cl-sem12-F-2010 cardiot [Modo de compatibilidad] - U

HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS
Distribución restringida:
Brassicaceae
Fabaceae
Lilaceae
Moraceae
Scropulariaceae
Solanaceae
Sterculiaceae
DRA. CARLA DELPORTE VERGARA
Tilaceae
FARMACOGNOSIA - 2010
Nerium oleander, Apocinaceae
Los heterósidos cardiotónicos son:
•
•
Origen:
vegetal (principalmente)
indicaciones:
insuficiencia cardíaca
presentan estrecho
margen terapéutico
Estructura de las geninas
FORMACIÓN DE UN O-HETERÓSIDO
O
12
11
9
1
2
HO
3
A
4
10
H
B
6
C
8
7
14
D
OH
O
O
O
17
16
C
15
cardenólidos
HO
A
B
D
H
OH
H-C-O-R'
C
O
+
H-O-R'
OH
O
R
R
bufadienólidos
azúcar
genina
O-HETERÓSIDO
1
ESPECIES RICAS EN HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS
TOXICIDAD DE LA DIGITAL
40g de hojas frescas = 10g de hojas secas
nombres vulgares:
• Digital
• Dedalera
• Dedal colorado
• Dedaleira
Digitalis purpurea
Scrophulariaceae
Digitalis lanata
Siglo XVI: se conoce por su toxicidad
HISTORIA DE LA DIGITAL
DESCRIPCIÓN DE LA
D. purpurea
1766: se usa como diurética para el alivio de
la hidropesia (médico William Withering)
1785: publicó su acción sobre el corazón
indicaciones: en insuficiencia cardiaca
1741 - 1799
Primer año
En 1818 fue publicada como:
Droga oficial en la Farmacopea Francesa
Segundo año
Planta herbácea bianual. De 1 a 1,5 m de altura considerando el
pedúnculo floral.
Descripción de la D. purpurea
inflorescencia: en racimo terminal unilateral
color púrpura
DROGA VEGETAL D. PURPUREA
DEFINICIÓN
La droga está constituida por las
hojas secas de
Digitalis purpurea, Scrophulariaceae
2
Características macroscópicas de las hojas
de D. purpurea
Características macroscópicas de las hojas de
D. purpurea
Limbo: oval lanceolado
Ápice: obtuso o redondeado
Base::
bruscamente contraída que
se continua en un pecíolo alado
Borde: crenulado (festoneado)
haz:
verde oscuro
envés: verde blanquizco y pubescente
sobre la nervadura
textura: hojas frágiles
olor:
característico
sabor: muy amargo
Dimensión:
10 a 35 cm largo
8-10 cm de ancho
Características microscópicas de las hojas de D. purpurea
Características mIcroscópicas de hojas
de D. purpurea
1. Epidermis superior con empalizada debajo.
2. Epidermis inferior con estomas anomocíticos
3. Tricomas glandulares
4. Pelo tector simple pluricelular
5. Pelo glandular con trozo de epidermis
6. Epidermis en sección transversal con pelo glandular
7. Fragmento de un pelo tector
a: célula apical; b: célula basal unida a un trozo de
epidermis
8. Células del parénquima en empalizada
9. Epidermis en vista frontal con cicatrices
10. Parte de un pelo tector con una célula colapsada
11. Pelo glandular uniseriado: el pie pluricelular y la
cabeza unicelular.
12. Trozo de epidermis en vista frontal con cicatrices.
13. Fragmento de un pelo tector
14. Epidermis superior vista de frente con cicatrices y
parénquima en empalizada.
COMPLEJOS ESTOMÁTICOS
ORIGEN DE LA D. PURPUREA
• Sur de Francia
• Norte de España
• Alemania occidental
• Noroeste de África
• Asia central
3
CULTIVOS DE D. PURPUREA
CULTIVO Y REPRODUCCIÓN DE D. PURPUREA
•
Requiere de suelos
silicosos o ligeramente
calcáreo de pH 7,5 para
producir un mayor rendimiento
en p.a.
