La cafeína como un fármaco preventivo de la enfermedad de

NEUROFARMACOLOGÍA
La cafeína como un fármaco preventivo de la enfermedad
de Parkinson: evidencias epidemiológicas y sustrato
experimental
José Luis Góngora-Alfaro
Introducción y desarrollo. Los estudios epidemiológicos prospectivos realizados en grandes cohortes de varones (total:
374.003 sujetos) coinciden en que el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson disminuye progresivamente cuanto
mayor es el consumo de café y otras bebidas con cafeína. En el caso de las mujeres (total: 345.184 sujetos), el efecto protector de la cafeína sólo se observa en las mujeres con menopausia que no reciben terapia de reemplazo con estrógenos.
Estudios con modelos de parkinsonismo agudo en roedores han mostrado que la cafeína reduce la pérdida de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales inducida con las neurotoxinas 6-hidroxidopamina y 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, efecto que parece estar mediado a través del bloqueo de los receptores A2A de adenosina. Recientemente se
demostró que las ratas macho tratadas con dosis moderadas de cafeína (5 mg/kg/día) durante seis meses, seguida de
un período de abstinencia de cuando menos dos semanas, desarrollaron una mayor resistencia a la catalepsia provocada
con el antagonista dopaminérgico haloperidol, posiblemente mediada por un aumento de la transmisión dopaminérgica
en el cuerpo estriado.
Conclusiones. Se necesitan más estudios para demostrar inequívocamente que la cafeína previene la degeneración de
las neuronas dopaminérgicas en modelos animales de parkinsonismo moderado, crónico y progresivo, pues ello podría
conducir al descubrimiento de fármacos más eficaces para la prevención de las enfermedades degenerativas del sistema
nervioso central asociadas con el envejecimiento.
Palabras clave. Envejecimiento. Ganglios basales. Metilxantinas. Neurodegeneración. Neurona dopaminérgica. Neuroprotección.
Introducción
Uno de los principios básicos de las ciencias médicas es que siempre es mejor lograr la prevención que
llegar a la curación. En el caso de las enfermedades
infecciosas, eso se ha logrado con creces mediante
el desarrollo de las vacunas. Pero cuando se trata
de medidas preventivas para las enfermedades degenerativas del sistema nervioso, eso ya es otra historia, pues hasta la fecha no se ha encontrado ningún tratamiento farmacológico que evite o retrase
de manera eficaz el deterioro de diversas funciones
cerebrales que usualmente ocurre en el transcurso
del envejecimiento [1-3]. Paradójicamente, las exitosas prevención y curación de las enfermedades
infecciosas y de los síndromes cardiovasculares y
metabólicos han dado lugar a un aumento en las
expectativas de vida de las poblaciones humanas,
lo cual ha ido aparejado con un incremento en la
proporción de habitantes de edad avanzada que tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades
asociadas al envejecimiento cerebral.
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 50 (4): 221-229
Envejecimiento y enfermedades
degenerativas del sistema nervioso
Departamento de Neurociencias.
Centro de Investigaciones
Regionales Doctor Hideyo
Noguchi. Universidad Autónoma
de Yucatán. Mérida, Yucatán,
México.
Correspondencia:
Dr. José Luis Góngora Alfaro. CIRUADY. Avda. Itzáes, 490 × 59. CP
97000 Mérida, Yucatán, México.
E-mail:
[email protected]
Financiación:
Esta revisión contó con recursos
del convenio CONACYT-SEP-2004C01-47763.
Aceptado tras revisión externa:
10.11.09.
Cómo citar este artículo:
Góngora-Alfaro JL. La cafeína
como un fármaco preventivo de
la enfermedad de Parkinson:
evidencias epidemiológicas y
sustrato experimental. Rev Neurol
2010; 50: 221-9.
© 2010 Revista de Neurología
En las naciones que han implementado programas
de salud exitosos, el número de personas de edad
avanzada se ha incrementado progresivamente.
México no ha sido la excepción, y se espera que en
las próximas décadas se produzca un rápido aumento de la proporción de habitantes de 60 años o más,
lo cual inevitablemente traerá aparejado un aumento
de las enfermedades asociadas a la senectud. Utilizando las estadísticas de crecimiento poblacional
por grupos de edad notificadas por el Instituto Nacional de Geografía e Informática [4], elaboramos un
gráfico para proyectar el incremento porcentual de la
población de adultos mayores en las próximas décadas. Las predicciones indican que en el año 2020 los
adultos con edades de 60 años o más representarán
el 12% de los habitantes de México, y en el año 2050
esta cifra se elevará al 23% (Fig. 1a). En el caso de
España, las proyecciones basadas en datos del Instituto Nacional de Estadística [5] indican que en el
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Figura 1. a) Proyecciones de crecimiento porcentual de la población con 60 años de edad o más en
México. A las cifras de incremento porcentual de habitantes con edades de 60 años o más notificadas
por el Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática de México [4] en el período 1980-2005
(representadas por los símbolos) se les ajustó una función polinomial de segundo orden (y = A + Bx +
Cx2), con la cual se obtuvieron las curvas de regresión no lineal ilustradas en el gráfico. La línea punteada
muestra que en el año 2050 aproximadamente el 22,8% de la población mexicana estará compuesta
de personas ≥ 60 años de edad. b) Proyecciones de crecimiento porcentual de la población con 60 años
de edad o más en España. Los datos del gráfico se calcularon usando la herramienta informática del
portal del Instituto Nacional de Estadística de España [5], que utiliza el método de componentes para
predecir los incrementos futuros de la población residente en una zona geográfica, partiendo de ciertas
hipótesis sobre el devenir de la mortalidad, la fecundidad y la migración, que son los principales factores
que determinan el crecimiento de las poblaciones y su estructura por edades. Los datos obtenidos en
el censo de población de 2001 en España han servido como punto de partida para este análisis. Los
cálculos se realizaron por género y grupo de edad para la población residente, tomando como fecha de
referencia el 1 de julio del año para el que se calcularon las poblaciones. Se eligió el escenario 1, el cual
asume que el flujo de inmigrantes extranjeros en España evolucionará según la tendencia más reciente
hasta el año 2010, año a partir del cual se supone que se mantendrá constante. Las cifras de incremento
poblacional calculadas se transformaron a porcentajes de habitantes con edades ≥ 60 años en períodos
quinquenales en el intervalo 2000-2050 (representadas por los símbolos), y se les ajustó una función
polinomial de tercer orden (y = A + Bx + Cx2 + Dx3) con la cual se obtuvieron las curvas de regresión no
lineal ilustradas en el gráfico.
