C.H.U. JUAN CANALEJO ... A Coruña, Mayo 2005 SERVICIO DE FARMACIA
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C.H.U. JUAN CANALEJO A Coruña, Mayo 2005 INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS SERVICIO DE FARMACIA EVEROLIMUS Nombre comercial: CERTICAN® Presentación y PVL: Certican® 0.1 mg 60 comprimidos dispersables Certican® 0.25 mg 60 comprimidos dispersables Certican® 0.25 mg 60 comprimidos Certican® 0.5 mg 60 comprimidos Certican® 0.75mg 60 comprimidos Fecha de comercialización: marzo 2004. Laboratorio: NOVARTIS FARMACÉUTICA Grupo terapéutico: L04A A 18-Inmunosupresor selectivo 46 € 115 € 115 €s 230 € 345 € INTRODUCCIÓN: En la actualidad el tratamiento inmunosupresor disponible en el trasplante renal y cardiaco es el siguiente: TRASPLANTE RENAL TRASPLANTE CARDIACO Ciclosporina para microemulsión Ciclosporina para microemulsión (Sandimum Neoral®), inmunosupresor (Sandimum Neoral®), inmunosupresor primario primario Tacrolimus (Prograf®), inmunosupresor Tacrolimus (Prograf®), inmunosupresor primario primario Micofenolato mofetilo (Cellcept®) Micofenolato mofetilo (Cellcept®) Sirolimus (Rapamune®) Azatioprina (Imurel®) Azatioprina (Imurel®) Corticosteroides Corticosteroides ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Everolimus, derivado hidroxietilado de la rapamicina, es un inhibidor de la señal de proliferación que ejerce su efecto inmunosupresor bloqueando la proliferación, mediada por la Interleukina 2 y 15 (IL-2, IL-15), de células hematopoyéticas (linfocitos T y B) y no hematopoyéticas (células musculares lisas vasculares) Everolimus inhibe una vía de señalización intracelular que se activa con la unión de estos factores de crecimiento de las células T a sus receptores respectivos, lo cual conduce normalmente a la proliferación celular. El bloqueo de esta señal por el everolimus conduce a una detención de las células en la etapa G1 del ciclo celular. A nivel molecular, everolimus forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12. En presencia de everolimus se inhibe la fosforilación de la p70 S6 cinasa, estimulada por el factor de crecimiento. Como la fosforilación de la p70 S6 cinasa está bajo el control del FRAP (también denominado m-TOR), este hallazgo sugiere que el complejo everolimus-FRBP-12 se une al FRAP y por lo tanto, interfiere en su función. El FRAP es una proteína reguladora clave que gobierna el metabolismo, crecimiento y proliferación celular; la inhibición de la función del FRAP explica la detención del ciclo celular causada por everolimus. El efecto de everolimus se extiende de forma generalizada a las células no hematopoyéticas, estimuladas por el factor de crecimiento (ej. células del músculo liso vascular). La proliferación de dichas células se activa con el daño en las células endoteliales, proceso que conduce a la formación de neoíntima y juega un papel muy importante en la patogénesis del rechazo crónico. En estudios preclínicos se ha demostrado un efecto sinérgico entre everolimus y ciclosporina A (CsA), posiblemente debido a su modo de acción complementario. INDICACIONES Y POSOLOGÍA Everolimus está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con bajo a moderado riesgo inmunológico que reciben un TRANSPLANTE RENAL O CARDÍACO ALOGÉNICO. Se debe utilizar en combinación con Ciclosporina A y corticosteroides. Posología: se recomienda una dosis inicial de 0,75 mg / 12 h, administrados tan pronto como sea posible después del transplante. Se debe administrar, con o sin alimentos, pero siempre del mismo modo y al mismo tiempo que la ciclosporina. En pacientes con problemas de deglución o con sonda nasogástrica están disponibles comprimidos dispersables. Se recomienda realizar un ajuste de la dosis en función de los niveles sanguíneos, tolerabilidad, respuesta individual, cambio