Se cultiva en:
Francia
Holanda
Inglaterra
Se reproduce por semillas
Estados Unidos
Alemania
ÉPOCA DE RECOLECCIÓN DE LAS HOJAS DE D. PURPUREA
ÉPOCA DE RECOLECCIÓN
Año 1
1er año de vida:, posee la máx. cantidad
de p.a. en otoño
Año 2 antes
de floración
2º año de vida: la mayor cantidad de p.a. la
tiene antes de la floración, pero el % de p.a. es
menor que en el primer año
otoño
CONDICIONES DE SECADO DE LAS HOJAS DE DIGITAL
A temperatura controlada entre 20 a 25ºC y con buena ventilación
primavera
FARMACOGNOSIA GENERAL: CONSERVACIÓN DE LA DROGA
VEGETAL
PROCEDIMIENTO DE SECADO
A mayor extensión en superficie de la droga vegetal y mayor
ventilación (mover el material) se acelera el secado
El secado artificial es más ventajoso que el secado al aire,
porque detiene la acción enzimática en forma más rápida
4
FARMACOGNOSIA GENERAL: CONSERVACIÓN DE LA DROGA
VEGETAL
ALMACENAMIENTO Y CONSERVACIÓN
ESTABILIZACIÓN
luz
humedad
OBJETIVO:
destrucción irreversible de las enzimas contenidas
en las células vegetales.
Digitali
s
purpur
ea
Digita
lis
purpu
rea
SE SOMETE LA DROGA VEGETAL A LA:
acción de los vapores de alcohol hirviendo
acción de vapores de agua
El material vegetal debe guardarse en frascos oscuros bien tapados.
Los estándares se comercializan en ampollas de vidrio ámbar y
ambiente de nitrógeno.
Humedad < 5% hoja entera; humedad < 3% hoja pulverizada
COMPOSICIÓN QUÍMICA
HOJA DE DIGITALIS PURPUREA
COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LA HOJA DE D. purpurea
OH
4
Ácido cafeico
1
OH
3
2
CH CH COOH
ácidos orgánicos
Ácido n-valeriánico : CH3
flavonoides
pigmentos quinónicos
Ácido succínico :
(CH2)3 COOH
CH2 COOH
minerales 7 a 8% (K, Mn)
CH2 COOH
heterósidos esteroidales
Ácido acético :
CH3 COOH
Ácido fórmico :
H COOH
FLAVONOIDES
PIGMENTOS QUINÓNICOS
LUTEOLINA
3’- 4’- 5- 7tetrahidroxiflavona
libre y como 7β
β-glicósido
O
DIGITOLUTEÍNA
8
9
OCH3
6
5
10
OH
1
2
7
4
3
CH 3
O
DIGICITRINA
3,5-dihidroxi-3,6,7,8,4’,5’hexametoxiflavona
1-metoxi-2 hidroxi-3 metil antraquinona
5
HETERÓSIDOS ESTEROIDALES: 0,4 – 0,6 %
SAPONÓSIDOS
21
18
Existen en la hoja y en la
semilla son muy solubles en
Se dividen en tres grupos :
agua.
1
2
a) saponósidos
Están constituidos por una
genina de 27 C cuyo núcleo
b) Heterósidos cardiotónicos
R2
9
CH 3
27
15
R3
6
H
R1 = R2 = R3 = H
Estos compuestos favorecen la
ESPIROSTANO
solubilidad de los
cardenólidos
SAPOGENINAS
24
7
4
es el espirostano, y una
cadena azúcares en C-3.
