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Tema 9 PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS 1 PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS 1. INTRODUCCIÓN 2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS METABÓLICOS 5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES 2 1. INTRODUCCIÓN 3 METABOLISMO Transformaciones químicas de un fármaco o molécula extraña al organismo (xenobióticos) solubilidad en agua facilitar la eliminación (vía renal, generalmente) Proceso de destoxificación Procesos metabólicos: hígado (principalmente), mucosa intestinal, riñones, plasma Xenobióticos de elevada polaridad capaces de evitar los procesos de biotransformación metabólica eliminación: inalterados en la orina. Ej. Antisépticos urinarios 4 METABOLISMO Esencial en el diseño de nuevos fármacos Condiciona el efecto biológico de los fármacos - Velocidad de aparición del efecto - Duración del efecto - Toxicidad - Vía de administración 5 FASES EN LOS PROCESOS METABÓLICOS FASE I Oxidación Reducción Hidrólisis FASE II Conjugación con moléculas endógenas GRUPOS POLARES ESPECIES HIDROSOLUBLES eliminación por vía renal 6 Transformaciones metabólicas de un fármaco: Esquema general Excreción Fármaco Fase I Fase I Metabolito 1 Fase II Metabolito 2 Fase I Metabolito 1´ Excreción Fase II Metabolito 2´ Excreción Fase II Metabolito Metabolito 2´´ Excreción Excreción Excreción 7 Lidocaína: Rutas metabólicas CH3 NH2 Hidrólisis CH3 CH3 NHCOCH2N CH2CH3 CH3 H Desalquilación NHCOCH2N CH2CH3 CH3 CH2CH3 CH3 Lidocaína Oxidación Anestésico local HO CH3 NHCOCH2N CH2CH3 CH2CH3 CH3 Un único fármaco varios metabolitos distintos antes de la eliminación completa 8 9 PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS 1. INTRODUCCIÓN 2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS METABÓLICOS 5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES 10 2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I 11 2. Procesos metabólicos en Fase I 2.1. Oxidaciones microsómicas 2.2. Oxidaciones no microsómicas 2.3. Reducciones 2.4. Hidrólisis 12 2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I • OXIDACIONES • REDUCCIONES • HIDRÓLISIS Grupos polares EXCRECIÓN FASE II 13 Procesos metabólicos en Fase I OXIDACIONES 2.1. Oxidaciones microsómicas 2.2. Oxidaciones no microsómicas A. Hidroxilación aromática B. Oxidaciones alílicas y bencílicas C. Oxidaciones en cadenas hidrocarbonadas D. Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres E. Oxidaciones de aminas y derivados de azufre A. Oxidación de alcoholes y aldehídos B. Desaminación oxidante (MAO) 14 2.1. Oxidaciones microsómicas Una de las rutas más común Catalizadas por oxidasas, ligadas a las membrana del retículo endoplasmático liso de las células hepáticas, con ayuda del citocromo P450 Posiciones más susceptibles - Ricas en electrones (sistemas aromáticos) - Alílicas y bencílicas sistema aromático R posición alílica posición bencílica R 15 2.1. Oxidaciones microsómicas A. Hidroxilación aromática B. Oxidaciones alílicas y bencílicas C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas D. Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres E. Oxidaciones de aminas y derivados de azufre 16 A. Hidroxilación Aromática Introducción de un grupo hidroxilo sobre un anillo aromático 17 A. Hidroxilación Aromática O O HO N N CH3 CH3 N N CH3 CH3 Metacualona OH O N N CH3 CH3 18 A. Hidroxilación Aromática • Derivados sustituidos Factores estéricos Factores electrónicos Ejemplo: CLORPROMAZINA (neuroléptico) 19 2.1. Oxidaciones microsómicas A. Hidroxilación aromática B. Oxidaciones alílicas y bencílicas C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas D. Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres E. Oxidaciones de aminas y derivados de azufre 20 B. Oxidaciones alílicas y bencílicas Introducción de grupos hidroxilo en posición alílica y bencílica Intermedios de tipo radicalario estables 21 B. Oxidaciones alílicas y bencílicas - Alílicas: Deshidrogenasas Hexobarbital (hipnótico) 22 B. Oxidaciones alílicas y bencílicas - Bencílicas Tolbutamida (antidiabético) deshidrogenasas Alcohol 1º y á. carboxílico: inactivos eliminación por la orina 23 2.1. Oxidaciones microsómicas A. Hidroxilación aromática B. Oxidaciones alílicas y bencílicas C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas D. Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres E. Oxidaciones de aminas y derivados de azufre 24 C. Oxidaciones en cadenas hidrocarbonadas Oxidaciones difíciles (escasa reactividad de las posiciones) Metilos terminales o posiciones sub-terminales Obtención de alcoholes 25 2.1. Oxidaciones microsómicas A. Hidroxilación aromática B. Oxidaciones alílicas y bencílicas C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas D. Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres E. Oxidaciones de aminas y derivados de azufre 26 D. Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres Desalquilación de aminas Aminas 3as tipo alquildimetilamina: N-desmetilación proceso más favorable 27 Desalquilación de aminas IMIPRAMINA (antidepresivo): Posibles metabolitos 28 Desalquilación de éteres O O CH3 HN OCH2CH3 Fenacetina CH3 HN OH Paracetamol Desalquilación de tioéteres SH SCH3 N N N H Metilmercaptopurina N N N N N H 29 Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres MECANISMO 1. Hidroxilación del C en al heteroátomo 2. Hidrólisis 1. R X CH2 R´ R X CH R´ OH R X CH R´ X = NH, O, S 2. R X CH R´ hidrólisis R XH + HC R´ O 30 2.1. Oxidaciones microsómicas A. Hidroxilación aromática B. Oxidaciones alílicas y bencílicas C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas D. Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres E. Oxidaciones de aminas y derivados de azufre 31 E. Oxidaciones de aminas y derivados de azufre Oxidación de aminas Aminas 1as desaminación oxidativa Iminas Compuestos carbonílicos CH3 NH2 Anfetamina amina primaria CH3 NH2 CH3 O Desaminación oxidante 32 Desaminación oxidativa: Mecanismo 1º) Abstracción de hidruro sal de iminio 2º) Hidrólisis de la sal de iminio H CH3 NH2 -H CH3 NH2 CH3 H2O O 33 Oxidación de aminas aminas 2as y 3as N-óxidos excretables en orina (no Fase II) Metacualona (hipnótico) O O N N N CH3 CH3 N O CH3 CH3 34 Otros metabolitos de la metacualona: Hidroxilación aromática O O HO N N CH3 CH3 N N CH3 CH3 Metacualona OH O N N CH3 CH3 35 Oxidación de derivados de azufre Formación de sulfóxidos Cimetidina (antiH2) H N CH3 S HN N N CH3 HN N NH CH3 S O H N CN Cimetidina (antiácido) NH CH3 N CN 36 2. Procesos metabólicos en Fase I 2.1. Oxidaciones microsómicas 2.2. Oxidaciones no microsómicas 2.3. Reducciones 2.4. Hidrólisis 37 2.2. Oxidaciones no microsómicas Oxidación catalizada por sistemas enzimáticos diferentes del citocromo P450 - Oxidación de