Inomax - Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria

Servicio Canario de la Salud
Hospital Universitario Materno Infantil
Las Palmas de Gran Canaria
INFORME PARA LA C.F.T.
Autor: Dobrito A, Farmacéutica adjunta. Junio 2003.
Nombre genérico: óxido nítrico (NO)
Nombre comercial: Inomax
Grupo terapéutico: R07AX, otros productos del aparato respiratorio.
Presentación comercial: cilindro de capacidad 10 L, con 400 ppm de óxido nítrico.
Indicaciones terapéuticas: Inomax® , junto con ventilación asistida y otros agentes
adecuados, está indicado para el tratamiento de neonatos  34 semanas de gestación con
insuficiencia respiratoria hipóxica asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de
hipertensión pulmonar, para mejorar la oxigenación y reducir las necesidades de
oxigenación por medio de una membrana extracorpórea.
Posología: Inomax® sólo se utilizará en aquellos neonatos en los que la ventilación se
prevea >24 horas. Es preciso que antes de su utilización se hayan optimizado el
volumen corriente y las presiones respiratorias, así como la funcionalidad pulmonar
(incluyendo surfactante).
El tratamiento se inicia a 20 ppm y, en cuanto sea posible, la dosis debe ir reduciéndose
a 5 ppm. La terapia se mantendrá a esta dosis hasta que se observe mejoría en la
oxigenación del neonato (FiO2 <0,60 en aire inspirado). La duración del tratamiento es
variable, habitualmente inferior a 4 días. La retirada de Inomax® se realizará
gradualmente, monitorizando al neonato por si apareciesen signos de hipoxemia.
Mecanismo de acción: el óxido nítrico inhalado difunde rápidamente al tejido vascular
adyacente, donde se une a la fracción hem de la gaunilato ciclasa citosólica. Al activar a
esta enzima, aumenta los niveles del cGMP, que relaja el músculo liso vascular
causando vasodilatación pulmonar.
Perfil farmacocinético: el óxido nítrico (NO) inhalado se absorbe en un 80% en una
respiración normal y en un 90% en una respiración forzada.
Después de la inhalación, el NO difunde rápidamente desde los alveolos al músculo liso
vascular. Todo el NO que alcanza la circulación es rápidamente inactivado por la
hemoglobina a la forma nitrosilhemoglobina, que en presencia de oxígeno es oxidada a
metahemoglobina. La hemoglobina es regenerada por la metahemoglobinrreductasa en
los eritrocitos, con producción de nitratos y nitritos (en menor cantidad). Los nitritos y
nitratos son eliminados en su mayoría por la orina; una pequeña cantidad es depositada
en la cavidad oral por las glándulas salivares. Los nitritos son transfomados en gas N2
en el estómago. Parte de los nitratos son reducidos a amonio en el intestino,
reabsorbidos y transformados en urea. La mayoría de los metabolitos son excretados en
las primeras 48 horas.
Efectos adversos: se ha observado metahemoglobinemia en un porcentaje >5%, debido
a la actividad disminuida de la reductasa que presentan los neonatos. Tras una retirada
brusca del tratamiento se han descrito reacciones de rebote como vasoconstricción
pulmonar intensa y la hipoxemia, que precipitan el colapso cardiopulmonar. Otros
efectos adversos descritos son atelectasia, hematuria, hiperglucemia...
El NO reacciona químicamente con el oxígeno para formar dióxido de nitrógeno (NO2).
Éste da lugar a mezclas gaseosas que pueden provocar inflamación de las vías aéreas y
dañarlas.
Eficacia clínica: la eficacia de Inomax® se ha estudiado en neonatos a término o en las
últimas semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica de distinta
etiología.
En el ensayo NINOS (3) se estudiaron 235 neonatos para evaluar si el NO inhalado
reducía la incidencia de muerte antes de los 120 días o la necesidad de oxigenación
mediante membrana extracorpórea (ECMO). Los neonatos fueron distribuidos
aleatoriamente para recibir O2 al 100% con y sin NO. El NO se administró a una
concentración inicial de 20 ppm, reduciendo la dosis en cuanto fue posible, con una
duración media de la exposición de 40 horas. El tratamiento con NO redujo la
incidencia de muerte o necesidad de ECMO del 64% al 46% (p=0,006), aunque los
resultados se observaron en la reducción de necesidad de ECMO (55% frente al 39%) y
no en la incidencia de muerte (17% frente al 14%). Los acontecimientos adversos se
presentaron con una tasa de incidencia similar en ambos grupos.
