Organic Chemistry Fifth Edition

Poly(ethylene Glycol) (400) as Superior Solvent Medium against Ionic Liquids for
Catalytic Hydrogenations with PtO2, S. Chandrasekhar, S. Y. Prakash, C. L. Rao,
J. Org. Chem., 2006, 71, 2196-2199
Poly(ethylene glycol) (PEG) (400) has been found to be a superior solvent over ionic liquids by
severalfold in promoting the hydrogenation of various functional groups using Adams' catalyst.
Both the catalyst and PEG were recycled efficiently over 10 runs without loss of activity, and
without substrate cross contamination
Preparación de aminas por reducción
Prácticamente cualquier compuesto que contenga
nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3
Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos
Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2
Síntesis de aminas a través de nitrilos
Se lleva a cabo una reacción SN2, seguida de una
reducción, para formar una amina primaria
NaCN
CH3CH2CH2CH2Br
CH3CH2CH2CH2CN
(69%)
Los nitrilos también
pueden ser reducidos
por el LiAlH4
H2 (100 atm), Ni
CH3CH2CH2CH2CH2NH2
(56%)
Síntesis de aminas a través de nitrilos
 Se lleva a cabo una reacción SN2, seguida
de una reducción, para formar una amina primaria
NaCN
CH3CH2CH2CH2Br
La reducción también
ocurre con las
cianohidrinas
CH3CH2CH2CH2CN
(69%)
H2 (100 atm), Ni
CH3CH2CH2CH2CH2NH2
(56%)
Preparación de aminas por reducción
Prácticamente cualquier compuesto que contenga
nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3
Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos
Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2
Síntesis de aminas a través de Nitroarenos
Cl
HNO3
H2SO4
NO2
Cl
(88-95%)
Los grupos nitro también se
puden reducir con estaño
1. Fe, HCl
2. NaOH
(Sn) + HCl o por medio de
una hidrogenación catalítica
NH2
Cl
(95%)
Pd-Catalyzed Silicon Hydride Reductions of Aromatic and Aliphatic Nitro
Groups, R. J. Rahaim, R. E. Maleczka, Jr., Org. Lett., 2005, 7, 5087-5090.
Palladium-catalyzed reduction of aromatic nitro groups to amines can be accomplished in high
yield, with wide functional group tolerance and short reaction times at r.t. using aqueous
potassium fluoride and polymethylhydrosiloxane (PMHS) for aromatic nitro groups.
Aliphatic nitro compounds are reduced to the corresponding hydroxylamines
using triethylsilane instead of PMHS/KF
REDUCCIÓN DE STAUDINGER
Las azidas se pueden convertir en aminas por medio de una reacción de
hidrogenación, pero otra posibilidad es la reacción de Staudinger, la cual
es una reducción suave de una azida. Como hay varios métodos para
preparar azidas, la reacción de Staudinger hace posible usar el grupo -N3
como un sintón del grupo -NH2
Mecanismo de la reacción de Staudinger
La trifenilfosfina reacciona con la azida para generar una fosfazida, la
cual pierde N2 para formar un iminofosforano. Al adicionar agua al final
de la reacción, se obtiene la amina y el óxido de trifenilfosfina
W. Q. Tian, Y. A. Wang, J. Org. Chem. 2004, 69, 4299.
F. L. Lin, H. M. Hoyt, H. v. Halbeek, R. G. Bergman, C. R. Bertozzi, J. Am.
Chem. Soc, 2005, 127, 2686.
A One-Pot, Solid-Phase Synthesis of Secondary Amines from
Reactive Alkyl Halides and an Alkyl Azide
S. Ayesa, B. Samuelsson, B. Classon, Synlett, 2008, 89-93.
La trifenilfosfina como reactivo, unida a un polímero como soporte, permite
llevar a cabo la síntesis de aminas secundarias a partir de la azida c
orrespondiente y un halogenuro de alquilo, en un solo paso.
ROMPgel-Supported Triphenylphosphine with Potential Application in
Parallel Synthesis
E. Arstad, A. G. M. Barrett, B. T. Hopkins, J. Koebberling, Org. Lett., 2002, 4,
1975-1977.
La trifenilfosfina soportada en una Gel con ROMP fue sintetizada en tres
pasos a partir de norbornadien, 4-bromoiodobenceno, y and
clorodifenilfosfina. El reactivo soportado tiene una carga alta (2.5 mmol/g)
y se incha en presencia de disolventes orgánicos. Se ha utilizado para la
conversión de alcoholes en halogenuros, la reducción de ozónidos, la
isomerización de ésteres α,β-acetilénicos y en la reacción de Staudinger.