alcoholes y aldehídos (deshidrogenasas) - Desaminación oxidante (MAO) 38 ALCOHOLES Alcohol deshidrogenasas Facilidad de la oxidación: alcoholes 1os 2os R CH2OH Alcohol primario R´ R CH OH Alcohol secundario O R C H Aldehído O R C R´ Cetona 39 ALDEHÍDOS Aldehído deshidrogenasas O R C H Aldehído O R C OH Ácido carboxílico 40 2.2. Oxidaciones no microsómicas Oxidación catalizada por sistemas enzimáticos diferentes del citocromo P450 - Oxidación de alcoholes y aldehídos (deshidrogenasas) - Desaminación oxidante (MAO) 41 DESAMINACIÓN OXIDANTE (MAO) Enzima MAO (monoaminooxidasa) localización mitocondrial Degradación de aminas biógenas (neurotransmisores) Mejores sustratos: aminas 1as no ramificadas en posición 42 DESAMINACIÓN OXIDANTE (MAO) HO NH2 MAO HO HO H O HO Dopamina NT del SNC Mecanismo de catálisis de las MAO Ar NH2 ox Ar Imina NH H2O Ar O H Aldehído 43 2. Procesos metabólicos en Fase I 2.1. Oxidaciones microsómicas 2.2. Oxidaciones no microsómicas 2.3. Reducciones 2.4. Hidrólisis 44 2.3. Reducciones Oxidación: principal ruta metabólica Reducción: importante Dependientes de la NADPH-citocromo C reductasa R NH2 R NO2 R N R CHO N R´ R NH2 + R´ R CH2OH O R OH R´ R NH2 Principal ruta metabólica R´ 45 2.3. Reducciones Ejemplo: ruta metabólica del cloranfenicol OH OH O2 N CH2OH CH2OH NHCOCHCl2 NHCOCHCl2 H2N cloranfenicol 46 2. Procesos metabólicos en Fase I 2.1. Oxidaciones microsómicas 2.2. Oxidaciones no microsómicas 2.3. Reducciones 2.4. Hidrólisis 47 2.4. Hidrólisis Metabolismo inmediato Esteres esterasas Amidas amidasas Esterasas y amidasas • Poca especificidad respecto del sustrato • Amplia distribución en el organismo, especialmente en el plasma • Hidrólisis: amidas más difícil que ésteres 48 Ejemplos • Ester: Clofibrato (hipocolesterolémico) O Cl O COOCH2CH3 H3C CH3 COOH H3C CH3 Cl clofibrato • Amida: Procainamida (anestésico local) O O N H H2N CH2CH2N(CH2CH3)2 procainamida OH H2N 49 PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS 1. INTRODUCCIÓN 2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS METABÓLICOS 5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES 50 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II Metabolitos Fase I no suficientemente hidrosolubles Procesos metabólicos de fase II Conjugaciones con diversos compuestos endógenos (a. Glucurónico, sulfato, glicina...) TRANSFERASAS Metabolitos más hidrófilos eliminación (orina) y de rápida 52 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 3.1. Conjugación con ácido glucurónico 3.2. Conjugación con sulfato 3.3. Conjugación con aminoácidos 3.4. Conjugación con glutatión 3.5. Acetilación 3.6. Metilación 53 3.1. CONJUGACIÓN CON ÁCIDO GLUCURÓNICO Ácido glucurónico Metabolito de oxidación de la glucosa UDPGA (A. uridina difosfato -D-glucurónico) HOOC HO HO O UDPGA OH O UDP Forma reactiva del ácido glucurónico 54 GLUCURÓNIDOS Metabolitos resultantes de los procesos de conjugación con el ácido glucurónico R X HOOC HO HO HOOC Metabolito en fase I HO HO O OH O XR OH O UDP UDP-glucuronato Grupo saliente Glucurónido 55 Ejemplos NHCOCH3 HOOC UDPglucuronato HO HO O NHCOCH3 OH HO Paracetamol HS O CH3 N N Metimazol O-Glucurónido del paracetamol HOOC UDPglucuronato HO HO O S OH CH3 N N S-Glucurónido del metimazol Antitiroideo 56 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 3.1. Conjugación con ácido glucurónico 3.2. Conjugación con sulfato 