Terapia inmunosupresora

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ACTUALIDAD CIENTÍFICA
AVANCES FARMACOLÓGICOS
Terapia inmunosupresora
MARIÁN CARRETERO
Vocal de Distribución del COF de Barcelona.
La terapia inmunosupresora, aunque cara, puede mejorar la calidad de
vida del paciente sometido a trasplante al reducir los episodios de rechazo
agudo y crónico. La reducción del número de episodios de rechazo
supone un ahorro de costes y la posibilidad de que un mayor número de
pacientes puede beneficiarse de los escasos órganos disponibles.
n la actualidad, el tratamiento
E
inmunosupresor tiene dos aplicaciones principales: prevención
con actividad demostrada para la
prevención del rechazo agudo son:
micofenolato mofetil, ciclosporina,
del rechazo agudo/crónico y trata- tacrolimus, azatioprina y corticoimiento del rechazo agudo. La expe- des.
riencia clínica establece que la clasificación terapéutica de un agente
inmunosupresor está determinada Terapia de rescate
por la eficacia de su aplicación en
lugar de por su clase bioquímica.
Por su parte, la terapia de rescate es
el tratamiento de un episodio de rechazo agudo mediante la adminisTerapia de prevención
tración de fármacos con eficacia demostrada en rescate. Este tipo de teLa terapia de prevención reduce la rapia consiste en la adición de una
incidencia y la frecuencia del recha- de estas drogas a un régimen inmuzo. Los agentes inmunosupresores nosupresor de prevención del rechaprofilácticos se administran en el zo hasta que se produzca la resoluperíodo inmediatamente posterior y ción del episodio de rechazo agudo.
de forma crónica para el manteni- La terapia de rescate de primera límiento. Los agentes preventivos nea consiste normalmente en la ad-
140 OFFARM
ministración de un corticoide por
vía venosa, mientras que los agentes
de segunda línea incluyen anticuerpos policlonales, como globulina antitimocítica (ATG) o globulina antilinfocitaria (ALG) y el anticuerpo
monoclonal de origen murino muromonab-CD3. Algunos de los fármacos inmunosupresores utilizados
en la prevención del rechazo agudo,
son también eficaces en el tratamiento del rechazo agudo, como
por ejemplo, tacrolimus y micofelonato mofetil.
Terapia de inducción
La terapia de inducción consiste
en la administración de agentes de
rescate en un entorno profiláctico.
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AVANCES FARMACOLÓGICOS
La utilización de este tipo de terapia se realiza en el período previo
a la intervención quirúrgica y durante el postrasplante inmediato.
Esta terapia también se puede
utilizar para retrasar la administración de la primera dosis de agentes
inhibidores de la calcineurina, para poder preservar el aloinjerto de
los efectos nefrotóxicos de ciclosporina o tacrolimus en el período
de postrasplante inmediato.
Terapia de combinación
En la mayoría de las unidades de
trasplante se utilizan combinaciones de agentes inmunosupresores
indicados en la prevención del rechazo agudo acompañado, o no,
de un agente de inducción. La terapia de combinación permite administrar dosis más bajas de cada
agente, por lo que se minimizan
los efectos secundarios y toxicidades, a la vez que el efecto inmunosupresor puede ser aditivo. La terapia inicial consiste normalmente
en la adiministración de ciclosporina en combinación con micofenolato mofetil, o azatioprina y
corticoides (terapia triple). La terapia cuádruple incluye una terapia de inducción con anticuerpos
como ALG, ATG o muromonabCD3, al inicio del tratamiento.
