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Revista Colombiana de Cardiología
Marzo/Abril 2004
Vol. 11 No. 2
ISSN 0120-5638
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CARDIOLOGÍA DEL ADULTO - TRABAJOS LIBRES
Disfunción autonómica y vascular en la fase
asintomática de la enfermedad de Chagas
Juan C. Guzmán, MD.; Hernando León, MD.; Juan P. Casas, MD.; Ronald G. García, MD.; Federico A. Silva, MD.; Juan
J. Bermúdez, MD.; Patricio López-Jaramillo, MD.; Carlos A. Morillo, MD., FRCPC.
Bucaramanga, Colombia; Edmonto, Canadá; Londres, Inglaterra; Hamilton, Canadá
OBJETIVO: demostrar que las alteraciones autonómicas presentes en la fase asintomática de la
enfermedad de Chagas (ECH), están relacionadas con una alteración en la función del endotelio vascular.
DISEÑO: estudio descriptivo observacional de corte transversal.
LUGAR: laboratorio de fisiología autonómica cardiovascular (LFAFCV).
MUESTRA: 22 sujetos asintomáticos (CHG) con serología positiva para Tripanosoma cruzi (T.
cruzi), y 19 sujetos voluntarios sanos (CON) con serología negativa para T. cruzi.
METODOLOGÍA: se evaluó la sensibilidad de barorreceptores arteriales y cardiopulmonares mediante la infusión de fenilefrina y la inducción de hipotensión controlada con cámara de presión negativa
en los miembros inferiores (CPNMI) respectivamente. Se calculó el flujo sanguíneo arterial en antebrazo
(FSA) y la resistencia vascular periférica (RVP), y se realizó la prueba de pletismografía por oclusión
venosa e infusión de sustancias vasoactivas en arteria braquial para cuantificar la función endotelial.
RESULTADOS: no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las variables demográficas y hemodinámicas en reposo al comparar CHG con CON. Se evidenció una disminución significativa en la sensibilidad de barorreceptores arteriales al estímulo con fenilefrina 17.68 ± 8.38 vs. 28.39 ±
14.11, p= 0.017. Comparando CHG vs. CON se evaluó el FSA en reposo 1.44 ± 0.4 vs. 2.35 ± 0.7, p=
0.0001, en el ortostatismo 0.73 ± 0.210 vs. 1.09, p= 0.005 y con CPNMI 1 ± 0.31 vs. 1.49 ± 0.59, p= 0.015.
Igualmente, se encontraron diferencias en RVP en reposo al comparar CHG contra CON: 65.3 ± 20.2 vs.
41.1 ± 15.4, p= 0.0002, en el ortostatismo 133.6 ± 43.9 vs. 85.8 ± 32.6, p= 0.001 y durante el CPNMI 103.7
± 26.6 vs. 71.8 ± 43.01, p= 0.014. El porcentaje de cambio del flujo arterial en respuesta a dosis altas de
nitroglicerina (NTG) fue menor en CHG que en los controles: NTG 8 nmol/min: 49.7 ± 34.5 vs. 82.68 ±
58.0, p= 0.08; NTG 16 nmol/min: 62.20 ± 43.5 vs.159.59 ± 83.6, p= 0.0009; NTG 32 nmol/min: 77.9 ± 54.8
vs. 197.13 ± 10.8.5, p= 0.0093. Así mismo, la respuesta a acetilcolina fue significativamente menor en
CHG a dosis incrementales: ACH 25 nmol/min: 88.4 ± 57 vs. 172.8 ± 104, p= 0.0068; ACH 50 nmol/min:
103.1±46vs172.7±128, p=0.0562; ACH 100 nmol/min: 125.3 ± 93 vs. 210.5 ± 123, p= 0.028.
CONCLUSIONES: en sujetos asintomáticos seropositivos a T. cruzi se presentan alteraciones
tempranas en la función vascular, mediada por un incremento exagerado en la descarga de la eferencia
simpática dada por un aumento en la RVP asociada a una probable alteración en la producción
endotelial de óxido nítrico (ON) y a una menor respuesta muscular al ON administrado de manera
exógena. Esas alteraciones de los mecanismos de regulación del sistema cardiovascular del paciente chagásico asintomático, podrían participar en el daño progresivo de la microvasculatura miocárdica
y contribuir al desarrollo y progresión de la miocardiopatía chagásica.
- Laboratorio de Fisiología Autonómica Cardiovascular, Instituto de Investigaciones,
Fundación Cardiovascular de Colombia, Bucaramanga, Colombia.
- Faculty of Medicine and Dentistry, University of Alberta, Edmonton, Canadá.
- Centre for Clinical Pharmacology, BHF Laboratories at University College of London,
Londres, Inglaterra.
