Lo que no está escrito en los genes

Dossier
Lo que no
está escrito
en los genes
Epigenética
CREDITO
Hace diez años, la secuenciación completa del
genoma humano constituyó un avance crucial
para comprender el funcionamiento de nuestro
cuerpo. Pero el ADN
no es un destino inexorable: el entorno y los
hábitos alteran el funcionamiento de los genes a
lo largo de la vida. Y eso
es precisamente lo que
estudia la epigenética,
una rama científica en
pleno auge cuyo objetivo
principal radica en localizar los interruptores
externos que activan las
enfermedades. En la última parte del dossier te
contamos con detalle una
de las investigaciones
más prometedoras: el diseño de nuevos fármacos
epigenéticos para
evitar que las células
normales se conviertan
en cancerosas.
Un reportaje de  
(1.ª y 2.ª parte) y 
- (3.ª parte)
Lo que no está escrito en los genes
pág.
60
Ocho dudas resueltas por la epigenética
pág.
64
Cómo borrar la memoria al cáncer
pág.
60
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CORBIS / TRATAMIENTO DIGITAL: JOSÉ ANTONIO PEÑAS
SUMARIO
Muy — 388 Septiembre 2013
Como la noche y el día.
CORTESÍA: DEV.BIOLOGIDSTS.ORG
Aunque tienen idéntico
ADN, a veces los gemelos
desarrollan personalidades
muy diferentes. La explicación puede estar en la
modificación química de
genes como los de la familia
DLX –derecha, imágenes de
su estudio–, que están relacionados con el desarrollo
craneofacial y del prosencéfalo en el embrión.
El ambiente, la dieta,
el ejercicio o las relaciones sociales pueden reescribir, para
bien o para mal, las
instrucciones genéticas que heredamos.
L
a periodista A. M. se vanagloria de su atracción
por las emociones fuertes,
mientras que a su hermana J. M., gerente de un prestigioso
despacho de abogados, todo le aterra. La primera ha pasado su vida
de guerra en guerra, a cual más
peligrosa, y no ha tenido hijos. La
letrada contrajo matrimonio con
un colega, formó una familia y solo
ha viajado una vez fuera de su país.
Lo sorprendente es que estas dos
mujeres son gemelas, o sea, que
comparten el mismo ADN. Para el
investigador Zachary Kaminsky
y sus colegas de la Universidad de
Toronto, en Canadá, constituyen
la mejor prueba viviente de que los
genes “no dictan ni nuestra personalidad ni nuestro destino”, tal y
como concluían al exponer el caso
en la revista Twin Research and
Human Genetics.
No es que Watson y Crick se equivocaran cuando en 1956 identificaron
el ADN como la molécula que transmite la información hereditaria del
ser humano. En efecto, nacemos
con unos genes concretos, los mismos hasta la muerte. Pero el modo
en que se interpreta este material
genético cambia constantemente a
lo largo de nuestra existencia. Y todo por la epigenética, como se lla-
ma el conjunto de procesos químicos
que modifican la actividad del ADN,
pero sin alterar su secuencia. O dicho de otro modo: el aire que respiramos, la comida que tomamos, el
estrés que sufrimos, el deporte que
practicamos e incluso la persona con
quien conversamos afectan al modo en que se expresan o producen
nuestros genes. Si fuésemos un libro
abierto, el genoma sería el abecedario, y el epigenoma equivaldría a la
ortografía y la gramática.
La clave está en la letra C. La secuencia o texto que forma el patrimonio genético de cada individuo
se modifica de distintas maneras.
Por un lado, ocurren cambios químicos en las histonas, algo semejante a bovinas alrededor de las
cuales gira el ADN, y que controlan
cómo se empaqueta y se organiza
espacialmente dentro de la célula.
Otra posibilidad bastante frecuente
es que se produzca una metilación
–adición de un grupo metilo– de la
citosina (C), una de las cuatro bases
o letras –A, G, C y T– que componen nuestro genoma. Este último
proceso fue crucial en la historia de
las gemelas: según comprobaron
Kaminsky y sus colegas, las diferencias entre la corresponsal y la
abogada escondían la metilación de
un gen llamado DLX1, relacionado
con la síntesis del neuropéptido Y
en el cerebro. Lo revelador es que
esa sustancia se ocupa de ayudar
a restaurar la calma tras acontecimientos estresantes.
