A 11 Muerte celular

MUERTE CELULAR
Compilación y armado: Prof. Sergio Pellizza
Dto. Apoyatura Académica I.S.E.S
Universidad Complutense de Madrid › Facultad de Ciencias Biológicas
Existen tres tipos distintos de muerte celular:
• Necrosis: es una muerte accidental en la que la célula no
interviene. Por ejemplo, se produce por imbalance osmótico,
infartos…
• Autofagia: se fagocitan orgánulos.
• Apoptosis: es la forma más típica de muerte celular programada.
La membrana plasmática y la mayoría de los orgánulos están
intactos, pero la célula se encoge. Sus restos (cuerpos apoptóticos)
suelen ser recaptados por macrófagos (o astrocitos en el SN). El
núcleo se destruye hidrolizando la cromatina y después
fragmentándose.
Por ejemplo, en los infartos cerebrales hay una región a la que no
llega sangre, y en su centro está la zona de sombra donde se produce
necrosis y alrededor está la de penumbra donde tiende a haber
apoptosis.
Durante el desarrollo hay una proliferación exagerada del SNC para
que todas las estructuras queden correctamente inervadas, y el tejido
que sobra muere.
Activadores de la muerte celular programada
AGRESIÓN
Generalmente, produce una disipación del gradiente de protones por
lo que no se puede formar ATP en las mitocondrias y la muerte debe
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hacerse rápidamente con el ATP que queda. Suele producirse por
radicales libres, aumento del calcio citoplasmático…
FISIOLOGÍA
No implica disipación del gradiente de protones. Es la que se da en el
desarrollo.
CASPASAS
Son proteasas, de las que hay dos tipos:
• Iniciadoras: detectan el estímulo de muerte.
• Ejecutoras: son activadas por las iniciadoras e hidrolizan proteínas.
Se activan por proteolisis. Por ejemplo, las procaspasas iniciadoras 9
y 8 se autoprocesan y se autoactivan:
• Los receptores de NTF son triméricos: el ligando recluta a las tres
partes y en la zona intracelular hay unos dominios que unen una
proteína adptadora que une a la procaspasa 8. Una vez juntas las 3
procaspasas se procesan y liberan.
• La procaspasa 9 se asocia con la proteína Apaf formando rosetas y
activándose las unas a las otras. Esto se promueve por el citocromo
C cuando se libera de la mitocondria.
Las caspasas efectoras provocan:
• Fosforilación de la lámina nuclear.
• Contracción celular.
• Activación de nucleasas como CAD.
• Separación de células adyacentes.
• Desintegración del aparato de Golgi y el RER.
• Movimientos de flip-flop de la fosfatidil serina por escrambalasas.
Esto permite que el macrófago reconozca la célula apoptótica.
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Moduladores de la muerte celular
Hay moléculas que modulan la muerte celular, como es el caso de las
proteínas de la familia Bcl-2, de las que se distinguen:
• Proteínas con dominios BH1 a BH4: antiapoptóticas.
• Proteínas con dominios BH1 a BH3.
• Proteínas con sólo el dominio BH3.
Estos dos últimos tipos son proteínas proapoptóticas, ya que sacan el
citocromo C de la mitocondria, actuando la caspasa 9. Algunos ejemplos
de estas proteínas son: Bad, inactivo normalmente por estar fosforilado
y unido a 14-3-3; Bid, que se activa por la caspasa 8 que hidroliza una
parte transformándose en Bid-truncado; y Bcl-2 y Bcl-XL como proteínas
antiapoptóticas.
ACCIÓN
Bax y Bak dimerizan por activación de proteínas con dominios BH3 y
forman canales en la membrana mitocondrial externa. Bcl-2 y Bcl-XL
impiden esta dimerización. Estos canales permiten la salida del citocromo
C al citosol, y se regulan por aumento de la transcripción por p53 de
proteínas proapoptóticas (BH3) y disminución de la de Bcl-2; y por
desfosforilación de Bad. No hay pérdida del gradiente de protones.
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De la mitocondria también salen la endonucleasa G, que va al núcleo;
y la proteína AIF, que fragmenta la cromatina en trozos más pequeños.
La proteína Diablo, junto a Tra, inhiben a las IAPs (inhibidores de
apoptosis) que se encuentran en el citosol y que inhiben a las caspasas.
Los factores de crecimiento favorecen la vía AKT mediada por
receptores tirosina kinasa, y este AKT de lo que se encarga es de
fosforilar a Bad para que se una a 14-3-3 y se inactive. Por ejemplo, en l
inervación del músculo la primera neurona que llega tiene IGFs y el resto
no, por lo que mueren por no inactivarse Bad.
Otra forma de muerte es mediante los megacanales o PTP de las
mitocondrias. Bcl-2 favorece que no se formen mientras que Bax y Bad
activan al canal, al igual que un aumento del calcio citoplasmático o de
radicales libres.
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