- Facultad de Salud, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia.
- Department of Medicine-Cardiology Division McMaster University, Hamilton, Canadá.
Correspondencia: Carlos A. Morillo, MD., FRCPC., Laboratorio de Fisiología Autonómica Cardiovascular, Instituto de Investigaciones, Fundación Cardiovascular de Colombia.
Calle 155 A No. 23-58 Tercer piso, Bucaramanga, Santander, Colombia. Teléfono: (577)
6399292 Ext. 308 Fax: (577) 6392744, correo electrónico: [email protected] / [email protected]
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OBJECTIVE: to demonstrate that the autonomic alterations presented in the asymptomatic phase
of Chagas disease (CHD) are related to an alteration in the vascular endothelium’s function.
DESIGN: cross cutting descriptive observational study.
LOCATION: laboratory of Cardiovascular Autonomic Physiology (LCVAP).
SAMPLE: 22 asymptomatic subjects (CHD) with positive serology for Tripanosoma cruzi (T. cruzi)
and 19 healthy subjects (CON) with negative serology for T. cruzi.
METHODOLOGY: sensitivity of arterial and cardiopulmonar baroreceptors through infusion of
phenylephrine and controlled hypotension induction with negative pressure chamber in the lower limbs
(NPCLL) were respectively evaluated. Arterial blood flow in the forearm (ABF) and peripheral vascular
resistance PVR were calculated and plethysmography test by venous occlusion and infusion of vasoactive
substances in the brachial artery was performed in order to quantify the endothelial function.
RESULTS: no statistically significant differences were found in the demographic and homodynamic
variables at rest when comparing CHD with CON. A significant diminution in the sensitivity of the arterial
baroreceptors when stimulated with phenylephrine was evidenced 17.68 ± 8.38 vs. 28.39 ± 14.11 p=
0.017. ABF at rest was evaluated comparing CHD vs. CON 1.44 ± 0.4 vs. 2.35 ± 0.7 p=0.0001, in
orthostatism 0.73 ± 0.210 vs. 1.09 p=0.0005 and with NPCLL 1 ± 0.31 vs. 1.49 ± 0.59, p=0.015.
Differences were also found in PVR at rest comparing CHD to CON: 65.3 ± 20.2 vs. 41.1 ± 15.4,
p=0.0002, in orthostatism 133.6 ± 43.9 vs. 85.8 ± 32.6 , p=0.001 and during NPCLL 103.7 ± 26.6 vs.
71.8 ± 43.01, p=0.014. The percentage of change of arterial flow in response to high nitroglycerine
(NTG) doses was lower in CHD than in the control group: NTG 8 nm/min: 49.7 ± 34.5 vs. 82.68 ± 58.0,
p=0.08; NTG 16 nmol/min: 62.20 ± 43.5 vs. 159.59 ± 83.6,p=0.0009; NTG 32 nmol/min: 77.9 ± 54.8 vs.
197.13 ± 10.85, p=0.0093. Response to acetylcholine was also significantly lower in CHD at incremental
doses: ACH 25 nmol/min: 88.4 ± 57 vs. 172.8 ± 104, p=0.0068; ACH 50 nmol/min: 103.1 ± 46 vs. 172.7
± 128, p=0.0562; ACH 100 nmol/min: 125.3 ± 93 vs. 210.5 ± 123, p=0.028.
CONCLUSIONS: in seropositive T. cruzi asymptomatic subjects, early alterations in vascular function
mediated by an exaggerate increase in the discharge of the sympathetic efferents are presented, given
by an increase in PVR, associated to a probable alteration in the endothelial production of nitric oxide
(NO) and to a lower muscular response to NO exogenously administered. These alterations of the
regulating mechanisms of the cardiovascular system of the asymptomatic Chagas patient could
participate in the progressive harm of the myocardial microvasculature and contribute to the development
and progression of the Chagas myocardiopathy.
(Rev. Col. Cardiol. 2003; 11: 105-113)
Introducción
La enfermedad de Chagas (ECH) constituye un grave
problema de salud pública en América Latina. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que hay
cerca de 20 millones de personas infectadas con el
Tripanosoma cruzi (T. cruzi) y más de 100 millones en
riesgo de contraer la enfermedad (1, 2). En Colombia,
la prevalencia de la ECH es de aproximadamente 3% y
cerca del 10% de la población se encuentra en riesgo de
adquirir la enfermedad. La principal manifestación clínica es la cardiomiopatía chagásica (CMC) que usualmente se presenta como falla cardíaca y arritmias
malignas (3, 4).