La aparición del cambio en la intrépida A. M. y no en la prudente J.
M. se debió a los diferentes estilos
de vida y ambientes escogidos por
ambas. “Los marcadores epigenéticos por sí solos no aclaran por
qué una de las gemelas optó por el
periodismo de guerra y la otra buscó un entorno seguro y controlado
donde trabajar y vivir”, concluían
los autores. “Pero esta disparidad
química sí explica que mientras la
reportera se desenvolvía como pez
en el agua en ambientes peligrosos,
su hermana era incapaz de soportar incluso el más mínimo estrés”,
matizaban. Tanto si acabamos de
nacer como si ya hemos cumplido
los cincuenta, las experiencias y los
estímulos externos e internos nos
cambian. Todo lo que nos ocurre
en la vida va dejando huellas en la
molécula de la herencia.
J
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Epigenética
CHINAPHOTO
Dossier
GETTY
Hace mella. Factores variopintos influyen en la expresión de
nuestro ADN, como el
aislamiento social –izquierda– o el exceso
de ciertos pesticidas
en los alimentos que
comemos –derecha–.
La contaminación ambiental nos predispone a padecer numerosas enfermedades
J Hace unos años, Moshe Szyf y sus
colegas de la Universidad McGill, en
Canadá, lo demostraron en experimentos con ratas. Cuando, tras el
parto, una cría recibe pocas atenciones de su madre, luego muestra
trastornos en la conducta relacionados con alteraciones en el eje hipotalámico-pituitario-adrenal, vinculado a las respuestas emocionales.
ARCHIVO SC
Bebés con falta de cariño. Concretamente, las ratas que no habían
recibido suficientes lametones y
caricias de sus progenitoras al nacer, se convertían en adultas asustadizas, más susceptibles de sufrir
estrés y ansiedad. Eso estaba asociado, como demostró Szyf, a la
metilación de ciertos genes. Lo más
interesante es que los investigadores también probaron que cuando
suministraban a las crías mayores
un medicamento llamado tricostatina A, se revertían los efectos del
cuidado maternal deficiente.
No fue su único hallazgo acerca del
estrecho vínculo entre la epigenética y el comportamiento. Es-
tudiando el cerebro de dieciocho
varones que fueron víctimas de
abusos sexuales cuando eran pequeños y años después se habían
suicidado, Szyf detectó diferencias
en la zona del hipocampo. En concreto, había un nivel de metilación
muy alto en comparación con sujetos sin experiencias traumáticas
infantiles y fallecidos por causas
naturales. “Con este patrón, seríamos capaces de localizar qué
personas podrían suicidarse antes
de que sea demasiado tarde para
intervenir”, concluía esperanzado
este investigador en un artículo.
Las adversidades en la infancia,
pues, no solo no nos hacen más
fuertes, sino que predisponen a una
mala salud. Así lo corroboró también Clyde Hertzman, de la Universidad de Columbia Británica, fallecido hace pocos meses. Tras analizar
datos de casi 12.000 sujetos, probó
que tener un bajo estatus socioeconómico, sumado a situaciones duras en los primeros años de vida,
predispone a sufrir enfermedades
crónicas y a fallecer precozmente.
← Salud a puñados. Abundante en las nueces de Brasil
y en las almendras –foto–, el
selenio reduce el riesgo
de que un cambio
químico en los
genes produzca
cáncer.
1
Web
randyjirtle.com
Página personal
de este científico,
elegido como una
de las personas
del año por la revista Time en 2007.
Libro
Nessa Carey
The Epigenetics
Revolution
Columbia
University Press.
Nueva York, 2012.
La clave epigenética es la metilación
del gen NEUROG1, relacionado con
la diferenciación de las células del
sistema nervioso.