c) digitanol - heterósido
14
10
3
O
17
H
26
25
23
13
11
CH 3
R1
22
CH 3 20
12
19
O
H3 C
SAPONÓSIDOS
21
18
CH 3
R1
1
2
R2
25
23
24
O
17
H
26
27
CH 3
13
11
14
9
15
R3
10
3
22
CH 3 20
12
19
O
H3 C
7
4
6
H
Geninas
R1
R2
R3
Digitogenina
OH
OH
OH
Gitogenina
OH
OH
H
Tigogenina
H
OH
H
R1 = R 2 = R 3 = H
ESPIROSTANO
GENINA DE LOS HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS
AZÚCARES MÁS FRECUENTES EN LOS HETERÓSIDOS
CARDIOTÓNICOS
DEOXIAZUCARES
CARDENÓLIDO
CHO
CH3
hidroxilos en C-3 y C-14
• Un anillo lactónico no saturado de
5 miembros, unido en β al C-17
CHO
CH 3
CH 3
CH3 O
• dos metilos unidos al C-10 y C-13
• Dos
CHO
CH2
Es un ciclopentanoperhidrofenantreno
con:
digitoxosa
digitalosa
fucosa
D - digitoxosa
D - digitalosa
D - fucosa
6
heterósidos cardiotónicos de la D. purpurea
CONTENIDO DE CARDENÓLIDOS EN D. PURPUREA:
0,1 – 0,3 %
Grupo A
Heterósido primario
GRUPO A
Heterósido secundario
digipurpidasa
Glucósido purpúreo A
gl. + digitoxina
Glucósido purpúreo A
H+
digitoxina
GRUPO B
3 digitoxosa + digitoxigenina
O
Glucósido purpúreo B
CH3 17
CH3
digipurpidasa
GRUPO E
Glucósido purpúreo E o Glucogitaloxina
3
A
dig dig O
dig
gl
10
C
13
D
14
B
OH
digitoxigenina
H
digitoxina
O
12
Glucósido purpúreo A
digitoxina o digitalina clorofórmica o digitonósido
HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS DE LA D. PURPUREA
HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS DE LA D. PURPUREA
Grupo B
Grupo E
digipurpidasa
gl. + gitoxina
Glucósido purpúreo B
H+
gitoxina
3 digitoxosa + gitoxigenina
O
22
CH3
CH3
digipurpidasa
gl
dig
dig dig O
3
A
10
B
12
C
21
D
digipurpidasa
H+
gitaloxina
Glucosa + gitaloxina
3 digitoxosa + gitaloxigenina
23
O
O
22
OH
17
14
Glucósido purpúreo E
O
glucogitaloxina
CH3
16
CH3
OH
12
C
digipurpidasa
6
H
gl
dig
dig dig O
GITOXINA
3
A
10
B
21
D
O
OOC.H
17
14
23
16
OH
6
H
GITALOXINA
RESUMEN D. PURPUREA
OTROS HETERÓSIDOS MINORITARIOS DEL GRUPO A
HETERÓSIDOS PRIMARIO
Digiprósido
Odorósido H
Ez
Ez
digitoxigenina + fucosa
20 - 30 % del contenido total de
heterósidos cardiotónicos
GENINA
gl. + digitoxina
3 dig + digitoxigenina
Glucósido purpúreo B
gl. + gitoxina
3 dig + gitoxigenina
Glucósido purpúreo E
gl. + gitaloxina
digitoxigenina + digitalosa
CHO
HETERÓSIDO SECUNDARIO
Glucósido purpúreo A
Ez
3 dig + gitaloxigenina
H+
CHO
gl = glucosa
CH 3O
dig= digitoxosa
CH 3
digitalosa
CH 3
fucosa
7
Digitalis lanata Enrh.
DEFINICIÓN
Características macroscópicas de las hojas de
D. lanata
Hojas: sésiles
La droga está constituida por las
hojas secas de Digitalis lanata,
Scrophulariaceae
Limbo: lanceolado
Ápice: acuminado (en punta)
Borde: entero
n.v.: digital
Dimensiones:
10- 30 cm de largo y
1- 4 cm de ancho
Descripción de la flores de D. lanata
Flores:
en racimo terminal largo y denso
ORIGEN DE D. LANATA
Toda Europa central y oriental:
Hungría
Brácteas y cáliz:
fuertemente pubescentes
Corola:
Rumania
Grecia
• blanca cremosa
• bilabiadas (labio inferior largo y
superior bífido y corto
El fruto es una cápsula ovoide con 3 semilas en
su interior
CULTIVO DE D. LANATA
Se cultiva principalmente para la
obtención de digoxina.