El mecanismo fisiopatológico de la CMC no ha sido
establecido totalmente, pero se cree que existen factores
dependientes del parásito, así como mecanismos inflamatorios del humano, que llevan a compromiso tanto
estructural como neurológico de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal (5-7). Estudios previos realizados
en nuestro laboratorio (8) documentaron alteraciones
tempranas en el balance simpático-vagal cardíaco caracterizadas inicialmente por un incremento relativo del
tono simpático con una disminución progresiva del tono
vagal que termina en una denervación total con alteración de la modulación de los reflejos cardiovagales y la
sensibilidad barorrefleja (9-11). De otro lado, se ha
demostrado que pacientes seropositivos a T. cruzi con
cardiopatía estructural y arterias coronarias angiográficamente sanas (12-14), así como sujetos seropositivos
en fase asintomática (15), presentan alteraciones en la
producción y función del óxido nítrico (ON) en la
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microvasculatura. Además, se ha evidenciado que el
ON participa en la regulación del tono vascular y la
presión arterial actuando sobre el sistema nervioso
autónomo modulando la inhibición de la actividad
simpática central (16-22).
Basados en los mecanismos descritos, se plantea que
las alteraciones autonómicas presentes en la fase
asintomática de la ECH están relacionadas con una
alteración en la función del endotelio que compromete
los reflejos de adaptación del sistema cardiovascular.
Esta disfunción endotelial temprana puede contribuir al
daño progresivo de la perfusión miocárdica y muerte
celular en la fase final de la enfermedad.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio descriptivo observacional de
corte transversal, en sujetos asintomáticos con serología
positiva para T. cruzi, reclutados de la Clínica de
Chagas de nuestra institución entre febrero de 2000 y
mayo de 2003, y 19 sujetos voluntarios sanos con
serología negativa para T. cruzi. La caracterización
clínica se basó en la historia médica, el examen físico y
las pruebas serológicas de inmunoensayo (IFI-ELISA).
Los participantes no presentaban clínicamente enfermedad cardiovascular u otra enfermedad sistémica, tenían
radiografía de tórax normal, ecocardiograma bidimensional con función ventricular conservada y no estaban
recibiendo ningún medicamento. El grupo de voluntarios sanos presentaba electrocardiograma (ECG) de 12
derivaciones completamente normal. Seis pacientes con
ECH presentaban alteraciones del ritmo cardíaco (bloqueo de rama derecha y/o extrasistolia ventricular).
El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité
de Ética en Investigaciones de la Institución. Todos los
sujetos participantes leyeron y firmaron el consentimiento
informado previo a la inclusión en el estudio.
Protocolo experimental
Los participantes del estudio fueron citados en el laboratorio de fisiología autonómica (a temperatura controlada de 20°C) entre las 8 a.m. y las 12 m, en dos sesiones
para realización de pruebas de función autonómica y
pruebas de función endotelial. La preparación previa a los
procedimientos incluyó reposo en cama y ayuno de 8 horas
(sin ingestión de café, té, chocolate o bebidas alcohólicas).
Se canalizó una vena periférica en el antebrazo
izquierdo para infusión de solución salina normal a
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razón de 20 mL/hora. Acto seguido, se procedió a
instalar monitoreo ECG (derivación DII) y medición de
presión arterial no invasiva por tonometría latido a latido
de manera continua (Colin Pilot 9200, Colin Medical
Corporation., USA). Todas las señales obtenidas durante el procedimiento fueron grabadas en una computadora personal Pentium 4 (Dimension 8250, Dell
Computers, USA) mediante la interfase de adquisición
DATAQ 720 y el software WINDAQ PRO+ (DataQ
Instruments, USA) para análisis posterior con el software
de Windows Cardiopulmonary Research Software
(winCPRS-Absolute-Alliens, Ay, Finland).
Pruebas de función autonómica
Para la medición de la función autonómica se calcularon, tanto en reposo (5 minutos) como durante estrés
ortostático (minuto 7 al 12), las variables hemodinámicas (frecuencia cardíaca (FC: latidos/minuto), presión
arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) y media (PAM)
expresados en mm Hg); volumen latido (VL) y gasto
cardíaco (GC) mediante el análisis matemático de la
curva de presión arterial los índices de variabilidad de
la frecuencia cardíaca en dominio de tiempo (RMSSD,
PNN50) y en dominio de frecuencia (poder espectral
total (TP), banda de baja frecuencia (LF), banda de alta
frecuencia (HF), balance simpato-vagal (LF/HF) y barorreflejo
arterial por coherencia y fase (BRScp) (23).
Para medir los reflejos cardiovagales se realizó la
prueba de respiración profunda controlada (DBT) donde se le pidió al participante que respirara durante 1
minuto de manera controlada a una frecuencia de 6
ciclos, inspiración-expiración (5 segundos cada uno). Se
analizó la señal del ECG obteniéndose el índice inspiración/expiración (valor normal > 1.09) del pico mínimo
y máximo del intervalo RR en cada ciclo respiratorio.