a
México
Año
b
España
Año
222
año 2010 los habitantes con 60 años o más representarán el 23% de la población, cifra que se elevará
al 37% en el año 2050 (Fig. 1b).
Entre los trastornos degenerativos del sistema
nervioso asociados al envejecimiento, la enfermedad de Parkinson (EP) ocupa el segundo lugar en
frecuencia [2]. Sus síntomas característicos son la
rigidez muscular asociada con lentitud de los movimientos (bradicinesia), la aparición de un temblor en las extremidades, y una gran dificultad para
mantener el equilibrio y la postura erguida, que en
conjunto dificultan la iniciación y ejecución de los
movimientos voluntarios más simples [2,6-8]. Aunque en las etapas finales de la EP puede desarrollarse demencia [2], al inicio de la enfermedad la mayor
parte de los pacientes conserva intacta su capacidad de razonamiento, por lo que les resulta muy
frustrante no poder moverse para realizar sus actividades rutinarias, como vestirse, comer o caminar
libremente de un lado a otro. Es una enfermedad
de inicio insidioso y progresivo, que culmina con la
discapacidad del paciente, quien termina por volverse dependiente del apoyo de parientes y amigos,
generando un gran estrés en su círculo familiar y
social [8,9]. Aunque se ha desarrollado una amplia
gama de tratamientos farmacológicos para la EP, los
medicamentos sólo son paliativos, pues con el paso
del tiempo pierden su eficacia, dando lugar a numerosos efectos adversos que disminuyen la calidad de
vida de los pacientes, lo que en muchas ocasiones
les obliga a suspender el tratamiento [2,3,10,11].
Inevitablemente, el incremento del número de
habitantes con edades avanzadas irá aparejado con
un aumento de la incidencia y la prevalencia de la EP,
todo ello acompañado de aumentos en los gastos de
atención médica [8,12-14]. Aunque pueda parecer
dramático, en el transcurso de las próximas décadas
esta enfermedad degenerativa del sistema nervioso
podría convertirse en un problema de salud pública
en los países de habla hispana. Lo anterior hace urgente identificar formas de retrasar o mitigar los procesos degenerativos que la originan [1-3], utilizando
abordajes similares a los que se están empleando
para prevenir las enfermedades metabólicas, promoviendo cambios en los hábitos dietéticos y en los estilos de vida de las personas con mayor riesgo [3].
En el año 2003 se publicó una comunicación del
Comité para Identificar Agentes Neuroprotectores
en la Enfermedad de Parkinson (CIANEP) auspiciado por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos de Norteamérica [1]. Este comité realizó
una evaluación sistemática de 59 sustancias propuestas por científicos y médicos clínicos, calificando cada compuesto según los siguientes criterios:
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La cafeína como un fármaco preventivo de la enfermedad de Parkinson
– Análisis razonado de las evidencias científicas a
favor de su posible acción neuroprotectora.
– Capacidad de atravesar con facilidad la barrera
hematoencefálica.
– Buen perfil de seguridad (baja toxicidad).
– Eficacia probada en modelos animales de parkin­
sonismo.
– Evidencia preliminar de su eficacia en humanos.
Al final, fueron seleccionados 12 compuestos que
a juicio del comité reunían evidencias suficientes
para continuar investigando su potencial neuroprotector en ensayos clínicos. La cafeína fue uno de
estos compuestos [1]. Recientemente, un panel de
neurólogos de España especializados en EP y trastornos del movimiento ratificó que, a la luz de los
conocimientos actuales, la cafeína es uno de los fármacos que tienen potencial neuroprotector [3].
Desde la publicación de la comunicación del CIANEP han aparecido nuevas evidencias epidemiológicas de que el consumo de dosis moderadas de cafeína está asociado con una disminución en el riesgo
de desarrollar la EP. Tomando en consideración que
la cafeína es una sustancia de bajo coste, que carece
de efectos adversos importantes y es consumida de
manera regular por grandes sectores de la población
[15], resulta de interés hacer un análisis de las observaciones clínicas y experimentales con el propósito
de determinar si existe justificación suficiente para
recomendar su consumo constante con el fin de reducir la incidencia de este proceso neurodegenerativo en las personas de edad avanzada. La presente
revisión tiene por objeto hacer un análisis crítico
de la literatura científica, con el fin de determinar
si existen suficientes evidencias para considerar a la
cafeína como un fármaco preventivo de la EP.