ÉPOCA DE RECOLECCIÓN
Se cultiva en:
•Checoslovaquia
PRIMER AÑO DE VIDA:
•Suiza
la planta consiste en una roseta de
hojas, en otoño posee la máx. cantidad
de p.a.
•Holanda
•Inglaterra
•Austria
•Francia
•Estados Unidos
SEGUNDO AÑO DE VIDA:
da origen al pedúnculo floral, la mayor
cantidad de p.a. la tiene antes de la
floración
8
COMPOSICIÓN QUÍMICA
DE LAS HOJAS DE DIGITALIS LANATA
COMPOSICIÓN QUÍMICA
DE LAS HOJAS DE DIGITALIS LANATA
= D. purpurea
FLAVONOIDES:
Ácido cafeico
= D. purpurea
Ácido n-valeriánico
O
1
8
7
6
Ácido succínico
5
4
OH
O
OH
3'
2'
HO
4'
2
3
6'
OH
5'
LUTEOLÍNA
3'-4'-5-7-tetrahidroxiflavona
Ácido acético
Ácido fórmico
COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LAS HOJA DE
Digitalis lanata
COMPOSICIÓN QUÍMICA
DE LAS HOJAS DE DIGITALIS LANATA
FLAVONOIDES DE DIGITALIS LANATA
= D. purpurea
HETERÓSIDOS ESTEROÍDICOS:
HO
8
1
7
6
HO
3'
O
2
3
5
4
OH
O
4'
OH
6'
a) SAPONÓSIDOS
HO
7
ESCUTELARREÍNA
6
1
2
4'
4
OH
O
b) HETEROSIDOS CARDIOTÓNICOS
OCH3
6'
3
5
HO
3'
O
8
4'-5-6-7-tetrahidroxiflavona
c) DIGITANOL – HETERÓSIDO
4'-metoxiescutelarreína
DINATINA
SAPOGENINAS EN D. LANATA
SAPONÓSIDOS EN D. LANATA
21
21
H3 C
18
Existen en la hoja y en la
semilla son muy solubles en
agua.
1
2
Están constituidos por una
genina de 27 C cuyo núcleo
es el espirostano, y una
cadena azúcares en C-3.
Estos compuestos favorecen la
solubilidad de los
cardenólidos
R2
26
23
24
18
CH 3
27
R1
15
1
2
R3
R2
6
O
17
H
26
25
23
24
27
CH 3
13
11
14
9
15
R3
10
3
7
4
CH 3
22
CH 3 20
12
19
O
H3 C
25
O
17
14
9
10
3
22
20
H
13
11
CH 3
R1
CH 3
12
19
O
7
4
6
H
H
Geninas
R1
R2
R3
Digitogenina
OH
OH
OH
Gitogenina
OH
OH
H
Tigogenina
H
OH
H
R1 = R2 = R3 = H
ESPIROSTANO
R1 = R 2 = R 3 = H
ESPIROSTANO
9
CONTENIDO DE HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS
EN D. LANATA = 0,5 a 1,0 %
SAPONÓSIDOS EN D. LANATA
Serie A :
Serie B:
Lanatósido A: gl-acetil-digitoxina
Lanatósido B: gl-acetil-gitoxina
Serie C:
Lanatósido C: gl-acetil-digoxina
Serie D:
Lanatósido D: gl-acetil-diginatina
Serie E:
Lanatósido E: gl-acetil-gitaloxina
SERIE A y C constituyen un 40 - 50 % de los p.a.
