMITACIONES
Primero, usamos una comida estandarizada alta en
grasa (aproximadamente 50% de grasa) (ver Datos
Suplementarios en lı́nea). No podemos por tanto hacer
conclusiones en relación a tales cambios con otras dietas. Los individuos de una población general que consumieron alimentos elegidos por ellos (40% de grasa),
mostraron triglicéridos postprandiales de 0.5 a 0.6
mmol/L (44 a 53 mg/dL), i.e., observamos un incremento de cerca de aproximadamente, 0.7 mmol/L (62
mg/dL) (17 ). Los ingredientes del alimento de nuestra
comida (pan, mantequilla, queso, leche, jamón y salchichas) son parte de una dieta normal en el Oeste, y los
pacientes con DMT2 por lo general son más dislipidémicos que los individuos no diabéticos (38 ). Por lo
tanto, no consideramos nuestras condiciones experimentales irreales o no representativas, no todos los pacientes se adhieren probablemente a dietas prescritas
bajas en grasas.
Segundo, no usamos o estandarizamos el BQ para
CDC [el BQ recomendado por el Programa Nacional de
Educación de Colesterol (NCEP) (13 )]. Sin embargo, un
laboratorio acreditado y certificado aprobó nuestro procedimiento de BQ y nuestro MBQ logró un aceptable acuerdo comparado con un procedimiento de BQ que es más
tradicional, usando ultracentrifugación-precipitación
(ver Datos Suplementarios en lı́nea).
Tercero, como fue recomendado por NCEP, para
el análisis MBQ usamos muestras de plasma recolectadas en EDTA (usamos EDTA lı́quido) (13, 32 ). Esto
pudo haber diluido las muestras de de MBQ ligeramente (aproximadamente 3%) comparado tanto con
FE o DA (usando plasma con litio-heparina) (13, 32 ).
Cuarto, como en la mayorı́a de las clı́nicas de pacientes ambulatorios, medimos los triglicéridos sin supresión de glicerol (55 ). Esto probablemente influyó
en conclusiones insignificantes (ver Datos Suplementarios en lı́nea).
Quinto, probamos una DA simple, Otros DA
(usando otros principios analı́ticos) tal vez funcionaron de manera diferente (24, 48 ). Sin embargo, estudios que investigan otros DA apoyan nuestros hallazgos (21, 26, 27, 54 ).
Sexto, 8 pacientes tuvieron algunos valores faltantes con FE, principalmente debido a concentraciones de triglicéridos ⬎4.52 mmol/L (400mg/dL) (MBQ
y DA no tuvieron esos valores faltantes). Incluir estos
pacientes en el análisis corroboró los hallazgos por sexo
(para el Da) y los que usaron estatina y no impactó en
las conclusiones generales (ver Datos Suplementarios
en lı́nea).
FORTALEZAS
Las fortalezas de nuestro estudio en pacientes con
DMT2 incluyen el uso de diferencias absolutas de con-
centraciones para evaluar la influencia de muestras en
no ayuno. Además, usamos 4 muestras postprandiales
emparejadas y altamente estandarizadas, mientras que
estudios previos, en otras poblaciones, usaron por
ejemplo, una muestra en no ayuno, muestras no estandarizadas y/o no emparejadas (y no tomadas al azar) (5,
6, 10, 21–27, 48 –50 ). También consideramos la influencia del uso de estatina, CVD, sexo y triglicéridos.
RESUMEN
Para los tres métodos de C-LDL, la media bajó en 0.2 a
0.4 mmol/L (7.7 a 15.5 mg/dL) postprandialmente en
pacientes con DMT2. La congruencia entre muestras
postprandial y en ayunas fue pobre para todos los métodos de C-LDL, con el rango LOA más extremo de
95% de ⫺0.52 a ⫺0.89 mmol/L (⫺20 a 34 mg/dL).
Usando C-LDL postprandial, el FE falló en la clasificación en 38% de los pacientes y dos tercios de usuarios
de estatina en categorı́as menores de riesgo de ATP-III.
En el sexo femenino o en concentraciones postprandiales de triglicéridos ⬎2.08 mmol/L (⬎184 mg/dL) se
presentaron las mayores diferencias en el C-LDL en
ayunas o postprandial. Ası́, en los pacientes con DMT2,
las concentraciones de C-LDL pudieron diferir sustancialmente de las concentraciones en ayunas, con las
postprandiales que fueron menores por lo general.
Nuestros hallazgo apoyan que , independientemente
del método, el C-LDL postprandial no puede ser utilizada para evaluar el riesgo de CVD.
Agradecemos a las organizaciones patrocinadoras y a la gente que se
menciona a continuación por su apoyo en la realización de este estudio: Jørn Dyerberg por la asesorı́a metodológica; Birgitte Vilsbøl
Hansen, Tina Ragnholm Juhl, Berit Ruud Jensen, Lotte Pietraszek,
Ingelise Rossing, Susanne Zederkopff y Maja Lis Dybdahl Halkjær
(técnicos de laboratorio); Ellis Tauber-Lassen (dietista); Annalise
Klausen y el equipo de la cocina del Centro Steno de Diabetes por
preparar los alimentos; Phil Mason por la revisión y crı́tica del
manuscrito.
Previo a la presentación del manuscrito; Para los 74 pacientes, pero
no para los 66 con mediciones completas de C-LDS con todos los
métodos, los datos de las caracterı́sticas de los pacientes, parte de los
procedimientos de investigación, la mayorı́a de los datos de cuantificación de ␤ modificada y la mayorı́a de los datos para fracciones de
lı́pidos diferentes del colesterol LDL han reportado (como se menciona en el texto (29 ).
Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que
contribuyeron al contenido intelectual de este documento y alcanzaron
los siguientes requerimientos: a) contribuciones significativas en la concepción y diseño, adquisición o el análisis e interpretación de datos; b)
elaboración revisión del contenido intelectual del artı́culo y c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de potenciales conflictos de interés de los autores: Al
presentar el manuscrito, todos los autores llenaron la forma de Declaración de potenciales conflictos de interés de los autores: Posibles
conflictos de Interés:
Clinical Chemistry 57:2 (2011) 307
Empleo o liderazgo: A.A. Vaag, Chief Physician, Novo Nordisk.
Función de consultor o asesor: A.A. Vaag, Novo Nordisk.
Propiedad del archivo: S.S. Lund, Novo Nordisk; M. Frandsen,
Novo Nordisk; U.M. Smidt, Novo Nordisk; H.-H. Parving, Novo
Nordisk; A.A. Vaag, Novo Nordisk; and T. Jensen, Novo Nordisk.
Honorarios: S.S. Lund, Novo Nordisk.
Fondo de investigación: A.A. Vaag, Novo Nordisk. La Asociación
Danesa de Diabetes y la Fundación de Desarrollo Clı́nico en el Centro
Steno de Diabetes proporcionaron el apoyo financiero. Roche Diagnostics proporcionó el apoyo técnico.
Testimonio de los expertos: No se declara
Función del patrocinador: las organizaciones que aportaron los fondos no desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, elección
de los pacientes enrolados, revisión e interpretación de los datos, o en
la preparación o aprobación del manuscrito.
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