Clark el al llevaron a cabo un estudio (4) para determinar si el NO inhalado reducía la
necesidad de ECMO en neonatos con hipertensión pulmonar > 34 semanas de gestación.
De los 248 pacientes incluidos, 126 neonatos recibieron Inomax® (dosis inicial de 20
ppm, durante un máximo de 24 h, y posterior reducción a 5 ppm, durante un máximo de
96 h) y 122 fueron tratados con placebo (nitrógeno). La necesidad de utilización de
ECMO se redujo significativamente en el grupo tratado con Inomax® (38% frente a
64%). La mortalidad a los 30 días fue similar en los 2 grupos (7% en el grupo de
Inomax® y 8% en el grupo control). Se desarrolló enfermedad pulmonar crónica con
menor frecuencia en el grupo tratado con NO (7% frente al 20% en el grupo control).
Evaluación económica:
Inomax®
Coste/h tto
(PVL)
Coste / paciente (96 h de tto)
(PVL)
135 €
12960 €
Discusión: el óxido nítrico inhalado ha demostrado su eficacia en neonatos >34
semanas de gestación para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria hipóxica. Hasta
la fecha el óxido nítrico que se venía utilizando era suministrado por una empresa
encargada asimismo del suministro del resto de gases medicinales (oxígeno, nitrógeno).
Con el registro de la nueva especialidad Inomax® se ha planteado a nivel nacional la
posibilidad de continuar utilizando el NO como gas medicinal, de coste mucho inferior
al Inomax®, llegando a las siguientes conclusiones:
1. La Ley 24/01 de 27 de diciembre de Medidas Fiscales, Administrativas y de
Orden Social establece en su artículo 94, que añade el artículo 54 bis a la Ley
del Medicamento, que “los gases medicinales se consideran medicamentos y
están sujetos al régimen previsto en la presente ley con las particularidades que
reglamentariamente se establezcan”.
2. La OMS clasifica Inomax® como medicamento dentro del grupo terapéutico del
sistema respiratorio (código ATC: R07AX01). Se trata, por tanto, de un
medicamento con un modo de acción específico y una indicación específica,
enfatizándose la no pertenecia al grupo de gases medicinales, con
consideraciones legales diferentes.
3. Inomax® es una especilidad farmacéutica cuya elaboración, por tanto, se lleva a
cabo de acuerdo a las normas de la industria farmacéutica.
4. El óxido nítrico no es un principio activo que aparezca descrito en la
Farmacopea Española, y por tanto, no es posible utilizarlo en la elaboración de
fórmulas magistrales. Si se desease utilizarlo sería imprescindible tramitar un
uso compasivo por paciente.
Conclusiones: dado que para poder utilizar el óxido nítrico, gas medicinal, sería
necesario la autorización como tratamiento compasivo, y dado que existe una
especialidad farmacéutica registrada con indicación aprobada para el tratamiento de la
insuficiencia respiratoria hipóxica, se sugiere la inclusión en la guía farmacológica del
hospital de Inomax®.
Bibliografía:
1- Inomax®. Monografía del producto. INOTherapeutics
2- Nitric oxide. Drug evaluation. Micromedex®
3- The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled Nitric Oxide in FullTerm and Nearly Full-Term Infants with Hypoxic Respiratory Failure. N Engl J
Med 1997; 336 (9): 597-604.
4- Clark et al. Low-Dose Nitric Oxide Therapy for Persistent Pulmonary
Hipertensión of the Newborn. N Engl J Med 2000; 342 (7): 469-74.
5- Grupo Respiratorio Neonatal de la Sociedad Española de Neonatología.
Recomendaciones para la utilización del óxido nítrico inhalado en patología
neonatal. Ann Esp Ped 2001; 55 (03): 251-5.
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Hospital Universitario Materno Infantil
Las Palmas de Gran Canaria
INSULINA DETEMIR
Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
Autor: Hernández Y; Julio 2005
Nombre genérico: Insulina detemir
Nombre comercial: (Levemir Flexpen®)
Grupo terapéutico: A01AE Antidiabéticos: Insulinas y análogos de acción
prolongada.
Presentación comercial: plumas precargadas de 3 ml Flexpen 100 UI/ml
Solicitud
Médico: Dra. Quinteiro
Servicio: Endocrinología
Fecha: 16/06/05
Indicaciones terapéuticas
Diabetes mellitus tipo 1
Diabetes mellitus tipo 2.