en la medicación concomitante y situación clínica. Los ajustes de dosis pueden realizarse a intervalos de 4–5 días. Los pacientes que alcanzan niveles valle de everolimus en sangre total ≥3 ng/dL tiene una menor incidencia de rechazo agudo, confirmado por biopsia, en trasplante renal y cardíaco (límite superior del margen terapéutico 8 ng/mL). Poblaciones especiales: - Pacientes de raza negra: La incidencia de episodios de rechazo agudo confirmados mediante biopsia, fue significativamente más elevada en pacientes de raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son insuficientes para proporcionar recomendaciones específicas en esta población. - Niños y adolescentes: No se dispone de suficiente experiencia para recomendar el uso de everolimus en niños y adolescentes. La información disponible en pacientes pediátricos con trasplante renal es reducida. - Pacientes de edad avanzada ( 65 años): La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años de edad es limitada. Aunque los datos sean escasos, no existe diferencia aparente en su farmacocinética. Pacientes con insuficiencia renal: No se precisan ajustes de dosis. Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con la función hepática alterada, se deberán monitorizar estrechamente los niveles valle de everolimus en sangre total. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh A o B), se debe reducir la dosis a la mitad si se producen 2 de los siguientes casos: bilirrubina > 34 μmol/L (> 2 mg/dL) albúmina <35g/L Tiempo de protrombina >1.3 INR. Las posteriores titulaciones de la dosis deberán estar basadas en la monitorización terapéutica del fármaco. Everolimus no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave. FARMACOCINÉTICA Everolimus se absorbe rápidamente tras su administración oral, alcanzando una concentración máxima en sangre al cabo de 1-2 h despues de su administración. La biodisponibilidad relativa de los comprimidos dispersables comparada con la de los comprimidos es de 0,90. La Cmax y el área bajo la curva (AUC) se reducen un 60% y un 16%, respectivamente cuando se administra una comida rica en grasa. Para minimizar la variabilidad en la exposición a everolimus con el tiempo, se recomienda administrar everolimus siempre de la misma manera, ya sea con o sin alimento. Las concentraciones sanguíneas de everolimus son proporcionales a la dosis para el intervalo de dosis de 0,25 – 1,5 mg. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74% en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El volumen de distribución asociado con la fase final en los pacientes con trasplante renal de mantenimiento es de 342107 L. Everolimus es sustrato de la isoenzima CYP3A4 y de la glicoproteína P. Presenta un importante metabolismo pero ninguno de los metabolitos principales contribuye significativamente a la actividad inmunosupresora de everolimus. Everolimus se elimina mayoritariamente metabolizado, un 80% en heces, y el 5% en orina. Su vida media de eliminación es de 287 horas. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a everolimus o sirolimus. No se recomienda la administración conjunta con inhibidores potentes (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores potentes (rifampicina, rifabutina) del CYP3A4. Se recomienda monitorizar estrechamente los niveles sanguíneos valle de everolimus en pacientes con alteración de la función hepática, durante la administración concomitante de inductores e inhibidores potentes del CYP3A4, cuando se cambia de formulación y/o si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente. Los pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor, incluido everolimus, poseen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente neoplasias de la piel. Se deberá controlar regularmente su aparición y aconsejar a los