Sensibilidad barorrefleja de barorreceptores arteriales
Se calculó la sensibilidad de los barorreceptores
arteriales a sustancias vasoactivas utilizando la técnica
modificada de Oxford (25). Se monitorizaron los cambios en el intervalo RR y la presión arterial sistólica en
respuesta a la administración aguda de fenilefrina 150
mcg (vasoconstrictor específico alfa 1) y posteriormente
a la administración de nitroprusiato de sodio 100 mcg
(vasodilatador independiente de endotelio). La ganancia barorrefleja se calculó mediante la correlación lineal
entre los cambios del intervalo RR (aumento o disminución) subsiguiente a cambios de PAS. Únicamente se
aceptaron para análisis las correlaciones >0.7.
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Sensibilidad de los barorreceptores cardiopulmonares
La sensibilidad de los barorreceptores cardiopulmonares se evaluó mediante la medición del flujo arterial en
el antebrazo. Utilizando una cámara de presión negativa en los miembros inferiores (CPNMI) a una presión
negativa de -10 mm Hg durante 10 minutos, sin producir
cambios en el intervalo RR o en la PAS, se estimularon los
barorreceptores dependientes de volumen localizados
en las cámaras cardíacas y en la circulación pulmonar.
Se obtuvo el valor del flujo sanguíneo en el antebrazo
derecho (FSA) en repuesta al estímulo mediante la
técnica de pletismografía por oclusión venosa. A través
del uso de un brazalete de oclusión distal (muñeca) se
aisló la circulación de la mano mediante una presión de
200 mm Hg durante el tiempo que duró la prueba (10
minutos). Simultáneamente, se colocó un segundo brazalete en la parte superior del brazo, el cual se insufló y
se desinsufló a una presión de 40 mm Hg durante 10
segundos, cada 10 segundos, con el fin de obstruir el
retorno venoso, pero no el flujo arterial. Bajo estas
circunstancias se produjo un aumento del volumen en el
antebrazo (aumento de la circunferencia) el cual fue
medido con un sensor de silastic y mercurio. La tasa de
aumento de volumen del brazo, que se midió en tiempo
real en milímetros por minuto, es proporcional a la tasa
del flujo arterial. El flujo se expresó por unidad de
volumen del antebrazo (milímetros por 100 mL antebrazo por minuto) de acuerdo con el método de Whitney.
Además, se calculó la resistencia vascular periférica
(RVP) mediante la ecuación presión arterial media PAM/
FSA en unidades arbitrarias (24).
Además de las mediciones de FSA, mediante la
CPNMI se midió la respuesta dinámica de la vasculatura
periférica en reposo y durante el estrés ortostático.
Prueba de función endotelial
La función endotelial se evaluó por medio de la
técnica de pletismografía por oclusión venosa cuantificando el cambio del flujo sanguíneo (FSA) en la arteria
braquial en respuesta a sustancias vasoactivas. Se canalizó la arteria braquial derecha con un catéter intraarterial para infusión de medicamentos mediante bomba de perfusión (Perfusor®, Braun, USA) y se infundió un
vasodilatador dependiente de endotelio (acetilcolina,
Acetylcholine Chloride®; Clinifa, Netherlands) y un vasodilatador independiente de endotelio (nitroglicerina,
Nitroglycerin® American Regent Laboratorios INC, USA).
La oclusión venosa se realizó tanto en el brazo derecho,
para infusión de medicamentos, como en el brazo izquier-
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do, para control. Se midió un registro basal luego de la
infusión de solución salina, y posteriormente se inició la
administración de los medicamentos en tres diferentes
concentraciones (dosis A, B y C) cada una por espacio
de 3 minutos, midiendo el FSA cada 10 segundos
respectivamente (Tabla 1) con un período de lavado de
15 minutos entre la administración de cada uno de los
medicamentos. Como se explicó anteriormente, el FSA
(drogaX) se expresó como milímetros por 100 mL antebrazo por minuto. Se obtuvo, también, la proporción de
flujo sanguíneo (PFS drogaX) relacionando el FSA en el
brazo infundido sobre el FSA control, tanto con solución
salina (basal) como con los fármacos vasoactivos. La
PFS en el brazo (infundido/control) fue medida en
respuesta a cada uno de los fármacos utilizados y
expresados como porcentaje de la relación (infundido/
control) medida durante el período control (%C-PFS
DrogaX / PFS basal).