REDUCCIÓN SELECTIVA DE UN GRUPO NITRO
REDUCCIÓN DE ZININ
Síntesis de aminas a partir de nitrocompuestos
REACTIVOS CON
AZUFRE (S)
NO2
NH2
1) S8, NaOH
NO2
NaOH
55 oC
2) HCl
3) NaOH
NO2
(80 %)
N. N. Zinin (1812-1880).
Zinin. N. Ann. Chem. Pharm. 1842. 44. 283-287;
1844, 52, 361-362: 1853, 85,328-329.
1er. ESTADO DE REDUCCIÓN
m-DINITROBENCENO A
m-NITRO-NITROSOBENCENO
2º. ESTADO DE REDUCCIÓN
m-NITRO-NITROSOBENCENO A
N-(m-NITROBENCEN)HIDROXILAMINA
3er. ESTADO DE REDUCCIÓN:
FORMACIÓN DE LA m-NITROANILINA
Funcionalización del grupo OH del grupo hidroxilamina para convertirlo en un
mejor grupo saliente
ATAQUE DEL ÁTOMO DE AZUFRE QUE ACTÚA COMO MEJOR NUCLEÓFILO (EFECTO ).
Preparación de aminas por reducción
Prácticamente cualquier compuesto que contenga
nitrógeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3
Nitrilos R-CΞN
Derivados del benceno nitro-sustituídos
Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2
Síntesis de aminas a través de Amidas
O
COH
O
1. SOCl2
CN(CH3)2
2. (CH3)2NH
(86-89%)
Solo el LiAlH4 es un
agente reductor
apropiado para llevar a
cabo esta reacción
1. LiAlH4
2. H2O
CH2N(CH3)2
(88%)
Aminación reductiva
Síntesis de aminas a través
de la aminación reductiva
En la aminación reductiva, un aldehído o cetona
se somete a una hidrogenación catalítica en
presencia de amoniaco o una amina
R
rápido R
C
R'
O + NH3
C
NH +
H2O
R'
El aldehído o la cetona se encuentra en equilibrio
con la imina, antes de que ocurra la hidrogenación
Síntesis de aminas a través de una
aminación reductiva
Una vez formada la imina, esta es hidrogenada
más rapidamente que el aldehído o la cetona.
El producto es una amina
R
rápido R
C
O + NH3
R'
C
H
NH +
R'
R
R'
C
H2, Ni
NH2
H2O
Ejemplo:
El amoniaco da una amina primaria
O + NH3
H2, Ni
H
etanol
NH2
(80%)
NH
Ejemplo:
Las aminas primarias dan aminas secundarias
O
CH3(CH2)5CH
H2, Ni
+ H2N
etanol
CH3(CH2)5CH2NH
A través de
CH3(CH2)5CH
N
(65%)
Ejemplo:
Las aminas secundarias dan aminas terciarias
O
+
CH3CH2CH2CH
N
H
H2, Ni, etanol
N
CH2CH2CH2CH3
(93%)
Ejemplo:
Las aminas secundarias dan aminas terciarias
Los intermediarios posibles incluyen a:
HO
N
+
N
CHCH2CH2CH3
CHCH2CH2CH3
N
CH
CHCH2CH3
amina
1ª.
3-fenil-2-propanona
amoniaco
amina
2ª.
3-fenil-2-propanona
amina 1ª.
amina
3ª.
amina 2ª.
Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride.
Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures
A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff, R. D. Shah, J. Org. Chem.,
1996, 61, 3849-3862.
En la aminación reductiva de algunos aldehídos con aminas primarias, en donde la
dialquilación es un problemas, se desarrolló un procedimientos por pasos el cual
involucra a la formación de la imina en metanol seguida de la reducción con borohidruro
de sodio
A reductive amination of carbonyls with amines using decaborane in methanol
J. W. Bae, S. H. Lee, Y. J. Cho, C. M. Yoon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 145146.
RESUMEN
Los Aldehídos y las cetonas se convierten con
facilidad en las aminas
correspondientes por medio de la reacción con aminas en presencia ade metanol
usando decaborano a temperatira ambiente bajo nitrógeno. La reacción es simple y
eficiente.