pacientes que reduzcan al máximo la exposición a la luz UV y luz solar y que utilicen in filtro solar adecuado. Una inmunosupresión excesiva predispone a infecciones, especialmente por patógenos oportunistas. Se han comunicado infecciones letales y sepsis. El uso de everolimus con ciclosporina para microemulsión en pacientes trasplantados se ha asociado con un incremento del colesterol y triglicéridos séricos que puede requerir tratamiento. Se recomienda un control regular de la función renal. En pacientes con niveles elevados de creatinina sérica, se debe considerar un ajuste adecuado del tratamiento inmunosupresor, en particular la reducción de la dosis de cilosporina y cuando se administren medicamentos que alteren la función renal. EFECTOS ADVERSOS Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentran: o Infecciones e infestaciones: infección viral, bacteriana y fúngica, sepsis. o Trastornos de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia, anemia, coagulopatía, síndrome hemolítico urémico. o Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia. o Trastornos vasculares: hipertensión, linfocele, tromboembolismo venoso. o Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: neumonía, neumonitis. o Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos. o Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: acné, complicación de la herida quirúrgica. o Trastornos renales y urinarios: infección del tracto urinario. Efectos adversos poco frecuentes o raros: infección de la herida, hemólisis, hipogonadismo masculino, trastornos hepatobiliares (hepatitis, ictericia, alteraciones de los parámetros de la función hepática), rash, mialgia, necrosis tubular renal, pielonefritis, enfermedad linfoproliferativa, neoplasias. EFICACIA CLÍNICA La eficacia inmunosupresora de everolimus se ha evaluado en combinación con ciclosporina microemulsión a dosis plenas y corticoides en la prevención del rechazo del aloinjerto en ensayos clínicos aleatorizados de adultos receptores de un trasplante cardíaco o renal. También se dispone de datos sobre el uso de la combinación de everolimus con dosis reducida de ciclosporina A (CsA). a) TRASPLANTE RENAL: En el trasplante renal se ha comparado la eficacia del everolimus frente a micofenolato mofetilo administrado en combinación con ciclosporina a las dosis habituales en 2 estudios con diseño similar (estudio 201 y estudio 251). En otros 3 estudios (estudio 156, 2306 y 2307), se evaluó la eficacia de everolimus en combinación con dosis reducidas/plenas de CsA, en combinación con basiliximab en alguno de ellos. Como variable de eficacia se evaluó el fracaso de la eficacia, variable compuesta de la incidencia de rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida para el seguimiento. Monitorización de CsA Co, dosis plenas Estudio Tratamiento Nº pac Diseño y duración 201 Eve 1,5 mg/día Eve 3 mg/día MMF 2 g/día (combinación con dosis estándar de CsA y esteroides) Eve 1,5 mg/día Eve 3 mg/día MMF 2 g/día (combinación con dosis estándar de CsA y esteroides) Eve 3 mg/día + CsA dosis plenas Eve 3 mg/día + CsA a dosis reducida (combinación con basiliximab y esteroides) 194 198 196 Dosis fijas de Everolimus. Aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos. Seguimiento: 1 año doble ciego y 2 años abierto (3 años) 193 194 196 Dosis fijas de Everolimus. Aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos. Seguimiento: 1 año doble ciego y 2 años abierto (3 años) Co, dosis plenas 58 Aleatorizado, abierto, con grupos paralelos Seguimiento 3 años (datos a los 12 meses publicados) Co, dosis plenas vs dosis reducidas 251 156 53 2306 2307 Eve 1,5 ó 3 mg/día con control de la concentración (combinación con esteroides y CsA dosis reducida) Eve 1,5 ó 3 mg/día con control de la concentración (combinación con