Cafeína y enfermedad de Parkinson:
evidencias epidemiológicas
Numerosos estudios han comunicado que el consumo de cafeína se asocia con un menor riesgo de
padecer la EP. Los primeros trabajos que mostraron esta asociación tuvieron un diseño de casos y
controles [16]. Para los propósitos de la presente
revisión, primero se comentarán los estudios prospectivos longitudinales, ya que su mayor potencia
estadística permite obtener conclusiones más sólidas. El primero de ellos fue publicado en el año
2000 por Ross et al [17], quienes analizaron los
datos acumulados durante 30 años de seguimiento
de 8.004 varones norteamericanos de ascendencia
japonesa. Su principal hallazgo fue que la EP tuvo
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una incidencia progresivamente menor cuanto mayor fue la ingestión de café. Aunque el consumo de
té, bebidas enriquecidas con cafeína y chocolate
mostró la misma tendencia, la asociación no fue
significativa. Los resultados fueron esencialmente
los mismos cuando los datos se ajustaron por diversos factores, incluyendo la niacina contenida en el
café, lo cual los llevó a proponer que la reducción
en la incidencia de la EP sólo podía ser atribuida a
la ingestión de cafeína [17].
Las observaciones anteriores fueron ampliadas
por Ascherio et al [18], quienes analizaron los datos de seguimiento de dos cohortes, una de 47.351
hombres durante 10 años y otra de 88.565 mujeres
durante 16 años, ninguno de los cuales padecía la
EP en el momento de ser reclutados. Sus resultados
confirmaron que en los sujetos de género masculino,
el riesgo de desarrollar este padecimiento fue progresivamente menor cuanto mayor fue su consumo
de cafeína. Un hallazgo importante de estos autores
fue que no sólo el consumo de café, sino también
el de té y otras bebidas enriquecidas con cafeína se
asoció con una incidencia significativamente menor
de EP en los varones, en tanto que el café descafeinado careció de efecto [18]. Esta última observación
reforzó la hipótesis de Ross et al [17] de que el ingrediente activo cuyo consumo disminuye el riesgo
de desarrollar esta enfermedad neurodegenerativa
es la cafeína y no otros componentes del café.
A diferencia de lo observado en los varones, se
encontró que en las mujeres la asociación entre el
consumo de cafeína y el riesgo de desarrollar la EP
siguió una curva en forma de U, en donde el riesgo
más bajo de padecer esta enfermedad ocurrió en el
conjunto de consumo moderado, definido como de
una a tres tazas de café al día o el tercer quintil de
ingestión de cafeína de todas las fuentes dietéticas
[18]. Para explicar lo anterior, Ascherio et al sugirieron diferencias de género en las acciones de la cafeína, atribuibles quizás a factores hormonales [18].
Para confirmar su hipótesis, estos mismos autores
replantearon su estudio en la misma cohorte de
mujeres con el fin de determinar si la menopausia y
el tratamiento de reemplazo hormonal ejercían alguna influencia sobre la asociación epidemiológica
entre el consumo de cafeína y el riesgo de desarrollar EP [19]. Su muestra consistió en 77.713 mujeres
que en el momento de ser reclutadas estaban libres
de esta enfermedad y que además ya habían llegado a la menopausia o la desarrollaron durante los
18 años de seguimiento. Los resultados mostraron
que en las mujeres con menopausia sin tratamiento
hormonal, el consumo de dosis crecientes de cafeína se asoció con una clara tendencia a disminuir el
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riesgo de padecer la EP, semejante a la que se había observado en varones [19]. Por otro lado, en las
mujeres con menopausia tratadas con hormonas,
el consumo de dosis bajas de cafeína (aproximadamente media taza de café al día) se asoció con una
menor incidencia de la EP, mientras que en las mujeres con terapia hormonal con una ingesta de seis o
más tazas de café al día se observó el efecto opuesto, incrementándose hasta cuatro veces el riesgo de
desarrollar esta enfermedad. Los autores concluyeron que la cafeína reduce el riesgo de EP en las mujeres con menopausia que no reciben hormonas de
reemplazo, pero lo aumenta en las que consumen
hormonas [19]. Esos mismos autores publicaron un
estudio más extenso en otras dos cohortes, una de
301.164 hombres y otra de 238.058 mujeres, todos
ellos de 30 años o mayores, confirmando que sólo
en los varones y en las mujeres con menopausia que
nunca fueron tratadas con hormonas el consumo de
café se asoció con una menor mortalidad atribuible
a la EP, pero no así en las mujeres con menopausia
que alguna vez consumieron estrógenos [20].
Los hallazgos previos han sido reafirmados por
otros dos estudios prospectivos realizados en Finlandia. En el primero de ellos, Hu et al [21] estudiaron
a 14.293 hombres y 15.042 mujeres a quienes se les
dio seguimiento durante 13 años, y encontraron que
el consumo de una a cuatro tazas de café al día disminuyó a la mitad el riesgo de padecer la EP, tanto en
hombres como en mujeres. El análisis de los datos
combinados de ambos géneros reveló que el consumo de cafeína tuvo un mayor impacto en el grupo de
edad de 25 a 49 años, en quienes el riesgo se redujo
un 70%, en comparación con los individuos de 50 a
74 años, cuyo riesgo solo disminuyó un 28%. En fecha más reciente, Sääksjärvi et al [22] publicaron los
resultados de un estudio realizado en 6.710 individuos de ambos géneros, libres de la EP en el momento de ser reclutados y que tenían edades entre los
50 y 79 años. Después de hacer ajustes por diversos
factores, los autores encontraron que los sujetos que
consumieron 10 o más tazas de café por día tuvieron
sólo un 26% de riesgo de padecer la EP en comparación con aquellos individuos que no tomaban café.