Direct and indirect reductive amination of aldehydes and ketones with
solid acid-activated sodium borohydride under solvent-free conditions
B. T. Cho, S. K. Kang, Tetrahedron, 2005, 61, 5725-5734.
RESUMÉN
Un procedimiento simple y conveniente permite la aminación reductiva de aldehídos y cetonas
utilizando borohidruro de sodio como agente reductor, en presencia de ácido bórico, ácido ptoluensulfónico monohidratado o bien ácido benzoíco como activante bajo condiciones libres de
disolvente
Directed Reductive Amination of β-Hydroxy-ketones:
Convergent Assembly of the Ritonavir/Lopinavir Core
D. Menche, F. Arikan, J. Li, S. Rudolph, Org. Lett., 2007, 9, 267-270.
RESUMÉN
Una aminación reductiva directa sobre β-hidroxicetonas permite la
preparación estereoselectiva de 1,3-sin-aminoalcohols usando Ti(iOPr)4
para la corrdinación del aminoalcohol que se forma como intermediario y
emplenado PMHS como el agente reductor
PMHS, Polimetilhidrosiloxano
El Polimetilhidrosiloxano (PMHS) – es un subproducto de la industria de la
silicona - es un agente reductor barato, fácil de manipular y amistoso con el
medio ambiente. El PMHS es más estable al aire y a la humedad que otros
silanes y se puede almacenar por largos periodos de tiempo sin perden su
actividad
Estado de transición propuesto
Hydrogen Bond Catalyzed Direct Reductive Amination of Ketones.
D. Menche, J. Hassfeld, J. Li, G. Menche, A. Ritter, S. Rudolph, Org. Lett.,
2006, 8, 741-744.
RESUMÉN
Una aminación reductiva biomimética directa de cetonas depende en la activación
selectiva de la imina por la formación de un puente de hidrógeno con la tiourea
como donador del puente de hidrógeno y utiliza al éster de Hantzsch para la
transferencia de hidrogenación. El método permite lasíntesis eficiente de aminas
con estructuras diversas
Reacción de Eschweiler-Clarke
Esta reacción permite la preparación de metilaminas terciarias
a partir de aminas secundarias a través del tratamiento con
formaldehído en presencia de ácido fórmico. El anión formato
actua como un donador de hidruros para reducir a la imina o
a la sal de iminio, de tal manera que todo el proceso es una
aminación reuctiva. No es posible la formación de sales de
amonio cuaternarias
DEGRADACIÓN DE AMIDAS
DE HOFMANN
Degradación de amidas de Hofmann
O
C
H3C
NH2
+ Br2
+ 4 NaOH
H2O
H3C
NH2 + 2 NaBr + 2 H2O
Degradación de amidas de Hofmann
August Wilhelm von Hofmann
(8 abril (1818) – 5 mayo (1892) fue un químico alemán
Degradación de amidas de Hofmann
Mecanismo de la degradación de
amidas de Hofmann
Mecanismo de la degradación de
amidas de Hofmann
Preparación de Aminas primarias
Ejemplo
Reactivo
nitrógeno
Reactivo
Carbono
1a Reacción
Tipo
Producto
Inicial
2a Reacción
Condiciones
2a Reacción
Tipo
Producto
Final
1.
N3(–)
RCH2-X
o
R2CH-X
SN2
RCH2-N3 o
R2CH-N3
LiAlH4 o
4 H2 / Pd
Hidrogenólisis
RCH2-NH2 o
R2CH-NH2
2.
C6H5SO2N
H(–)
RCH2-X
o
R2CH-X
SN2
RCH2-NHSO2C6H5
o
R2CH-NHSO2C6H5
Na en NH3
(liq)
Hidrogenólisis
RCH2-NH2 o
R2CH-NH2
3.
CN(–)
RCH2-X
o
R2CH-X
SN2
RCH2-CN o
R2CH-CN
LiAlH4
Reducción
RCH2-CH2NH2 o
R2CH-CH2NH2
4.
NH3
RCH=O
o
R2C=O
Adición /
Eliminación
RCH=NH o
R2C=NH
H2 / Ni
o NaBH3CN
Reducción
RCH2-NH2 o
R2CH-NH2
5.
NH3
RCOX
Adición /
Eliminación
RCO-NH2
LiAlH4
Reducción
RCH2-NH2
6.
NH2CONH2
(urea)
R3C(+)
SN1
R3CNHCONH2
NaOH soln.