Tabla 1
DOSIS DE MEDICAMENTOS PARA INFUSIÓN EN LA
PLETISMOGRAFÍA POR OCLUSIÓN VENOSA
Medicamento
Dosis A
Nitroglicerina 8 nmol/min
Acetilcolina
25 nmol/min
Dosis B
16 nmol/min
50 nmol/min
Dosis C
32 nmol/min
100 nmol/min
La respuesta general a los medicamentos fue medida
en una curva dosis-respuesta (A-B-C) de los porcentajes
de cambio (%Delta DrogaX) obtenido al comparar el
PFS de cada fármaco con PFS basal de solución salina
en cada una de las dosis (24).
Análisis estadístico
Los resultados fueron expresados como promedios ±
desviación estándar. Para establecer diferencias entre
variables continuas se utilizó la prueba de t de Student y
análisis de varianza ANOVA para distribuciones normales; se utilizaron pruebas no paramétricas de MannWhitney o Kruskal-Wallis para muestras distribuidas de
forma anormal. La distribución de las variables se
analizó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Un valor
de p<0.05 se consideró como estadísticamente significativo. Para el análisis se utilizó el software Stata 6.0®.
Resultados
La población a estudio fue homogénea y no se encontraron diferencias significativas en las variables demográ-
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rorreceptores cardiopulmonares con la CPNMI, se evidenciaron cambios significativos únicamente en la PAD
de los pacientes con Chagas (68.3±16.1 vs. 72.6±11,
p=0.032).
Tabla 2
VARIABLES DEMOGRÁFICAS DE LOS SUJETOS
ESTUDIADOS
Características
Edad
Hombres
Mujeres
IMC
RCC
Grupo
control (n=19)
Grupo
de Chagas
(n=22)
Valor de p
42 ±9.3
9 (47.36%)
10 (52.63%)
25.42±3.9
0.88±0.07
45.7 ±8.9
11 (50%)
11(50%)
25.76±3.3
0.86±0.1
0.20
0.74
NA
0.82
0.75
109
IMC: índice de masa corporal, RCC: relación cintura cadera. Las
variables continuas están expresadas como medias y desviaciones
estándar. Las variables categóricas están expresadas en porcentajes.
NA = no aplica.
ficas de los pacientes con serología positiva para enfermedad de Chagas y los sujetos sanos (Tabla 2).
Al comparar las variables hemodinámicas de FC,
PAS, PAD y PAM, VL y GC no se encontraron diferencias
significativas entre controles y pacientes con Chagas
durante el reposo, el ortostatismo (60° de inclinación) y
la aplicación de CPNMI. Así mismo, al comparar los
porcentajes de cambio de las diferentes variables basalortostatismo, basal-CPNMI, no se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas (Tabla 3).
Al analizar los cambios hemodinámicos al interior de
cada grupo durante los diferentes estímulos fisiológicos
(ortostatismo y CPNMI), se encontró que en pacientes
con Chagas el ortostatismo produ un aumento significativo de la FC (59±8.2 vs. 70±12.4, p=0.007) y la PAD
(65±16.8 vs. 73±14.7, p=0.035) con disminución
significativa del VL (104±29.1 vs. 75.8±33, p<0.007)
y GC (6.6±2.1 vs. 4.7±1, p<0.05), mientras que en los
controles se producen únicamente cambios en la FC
(61±7.19 vs. 75±10.5, p<0.005) y VL (97.6±20 vs.
69.7±22, p=0.0001). Durante la estimulación de ba-
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las variables de función autonómica por el
método de análisis de la variabilidad de la frecuencia
cardíaca (VFC) al comparar los controles y los pacientes
con Chagas (Tabla 4). Al analizar los cambios de VFC
a los cambios de posición (0° vs. 60°) en cada uno de
los grupos de manera independiente, se encontraron
diferencias significativas en RMSSD, PNN50, HF, LF/HF
y BRScp en los controles en RMSSD, pNN50, HF, LF/HF
y BRScp en los sujetos con Chagas, respectivamente
(Tabla 4).
Al evaluar los reflejos cardiovagales se encontró que
la prueba de respiración profunda controlada (DBT) es
significativamente menor en los pacientes con Chagas
comparada con los controles (11.05 ±5.79 vs. 17.23
±7.21, p=0.005). Así mismo, se documentó que la
sensibilidad barorrefleja a fenilefrina se encuentra disminuida en el paciente con Chagas (17.68 ±8.38 vs.
28.39 ±14.11, p=0.017) de manera significativa, y
que existe una tendencia a una respuesta disminuida en
la respuesta a nitroprusiato de sodio (10.95 ±5.44 vs.