En esencia, los estudios de cohortes han corroborado las observaciones de las comunicaciones de
casos y controles. Así, en un metaanálisis de ocho
estudios que abarcó 1.440 casos y 4.016 controles,
se encontró que para los consumidores regulares de
café, el riesgo relativo de padecer la EP fue un 31%
menor en comparación con los no bebedores de
café [16]. Estos mismos autores analizaron también
algunos de los estudios longitudinales previamente
mencionados, y concluyeron que existe una sólida
224
evidencia epidemiológica de que los consumidores
de café tienen menor riesgo de padecer la EP.
Si el consumo de cafeína reduce la incidencia
de la EP, ¿puede también retrasar su avance? Esta
pregunta trató de ser respondida en un estudio
que evaluó a un grupo de 413 personas con EP
para determinar si su velocidad de deterioro motor
guardaba alguna relación con la cantidad de cafeína consumida por los pacientes, quienes en el momento de ser reclutados tenían síntomas leves que
no requerían tratamiento sintomático. Al concluir
los 12 meses de evaluación, no se observaron diferencias significativas en las puntuaciones de evaluación motora de acuerdo con la escala unificada de
evaluación de la EP entre los pacientes clasificados
en los cuartiles de más alto y más bajo consumo de
cafeína [23]. Aunque los resultados fueron negativos, los autores señalaron que no se podía descartar la posibilidad de que la cafeína pudiese retrasar
la progresión de la EP, y sugirieron la necesidad de
ampliar el estudio, incluyendo un mayor número de
pacientes para aumentar la potencia estadística.
Finalmente, es interesante señalar que existen
evidencias de que la cafeína ejerce algunos efectos
terapéuticos en algunos pacientes con EP. Así, se ha
notificado que la administración diaria de una dosis
de 100 mg de cafeína, equivalente a la contenida en
una taza de café regular [15], mejora la capacidad de
iniciar la marcha en los pacientes con EP que tienen
la variante sintomática de acinesia total con congelamiento de la marcha, que se caracteriza por un retraso en el inicio del primer paso de la marcha [24,25].
Cafeína y enfermedad de Parkinson:
evidencias experimentales
Poco después de haberse publicado los primeros
estudios prospectivos en poblaciones humanas,
aparecieron las primeras comunicaciones experimentales encaminadas a evaluar si la cafeína ejercía
algún efecto neuroprotector en modelos animales
de parkinsonismo. Cabe destacar que en la mayor
parte de estos trabajos, el objetivo principal fue determinar si la cafeína, administrada en dosis única
o diariamente durante períodos cortos, prevenía
la pérdida de dopamina en el cerebro de roedores
expuestos a neurotoxinas que destruyen de manera
selectiva las neuronas dopaminérgicas que inervan
los núcleos cerebrales involucrados en el control de
los movimientos [26].
Chen et al [27] fueron los primeros en demostrar
que la pérdida de dopamina en el cuerpo estriado de
ratones tratados con la neurotoxina dopaminér­gica
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La cafeína como un fármaco preventivo de la enfermedad de Parkinson
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)
po­día reducirse si previamente se les administraba cafeína por vía intraperitoneal, siendo el efecto
protector directamente proporcional a la dosis administrada. Experimentos ulteriores revelaron que
el efecto neurotóxico del MPTP pudo ser inhibido
por la cafeína aun después de administrarla durante
10 días consecutivos, sugiriendo que no se desarrolla tolerancia a su efecto neuroprotector [28]. Puesto que la cafeína es un antagonista no selectivo de
los receptores de adenosina de tipo A1 y A2A, estos
mismos investigadores pusieron a prueba la hipótesis de que su efecto neuroprotector podría deberse
al bloqueo de alguno de estos receptores [27]. Sus
resultados mostraron que la pérdida de dopamina
inducida con MPTP sólo se atenuaba si los ratones
eran tratados previamente con fármacos que bloquean selectivamente los receptores de adenosina
de tipo A2A, pero no con los antagonistas selectivos
de los receptores de tipo A1. Finalmente, mostraron
que los ratones mutantes que no expresan receptores A2A son más resistentes al daño que el MPTP inflige a las neuronas dopaminérgicas [26]. Basándose
en sus hallazgos, concluyeron que el bloqueo de los
receptores A2A por la cafeína podría ser uno de los
mecanismos por los cuales el consumo de esta sustancia se asocia con un menor riesgo de desarrollar
EP en poblaciones humanas [27].
La inyección intracerebral de la neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en roedores es otro método experimental ampliamente utilizado para imitar la pérdida de las neuronas dopaminérgicas que
se produce en la EP [26]. Así, se ha notificado que tanto la pérdida de dopamina estriatal como de neuronas de la pars compacta de la sustancia negra consecutivas a la inyección de 6-OHDA en el cuerpo
estriado de un hemisferio cerebral puede inhibirse
si los animales son tratados diariamente con cafeína (10-20 mg/kg) durante períodos de dos a cuatro semanas [29,30]. En ambos estudios se observó que el número de rotaciones efectuadas por las
ratas hemiparkinsonianas después de recibir una
dosis del agonista dopaminérgico apomorfina se
atenuó de manera significativa en el grupo tratado
con cafeína, lo cual es congruente con una menor
pérdida de inervación dopaminérgica en el cuerpo
estriado inyectado con 6-OHDA [29,30]. También
se ha mostrado que la cafeína inhibe la muerte de
las neuronas mesencefálicas en cultivo expuestas a
la 6-OHDA [30].
