Heterósidos Cardiotónicos

Tema 12
Heterósidos Cardiotónicos
Esteroídica
DISTRIBUCIÓN
Tóxico cardíaco
Whit i
Whitering,
1785
Insuficiencia cardiaca
C
Congestiva
ti
R t i id
Restringido
Apocynaceae(
p y
(Strophantus
p
)
Scrophulariaceae (Digitalis)
Liliaceae (Urginea)
G. Bufo ((sapos)
p ) y lepidópteros
p
p
((orugas)
g )
↓(1%) hojas, semillas, bulbo
o en látex
Tema 12
Heterósidos Cardiotónicos
Estructura Química
(Genina + azúcar)
•Esqueleto tetracíclico de los esteroides
•Derivado del pregnano
•2 grupos OH (3,14) ambos en β
•Lactona insaturada en pos. 17
Según anillo lactónico de 5 ó 6 miembros:
Cardenólidos ((+ abundantes))
Bufadienólidos
esteroides de 23C en p
pos. 17β
17β,
γ- lactona α-β insaturada pentagonal
esteroides de 24C, 17β
17β δ-lactona hexagonal do
do-blemente insaturada
Tema 12
Heterósidos Cardiotónicos
Cardenólidos
Digitalis (D. Purpurea, D.lanata) y Strophantus
s. gratus (ouabaína)
b í )
Bufadienólidos Urginea (escilarenina)
Origen Biogenético
Las
as ge
geninas
as so
son metabolitos
etabo tos mixtos
tos
Vía ácido mevalónico y Acetil CoA ó Malonil CoA
Cardenólidos y Bufadienólidos se forman por condensación del esteroide
C21 con una unidad de 2C (Cardenólidos)
(Cardenólidos), y con una unidad de 3C
(Bufadienólidos)
Ac. Mevalónico
escualeno
Pregnano + Acetil CoA
+ malonil CoA
cicloartano
Cardenólidos
Bufadienólidos
colesterol
Heterósidos Cardiotónicos
• AZUCARES
• Se han aislado hasta 20 azúcares distintos.
• La mayoría son específicos de estas moléculas y
constan de glucosa + desoxiazúcares:
– 6 desoxiazúcares: ramnosa, fucosa, digitalosa
– 2,6 didesoxiazúcares: digitoxosa y cimarosa
• Unión a genina a través de hidroxilo en pos 3 β y
ppuede constar de hasta 4 moléculas de azúcar.
ESTRUCTURA QUÍMICA: AZÚCARES
6 deso a úca es
6-desoxiazúcares
HO
HO
β D glucosa
β-D-glucosa
HO
CH2 OH
HO
OH
CH3
O
3
OH
OH
O
CH3
O
CH
HO
O
HO
OH
ramnosa
H3 CO
OH
OH
OH
OH
fucosa
digitalosa
O
OH
O
O
O
2 6-didesoxiazúcares
2,6-didesoxiazúcares
CH3
HO
HO
O
CH3
O
OH
OH
OH
digitoxosa
O
azúcares
O
azúcares
OH
OH
OCH3
cimarosa
Heterósidos Cardiotónicos
Tema 12
Heterósidos
Heterósidos Primarios
(Planta fresca) + glucosa
terminal
Heterósidos Secundarios
(planta seca)
hidrólisis
β-glucosidasas
PROCESOS BIOTECNOLÓGICOS
Glucósidos cardiotónicos
Digoxina
Resto azúcar
Aglucon: Ciclopentanoperhidrofenantreno
funcionalizado
Digitoxina
Digitoxigenina
Tema 12
Heterósidos Cardiotónicos
Relación Estructura QuímicaQuímica- Actividad Farmacológica
•Presencia del anillo lactónico insaturado en 17B en el núcleo ester.