Diabetes gestacional.
Posología
 Adultos: las dosis se determinarán en función de las necesidades del
paciente, administrándose por vía subcutánea 1 ó 2 veces al día. Si se le
sustituye a un paciente la insulina NPH por insulina detemir se deberá
de administrar entre 1,4 a 4 veces más de dosis.
 Según los estudios realizados hasta ahora no parece necesario que se
deba de realizar un ajuste de dosis a pacientes con insuficiencia renal y
hepática, no obstante son necesarios más estudios para confirmarlo.
 Niños y adolescentes: no se ha evaluado la seguridad y eficacia en
este grupo de pacientes.
Mecanismo de acción
Insulina detemir es un análogo de la insulina soluble de acción
prolongada, obtenida por ingeniería genética. La acción prolongada está
mediada por la unión de las moléculas de insulina al lugar de inyección y a la
albúmina por medio de la cadena lateral del ácido graso de la molécula.
Perfil farmacocinético
Vía subcutánea:
–
Absorción: la absorción máxima en suero se presenta a las 6 –8 h; la
biodisponibilidad absoluta es del 60%; duración máxima de la acción es
de 24 h
–
Distribución: el volumen aparente de distribución es de 0,1 l/kg
–
Metabolismo: la degradación es similar a la insulina humana
–
Eliminación: la vida media es de 5-7 horas.
Efectos adversos
Los efectos adversos de la insulina detemir son en general frecuentes, aunque
leves y transitorios. A continuación se detallan las reacciones más
características.
–
Endocrinas: la reacción adversa más frecuente es la hipoglucemia que
puede aparecer en un 10-25% de los pacientes.
–
Alérgicas: la reacción cutánea más frecuente es la lipodistrofia que
aparece en el lugar de administración. Puede aparecer también eritema,
prurito y, en ocasiones más graves, reacciones de hipersensibilidad con
angioedema, urticaria, hipotensión, espasmo bronquial o anafilaxia.
–
Oftalmológicas:
Pueden
aparecer
trastornos
de
la
visión
que
desaparecen con el control de la glucemia. Inicialmente podría darse un
empeoramiento de la retinopatía diabética, y en pacientes con
retinopatía proliferativa, especialmente si no se han tratado con láser,
puede dar lugar a amaurosis transitoria.
–
Hidroelectrolíticas:
puede
darse
en
raras
ocasiones
casos
de
hipopotasemia, hipernatremia y edema.
Eficacia clínica
Adultos
Los estudios realizados constatan una eficacia comparable entre insulina NPH
e insulina detemir en el control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 1
y tipo 2; con un control de la glucemia mas predecible y con perfiles
plasmáticos de glucosa mas constantes en los pacientes tratados con insulina
detemir. (Vague et al, 2002; Hermansen et al, 2001; Standl et al, 2002; Gray et
al 2001).
Algunas autores (Vague et al, 2002 y Hermansen et al, 2001) demuestran que
los pacientes tratados con insulina detemir presentan menos episodios de
hipoglucemia, incluyendo las hipoglucemias nocturnas. No obstante otros
autores no lo han podido demostrar (Standl et al, 2002; Gray et al 2001).
Un estudio multicéntrico y randomizado (Vague et al, 2002) compara la eficacia
de insulina detemir con insulina NPH en pacientes diabéticos tipo 1
observándose unos niveles de hemoglobina glicosilada a los 6 meses de
tratamiento idénticos (7,6%). Los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas no
resultaron significativamente más bajos en los pacientes tratados con insulina
determir; sin embargo los niveles de glucosa nocturnos fueron más estables en
el grupo de insulina detemir. El riesgo de hipoglucemia e hipoglucemia
nocturna fue mas bajo de forma significativa en el grupo que recibe insulina
detemir (22% y 34% respectivamente).
Niños
No se han realizado estudios de seguridad y eficacia en la población pediátrica.
Solamente se encuentra publicado un estudio que caracteriza el perfil
farmacocinético en niños (6-12 años), adolescentes (13-17 años) y adultos (18-
65 años) con diabetes tipo 1. Los resultados sugieren un perfil farmacocinético
similar en los tres grupos de edad con insulina detemir, a diferencia de la
variabilidad que aparece con insulina NPH. No obstante el tamaño de muestra
es insuficiente (7 pacientes adultos evaluados), y si se observaron diferencias
significativas en los datos pareados del grupo de niños y adultos. Así, son
necesarios más ensayos clínicos que confirmen una disminución de la
variabilidad farmacocinética entre los distintos grupos de edades.