Partiendo de la observación epidemiológica de
que el consumo de cafeína se asociaba con una menor incidencia de EP en los hombres, pero no en
las mujeres que recibían tratamiento hormonal de
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reemplazo con estrógenos durante la menopausia,
Xu et al [31] utilizaron el modelo de lesión dopaminérgica inducido con MPTP en ratones para
poner a prueba la hipótesis de que el tratamiento
con hormonas sexuales femeninas era el factor que
reducía el efecto neuroprotector de la cafeína en las
mujeres. En concordancia con los hallazgos en humanos, ellos observaron que el tratamiento con cafeína inhibió la pérdida de dopamina causada por la
MPTP en los ratones machos, pero no en las hembras [31]. Después, para determinar si la resistencia
de las hembras al efecto neuroprotector de la cafeína se debía a la influencia de los estrógenos, a un
grupo de animales de este género les removieron
quirúrgicamente los ovarios, encontrando que bajo
estas circunstancias ahora la cafeína sí manifestaba
su acción inhibidora del daño dopaminérgico causado por la neurotoxina [31]. Finalmente, demostraron que la administración de estrógenos a los
ratones machos o a las hembras sin ovarios anulaba
la protección conferida por la cafeína en contra del
daño causado por la MPTP. Los autores concluyeron
que, puesto que sus resultados concordaban con las
observaciones epidemiológicas, existían suficientes
bases para sugerir que la acción de los estrógenos
contrarresta el efecto benéfico de la cafeína para reducir el riesgo de desarrollar la EP [31].
Sin embargo, aunque los estudios anteriormente citados sugerían fuertemente que la cafeína era
capaz de aumentar la resistencia de las neuronas
dopaminérgicas al daño causado por neurotoxinas
selectivas, estos modelos experimentales tenían importantes limitaciones [3]. Por un lado, los efectos
neuroprotectores que la cafeína produjo en roedores se pusieron de manifiesto utilizando dosis relativamente altas, administradas una sola vez o en
repetidas ocasiones durante períodos máximos de
dos semanas [27-31]. Lo anterior contrastaba con
las observaciones en seres humanos, en quienes la
disminución de la incidencia de la EP se observó en
los grupos de individuos que habían consumido dosis bajas o moderadas de cafeína en el transcurso de
décadas. Por otra parte, aunque existen evidencias
de que la exposición crónica a tóxicos ambientales
o plaguicidas podría asociarse con un mayor riesgo
de desarrollar este trastorno [32-35], es altamente
improbable que la ocurrencia de la EP en las poblaciones humanas se produzca exclusivamente por
la exposición aguda a neurotoxinas que destruyan
selectivamente las neuronas dopaminérgicas, como
es el caso de la MPTP y la 6-OHDA.
Lo anterior nos impulsó a utilizar un abordaje experimental que nos permitiese evaluar con un menor sesgo el posible efecto neuroprotector de la ca-
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Figura 2. Diseño experimental usado para evaluar si las ratas que consumen dosis moderadas de cafeína por períodos prolongados desarrollan
resistencia a la catalepsia inducida con haloperidol, un antagonista de los receptores de dopamina.
feína, administrándola a grupos de animales sanos,
en dosis bajas y por períodos largos [36], tratando de
simular lo ocurrido en las poblaciones humanas de
los estudios epidemiológicos anteriormente citados.
Uno de nuestros objetivos fue determinar si la ingestión prolongada de cafeína tendría algún impacto en
la conducta de los animales, sugerente de un menor
deterioro en la transmisión dopaminérgica durante
el envejecimiento. Puesto que los estudios en humanos han mostrado que el consumo crónico de cafeína
tiene una mayor influencia en hombres que en mujeres para reducir la incidencia de la EP [18-20], elegimos realizar nuestros experimentos exclusivamente
en animales machos. Fue así que ratas de la misma
camada fueron asignadas aleatoriamente al grupo de
cafeína o al grupo testigo, cuyos animales sólo consumieron agua (Fig. 2). La cafeína se administró en
el agua de beber y su concentración se ajusó periódicamente, tomando en consideración el incremento
de peso de las ratas y su consumo promedio de agua
durante la semana previa, con el fin de garantizar
que cada animal consumiese diariamente una dosis
de cafeína de 5 mg/kg [36]. Una persona recibiría
una dosis equivalente de cafeína al tomar de tres a
cinco tazas de café regular, lo cual cae dentro de los
valores normales de consumo diario en poblaciones
humanas [15]. La administración de cafeína comenzó cuando las ratas tenían de tres a cuatro meses de
edad (adultos jóvenes) y continuó por un período de
seis meses, equivalente a una quinta parte de la duración de vida de esta especie de animales. Terminado
este plazo, se suspendió la administración de cafeína por un mínimo de dos semanas antes de ejecutar
las pruebas [36]. Este período fue lo suficientemente
largo como para garantizar que la mayor parte de la
cafeína previamente consumida hubiera sido meta-
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bolizada y eliminada del cuerpo de los animales en el
momento de ejecutar las pruebas conductuales. De
esta forma, cualquier efecto que se observase podría
ser atribuido a una acción ‘neuroprotectora’ y no a la
presencia de la cafeína en el organismo de las ratas.