Hidrolisis
R3C-NH2
4 H2 / Pd (catalizador)
(o LiAlH4)
calor
ftalimida
(se adiciona un CH2 a la estructura)
Un nitrilo
AcOH
cat.
H2 / Ni (catalizador)
Una imina
piridina
Una amida
calor
Urea
Preparación de Aminas
secundarias y terciarias
piridina
en
CH3CO2H
H2, Ni
(CATALIZADOR)
(CATALIZADOR)
IMINA
CH3CO2H
H2, Ni
(CATALIZADOR)
(CATALIZADOR)
o
ION IMINIO
ENAMINA
piridina
AMIDA
ANHÍDRIDO DE UN ÁCIDO CARBOXÍLICO
piridina
CLORURO DE UN ÁCIDO CARBOXÍLICO
AMIDA
piridina
UNA SAL DE AMONIO CUATERNARIA
Reacciones de aminas:
Un panorama
Reacciones de las aminas
Las reacciones de las aminas casi siempre involucran
al par de electrones libre del nitrógeno.
Como una base:
N ••
H
X
Como un nucleófilo:
N ••
C
O
Reacciones de las aminas
BASICIDAD:
1.
Reacción con aldehídos y cetonas
2.
Reacción con derivados de ácidos carboxílicos:
Cloruros de acilo, anhídridos y ésteres
Reacciones de aminas con
halogenuros de alquilo
Reacciones con halogenuros de alquilo
Las aminas actuan como nucleófilos con los
halogenuros de alquilo
N •• + R
+
•• –
N R + •• X ••
••
X ••
••
••
H
H
N
••
R
+
H
+
Ejemplo: exceso de amina
NH2
+
ClCH2
(4 mol)
(1 mol)
NaHCO3
90°C
NHCH2
(85-87%)
Ejemplo: exceso del halogenuro de alquilo
CH2NH2
metanol
+
3CH3I
calor
+
CH2N(CH3)3
(99%)
I
–
La eliminación de Hofmann
August Wilhelm von Hofmann
químico alemán
Eliminación de Hofmann
Se utiliza como reactivo un hidróxido de una sal
de amonio cuaternaria y se obtiene como producto
un alqueno
Es una reacción de eliminación anti
El grupo saliente es una trialquilamina
La regioselectividad es opuesta a la regla de
Zaitsev, aplicándose la regla de Hofmann.
Hidróxidos cuaternarios de amonio
Se preparan al tratar halogenuros cuaternarios
de amonio con óxido de plata acuoso
+
CH2N(CH3)3
Ag2O
I
–
H2O, CH3OH
+
CH2N(CH3)3
–
HO
Eliminación de Hofmann
Los hidróxidos cuaternarios de amonio, cuando son
calentados, presentan una reacción de eliminación
160°C
CH2 +
(69%)
N(CH3)3
+
H2O
Mecanismo
– ••
•• O
••
••
O
••
H
H
H
H
CH2
CH2
N(CH3)3
+
• N(CH3)3
•
Regioselectividad
La eliminación ocurre en la dirección que da
lugar al doble enlace menos sustituído. Esta se
conoce como la regla de Hofmann
H2C
CH3CHCH2CH3
CHCH2CH3 (95%)
calor
+ N(CH3)3
HO
–
+
CH3CH
CHCH3 (5%)
No hay reacción (:NH2- es un mal grupo
saliente)
(95 %)
(5%)
Más impedido
Menos accesible
Menos impedido
Más accesible
Más impedido
Menos accesible
Menos impedido
Más accesible
Regioselectividad
Parece ser que los factores estéricos (tensión de
van der Waals) son los que controlan la
regioselectividad.