Si el ambiente familiar puede modificar nuestro material genético, la
contaminación ambiental no es menos influyente. Así, los metales pesados causan oxidación en las moléculas y generan radicales libres,
lo que incrementa el riesgo de sufrir
cáncer, cardiopatías, enfermedades
neurológicas y dolencias autoinmunes. El arsénico, por ejemplo,
desencadena procesos tanto de hipometilación como de hipermetilación del ADN, y favorece el desarrollo de tumores. Y pesticidas como el
vinclozolín afectan a los testículos y
los ovarios, con el resultado de infertilidad. Por otro lado, el riesgo de
contraer cáncer se dispara cuando
inhalamos diésel o benceno, o si entramos en contacto con el bisfenol
A, un plástico que forma parte de
diversos envases y botellas.
Una dieta anticancerígena. Identificar las señales epigenómicas permitiría revertir sus efectos tóxicos
mediante otros cambios del ADN
que los contrarresten. Porque en la
mayor parte de los casos, el daño es
reversible. Randy Jirtle 1 , experto
en genética de la Universidad Duke,
en el Reino Unido, compara los
cambios epigenéticos a la gamberrada infantil de sellar con un chi-
CORTESÍA: UNIVERSIDAD MCGILL
A fuerza de pedal. Somos lo que
comemos, pero también la actividad física que practicamos. Juleen
Zierath, del Instituto Karolinska,
en Suecia, demostró que tres horas
después de hacer ejercicio intenso
durante veinte minutos sobre una
bicicleta surgen cambios en la metilación de genes relacionados con
la diabetes tipo 2 y la oxidación de
los músculos. Si nos ejercitamos
mucho, en lugar de un beneficio
temporal obtendremos modificaciones a largo plazo que cambiarán
el modo de activar el genoma.
Otro factor epigenético a tener en
cuenta es el tamaño del círculo de
amigos. El aislamiento social crónico provoca cambios neuroendocrinos y de la conducta que disminuyen la acetilación de las histonas
en el núcleo accumbens del cerebro.
Esto hace que los afectados reduzcan su actividad física y caigan en
un estado muy semejante al de la
depresión, según concluía un estudio de la Escuela de Medicina Monte
Sinaí de Nueva York.
Además, al decidir sobre el estilo
de vida, no solo debemos tener en
cuenta la propia salud: los cambios
epigenéticos afectarán a hijos y
nietos. Como comprobaron Isabelle Mansuy y sus colegas de la Universidad de Zúrich, los vástagos de
los supervivientes de los campos
de concentración nazis heredaban
cambios en la expresión del ADN.
Esto se manifestaba, entre otras
cosas, con una reacción exagerada
a las situaciones estresantes o cambios en su entorno.
Llevar una alimentación deficiente
también puede acarrear funestas
consecuencias para la descendencia. Eso explica por qué la mayoría
de quienes padecieron hambrunas
en China o en Rusia tuvo nietos
obesos: la epigenética los había
configurado para acumular grasa
de forma preventiva, por si se repetía la traumática experiencia.
Es más, en un estudio con personas nacidas durante un periodo de
escasez que sufrió una zona de Holanda durante la II Guerra Mundial,
el epidemiólogo estadounidense Lambert Lumey demostró que
presentaban niveles de metilación
muy bajos en cierto gen relacionado con una hormona de crecimiento, lo que hizo que sus hijos fueran
bajitos. Incluso se ha observado
que los descendientes de indivi-
El hígado, en punto
Descubrimiento
Normalmente, sentimos sueño al
anochecer y nos activamos cuando amanece. Científicos del Instituto Salk, en EE. UU., han demostrado
que nuestro organismo se sincroniza con el ciclo del día y la noche
gracias a una serie de cambios químicos que ocurren aproximadamente cada seis horas y afectan al ADN
de las células del hígado. En total,
los autores han identificado 3.000
interruptores epigenéticos que controlan los ritmos biológicos en ese
órgano. Según describían en la revista Cell Metabolism, tal regulación
explica, entre otras cosas, por qué si
se encierra a una persona en una habitación oscura durante varios días,
su ritmo circadiano se mantiene aunque el sol no salga ni se ponga.