basiliximab, esteroides y exposición reducida CsA) 62 60 Everolimus con control de la concentración Aleatorizado, abierto, con grupos paralelos Seguimiento 1 año C2, exposición reducida 65 68 Everolimus con control de la concentración Aleatorizado, abierto, con grupos paralelos Seguimiento 1 año C2, exposición reducida Estudio 201 (Vitko S et al, Transplantation, 2004, Internacional) y Estudio 251 (americano): en ambos estudios, everolimus fue tan efectivo como micofenolato mofetil (MMF) 2 g/día en la prevención del rechazo del injerto, sin diferencias significativas en la incidencia de la variable primaria de eficacia (fracaso de la eficacia) a los 12 meses despues del traplante. La supervivencia del paciente a los 12 meses fue superior al 95% en todos los grupos de tratamiento en ambos estudios. A los 3 años, los valores de la variable compuesta fueron similares en ambos estudios, sin diferencias significativas: Fracaso de eficacia Eve 1,5 mg Eve 3 mg MMF 2 g (36 meses) Estudio 201 33% 38,9% 37,2% Estudio 251 33,7% 34% 31,1% En el estudio 251 everolimus 1,5 mg/día se asoció con una significativa baja incidencia de rechazo agudo tratado con anticuerpos en comparación a MMF al cabo de los 36 meses. Mientras que en el estudio 201, la incidencia de rechazo agudo tardío (entre 2 y 3 años) confirmado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida para el seguimiento, fueron significativamente inferiores con la dosis de everolimus 1,5 mg en comparación a dosis de 3 mg de everolimus y a MMF (1,2% vs 7,3% y 5,9%, respectivamente). En el estudio internacional (201), la incidencia de muerte a los 3 años fue similar en los 3 grupos de tratamiento (8%, 9%, 8%). La pérdida del injerto a los 3 años fue similar en los pacientes tratados con everolimus 1,5 mg/día y MMF (7,2% y 10,7%), pero significativamente mayor en los que recibieron everolimus 3 mg/día (16,7%). En relación a la seguridad, la incidencia de efectos adversos fue similar con ambas dosis de everolimus en ambos estudios. En el estudio internacional, se detectó una baja incidencia de infección por citomegalovirus (CMV) con everolimus en comparación a MMF (6% y 7% versus 20%; p<0,05). En base a los valores más altos de creatinina observados con ambas dosis de everolimus en el estudio 251 (a los 12 meses: 1,7 mg/dL, 1,8 mg/dL versus 1,5 mg/dL), se permitió una reducción de la dosis de CsA para alcanzar niveles valle inferiores a 100 ng/mL. El 76% de los pacientes que redujeron las dosis de CsA disminuyó un 10% los valores de creatinina, sugiriendo que everolimus en combinación con una exposición reducida a calcineurínicos mejoraría la función renal sin incrementar el riesgo de rechazo. Se observaron elevaciones de las concentraciones séricas de lípidos relacionadas con la dosis máss frecuentemente en receptores de trasplante renal tratados con everolimus 1,5 ó 3 mg/día que en los tratados con MMF. Los aumentos en las concentraciones séricas de lípidos en trasplante renal, alcanzaron un máximo a los 2 meses y respondieron al tratamiento hipolipemiante. En conjunto estos dos estudios demostraron que everolimus es tan eficaz como el micofenolato de mofetilo en la prevención del rechazo agudo, así como en la variable compuesta que incluye rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida de injerto, muerte o pérdida de seguimiento. Estudio 156: (fase II, internacional, aleatorizado y prospectivo, de 3 años de duración). Participaron 111 receptores de trasplante de riñón de novo para evaluar la eficacia y tolerabilidad de everolimus 3 mg/día en combinación con basiliximab, esteroides y dosis reducidas o plenas de CsA. La variable compuesta de eficacia a los 12 meses fue inferior en el grupo de pacienttes con CsA a dosis reducidas a los 6, 12 y 36 meses. Esta diferencia (significativa) de fallo de eficacia