En contraste con los seres humanos, en quienes
se ha observado una menor incidencia de la EP durante el consumo crónico de cafeína, en las ratas no
es posible evaluar esta asociación, puesto que ellas
no desarrollan esta enfermedad de manera espontánea. Por consiguiente, la única forma de averiguar
si el tratamiento crónico con cafeína induce algún
tipo de mejoría en la función dopaminérgica de las
ratas es mediante la administración de fármacos capaces de bloquear las acciones postsinápticas de la
dopamina, lo cual es un método farmacológico de
emular lo que ocurre en la EP [37]. Así, durante los
días 18 a 28 posteriores a la interrupción del tratamiento crónico con cafeína, se evaluó la catalepsia
inducida con haloperidol, un antagonista de los receptores D2 de dopamina [38]. Para medir la catalepsia se usó la prueba de la barra fija, en la que el
experimentador hace que el animal agarre con las
patas anteriores una barra de metal colocada a una
altura de 9 cm del piso, con el propósito de medir
con un cronómetro el tiempo que tarda el animal en
soltar ambas patas [39]. Los tratamientos que mejoran la transmisión dopaminérgica suelen inhibir
la catalepsia. Nosotros encontramos que las ratas
tratadas con cafeína durante seis meses tuvieron un
34% menos de catalepsia que los animales que consumieron solamente agua (Fig. 3) [36]. Hasta el momento, ésta es la evidencia experimental más directa de que el consumo de dosis bajas de cafeína por
períodos prolongados hace que los animales sean
más resistentes a los factores que interfieren con la
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La cafeína como un fármaco preventivo de la enfermedad de Parkinson
transmisión dopaminérgica, lo cual apoya las evidencias epidemiológicas de que la ingestión crónica
de esta metilxantina reduce la incidencia de la EP.
Actualmente, diversos laboratorios están trabajando activamente para esclarecer los mecanismos
celulares y moleculares subyacentes a las acciones
neuroprotectoras de la cafeína. Sin embargo, la literatura publicada es extensa y por motivos de espacio se analizará en una revisión subsecuente.
Conclusiones
– Los estudios epidemiológicos concuerdan en que
el consumo prolongado de dosis moderadas de cafeína disminuye el riesgo de padecer la EP, particularmente en los varones y las mujeres con menopausia que no reciben terapia de reemplazo
con estrógenos [16-22].
– Los resultados experimentales en los modelos
animales de neurotoxicidad aguda [27-31] y en
animales sanos tratados crónicamente con cafeína [36] concuerdan con los hallazgos epidemiológicos, reforzando la hipótesis de que la cafeína
ejerce algún tipo de efecto protector sobre las
neuronas dopaminérgicas.
– Hace falta realizar más estudios para demostrar
inequívocamente que la cafeína previene la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en
modelos animales de parkinsonismo moderado,
crónico y progresivo [3], pues ello podría conducir al descubrimiento de fármacos neuroprotectores más eficaces.
De acuerdo con la reciente declaración del panel
de neurólogos españoles, es urgente encontrar terapias para detener o retardar la EP a fin de evitar
que llegue a la fase en que aparecen síntomas resistentes a la terapia dopaminérgica [3]. Sin embargo,
ellos mismos llegaron a la conclusión de que en la
actualidad es casi imposible obtener y demostrar un
efecto neuroprotector, a menos que se disponga de
‘fármacos con efectos muy intensos y biomarcadores
válidos y fiables de la viabilidad y vitalidad neuronal’
[3], lo cual podría demorarse muchos años. Mientras eso ocurre, uno se pregunta si estaría justificado
recomendar el consumo diario de dosis bajas de cafeína (1-3 mg/kg/día) como un tratamiento profiláctico de la EP. Esto sería particularmente importante
en aquellos países en los que se espera que ocurra
un rápido incremento de la población con 60 años o
más durante las próximas décadas, ya que una disminución de la incidencia de la EP permitiría abatir los gastos destinados a atención médica, espe-
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Figura 3. Efecto de la cafeína crónica sobre la catalepsia inducida con
haloperidol. a) Evolución temporal de los tiempos de descenso de la
barra a intervalos de 15 minutos. El ANOVA de dos vías reveló un efecto
significativo del tratamiento (F14, 574 = 8,66; p < 0,01) y el tiempo (F14, 574
= 50,51; p < 0,0001), así como una interacción significativa entre el
tratamiento y el tiempo (F14, 574 = 2,48; p < 0,01). Prueba a posteriori de
Bonferroni: (*) p < 0,05; (o) p < 0,01. b) En este gráfico cada símbolo
representa la latencia de inicio de la catalepsia de una sola rata. Las
líneas horizontales indican las medianas. El valor de p se obtuvo con
la prueba U de Mann-Whitney de una cola, U = 123,5. c) Las barras
representan la suma de los tiempos de descenso durante tres horas. En
paréntesis se indica el número de ratas. Los valores de p se obtuvieron
con la prueba de t no pareada de una cola. En los gráficos a y c, los símbolos y las barras representan las medias ± error estándar. Reimpreso
de [36], con permiso de Elsevier Science.
a
b
c
227
J.L. Góngora-Alfaro
cialmente entre los habitantes de escasos recursos.
Aunque la cafeína no está libre de efectos adversos,
por lo general éstos son escasos cuando se consumen dosis no mayores a 3 mg/kg [40], que equivalen
a dos o tres tazas de café regular al día [15]. Por ello,
en tanto se logra el ideal de encontrar un fármaco
neuroprotector potente, la cafeína podría ser una
opción aceptable que podría contribuir a reducir la
incidencia de la EP, especialmente si se combina con
ejercicio físico continuo y moderado, una dieta sana
y manejo del estrés [3]. Será tarea de las agrupaciones de expertos analizar y debatir las evidencias aquí
resumidas para llegar a un consenso al respecto.