Serie A :
derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 %
Serie B
derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 %
Heterósido primario
Heterósido primario
Heterósido secundario
Digilanidasa
Lanatósido A
Digilanidasa
Lanatósido B
Gl + acetildigitoxina
H+
Acetilgitoxina
H+
Acetildigitoxina
Heterósido secundario
Gl + acetilgitoxina
CH 3 COOH + 3 digitoxosa + gitoxigenina
O
CH3COOH + 3 digitoxosa + digitoxigenina
CH3
O
CH3
CH3
digilanidasa
gl
acetildig
dig dig O
10
A
3
C
O
17
12
14
D
A
3
gl
OH
B
acetildig
H
10
dig dig O
17
12
CH3
digilanidasa
C
B
D
14
O
OH
OH
H
ACETILGITOXINA
ACETILDIGITOXINA
NaHCO 3 / MeOH
NaHCO3 / MeOH
GITOXINA + CH 3COOH
DIGITOXINA + CH3COOH
derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 %
Serie C
Heterósido primario
Heterósido secundario
Digilanidasa
Lanatósido C
Gl + acetildigoxina
(Digilanido C)
H+
Acetildigoxina
CH3COOH + 3 digitoxosa + digoxigenina
derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 %
Serie D
Heterósido primario
Heterósido secundario
Digilanidasa
Lanatósido D
H+
Acetildiginatina
Gl + acetildiginatina
CH3COOH + 3 digitoxosa + diginatigenina
O
OH
C
digilanidasa
3
gl
acetildig
dig dig O
10
A
B
O
OH
O
17
12
14
OH
D
3
H
ACETILDIGOXINA
17
12
C
digilanidasa
gl
acetildig
dig dig O
10
A
B
14
D
O
OH
OH
H
ACETILDIGINATINA
NaHCO 3 / MeOH
NaHCO 3 / MeOH
DIGOXINA + CH3COOH
DIGINATINA + CH 3COOH
10
derivados de cardenólidos : 0,5 a 1 %
Serie E
Heterósido primario
Heterósido secundario
Digilanidasa
Lanatósido E
Gl + acetilgitaloxina
(16 formil lanatósido B)
H+
Acetilgitaloxina
CH3COOH + 3 digitoxosa + gitaloxigenina
O
CH3
CH3
digilanidasa
3
gl
acetildig
Resumen heterósidos primarios, secundarios y geninas
de D. lanata
dig dig O
10
A
17
12
C
B
14
D
O
OOC.H
OH
H
Lanatósido A: acetildigitoxina:
digitoxigenina
Lanatosido B: acetilgitoxina:
gitoxigenina
Lanatósido C: acetildigoxina:
digoxigenina
Lanatósido D: acetildiginatina:
diginatigenina
Lanatosido E: acetilgitaloxina
gitaloxigenina
ACETILGITALOXINA
NaHCO 3 / MeOH
GITALOXINA + CH 3COOH
Propiedades fisicoquímicas
Reacciones de reconocimientode cardiotónicos
• En general los heterósidos son solubles en agua y
ligeramente solubles en etanol y cloroformo
• La digitoxina es mucho más soluble en cloroformo que la
digoxina, la cual es bastante soluble en etanol diluido y en la
mezcla etanol-cloroformo. Las dos son muy poco solubles en
acetato de etilo.
•
SOBRE EXTRACTOS PURIFICADOS
•
PRINCIPIOS ACTIVOS AISLADOS.
• La presencia de la lactona hace la molécula más frágil:
posibilita la apertura en medio alcalino.
REACCIONES DE RECONOCIMIENTO DE CARDIOTÓNICOS
Reacciones de reconocimiento
Reacciones debidas a las geninas
EN EXTRACTOS PURIFICADOS
DEFECACIÓN
Eliminación de: pectinas, mucílagos, saponinas y taninos
Reacción general del núcleo esteroidal
Reacción de Liebermann-Burchard:
1) a la solución clorofórmica de la sustancia, agregar gota a gota el
reactivo de LB
• se macera 1,0 g de la droga pulverizada en 1 mL de alcohol de 70°,
se filtra y se agrega solución de ACETATO DE Pb al 10%,
2) A la c.c.f. se le pulveriza el reactivo de LB
• se filtra y se elimina el exceso de Pb con H2S, se vuelve a filtrar y se
lleva a sequedad.