Daclizumab
La introducción de daclizumab
supone la posibilidad de utilización de un anticuerpo con eficacia
demostrada en la prevención del
rechazo agudo en trasplante. Daclizumab está indicado para la prevención del rechazo agudo y proporciona una inmunosupresión
eficaz durante todo el período de
mayor riesgo que dura 120 días
tras el trasplante, reduciendo la incidencia de rechazo. Los pacientes
sometidos a trasplante renal que
reciben daclizumab no presentan
un aumento del riesgo de experimentar efectos adversos asociados
con la terapia inmunosupresora,
ni requieren una monitorización
adicional a consecuencia de su administración; todo ello es debido a
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Esquema gráfico de la respuesta inmune
Macrófago
Célula dentrítica
IL-12
IL-2
IL-1
IL-2
IFNy
IL-4
IFNy
IL-2
Actividad citocida
activada por los
macrófagos
y producción de
citocinas
inflamatorias
Proliferación
de células T
TH
TH
IFNy
Inducción de
antígenos de
Clase II en
muchas células
Clave
TH = célula T helper
NK = célula natural killer
TC = célula citotóxica precursora
CTL = célula citóxica efectora
B = célula B
P = célula plasmática
IL-2
IFNy
TH
TH
IL-2
IFNy
IL-4
TH
IL-2
IFNy
Proliferación
de células T
NK
IL-2
IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
TH
B
Aumento de
la actividad CTL
citotóxica
P
Proliferación y diferenciación en
Actividad citotóxica
células plasmáticas secretoras
efectora después
de la interacción con de anticuerpos
antígenos del MHC
The Handbook of Transplant Inmunology
Wood K (ed.) MedSci Publication, 1995
Actividad ADCC de fijación
del complemento
Las respuestas inmunes mediadas por los linfocitos T requieren la transformación de éstos de un estado de reposo
a un estado activado. La activación de los linfocitos T requiere dos señales (Waldmann & Goldmann 1989). Se inicia con
el procesamiento, la presentación y la interacción apropiada del antígeno con un receptor de superficie, diana y específico,
de los linfocitos T, y va seguida de la expresión de interleucina-2 (IL-2) y el receptor de IL-2 (IL-2R) de alta afinidiad,
por el linfocito T.
su eficacia bien establecida y excelente perfil de seguridad.
En la actualidad, el siguiente desafío es controlar la incidencia de
rechazo crónico y eliminar la nefrotoxicidad y la tendencia de los
inmunosupresores disponibles a
aumentar el riesgo de infecciones
y neoplasias.
Hasta el momento, los fármacos
inmunosupresores poseían importantes limitaciones:
– Carecer de selectividad inmunológica. Al no ser específicos del aloantígeno, no sólo tienen como objetivo las células implicadas en la
respuesta inmune dirigida por el
aloantígeno del donante, sino también, los leucocitos involucrados
en otras respuestas inmunes relacionadas con los agentes infecciosos.
– Poseer una eficacia limitada. El
rechazo agudo y crónico continúa
siendo un importante problema
clínico.
– Producir inmunodeficiencia.
Que puede dar lugar a infecciones
oportunistas y a un aumento de las
neoplasias inducidas por virus.
– Poseer efectos adversos.
Los anticuerpos policlonales, tales como ALG y ATG, son sueros
con actividad inmunosupresora
potente que se producen en conejos y caballos. Producen una linfopenia profunda y una depleción
de linfocitos T prolongada, efectos
que dan lugar a un aumento del
riesgo de que se desarrollen neoplasias e infecciones oportunistas.
Uno de los principales problemas
derivados de la administración de
anticuerpos policlonales es la inmunosupresión excesiva, que está
asociada con la falta de especificiOFFARM
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ICAM-1
CD4
LFA-1
dad de los anticuerpos. Se puede que se utilizó en trasplante fue mu- noácidos extrañas para el sistema
manifestar en forma de infección, romonab-CD3, un anticuerpo mo- inmunológico humano aunque
sobre todo de tipo viral, por noclonal murino con eficacia de- pueden seguir siendo inmunogénicos, lo que limita su eficacia y acorta su vida media sérica, reduciendo
su potencial de uso repetido.
Moléculas de interacción con los linfocitos T/células
Los anticuerpos monoclonales
presentadoras de antígeno
humanizados conservan sólo los
componentes mínimos necesarios
del anticuerpo de ratón, sólo el lugar de unión al antígeno se combiLinfocito
Receptores del
T
factor de
na con la estructura de la región V
crecimiento
humana y las secuencias de la región C humana. Estos anticuerpos
monoclonales conservan la capaciMoléculas
Receptores de:
dad para reconocer secuencias dia«de adhesión»
TCR
na, pero son menos inmunogéniInterleucinas 1-12
LFA-1, CD2
Interferones
Péptido Ag
CD4, CD8
cos que los anticuerpos de ratón o
Factores de necrosis
LFA-3, ICAM-1
tumoral, etc.