Seguridad
La insulina detemir es bien tolerada según se confirma en los ensayos clínicos
revisados, con un perfil de seguridad comparable al de insulina NPH.
Solamente las reacciones locales fueron más frecuentes en el grupo tratado
con insulina detemir.
Los pacientes tratados con insulina detemir no presentan un aumento de peso,
mientras que en los grupos con insulina NPH presentan una tendencia al
aumento de peso.
Se observa un aumento de anticuerpos específicos a insulina detemir, que
hasta el momento no se ha asociado a una mayor presencia de reacciones
adversas o alérgicas. No obstante, es un factor a tener en cuenta porque
podría comprometer la seguridad y eficacia de insulina detemir con su uso a
largo plazo.
Consideraciones económicas
La siguiente tabla refleja las diferencias en el coste del tratamiento entre las
diferentes alternativas existentes en nuestro hospital.
Tabla 1: Coste de insulinas de acción prolongada
Fármaco
Forma
Coste
farmacéutica
unidad(€)
Insulina NPH
Vial 10 ml (100 UI/ml)
0.19
Insulina NPH
Plumas 3 ml (100
5.19
UI/ML)
Insulina Glargina
Vial 10 ml (100 UI/ml)
34.30
Insulina Detemir
Plumas 3 ml (100
79.38
UI/ML)
Conclusiones
Insulina detemir es una insulina de duración de acción prolongada con
perfil de eficacia y seguridad comparable a insulina NPH, las reacciones
adversas en el lugar de inyección fueron el doble de frecuentes con insulina
detemir. La frecuencia de episodios de hipoglucemias son comparables entre
los grupos tratados con insulina detemir e insulina NPH, y el tratamiento con
insulina detemir no se ha asociado a un aumento de peso indeseable.
Varios estudios determinan un control de la glucemia mas predecible y
con perfiles plasmáticos de glucosa mas constantes en los pacientes tratados
con insulina detemir, así mismo con un menor número de hipoglucemias
nocturnas. No obstante, todos los ensayos clínicos se han realizado hasta el
momento en la población adulta, no habiéndose establecido la seguridad y
eficacia en la población pediátrica.
En la actualidad disponemos en la guía farmacoterapéutica de nuestro
hospital de dos insulinas de acción prolongada: insulina NPH y de insulina
glargina. Esta última se introduce en guía debido a las ventajas respecto a la
NPH por la disminución de los episodios de hipoglucemia nocturna y mayor
comodidad de administración.
Recomendación a la CFT
Insulina detemir es una insulina de acción prolongada de la que existe
muy poca experiencia de utilización en la población pediátrica y de la que
existen actualmente alternativas farmacológicas equiparables con más
experiencia, por lo que se recomienda la no inclusión en la GFT del hospital.
No obstante, si algún paciente está en tratamiento con esta insulina en régimen
ambulatorio se debe de proporcionar al paciente, debido a la contraindicación
que existe en el intercambio terapéutico con las insulinas.
Bibliografía
1. Levemir Flexpen®. Ficha técnica y monografía de producto.
2. Insulina detemir. Drug evaluation. Micromedex®.
3. Scientific discussion. Levemir Flexpen®. EMEA 2004
4. Gray R, Schmitz O, Kristensen A et al: The dose relationship between
insulin detemir and NPH: a multicentre, open, two-peiod, cross-over trial
in insulin treated type 2 diabetic patients (abstract). Diabetes 2001;
50:A115.
5. Hermansen K, Madsbad S, Perrild H et al: Comparison of the soluble
basal insulin analog insulin detemir with NPH insulin: a randomized open
crossover trial in type 1 diabetic subjects on basal-bolus therapy.
Diabetes Care 2001; 24(2):296-301.
6. Standl E, Roberts A & Lang H: Long-term efficacy and safety of insulin
detemir in subjects with type 1 diabetes. Favorable weight development
and risk reduction of nocturnal hypoglycemia (abstract). Diabetes 2002;
51:467.
7. Vague P, Selam J-L, Skeie S et al: Insulin detemir is associated with
more predictable glycemic control and lower risk of hypoglycemia
compared to NPH insulin in subjects with type 1 diabetes (abstract 473P). Diabetes 2002; 51(2):A116
8. Danne T et al. Insulinn detemir ischaracterized by a consistent
prarmacokinetic profile across age-group in children, adolescents, and
adults with tipe 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26(11): 3087-92