Bibliografía
1. Ravina BM, Fagan SC, Hart RG, Hovinga CA, Murphy DD,
Dawson TM, et al. Neuroprotective agents for clinical trials
in Parkinson’s disease: a systematic assessment. Neurology
2003; 60: 1234-40.
2. Schapira AH, Olanow CW. Neuroprotection in Parkinson
disease: mysteries, myths, and misconceptions. JAMA 2004;
291: 358-64.
3. Linazasoro G, Sesar A, Valldeoriola F, Compta Y, Herrero
MT, Martínez-Castrillo JC, et al. Neuroprotección en la
enfermedad de Parkinson: análisis a través de la metodología
de informadores clave. Neurologia 2009; 24: 113-24.
4. Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática de
México (INEGI). URL: http://www.inegi.org.mx. [31.08.2009].
5. Instituto Nacional de Estadística de España (INE). URL:
http://www.ine.es. [31.08.2009].
6. Birkmayer W, Danielczyk W. La enfermedad de Parkinson.
Barcelona: Herder; 1997.
7. Chou KL, Hurtig HI. Classical motor features of Parkinson’s
disease. In Ebadi M, Pfeiffer RF, eds. Parkinson’s disease.
Boca Raton FL: CRC Press; 2005. p. 171-81.
8. Weintraub D, Comella CL, Horn S. Parkinson’s disease.
Part 1: Pathophysiology, symptoms, burden, diagnosis, and
assessment. Am J Manag Care 2008; 14 (Suppl): S40-8.
9. Lökk J. Caregiver strain in Parkinson’s disease and the impact
of disease duration. Eur J Phys Rehabil Med 2008; 44: 39-45.
10. Fahn S. Medical treatment of Parkinson’s disease. J Neurol
1998; 245 (Suppl 3): S15-24.
11. Martignoni E, Riboldazzi G, Calandrella D, Riva N. Motor
complications of Parkinson’s disease. Neurol Sci 2003; 24
(Suppl 1): S27-9.
12. Lindgren P, Von Campenhausen S, Spottke E, Siebert U,
Dodel R. Cost of Parkinson’s disease in Europe. Eur J Neurol
2005; 12 (Suppl 1): S68-73.
13. Abasolo-Osinaga E, Abecia-Inchaurregui LC, FernándezDíaz E, Barcenilla-Laguna A, Bañares-Onraita T. Prevalencia
y coste farmacológico de la enfermedad de Parkinson en
España. Rev Neurol 2006; 43: 641-5.
14. Cubo E, Martínez-Martín P, González M, Frades B, y
miembros del grupo ELEP. Impacto de los síntomas motores
y no motores en los costes directos de la enfermedad de
Parkinson. Neurologia 2009; 24: 15-23.
15. Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE.
Actions of caffeine in the brain with special reference to
factors that contribute to its widespread use. Pharmacol Rev
1999; 51: 83-133.
16. Hernán MA, Takkouche B, Caamaño-Isorna F, Gestal-Otero
JJ. A meta-analysis of coffee drinking, cigarette smoking, and
the risk of Parkinson’s disease. Ann Neurol 2002; 52: 276-84.
17. Ross GW, Abbott RD, Petrovitch H, Morens DM, Grandinetti
A, Tung KH, et al. Association of coffee and caffeine intake
with the risk of Parkinson disease. JAMA 2000; 283: 2674-9.
228
18. Ascherio A, Zhang SM, Hernán MA, Kawachi I, Colditz GA,
Speizer FE, et al. Prospective study of caffeine consumption
and risk of Parkinson’s disease in men and women. Ann
Neurol 2001; 50: 56-63.
19. Ascherio A, Chen H, Schwarzschild MA, Zhang SM,
Colditz GA, Speizer FE. Caffeine, postmenopausal estrogen,
and risk of Parkinson’s disease. Neurology 2003; 60: 790-5.
20. Ascherio A, Weisskopf MG, O’Reilly EJ, McCullough ML,
Calle EE, Rodríguez C, et al. Coffee consumption, gender,
and Parkinson’s disease mortality in the cancer prevention
study II cohort: the modifying effects of estrogen. Am J
Epidemiol 2004; 160: 977-84.
21. Hu G, Bidel S, Jousilahti P, Antikainen R, Tuomilehto J.
Coffee and tea consumption and the risk of Parkinson’s
disease. Mov Disord 2007; 22: 2242-8.
22. Sääksjärvi K, Knekt P, Rissanen H, Laaksonen MA,
Reunanen A, Männistö S. Prospective study of coffee
consumption and risk of Parkinson’s disease. Eur J Clin Nutr
2008; 62: 908-15.
23. Simon DK, Swearingen CJ, Hauser RA, Trugman JM,
Aminoff MJ, Singer C, et al. Caffeine and progression of
Parkinson disease. Clin Neuropharmacol 2008; 31: 189-96.
24. Kitagawa M, Houzen H, Tashiro K. Effects of caffeine on the
freezing of gait in Parkinson’s disease. Mov Disord 2007; 22:
710-2.
25. Kitagawa M, Houzen H, Tashiro K. Efectos de la cafeína
sobre el fenómeno de congelación en la marcha de enfermos
de Parkinson. I Encuentro Nacional de Expertos en
Enfermedad de Parkinson. Rev Neurol 2008; 46 (Supl 2): S27.