3.3. Conjugación con aminoácidos 3.4. Conjugación con glutatión 3.5. Acetilación 3.6. Metilación 57 3.2. SULFATACIÓN Transferencia de un grupo sulfato Ruta metabólica de los alcoholes y fenoles OJO¡¡¡ reservas de sulfato en el organismo son escasas 58 Ejemplo Salbutamol (Ventolín®, antiasmático) OH HOCH2 H N HO CH3 CH3 PAPS: 5´CH3 FOSFOADENOSILFOSFOSULFATO Salbutamol NH2 PAPS OH HOCH2 O HO S O O H N CH3 CH3 CH3 O OH N HO S O P O CH2 N O O O O HO P O OH OH N N PAPS 59 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 3.1. Conjugación con ácido glucurónico 3.2. Conjugación con sulfato 3.3. Conjugación con aminoácidos 3.4. Conjugación con glutatión 3.5. Acetilación 3.6. Metilación 60 3.3. CONJUGACIÓN CON AMINOÁCIDOS Reacción del grupo carboxilo de un xenobiótico con el grupo amino de un aminoácido Glicina: aminoácido más común Ácidos carboxílicos aromáticos y ácidos O C NHCH2COOH arilacéticos COOH Glicina A.benzoico A. hipúrico 61 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 3.1. Conjugación con ácido glucurónico 3.2. Conjugación con sulfato 3.3. Conjugación con aminoácidos 3.4. Conjugación con glutatión 3.5. Acetilación 3.6. Metilación 62 3.4. CONJUGACIÓN CON GLUTATION Tripéptido -Glutamil-Cisteinil-Glicina Elevada concentración intracelular Detoxificación de xenobióticos o sus metabolitos electrófilos O COOH N H HS NH2 COOH O Glutatión (Glu-Cys-Gly) HS-Glut Glutamina Cisteína Glicina 63 Mecanismo CONJUGACIÓN CON GLUTATION O COOH N H HS HN NH2 + R X COOH O glutatión-Stransferasa O R COOH N H S HN NH2 COOH O Glutatión (Glu-Cys-Gly) 64 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 3.1. Conjugación con ácido glucurónico 3.2. Conjugación con sulfato 3.3. Conjugación con aminoácidos 3.4. Conjugación con glutatión 3.5. Acetilación 3.6. Metilación 65 3.5. ACETILACIÓN • Principal vía de metabolización para los grupos amino • Mediada por acetilcoenzima A CONHCH2CH2NEt2 H2N Procainamida AcCoA CONHCH2CH2NEt2 CH3CONH 66 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 3.1. Conjugación con ácido glucurónico 3.2. Conjugación con sulfato 3.3. Conjugación con aminoácidos 3.4. Conjugación con glutatión 3.5. Acetilación 3.6. Metilación 67 3.6. METILACIÓN Mecanismo de inactivación o de modulación Transferencia de un grupo metilo desde el cofactor SAM al sustrato mediado por una metiltransferasa Catecol Orto Metil Transferasa enzima que inactiva las catecolaminas OH HO HO Noradrenalina OH NH2 + SAM COMT CH3O (Metiltransferasa) NH2 HO 68 PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS 1. INTRODUCCIÓN 2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS METABÓLICOS 5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES 69 4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS METABÓLICOS Procesos en fase I Nuevos compuestos Molécula original Efectos biológicos METABOLISMO 4.1. Desactivación 4.2. Bioactivación 4.3. Cambio de actividad 4.4. Toxificación 71 4.1.DESACTIVACIÓN Frecuente en fármacos que requieren una elevada lipofilia para su acción Anestésico local PROCAÍNA Barbituratos O OH O HN O N H O O O CH2CH3 metabolismo O Fenobarbital HN O CH2CH3 N H inactivo Et O N Et OH H2N H2N + Et Procaína N HO (inactivo) 72 Et 4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS METABÓLICOS 4.1. Desactivación 4.2. Bioactivación 4.3. Cambio de actividad 4.4. Toxificación 73 4.2. BIOACTIVACIÓN Proceso de activación metabólica