entre ambos grupos fue debida, principalmente, a un menor número de episodios de rechazo agudo confirmado por biopsia (12,1% con CsA dosis reducidas vs 18,9% con dosis plenas de CsA). Los valores de aclaramiento de creatinina fueron significativamente superiores en el grupo que recibió dosis reducidas de CsA a los 12 meses. Regimenes Everolimus 1.5 mg/12 h + CsA dosis plena + basiliximab Everolimus 1.5 mg/12h +CsA dosis reducida+basiliximab Falta de eficacia* 35,8% 17,2% Cl Creatin. (mcmol/L) 161 151 Creatinina (mg/dL) 1.82 1.71 * Falta de eficacia (a los 36 meses de tratamiento): episodio de rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida de injerto, muerte o pérdida de seguimiento. La dosis plena de CsA oscilaba entre 6-8 mg/kg/día y se ajustaba para mantener unos niveles de C0 entre 150-300 ng/ml durante los meses 1-2 y entre 125-250 ng/mL en los meses siguientes. La dosis reducida de CsA oscilaba entre 3 y 4 mg/kg/día y se ajustaba para mantener unos niveles de C0 entre 75-125 ng/mL durante los 2 primeros meses y entre 50-100 ng/ml en los meses siguientes. En este estudio no se observaron diferencias significativas en el número de infecciones como efecto secundario al tratamiento inmunosupresor. La administración de everolimus con dosis reducida de CsA produce una mayor disminución en la tasa de fallo de eficacia que con dosis plena de CsA, y además, muestra una mejora de la función renal. Los estudios 2306 y 2307, con un diseño similar, evaluaron la eficacia y seguridad de everolimus en combinación con CsA a dosis reducidas, con monitorización de los niveles sanguíneos de ambos inmunosupresores (el estudio 2307 incluyó la inducción con basiliximab los día 0 y 4 post-trasplante). CsA se administró a dosis de 8 mg/Kg/día en el estudio A2306 y de 4 mg/Kg/día el estudio 2307, con ajuste de las dosis en función del valor de la C2. La variable principal de eficacia fue la función renal (creatinina sérica μmol/L, aclaramiento de creatinina calculado mL/min y filtración glomerular estimada) a los 12 meses. Como variables secundaria se incluyó la variable compuesta “fallo de eficacia” y de sus componentes a los 12 meses. La función renal se mantuvo estable a los largo del periodo de 6-12 meses sin diferencias entre los grupos en ambos estudios (tabla). Comparando estos datos con los del estudio 251 (con dosis plenas de CsA) muestra que la administración de everolimus con seguimiento de niveles sanguíneos, junto con una exposición a dosis reducida de CsA produce una mejor función renal asociada con niveles séricos de creatinina bajos y una correspondiente elevación del aclaramiento de creatinina 12 meses Estudio 2306 Estudio 2307 Eve 1,5 Eve 3 Eve 1,5 Eve 3 Eve 1,5 Cr media 131 130 130 130 150 Cl cr 65 63 64 64 58 Cr: creatinina (μmol/L=; Clcr: aclaramiento de creatinina (mL/min) Estudio 251 Eve 3 159 52 MMF 2 133 67 En relación a la variable de eficacia, a los 12 meses, su incidencia fue baja y similar para ambos grupos de pacientes en ambos estudios. En la tabla se recogen los valores de fallo y eficacia y rechazo agudo confirmado por biopsia (BPAR) en comparación a los datos del estudio 251: 12 meses N Fallo eficacia (%) BPAR (%) Estudio 2306 Eve 1,5 Eve 3 112 125 28 26 26 19 Estudio 2307 Eve 1,5 Eve 3 117 139 15 19 14 15 Estudio 251 Eve 1,5 Eve 3 MMF 2 193 194 196 25 26 28 19 22 24 Los valores de fallo de eficacia y BPAR fueron similares entre el estudio 2306 y 251, lo que indica que la utilización de CsA a dosis reducidas no compromete la eficacia de everolimus. En ambos estudios la incidencia de BPAR fue superior en pacientes con niveles valle de evrolimus inferior a 3 ng/mL, y en estos pacientes, la adición de basiliximab parecía reducir el riesgo de BPAR. Los estudios 156, 2306, 2307 demuestran que, gracias a la sinergia inmunosupresora