26. Luquin MR. Modelos experimentales de enfermedad de
Parkinson. Rev Neurol 2000; 31: 60-6.
27. Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M, et al.
Neuroprotection by caffeine and A2A adenosine receptor
inactivation in a model of Parkinson’s disease. J Neurosci
2001; 21: RC143.
28. Xu K, Xu YH, Chen JF, Schwarzschild MA. Caffeine’s
neuroprotection against 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6tetrahydropyridine toxicity shows no tolerance to chronic
caffeine administration in mice. Neurosci Lett 2002; 322: 13-6.
29. Joghataie MT, Roghani M, Negahdar F, Hashemi L. Protective
effect of caffeine against neurodegeneration in a model of
Parkinson’s disease in rat: behavioral and histochemical
evidence. Parkinsonism Relat Disord 2004; 10: 465-8.
30. Vasconcelos-Aguiar LM, Nobre HV Jr, Macêdo DS, Oliveira
AA, Freitas RM, Vasconcelos SM, et al. Neuroprotective
effects of caffeine in the model of 6-hydroxydopamine lesion
in rats. Pharmacol Biochem Behav 2006; 84: 415-9.
31. Xu K, Xu Y, Brown-Jermyn D, Chen JF, Ascherio A, Dluzen
DE, et al. Estrogen prevents neuroprotection by caffeine in
the mouse 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
model of Parkinson’s disease. J Neurosci 2006; 26: 535-41.
32. Ratner MH, Feldman RG. Environmental toxins and
Parkinson’s disease. In Ebadi M, Pfeiffer RF, eds. Parkinson’s
disease. Boca Raton FL: CRC Press; 2005. p. 51-62.
33. Bronstein J, Carvey P, Chen H, Cory-Slechta D, DiMonte
D, Duda J, et al. Meeting report: consensus statementParkinson’s disease and the environment: collaborative
on health and the environment and Parkinson’s Action
Network (CHE PAN) conference 26-28 June 2007. Environ
Health Perspect 2009; 117: 117-21.
34. Hancock DB, Martin ER, Mayhew GM, Stajich JM, Jewett R,
Stacy MA, et al. Pesticide exposure and risk of Parkinson’s
disease: a family-based case-control study. BMC Neurol
2008; 8: 6.
35. Costello S, Cockburn M, Bronstein J, Zhang X, Ritz B.
Parkinson’s disease and residential exposure to maneb and
paraquat from agricultural applications in the central valley
of California. Am J Epidemiol 2009; 169: 919-26.
36. Góngora-Alfaro JL, Moo-Puc RE, Villanueva-Toledo JR,
Álvarez-Cervera FJ, Bata-García JL, Heredia-López FJ, et
al. Long-lasting resistance to haloperidol-induced catalepsy
in male rats chronically treated with caffeine. Neurosci Lett
2009; 463: 210-4.
www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 50 (4): 221-229
La cafeína como un fármaco preventivo de la enfermedad de Parkinson
37. Lorenc-Koci E, Wolfarth S, Ossowska K. Haloperidolincreased muscle tone in rats as a model of parkinsonian
rigidity. Exp Brain Res 1996; 109: 268-76.
38. Boulay D, Depoortere R, Oblin A, Sanger DJ, Schoemaker
H, Perrault G. Haloperidol-induced catalepsy is absent in
dopamine D2, but maintained in dopamine D3 receptor
knock-out mice. Eur J Pharmacol 2000; 391: 63-73.
39. Álvarez-Cervera FJ, Villanueva-Toledo J, Moo-Puc RE,
Heredia-López FJ, Álvarez-Cervera M, Pineda JC, et al. A
novel automated rat catalepsy bar test system based on a
RISC microcontroller. J Neurosci Methods 2005; 146: 76-83.
40. Carrillo JA, Benítez J. Clinically significant pharmacokinetic
interactions between dietary caffeine and medications. Clin
Pharmacokinet 2000; 39: 127-53.
Caffeine as a preventive drug for Parkinson’s disease: epidemiologic evidence and experimental support
Introduction and development. Prospective epidemiologic studies performed in large cohorts of men (total: 374,003
subjects) agree in which the risk of suffering Parkinson’s disease diminishes progressively as the consumption of coffee
and other caffeinated beverages increases. In the case of women (total: 345,184 subjects) the protective effect of caffeine
is only observed in menopausal women which do not receive estrogen replacement therapy. Studies with models of acute
parkinsonism in rodents have shown that caffeine reduces the loss of nigrostriatal dopaminergic neurons induced with
the neurotoxins 6-hidroxidopamine and 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, effect that seems to be mediated
through blockade of A2A adenosine receptors. Recently, it was shown that male rats treated with moderate doses of
caffeine (5 mg/kg/day) during six months, followed by a withdrawal period of at least two weeks, developed a greater
resistance to the catalepsy induced with the dopaminergic antagonist haloperidol, which was possibly mediated by an
increase of dopaminergic transmission in the corpus striatum.
Conclusions. More studies are needed to demonstrate unequivocally that caffeine prevents the degeneration of dopaminergic
neurons in animal models of moderate, chronic, and progressive parkinsonism, since it could lead to the discovery of
more effective drugs for the prevention of aging-related degenerative diseases of the central nervous system.
Key words. Aging. Basal ganglia. Dopaminergic neuron. Methylxanthines. Neurodegeneration. Neuroprotection.
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