• El RESIDUO se disuelve en una mezcla de CHCl3:EtOH = 3:1, y
sobre esta solución se hacen las reacciones.
violeta
100°C
azul verdoso
LB: 5 mL de anhídrido acético, 5 mL de ácido sulfúrico concentrado y
50 mL de etanol absoluto
11
Reacciones de reconocimiento
Reacciones debidas a las geninas
Reacciones de reconocimiento
Reacciones debidas al anillo láctonico
Reacción del anillo lactónico no saturado:
Reacción de Kedde:
FUNDAMENTO:
•Estas reacciones se atribuyen a la presencia de un hidrógeno
activo unido al doble enlace, en posición α al carbonilo del anillo
se agregan a la muestra ácido 3-5 dinitrobenzoico con gotas de NaOH,
dando una
láctonico.
coloración rojo-violácea
Es una reacción sensible y estable, lo que permite valorar por
espectrofotometría
Reacciones de reconocimiento
Reacciones debidas al anillo láctonico
Reacciones de reconocimiento de la digitoxosa
Reacción de Keller Killiani
Reacción de Baljet:
a 2 mL de muestra se agregan 0,5 mL de ácido pícrico al 1 % y 0,5 mL
de NaOH al 5 %, se desarrolla una
Si se trata de comprimidos que contengan heterósidos
cardiotónicos se procede de la siguiente forma:
tomar una cantidad de tabletas pulverizadas equivalentes a 0,25
mg de digoxina, agregar 1 mL de ácido acético glacial que
contenga 0,05 % p/v de FeCl3.
coloración anaranjada
Agitar unos minutos y filtrar a través de placa porosa.
Agregar al filtrado 1 mL de H2SO4 concentrado para formar una
capa inferior. Se forma un anillo café y el ácido acético pasa a
color índigo (British Pharmacopeia, 1963).
Es una reacción sensible y estable, lo que permite valorar por
espectrofotometría
IDENTIFICACIÓN DE H. CARDIOTÓNICOS POR CCF
REACCIONES IDENTIFICACIÓN DE CARDENÓLIDOS
R. KEDDE
O
• R. BALJET
22
21
12
C
• R. KELLER KILLIANI
gl
dig
• R. LIEBERMAN-B
dig dig O
3
A
10
B
D
O
OH
17
14
23
16
OH
6
H
1
234 5
6
7
234 8 6 7
5
7
5
1. D. lanata, 2. lanatósido A, 3. lanatósido B, 4. lanatósido C,
5. D. purpurea , 6. gitoxina, 7. digitoxina, 8. digoxina
12
IDENTIFICACIÓN DE H. CARDIOTÓNICOS POR CCF
Indicación terapéutica de heterósidos cardiotónicos
Insuficiencia cardiaca
congestiva debido a
disfunción ventricular
sistólica
1
234 5
6
7
8
6
7
5
7
Corazón normal
1. D. lanata, 2. lanatósido A, 3. lanatósido B, 4. lanatósido C,
Nº latidos/min = 70
5. D. purpurea , 6. gitoxina, 7. digitoxina, 8. digoxina
Características de las cardiomiopatías dilatadas o isquémicas:
Nº latidos/ año = 37.000.000
Las CARDIOMIOPATÍAS se caracterizan por:
disminución de la fuerza de contracción
dilatación de las cavidades ventriculares
contracciones débiles y frecuentes
vaciamiento sanguíneo incompleto
edema
fibrilación auricular
Frecuencia 160 a 180 pul/min
MECANISMOS DE ACCIÓN EN CONDICIONES NORMALES
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS DE LOS DIGITÁLICOS
1.