18.39 ±12.48, p=0.08)
Al evaluar el FSA en reposo, durante el ortostatismo
y durante la aplicación de CPNMI para medir la sensibilidad de los barorreceptores cardiopulmonares, se
encontró una respuesta significativamente menor al comparar los sujetos con Chagas y los controles en los tres
momentos evaluados, así: reposo 1.44±0.41 vs. 2.35±
0.7 (p=0.0001), ortostatismo 0.73± 0.210 vs. 1.09
(p=0.005) y CPNMI 1± 0.31 vs. 1.49±0.59 (p=0.015)
(Figura 1). Igualmente, se encontraron diferencias en la
Tabla 3
CAMBIOS EN LAS VARIABLES HEMODINÁMICAS EN LOS GRUPOS CONTROL Y CHAGAS
Variable
Controles (n=19)
0°
FC (lpm)
PAS (mm Hg)
PAD (mm Hg)
PAM (mm Hg)
VL (mm3)
GC (L/min)
61.4±7.19
116.5±11.5
64.7±11.3
84.5±1.0.2
97.6±20.3
5.9±1.4
60°
75±10.5§
114.3±14.3
67.8±11.7
83.9±9.9
69.7±22.8§
5.25±1.9§
Chagas (n=22)
CPNMI
63.6±8.08
121.3±18.1
68.3±16.1
87.9±16.2
91.3±22.7
5.8±1.8
0°
59.9±8.2
119.5±15.3
65.5±8.6
86.7±9.4
104±29.1
6.6±2.1
60°
CPNMI
70±12.4*
117.1±16.8
73.8±14.7*
89.8±14.6
75.8±33.8*
4.7±1*
62.7±10.8
125.8±15
72.6±11¨
93.3±11.3
98.7±28.5
5.9±1.6
LBNP: presión negativa en miembros inferiores; HR: frecuencia cardíaca, PAS: presión arterial sistólica, PAD: presión arterial diastólica,
PAM: presión arterial media, VL: volumen latido, GC: gasto cardíaco. No hay diferencias significativas entre las variables indicadas al
comparar los grupos controles vs. seropositivos para T. cruzi (p>0.05). *=control 0° vs. control 60° p<0.05. §= Chagas 0° vs. Chagas 60°
p<0.05, ¨= Chagas 0° vs. Chagas CPNMI p<0.05.
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Tabla 4
VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDÍACA EN CONTROLES VS. CHAGAS
Variable
Controles (n=19)
0°
RMMSD
PNN50
TPS
LF
HF
LF/HF
BRScp
51.32±29.64
25.40±20.10
2441.00±1959.84
788.79±670.33
678.74±735.08
1.72±1.00
18.56±1.00
60°
26.35±16.67
10.00±14.52
1854.41±1179.15
708.88±625.73
213.65±237.27
5.60±3.98
10.28±5.83
Chagas (n=22)
p
0°
0.001
0.02
0.28
0.71
0.02
0.001
0.001
49.38±42.70
24.81±23.84
3114.41±3778.55
671.67±882.42
639.38±951.17
1.98±1.48
13.27±1.48
60°
25.25±20.10
9.08±14.57
1875.20±1561.39
438.35±479.99
187.17±188.61
4.48±4.60
9.29±5.22
p
0.03
0.03
0.17
0.30
0.04
0.04
0.001
No hay diferencias significativas entre las variables indicadas al comparar los grupos controles vs. Chagas.
resistencia vascular periférica (RVP) en reposo al comparar los pacientes con enfermedad de Chagas contra
controles 65.3±20.2 vs. 41.1±15.4 (p=0.0002), durante el ortostatismo 133.6±43.9 vs. 85.8±32.6
(p=0.001) y durante el CPNMI 103.7±26.6 vs.
71.8±43.01 (p=0.014) (Figura 2). Al comparar individualmente cada grupo (controles o seropositivos para
Chagas) en ortostatimo y CPNMI contra el reposo, se
encontraron diferencias significativas tanto en FSA como
en RVP.
con controles sanos. Se encontraron diferencias significativas (seropositivos con Chagas vs. controles) en FSA
para NTG a una dosis de 32 nmol/min (3.51±2.22 vs.
5.34±2.86, p=0.009) y para ACh a dosis de 25 nmol/
min (3.09±1.39 vs. 4.94±2.99, p=0.008) y 100
nmol/min (3.53±1.29 vs. 5.54±3.93, p=0.020). De
la misma manera, se documentaron alteraciones en la
relación FSA de antebrazo infundido (derecho) con
medicamentos, sobre FSA de antebrazo control sin
medicamentos (seropositivos con Chagas vs. controles)
con NTG a dosis de 8 nmol/min (1.75±0.58 vs.
2.32±0.70, p=0.18), 16 nmol/min (1.53±0.53 vs.
2.78±1.11, p<0.001), 32 nmol/min (1.77±0.54 vs.
3.11±1.34, p=0.001) y con ACh a dosis 25 nmol/min
(1.92±0.64 vs 2.93±1.06, p=0.002), 50 nmol/min
(1.97±0.53 vs. 2.86±1.48, p=0.002) y 100 nmol/
min (2.28±1.07 vs. 3.37±1.66m p=0.034).