Johannes Diderik van der
Waals
El Estado de Transición que da lugar al 1-buteno
ésta menos impedido que el ET que da lugar a
los diastereoisómeros cis o trans-2-buteno
Regioselectividad
H
CH3CH2
H
H
H
+ N(CH3)3
H
CH3CH2
H
C
C
H
Producto principal
El grupo mas voluminoso se encuentra entre dos
átomos de H
Regioselectividad
H
H
CH3
CH3
H
+ N(CH3)3
CH3
H
H
C
C
CH3
Producto
minoritario
El grupo más voluminoso se encuentra entre un
átomo de H y un grupo CH3
Eliminación de Hofmann
1) Ag2O
2) calor
ó
1) Ag2O
5%
1) Ag2O
2) calor
Eliminación de Hofmann
calor,
reflujo
1) AgOH
2) calor
3) calor
2) calor
trans-cicloocteno
cis-cicloocteno
ELIMINACIÓN DE ZAYZETFF
O
Na
+
H
Br
19 %
O
CALOR
81 %
ELIMINACIÓN DE HOFMANN
O
N
H3C
CH3 I
CH3
Na
+
H
O
CALOR
98 %
2%
OXIDOS DE AMINA. ELIMINACIÓN DE COPE (SINPERIPLANAR)
calor
Diastereoisómero
eritro
Isómero Z (90 %)
calor
Diastereoisómero
treo
Isómero E (93 %)
ELIMINACIÓN DE COPE
Arthur C. Cope (1909-1966) fue un
químico orgánico con mucho éxito y muy
influyente. Fue miembro de la Academia
Nacional de Ciencias de los Estados
Unidos. Se le ha dado el credito, de varias
reacciones químicas importantes, las
cuales llevan su nombre y las cuales son
la transposición de Cope y la eliminación
de Cope
Ejemplo
Sustitución Electrofílica Aromática
en Arilaminas
Nitración de la Anilina
El grupo NH2 es un activante muy fuerte por
resonancia
El grupo NH2 no solo activa al anillo hacia la SEA,
sino que también hace que el anillo se oxide con
facilidad
Si se intenta llevar a cabo la nitración de la
anilina en forma directa, esta reacción de
nitración falla debido al caracter oxidante del
ácido nítrico, obteniéndose un alquitrán negro
Nitración de la Anilina
Estrategia: se disminuye la reactividad de la
anilina convirtiendo al grupo NH2 en un grupo
amida –C(O)-NH2
O
NH2
O O
CH3COCCH3
CH(CH3)2
NHCCH3
(98%)
CH(CH3)2
(se puede usar cloruro de acetilo en lugar de anhidrido acético)
Nitración de la Anilina
Estrategia: nitrar a la amida formada en el
primer paso
O
NHCCH3
NO2
HNO3
CH(CH3)2
(94%)
Nitración de la Anilina
Estrategia: remover el grupo acilo de la amida por
medio de una hidrólisis
O
NHCCH3
NO2
NH2
NO2
KOH
etanol,
calor
CH(CH3)2
CH(CH3)2
(100%)
Halogenación de arilaminas
Se lleva a cabo con facilidad sin necesidad de proteger al
grupo amino, pero es difícil de limitar esta reacción a la
monohalogenación
NH2
NH2
Br2
Br
Br
ácido acético
CO2H
CO2H
(82%)
Monohalogenación de arilaminas
Para lograr esta reacción se disminuye la
reactividad de la arilamina convirtiéndo el grupo
NH2 en un grupo amida –C(O)-NH2, lo cual permite
limitar esta reacción a una monosustitución
O
O
NHCCH3
NHCCH3
CH3
CH3
Cl2
ácido acético
Cl
(74%)
Sulfonación de Anilina.
Síntesis del ácido sulfanílico
FORMACIÓN DEL ELECTRÓFILO
PRIMERA REACCIÓN: FORMACIÓN DEL ÁCIDO SULFÁMICO
SEGUNDA REACCIÓN: SEA
Reacciones de Friedel-Crafts
El grupo amino de una arilamina deben ser
protegidos como una amida para poder llevar a
cabo la reacción de Friedel-Crafts
O
O
NHCCH3
CH2CH3
NHCCH3
O
CH3
CH3CCl
AlCl3
O
C-CH3 (57%)
FORMACIÓN DE AMIDAS
SULFONAMIDAS
Oscar Heinrich Daniel Hinsberg
Químico alemán
Amina 1ª-
(ÁCIDO)
Amina 2ª-
Neuralizado
con la base
Soluble en
agua
Sólido insoluble
Amina 3ª-
(no se aisla)
Soluble en agua
Amina primaria
Soluble
Insoluble
Amina secundaria
Insoluble
No hay reacción
Amina terciaria
Insoluble
Soluble
FORMACIÓN DE AMIDAS
CARBOXAMIDAS
Preparación de las amidas
Las aminas no reaccionan con los ácidos
carboxílicos para formar amidas. La única reacción
que ocurre es un equilibrio ácido-base.
O
O
RCOH + R'NH2
–
RCO
+
+ R'NH3
calor
O
RCNHR' + H2O