Cuando una pareja
de roedores se
aparea, la hembra
queda emocionalmente unida
a su compañero
¿Por qué? Pues
según una reciente
investigación,
parece ser que en
el núcleo accumbens de su cerebro
se produce una
alteración epigenética que afecta
a los receptores
de la oxitocina y la
vasopresina, moléculas vinculadas
al amor romántico.
duos con una dieta especialmente
rica en grasas tienen más probabilidad de padecer diabetes.
Gracias a la epigenética, el modo
de entender las enfermedades ha
cambiado en la última década, y
de qué manera. Si antes temíamos
que la discriminación genética dictara nuestro destino, ahora tenemos la certeza de que numerosos
achaques son reversibles. Hemos
aprendido que muchos de nuestros
genes tienen un estado de encendido y otro de apagado, y que solo
hay que dar con la tecla.
↓ Vidas
malogradas.
El equipo del investigador británico Moshe Szyf
–izquierda– ha determinado que los
abusos sexuales
durante la infancia
pueden predisponer al suicidio en la
edad adulta debido a los efectos de
la experiencia en el
hipocampo. A la
derecha, neuronas
de esta región
cerebral.
AFEP / GETTY
cle un interruptor: si lo quitas, todo
vuelve a la normalidad. Esto se puede aplicar perfectamente a los hábitos alimenticios. Entre otras cosas,
se ha comprobado que la genisteína de la soja, el resveratrol del vino
tinto y el sulforafano del brócoli inhiben la actividad de las enzimas conocidas como histonas deacetilasas.
Consecuencia: los genes supresores
de tumores, encargados de mantener a raya a las células díscolas, se
mantienen activos. También sabemos que si en la dieta nos falta el ácido fólico que contienen los cereales,
los guisantes, las pipas de calabaza o
las berenjenas, podemos desarrollar
cáncer de cabeza y cuello. Y la lista
sigue: la colina del huevo se considera un donante de grupos metilo fundamental para la formación de nuevas neuronas y el correcto funcionamiento de la memoria; mientras
que los polifenoles del té estimulan
la producción de linfocitos T encargados de evitar la inflamación e impedir el desarrollo de enfermedades
autoinmunes como la psoriasis o la
artritis reumatoide.
Lo que faltaba. Algunos de esos
botones ya han sido identificados.
La esquizofrenia, por ejemplo, se
ha vinculado con la metilación de
genes relacionados con una función reducida de la corteza frontal.
Además, estudios recientes revelan
que la epigenética está detrás de los
trastornos alimentarios o la adicción
a la nicotina y la cocaína. La lista
de enfermedades con un componente epigenético conocido incluye
también la diabetes, varios tumores, trastornos cardiovasculares, el
síndrome de Rett y otros cuadros
neurológicos y las enfermedades autoinmunes. Y seguirá creciendo si,
como pronostican los expertos, esta
disciplina era la pata que le faltaba a
la biomedicina; con su ayuda conseguiremos explicar todos los problemas de salud física y mental. Muy — 388 Septiembre 2013
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Epigenética
¿Cómo se forman
La epigenética permite que el
ADN responda a las diferentes
condiciones ambientales. Se ha
comprobado, por ejemplo, que
las plantas memorizan los cambios estacionales para saber
cuándo deben mantenerse aletargadas frente a las duras condiciones invernales y cuándo llega
el momento de crecer, florecer
y reproducirse. Un estudio publicado por el Centro de Biotecnología y Genómica de Plantas
de la Universidad Politécnica de
Madrid reveló que el ADN se modifica en los distintos ciclos del
año, de tal manera que existe una
señal epigenética más intensa en
invierno –5-metil-citosina– y otra
propia de la primavera y el estío
–acetilación en la histona H4–.
¿Cómo saben las
plantas que tienen que
florecer en primavera?
Es al modularse la expresión de los
genes cuando unas células forman
parte de la retina del ojo mientras que
otras, por ejemplo, se integran en el
músculo cardiaco y hacen latir el corazón. Según Randy Jirtle, investigador del Laboratorio de Epigenética de
la Universidad Duke, en EE. UU., también el epigenoma explica que, pese
a que nuestro material genético es
muy parecido al de monos y ratones,
“no luzcamos ni una larga
cola ni un hocico con bigotes”.