Aumentan la fuerza de contracción miocárdica
acción inotrópica positiva
cardiomiocito
2. Disminuyen la frecuencia cardíaca
ATP
acción cronótropa negativa
ADP + P
E
activa la bomba Na+- K+
sale Na+ de la célula y entra K+ conjuntamente se regula la salida de
Ca+2 intracelular
13
sitio de acción de los H. Cardiotónicos en la membrana del sarcolema
mecanismos de acción
ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS HETERÓSIDOS
CARDIOTÓNICOS
BLOQUEO DE LA ENZIMA Na/K ATPasa
EFECTOS BENÉFICOS de la acción inotrópica positiva:
AUMENTAN NA+ Y CA+2 EN EL SARCOPLASMA
a. Mayor vaciamiento durante la sístole
b. Recuperación del tamaño normal del corazón
EL CA+2 SE UNE A LA TROPONINA C
c. Aumento del gasto cardíaco
CONTRACCIÓN FIBRA MUSCULAR
RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD
RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Muy importante para la actividad:
AUMENTA la actividad:
fusión cis-trans-cis A-B/B-C/C-D
Grupo aldehido o hidroximetilo en
OH en posición 5β
β, 11α
α y 12β
β
OH en posición 16 β
grupo formilo en C-16
C19
La inversión en C-5 para formar compuestos A-B trans, origina
gran pérdida de la actividad
(aumenta 30 veces)
grupo acetilo en C-16
(aumenta 10 a 12 veces)
RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD
AUMENTA LA ACTIVIDAD
O
O
6
HO
HO
CH 2OH
4
3
5
2
O
1
OH
O
OH
H 3C 6
β
4
3
2
O
5
2
1
α O
3
O
5
4
H 3C
1
O
6
O
HO
H 3C 6
19
5
4
3
2
O
1
OH
1
O
R2
Glucosa
Digitoxosa
2
3
A
10
5
11
H
4
6
12
H
13
14
23
21
OH18
22
20
17
D 16
15
R1
8
7
OH
No es indispensable el anillo lactónico insaturado.
De encontrarse debe estar unido:
en C-17 en posición β del anillo
y presentar el doble enlace
OH
Digitoxosa
Digitoxosa
Glicósido purpúreo A : R1 = R2 = H
Lanatósido A : R1 = H ; R2 = acetilo
Glicósido purpúreo B : R1 = OH ; R2 = H
Lanatósido B : R1 = OH ; R2 = acetilo
(esta conformación presenta la distancia ideal entre
C17 y grupo carbonilo, menor energía y mayor
estabilidad a la molécula)
14
RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD
saturación doble enlace del anillo
disminuye aprox. 10 veces la actividad
RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD
lactónico
Pérdida de actividad:
6. Introducción de OH en β en C1, C6, C11 reduce la
actividad
OH en 14β
β no es indispensable para la actividad
7. Cierre del anillo C1-C19: suprime la actividad
Influencia de los azúcares: favorecen solubilidad
DISMINUYE LA ACTIVIDAD
O
O
6
HO
HO
3
5
2
O
1
OH
O
OH
H 3C 6
β
4
3
2
O
5
2
1
α O
3
O
5
4
1
O
H 3C 6
5
4
3
O
2
O
1
OH
H 3C 6
HO
OH 19
1
O
Digitoxosa
2
3
A
4
10
5
22
18
11
H
6
12
H
13
14
17
D 16
15
OH
R
1
8
7
Digitoxosa
NO son necesarios para la actividad pero la potencian:
20
OH
H OH
R2
Glucosa
23
21
CH2OH
4
agregar 1 digitoxosa aumenta la actividad 18 veces
digitoxina 10-12 veces más activa que la genina
modulan los parámetros farmacocinéticos
Digitoxosa
Glicósido purpúreo A : R1 = R 2 = H
Lanatósido A : R1 = H ; R2 = acetilo
Glicósido purpúreo B : R1 = OH ; R2 = H
Lanatósido B : R1 = OH ; R2 = acetilo
Comparación de los parámetros farmacocinéticos entre
digitoxina y digoxina (cardiotónicos más usados)
digitoxina*
digoxina*
Absorción
90-100%
75-90%
Unión a proteínas
> 80%
< 80%
Vida media
7 días
1,5 días
Período de latencia
4-6 horas
1-2 horas
Efecto máx.