entre everolimus y CsA, la dosis de CsA se puede reducir sin que el fármaco pierda su eficacia y, además, permite mejorar la función renal, frente a lo que ocurre con dosis plenas de CsA. TRASPLANTE CARDIACO La eficacia y seguridad de everolimus (1,5 ó 3 mgdía) en trasplante cardíaco fue comparado con azatioprina (AZT) 1-3 mg/kg/día en 634 receptores de trasplante de corazón de novo, que recibían de forma concomitante dosis plenas de CsA, corticosteroides y estatinas (estudio 253: fase III, internacional prospectivo, aleatoriazado, de 2 años de duración; doble ciego el primer año y abierto el segundo año). La variable principal de eficacia fue el fallo de eficacia por cualquier causa: rechazo agudo confirmado por biopsia (grado3A), rechazo relacionado con compromiso hemodinámico, pérdida del injerto/retrasplante, muerte o pérdida de seguimiento a los 6 meses. Como variables secundarias se determinó entre otros: la incidencia de “vasculopatía del aloinjerto” (definida como un incremento del grosor máximo de la íntima de al menos 0,5 mm con respecto al periodo basal en al menos un corte emparejado) 12 meses despues del trasplante. A los 6 meses everolimus demostró una mayor eficacia que azatioprina. Eve 1,5 mg Eve 3 mg AZT Falta de Eficacia (6 meses) 41.6%* 32.2%* 52.8% Vasculopatia (12 meses) 35.7%* 30.4%* 52.8% 30,6%* 21,3%* 46% Rechazo agudo grado 3ª (12 meses) Infection CMV (12 meses 7.7%* 7.6%* 21.5% * Diferencia significativa frente a azatioprina La dosis de CsA, durante los 12 primeros meses, fue significativamente menor en los grupos tratados con everolimus frente al grupo de azatioprina: 3,5 mg/Kg en el grupo que recibía 1,5 mg de everolimus, 3,4mg/kg para el grupo que recibía 3 mg de everolimus y 4,2 mg/Kg de CsA en el grupo de azatioprina (diferencias significativa frente a azatioprina). Se produjo una progresión significativamente menor del engrosamiento de la íntima y una menor incidencia de vasculopatía del injerto en los dos grupos tratados con dosis distintas de everolimus en comparación con el grupo al que se administraba azatioprina. En concreto, el engrosamiento máximo de la íntima fue de 0,04 mm y de 0,03 mm para everolimus 1,5 mg y 3 mg, respectivamente, mientras que para azatioprina fue de 0,10mm. Antes de la aparición de everolimus, ningún medicamento había demostrado mayor eficacia que azatioprina en la prevención de la vasculopatía en los receptores de trasplante cardiaco. La vasculopatía del injerto cardíaco es el principal factor de riesgo de mortalidad despues del primer año post-trasplante y la infección por CMV juega un papel importante en su desarrollo. Este estudio sugiere que la inmunosupresión primaria incluyendo everolimus podría implicar importantes beneficios en receptores de trasplante cardíaco. La supervivencia de los pacientes a los 2 años fue similar en todos los grupos de pacientes (90%, 86,3% y 88,8% respectivamente). Frente a azatioprina, los pacientes tratados con everolimus 1,5 ó 3 mg/día presentaron una incidencia significativamente menor de infecciones virales (incluyendo citomegalovirus –CMV-, herpes simple y herpes zoster). (14,8 y 17,1% frente a 31,3%) a los 12 meses del trasplante. Por el contrario la incidencia de infecciones bacterianas a los 12 meses fue significativamente superior en los pacientes que recibieron everolimus 3 mg/día que en los que recibieron AZT (37,9% vs 24,8%; DS), diferencia que se mantuvo a los 2 años (37,3% eve 1,5 mg, 40,3% eve 3 mg frente a AZT 22,4%; DS). Un número significativamente superior de pacientes con trasplante cardíaco tratados con everolimus presentaron elevación de las concentraciones de colesterol total y triglicéridos. Sin embargo, el cociente entre LDL y HDL era similar para everolimus y AZT. ÁREA ECONÓMICA Everolimus Certican® POSOLOGÍA COSTE/DÍA (€) 0,75 