•Orientación
Oi
ió relativa
l i de
d los
l anillos
ill A/B,
A/B B/C y C/D en cis-trans-cis
i
i
•C/D obligatoriamente en
• cis
•2 grupos OH en B en posición 3 y 14
Compuestos + ó – solubles en agua
Solubles en alcohol e insolubles en benceno y éter de petróleo
(En medio alcalino se produce la apertura del anillo lactónico)
Heterósidos Cardiotónicos: Estructura química - Actividad
farmacológica
R1
R
12
17
C
H
3
H
B
A
sug-O
D
OH
5
H
R3
O
O
Cardenólidos
17
16
R2
•
•
•
•
•
Núcleo esteroide
AB unión-cis
CD unión-cis
C14 = -OH
OH
C3 = -OH
• C17 = anillo lactona que
clasifica en 2 grupos
O
O
Bufanólidos
17
Heterósidos Cardiotónicos
Tema 12
Ensayos de Caracterización
a) Reacciones de Coloración:
Reacciones específicas
p
de azúcares
Reacciones específicas de Geninas
B)) Reacciones
i
de
d Fluorescencia
l
i all UV
C) Técnicas Cromatográficas:
Identificación: CCF
HPLC
Técnicas espectroscópicas
p
p
((RMN,, UV,, IR))
Valoración
Técnicas espectroscópicas (HPLC)
RIA
CARACTERIZACIÓN
Reacciones de
coloración
Reacciones de
fluorescencia
O
O
PESEZ
n TATTJE
n SVENDSEN-JENSEN
n FAUCONNET
• RAYMOND-MARTHOUD
RAYMOND MARTHOUD
• KEDDE
• BALJET
• LEGAL
n
n
LIEBERMANN
OH
O
MOLISH
n KELLER-KILLIAN
n XANTIDROL
n
(azúcares)n
CARACTERIZACIÓN
Reacciones de coloración
m-dinitrobenceno
Genina: anillo γ-lactona
RAYMOND-MARTHOUD
Ac. 3,5-dinitrobenzoico
Ac. pícrico
í
Sol. alcalina
Sol
de cardiotónicos
Nitroprusiato sódico
KEDDE
BALJET
LEGAL
Identificación y Valoración de los HC
•
•
IDENTIFICACIÓN
CCF
– Revelador: Reactivo de Kedde. (deteccion de la gamma-lactona) cardenólidos
– Detección fluorescente con el de Fauconnet
•
•
HPLC: los + polares aparecen a < tiempo de retención
Técnicas espectroscópicas (RMN,UV (cromóforo de la lactona),IR (OH azúcar
carbonilo lactona) , E masas)
•
•
•
VALORACIÓN
A) Valoración de hetérosidos totales
Técnicas espectroscopicas (Farmacopea hoja de Digital)
Digital), basado en la reacción
de Kedde de la genina
B) Principios activos (digoxina-digitoxina)
HPLC
RIA (gran utilidad)
Farmacopea: Reacción de Baljet (espectrofométrica)
•
•
•
•
CARACTERIZACIÓN
Reacciones de fluorescencia
• PESEZ
Heterósidos C16
C16-OH
OH
Ac fosfórico
Fluorescencia azul-verdosa
intensa
• SVENDSEN-JENSEN Heterósidos C16-OH Ác. tricloroacético Fluorescencia azul
intensa
100 ºC
• FAUCONNETHeterósidos Cloramina o hipoclorito sódico
Ac. tricloroacético
Fluorescencia azul
intensa
R.F. Española
• TATTJE
H
Heterósidos
ó id
FeCl3//100 ºC
Ac. Sulfúrico/fosfórico
Fluorescencia roja estable
Heterósidos Cardiotónicos
Tema 12
Acciones Farmacológicas
Es compleja
Célula muscular cardíaca modifican la contractilidad cardíaca
Son inhibidores de la ATPasa Na-K dependientes
p
Genina **
Porción azucarada ↑ p
polaridad
Modifica intensidad y duración del efecto
RESULTADOS
↑contractilidad cardíaca(+(Aumento de [Ca+2] a nivel de proteinas contráctiles)=
Efecto INÓTROPO + (este aumento es responsable de los signos cardíacos en la
Intoxicación Digitálica.
↓frecuencia sinusal= Cronótopo negativo (Sistema Nervioso autónomo)
↓vel. De conducción del impulso cardíaco= Efecto Dromótropo negativo(↑tono vagal y reducción del tono simpático)
g
p
)
Heterósidos Cardiotónicos
Tema 12
Acciones Farmacológicas
Estrecho margen terapéutico
Dosis Tóxicas
↑Automatismo cardíaco
Bloqueo conducción aurículo-ventricular
↑t
↑tono
simpático
i áti
extrasístoles ventriculares
taquicardia
fibrilación ventricular
Intoxicación digitálica
C
Causa
de
d Intoxicación
ó
Administración conjunta de digitálicos y diuréticos
↑eliminación renal de K+
Di
Digoxina
i y metildigoxina
tildi
i
Insuficiencia cardíaca y arritmias