12 horas
7 horas
Eliminación
hepática
renal
Eliminación diaria
10%
30%
Comparación de digitoxina y digoxina
Conc. plasmática
terapéutica
Dosis habitual
mg/día
digitoxina
digoxina
10-30 ng/mL
0,5-2,0 ng/mL
0,05-0,30
0,125-0,375
15
TOXICIDAD DE LOS DIGITÁLICOS :
ADEMÁS SE PRODUCE :
Fatiga, debilidad, coma, amnesia, inquietud, irritabilidad,
vértigo, excitación, euforia, depresión, alucinaciones,
confusión, delirio, cefaleas, dolor de muelas, faciales,
musculares y de piernas.
EFECTOS OCULARES :
arritmias (pone en
peligro la vida)
anorexia, náuseas y
vómitos
Fotofobia, visión borrosa, trastornos de la visión de
colores, los objetos se ven verdes o amarillentos o
menos frecuentemente de color rojo, pardo, azul o
blanco.
diarrea con dolor abdominal
Y necrosis intestinal
Tratamiento paliativo de la intoxicación por DIGITÁLICOS
arritmias cardiacas son las manifestaciones tóxicas más graves.
INTERRUMPIR TERAPIA
TRATAMIENTO:
Sales de potasio administradas v.o. o v.i. tienen comprobado
valor en muchos tipos de disritmias cardiacas
CONTRAINDICADAS en:
Pacientes con insuficiencia renal
Tratamiento paliativo de la intoxicación DIGITÁLICOS
•
Fenitoína: anticonvulsivo, antiarrítmico: estabiliza membrana
celular por salida del contenido intracelular del Na+.
•
Propanolol: antihipertensivo, bloqueador β-adrenérgico,
reduce frecuencia cardíaca y la contractibilidad
•
Lidocaína: anestésico local, antiarrítmico
Pacientes con bloqueo aurículo ventricular
DIGITALIZACIÓN
mg/comprimido
dosis inicial
dosis
mantención
0,1 mg (100 µg)
1 mg/día
3 a 5 días
0,1 – 0,2
Mg/día
Digoxina
0,25 mg
1 – 1,5 mg /día
0,75 mg = 3
comp/día
0,25 – 0,50
mg/día
Lanatósido C
0,25 mg
Acetildigoxina
0,25 mg
1 mg/día
0,25 mg/día
Acetildigitoxina
0,2 mg
0,5 mg
1 mg/día
0,20 mg/día
0,6 – 1,2 mg/día
0,4 mg/día
1 ampolla
Interacciones medicamentosas con DIGITÁLICOS
Digitoxina
Antagonistas β
adrenérgicos
favorezcan la
metabolización
FÁRMACOS
alteren la absorción o la
distribución
afecten los niveles de K+
y Ca+2
INYECTABLE
Lanatósido C
Contraindicaciones de los digitálicos
Bloqueo AV completo y bloqueo AV de 2do Grado, paro
sinusal, excesiva bradicardia sinusal
0,2 mg/mL
0,4 mg/ 2 mL
16
Productos farmacéuticos que contienen digoxina
•
•
•
LANOXIN COMPRIMIDOS 0,25 MG
DIGOXINA COMPRIMIDOS 0,25 MG
DIGOXINA SOLUCION ORAL 50 MCG/ML
LANOXIN ELIXIR PEDIATRICO 0,25 MG/5 ML
DIGOXINA SOLUCION INYECTABLE 0,5 MG/2 ML
Productos farmacéuticos que contienen lanatósido c
LANATOSIDO C SOLUCION INYECTABLE 0,4 mg/2 mL (i.m. o i.v)
17