Figura 1. Flujo arterial en el antebrazo diferenciado por grupos de
estudio.
La pletismografía por oclusión venosa demostró que
la respuesta de la arteria braquial a la infusión de
acetilcolina (ACh), vasodilatador dependiente de
endotelio, y de nitroglicerina (NTG), vasodilatador independiente de endotelio, se encontraban disminuidas en
los pacientes seropositivos para Chagas comparados
Figura 2. Resistencia vascular periférica diferenciada por grupos de
estudio.
Revista Colombiana de Cardiología
Marzo/Abril 2004
Al comparar los porcentajes de cambio en respuesta
a la infusión de los medicamentos, se evidenció una
respuesta menor en los pacientes con Chagas a dosis
altas de nitroglicerina, así: NTG 8 nmol/min: 49.7±34.5
vs. 82.68±58.0, p=0.08; NTG 16 nmol/min: 62.20±43.5
vs. 159.59±83.6, p=0.0009; NTG 16 nmol/min:
77.9±54.8 vs.197.13±10.8.5, p=0.0093 (Figura 3).
El porcentaje de cambio del flujo arterial en respuesta
a acetilcolina, fue significativamente menor en los pacientes chagásicos: ACH 25 nmol/min: 88.4±57 vs.
172.8±104, p=0.0068; ACH 50 nmol/min: 103.1±46
vs. 172.7±128, p=0.0562; ACH 100 nmol/min:
125.3±93 vs. 210.5±123, p=0.028 (Figura 4).
% C-FR NTG Chagas asintomáticos vs. controles
Figura 3. Porcentaje de cambio del flujo arterial a la infusión de
nitroglicerina.
% C-FR ACH Chagas asintomáticos vs. controles
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111
Discusión
Los resultados de este estudio demuestran que la
resistencia vascular periférica en respuesta a hipovolemia
controlada, se encuentra significativamente aumentada
en los pacientes con ECH en fase asintomática. Así
mismo, se documentó que tanto la respuesta del endotelio
vascular como los reflejos cardiovagales y la sensibilidad barorrefleja arterial, se encuentran disminuidos en
la fase asintomática de la enfermedad. Estos hallazgos
sugieren la presencia de una hiperactivación simpática
vascular a estímulos fásicos del sistema nervioso autónomo que altera la respuesta normal de la vasculatura
periférica a diferentes estímulos.
La aplicación de -10 mm Hg de presión negativa en
los miembros inferiores (CPNMI), produce un
represamiento de la sangre en las extremidades de cerca
de 50% de la volemia, lo que lleva a la activación de los
barorreceptores cardiopulmonares determinando un incremento del flujo eferente simpático al músculo liso
vascular y músculo esquelético (26). Se ha demostrado
previamente que durante la aplicación de CPNM a
bajas presiones -10 a -15 mm Hg, se produce un
aumento en la descarga del nervio peroneo (tráfico
simpático) (27) aumentando la resistencia vascular
periférica (RVP) y la resistencia vascular coronaria (RVC)
por disminución del flujo arterial, cerca de 20% (26). Es
importante tener en cuenta que estos niveles de presión
negativa no se asocian con cambios en el intervalo RR o
en la PAS (28, 29). Estos resultados demuestran que la
CPNMI es una maniobra simpático-excitatoria con mínimas competencias vasodilatadores (30, 31). El estrés
ortostático en sujetos normales produce aumento del
tráfico simpático y RVP por activación de barorreceptores
cardiopulmonares y arteriales de alta presión con cambios hemodinámicos adaptativos en el intervalo RR y la PA
sistémica (32).
De acuerdo con nuestros hallazgos referentes a la
disminución del FSA por hiperactivación simpática, proponemos que las alteraciones de la sensibilidad
barorrefleja encontradas no sólo se deben a una alteración en la actividad parasimpática eferente (8, 33, 34),
sino también a un reseting de los barorreceptores
arteriales y cardiopulmonares por el aumento crónico en
la RVP.
Figura 4. Porcentaje de cambio del flujo arterial a la infusión de
acetilcolina.
En los pacientes chagásicos asintomáticos estudiados, se observó durante el estrés ortostático una disminución significativa del flujo sanguíneo en comparación
112
Disfunción autonómica y vascular . . .