MHC
CD28, B7 etc.
quiméricos. Estas características
del diseño mejoran las propiedades farmacocinéticas del anticuerpo y reducen su inmunogeniciFactor de
Otras
dad, lo que permite prolongar el
crecimiento
células
período de tratamiento y adminisCélulas prsentadoras
del antígeno
trar tratamientos repetidos. La vida media sérica larga de estos antiReimpresión de: Trends Pharmacol Sci, Vol 14,
cuerpos monoclonales implica que
Waldmann H. y Cobbold S. The use of monoclonal
se puedan manipular como una
antibodies to achieve inmunological tolerance, p143-8,
Copyright 1993, con permiso de Elsevier Science
proteína endógena.Daclizumab es
un fármaco inmunosupresor diseñado a medida específicamente
ejemplo, citomegalovirus (CMV), y mostrada para retrasar el rechazo en para superar los defectos generales
da lugar a una morbilidad e incluso el período postrasplante inicial e in- de los anticuerpos monoclonales.
mortalidad significativa del paciente. vertir los episodios de rechazo agudo Se trata de una versión humanizaincluso en pacientes que no responden a esteroides a dosis altas y a A través de la ingeniería
Anticuerpos monoclonales
ALG policlonales. Pero el uso de
muromonab se asocia a efectos se- genética se están creando
Un agente inmunosupresor ideal cundarios producidos por la liberanuevos anticuerpos
estaría dirigido selectivamente a ción de citoquina tales como fiebre,
monoclonales murinos
los linfocitos T destinados a parti- escalofríos, cefaleas, mialgia, náuseas,
para superar los
cipar en la reacción inmune al an- vómitos y diarrea. La inmunosupretígeno del donante. Puesto que el sión no selectiva del fármaco da luproblemas asociados,
péptido Tac es selectivo para las gar también a una incidencia alta de
especialmente la
células T activadas, un anticuerpo infecciones oportunistas y linfomas.
monoclonal que inactivase selectiSe han desarrollado diversos anti- inmunogenicidad, como
vamente estas células, inhibiría las cuerpos monoclonales murinos de
son los anticuerpos
respuestas inmunes incipientes o alta afinidad, son específicos de difeen curso, sin suprimir la inmuni- rentes epítopes presentes en la cademonoclonales
dad natural o la capacidad para na alfa. Estudios experimentales han
quiméricos o
producir una respuesta inmune es- demostrado su eficacia pero los repecífica a un antígeno nuevo, una sultados obtenidos en pacientes no
vez completada la terapia anti Tac. han sido del todo satisfactorios.
da obtenida por ingeniería genétiDesde principios de los años 80
A través de la ingeniería genética ca. La mayor parte de la molécula
se han desarrollado una serie de se están creando nuevos anticuer- está elaborada a partir del IgG1
anticuerpos monoclonales dirigi- pos monoclonales murinos para humano, tiene una vida media cirdos contra varios procesos de la superar los problemas asociados, culante más larga, inmunogeniciactivación de los linfocitos T. La especialmente la inmunogenici- dad reducida y una actividad citomayoría están dirigidos a los re- dad, como son los anticuerpos mo- tóxica in vitro dependiente del anceptores celulares de superficie. noclonales quiméricos o humani- ticuerpo elevada. ■
Los anticuerpos monoclonales se zados.
han investigado experimentalmenLos anticuerpos monoclonales
te, obteniéndose resultados varia- quiméricos están compuestos por
bles, en terapia de inducción para regiones constantes humanas y rela prevención del rechazo agudo giones variables de cadenas pesadas
resistente a esteroides.
y ligeras de ratón, por consiguiente
El primer anticuerpo monoclonal contiene menos secuencias de ami142 OFFARM
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