Metabolitos resultantes RESPONSABLES de la utilidad terapéutica del fármaco O HN O HN CH3 metabolismo OCH2CH3 Fenacetina metabolismo CH3 N CH2CH2CH2N CH CH3 3 OH Imipramina N H CH2CH2CH2N CH3 Desipramina Paracetamol Antidepresivo tricíclico Potencia superior Analgésico antitérmico 74 4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS METABÓLICOS 4.1. Desactivación 4.2. Bioactivación 4.3. Cambio de actividad 4.4. Toxificación 75 4.3. CAMBIO DE ACTIVIDAD Proceso metabólico distinto tipo de acción farmacológica b CH 3 a H N N H O N-desalquilación H N NH 2 b O N Iproniazida (antidepresivo) N Isoniazida (tuberculostático) CH3 Hidrólisis a CH3 H N NH 2 CH3 Isopropilhidrazina (iMAO) 76 4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS METABÓLICOS 4.1. Desactivación 4.2. Bioactivación 4.3. Cambio de actividad 4.4. Toxificación 77 4.4. TOXIFICACIÓN Formación de metabolitos tóxicos Una de las consecuencias más importantes del metabolismo Proceso reversible en muchos casos Ejemplo: PARACETAMOL (analgésico) 78 Formación de quinonas: metahemoglobinemia O HN O CH3 N cit P450 O CH3 CH3 HS-Glut DOSIS NORMALES S-Glut OH O OH Paracetamol O O HN HN OH Hb-Fe2+ HS-Prot 3+ + Hb-Fe CH3 O HN O OH Metahemoglobinemia CH3 oxidante S-Prot Alquilación irreversible O OH Citotoxicidad 79 PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS 1. INTRODUCCIÓN 2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I 3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II 4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS METABÓLICOS 5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES 80 5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES 5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES 5.1. Profármacos 5.2. Fármacos de inactivación controlada 82 5. FÁRMACOS BIORREVERSIBLES • Actividad farmacológica condicionada por los procesos metabólicos • Según el proceso 5.1. Profármacos 5.2. Fármacos de inactivación controlada 83 5.1. PROFÁRMACOS • Fármacos inactivos en sí mismos • Metabolito: responsable de la actividad farmacológica • Finalidad Mejorar la aplicación terapéutica - Características galénicas - Características farmacocinéticas - Evitar efectos secundarios 84 Características galénicas Mejorar el sabor: cloranfenicol y palmitato Sabor amargo Jarabe OH OH O2N OH NHCOCHCl2 O2N O O (CH2)14CH3 NHCOCHCl2 Cloranfenicol Palmitato de Cloranfenicol 85 Características farmacocinéticas Testosterona y una de sus formas de deposito Profármaco: PALMITATO - Apto para administración intramuscular a dosis relativamente liberación lenta y constante: elevadas - acumulándose en los tejidos grasos liberándose lentamente por hidrólisis Testosterona: hormona anabolizante O Palmitato OH O O O (CH2)14CH3 86 Evitar efectos secundarios Profármaco del ibuprofeno: mejor tolerancia gástrica CH3 CH3 O CH3 O H3C Ibuprofeno O CH3 H H3C OCH3 O Profármaco del ibuprofeno 87 5.2. FÁRMACOS de INACTIVACIÓN CONTROLADA Fármacos blandos • Se administran en una forma activa capaz de experimentar una inactivación metabólica predecible y controlada • Introducción de funciones reacciones de hidrólisis que faciliten • Reducir riesgos de toxicidad • Controlar la duración del fármaco 88 OH O H N CH3 CH3 R Ariloxipropanolamina O CH3 O R OH N H CH3 Análogo "blando" de una ariloxipropanolamina Fármacos duros Suprimir los procesos metabólicos Fármacos resistentes al metabolismo 89