Guzmán y cols.
con los controles con aumento relativo de la RVP. Así
mismo, la RVP en condiciones basales también se encontró aumentada en los pacientes chagásicos, lo que
sugiere que, incluso en el reposo, existe una actividad
simpática tónica aumentada. Nuestros resultados son
diferentes a los reportados por Consolim-Colombo y
colaboradores (36) quienes demostraron que la
estimulación de los barorreceptores cardiopulmonares
con CPNMI en pacientes chagásicos libres de enfermedad cardíaca no disminuye el flujo arterial en la arteria
braquial y no aumenta la RVP comparado con controles
sanos, sugiriendo que la activación inadecuada de estos
barorreceptores se produce por el compromiso cardíaco
temprano que ocurre en la ECH (miocarditis, fibrosis
pericarditis y periganglitis). Además, los investigadores
encontraron que en el reposo y durante la simulación de
estrés ortostático por medio de CPNMI (-40 mm Hg) la
RVP es similar en los pacientes chagásicos y en los
controles sanos. La divergencia en los datos puede estar
relacionada con el hecho que los pacientes participantes
de ambos estudios se encuentran en la fase asintomática
de la enfermedad y no se conocen exactamente los
cambios anatomopatológicos existentes en el momento
de la evaluación; además las cepas de T. cruzi encontradas en Brasil son diferentes a las reportadas en Colombia,
lo cual podría influenciar el tipo de respuesta inflamatoria
y de daño miocárdico y autonómico de los pacientes. De
otro lado, a pesar de que los protocolos utilizados pueden
diferir en algunos aspectos técnicos, contamos con
monitoreo no invasivo de presión arterial y frecuencia
cardíaca de alta precisión y con un software de análisis de
señal biológica digital de última generación.
La evaluación de la función vascular en los vasos de
resistencia, demostró una disminución significativa en la
respuesta vasodilatadora dependiente de endotelio a la
infusión de acetilcolina. Es bien conocido que la exposición de células endoteliales a concentraciones altas de
TNF alfa, similares a las que se encuentran en situaciones
clínicas y experimentales de la ECH (37), lleva a una
pérdida de la actividad y a una menor expresión de la
óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) (38), lo que
explicaría la menor respuesta vasodilatadora endotelial
a la infusión de ACh, situación que se observa en las
arterias coronarias de los pacientes chagásicos con
cardiopatía dilatada, alteraciones segmentarias de la
pared o con aneurismas apicales en el ventrículo izquierdo (13). Los pacientes seropositivos a T. cruzi
asintomáticos incluidos en el estudio, mostraron una
menor respuesta vasodilatadora independiente de
endotelio a la infusión de nitroglicerina, un donador
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exógeno de ON. Esta situación puede deberse a que
existe una alteración en el músculo liso vascular asociado a una alteración del sistema GMPc vasoconstrictor
como se ha demostrado en algunas patologías vasculares
(39) o una acelerada degradación del ON por aumento
del estrés oxidativo que ocurre en el paciente chagásico
(40). Independientemente del mecanismo, nuestros resultados sugieren que tanto la producción endotelial de
ON como también la respuesta del músculo liso vascular
a la administración de un donador de ON exógeno
están alteradas en los sujetos asintomáticos seropositivos
a T. cruzi. De otro lado, el ON participa en la regulación
del tono vascular y la presión arterial. Se ha propuesto
que uno de los mecanismos para producir este efecto
sería modulando la inhibición de la actividad simpática
central (16, 22). Es posible que las alteraciones autonómicas descritas en el estudio estén relacionadas con la
disminución de la producción endotelial del ON y con la
menor actividad de éste en el músculo liso vascular que
produce un aumento exagerado de la eferencia simpática periférica.
Las limitaciones del estudio se enfocaron en la imposibilidad de cuantificar metabolitos de óxido nítrico en
sangre periférica y orina, así como en la medición de la
respuesta vascular periférica a la infusión de LNAME
(inhibidor de la eNOS) para determinar exactamente el
sitio de alteración en la producción de ON (se realizó
únicamente con nitroglicerina-acetilcolina) presente en
los pacientes seropositivos a T. cruzi en fase asintomática.
A pesar de lo anterior, nuestros resultados demuestran
que en sujetos asintomáticos seropositivos a T. cruzi se
presentan alteraciones tempranas en la función vascular
mediada por un incremento exagerado en la descarga
de la eferencia simpática dada por un aumento en la
resistencia vascular periférica asociada a una probable
alteración en la producción endotelial de ON y a una
menor respuesta muscular al ON administrado de manera exógena. Esas alteraciones de los mecanismos de
regulación del sistema cardiovascular del paciente
chagásico asintomático podrían participar en el daño
progresivo de la microvasculatura miocárdica y contribuir al desarrollo y progresión de la miocardiopatía
chagásica.
Agradecimientos
Los autores agradecen al personal técnico del Laboratorio de Fisiología Autonómica y resaltan el apoyo de
COLCIENCIAS por la coofinanciación del proyecto:
Disfunción autonómica cardíaca y disfunción endotelial
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113
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