mg/12 h 1,5 mg/12 g 11,5 – 23 € Micofenolato mofetilo Cellcept® Azatioprina Imurel® 1000 mg/ 12 h 100-200 mg/día 8,10 0,3 – 0,6 € CONSIDERACIONES: - Los inhibidores de la calcineurina (ICN: tacrolimus y ciclosporina) han constituido la base de los regimenes inmunosupresores y su uso se ha asociado con una marcada reducción en las tasa de rechazo agudo en trasplante de órganos. Sin embargo, los ICN se han asociado con efectos adversos que incluyen nefrotoxicidad relacionada con la dosis, que puede complicar el éxito de la terapia. Una reducción en la dosis o eliminación de los ICN ha mostrado ser efectivo en ciertos pacientes con alto riesgo - - - - - - - - de efectos adversos relacionados con los ICN, tales como aquellos con nefropatía crónica del injerto o función disminuida del injerto. Esta estrategia beneficiaría a receptores de trasplante con edad > 50 años o receptores de riñones con prolongado tiempo de isquemia fría. Everolimus es un nuevo inmunosupresor derivado de la rapamicina que bloquea la proliferación de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas (células musculares lisas vasculares) mediada por factores de crecimiento. En estudios preclínicos se ha demostrado un efecto sinérgico entre everolimus y ciclosporina A (CsA), posiblemente debido a su modo de acción complementario. Los datos farmacocinéticos han mostrado una varibilidad inter e intraindividual de hasta el 50%, por lo qiue se recomienda su monitorización terapéutica. La concentración valle sanguínea mínima eficaz es de 3 ng/mL. Las experiencia clínica con everolimus ha demostrado que utilizado en combinación con corticoides y dosis plenas de CsA presenta una eficacia superior a azatioprina y comparable a micofenolato en trasplante cardíaco y renal, respectivamente. En pacientes con trasplante renal, la eficacia inmunosupresora se mantenía cuando everolimus se combinaba con una exposición reducida de CsA. Este regimen mejoraba la función renal. Everolimus a dosis de 1,5 mg y 3 mg/día fue eficaz en reducir la incidencia de vasculopatía del aloinjerto cardíaco (VAC) y los marcadores de gravedad del VAC, determinado por ecografía intravascular. La tasa de infecciones virales, incluido el citomegalovirus, fue menor en comparación a azatioprina o micofenolato, pero las infecciones bacterianas fueron más frecuentes. El principal efecto adverso a destacar es la hiperlipemia, que alcanza el valor máximo en los primeros meses de tratamiento y responde al tratamiento hipolipemiante. Como resultado de una Conferencia de Consenso (Alemana y Austría) se han publicado unas Guías Clínicas en las que se recogen posibles indicaciones de everolimus en trasplante cardíaco, en base a los datos de ensayos clínicos y experiencia clínica inicial. Así, en estas Guías se sugiere como posibles indicaciones: o inmunosupresor para tratar rechazo agudo celular y/o rechazo mediado por anticuerpos, adicionado la regimen actual o sustituyendo a algun inmunosupresor. o pacientes con episodios de rechazo con compromiso hemodinámico. o inmunosupresión alternativa o adicional en pacientes con efectos adversos relacionados con el micofenolato o azatioprina. o se sugiere que podría tener un papel en la profilaxis secundaria de vasculopatía en pacientes con evidencia de enfermedad arterial coronaria o pacientes con alteración renal, posiblemente como resultado de nefrotoxicidad inducida por inhibidores de la calcimeurina (tacrolimus, cislosporina A) o inmunosupresor de elección en pacientes con recurrente infección por citomegalovirus o con enfermedad con los regimenes actuales (ej. micofenolato). o Pacientes sometidos a trasplante cardíaco secundario despues de fallo del injerto asociado a VAC y en pacientes con malignidad que requieran inmunosupresión. 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