Los seres humanos contamos con genes que evitan el
crecimiento descontrolado de las células; en condiciones normales, se ocupan de protegernos frente al cáncer. Pero el humo del tabaco, la exposición a fertilizantes, el exceso de estrés y otras agresiones les colocan
una marca química, una especie de señal de stop epigenética, que bloquea su actividad y les impide cumplir
su misión. Con nuestros guardianes atados de pies y
manos, las células malignas proliferan y luego se
diseminan a través de metástasis. La buena noticia
es que si aprendemos a invertir estos cambios del ADN
podríamos evitar la enfermedad.
¿Por qué crecen los tumores?
Los incesantes descubrimientos en esta disciplina explican
por qué se producen muchas de nuestras funciones y disfunciones
biológicas, desde la especialización celular al envejecimiento.
¿Por qué todas nuestras
células tienen el mismo
ADN y, sin embargo, son
tan diferentes?
8 dudas resueltas
gracias a la epigenética
Dossier
SPL
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Michael S. Kobor, de la Universidad de Columbia Británica, en
Canadá, descubrió el año pasado
que cuando los progenitores están sometidos a tensión, sufren
depresión o experimentan problemas de pareja mientras sus hijos
tienen entre tres y cuatro años de
edad, estos chavales desarrollan
significativas alteraciones epigenéticas en la adolescencia. La
modificación se observa hasta en
139 genes, si el estrés lo sufrió la
madre; y en 31 cuando la víctima
era el padre. Este deterioro afectaría, entre otras cosas, a la formación de nuevas neuronas, la gestión de la insulina en el cerebro y la
reparación de daños en el ADN.
¿Cómo afecta el estrés
de los padres a los hijos?
Para archivar o borrar experiencias, cada día el ADN
de las neuronas se metila
y desmetila, es decir, sufre
modificaciones en la citosina, una de las cuatro letras
del genoma. Científicos de
la Universidad de Alabama
han demostrado que la información se almacena de manera estable en la memoria
mediante alteraciones en las
histonas –proteína que empaqueta el material
genético– de ciertas células
del hipocampo.
¿Cómo se forman
los recuerdos?
Analizando el epigenoma de cincuenta parejas de gemelos que padecían esta enfermedad, científicos
del King’s College de Londres identificaron patrones de metilación. En
función de las zonas del ADN a las
que afectaban y el número de veces
que aparecían, podían explicar las
diferencias en la severidad de las dificultades para la interacción social,
los comportamientos repetitivos y los
trastornos del lenguaje, entre otros
síntomas. Y podría conducir a una cura si se identifican y se revierten los
cambios epigenéticos clave.
¿Qué causa el autismo?
Las adversidades en la infancia, ya sea por un parto precoz o
por una familia desestructurada, pueden alterar la regulación
de genes que afectan tanto al control emocional como a la capacidad de discriminar qué comportamientos deben inhibirse. En última instancia, conducirían a conductas impulsivas,
según concluía un estudio realizado por científicos de la Universidad de Gotemburgo, en Suecia, y la Universidad de Florida, en EE. UU. Incluso podrían relacionarse con la adicción
al juego, al alcohol y a la comida. Los autores las atribuyen a
cambios que afectan al sistema de la dopamina –el neurotransmisor del placer–, al circuito de la serotonina –la molécula
de la felicidad– y a la producción del neuropéptido Y, el cual,
entre otras funciones, controla el hambre.
¿Por qué unas personas
son más impulsivas que otras?
Nacemos y morimos con los mismos
genes: lo que se desgasta a medida
que cumplimos años son las marcas
epigenéticas. A esa conclusión han
llegado científicos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge
(IDIBELL), en Barcelona, tras analizar
células sanguíneas de un recién nacido, un treintañero y una persona de
103 años. En comparación, el centenario presenta un epigenoma que
ha perdido muchos interruptores
encargados de apagar la expresión
de genes inapropiados y, en cambio, tiene desactivado el botón que
hace funcionar otros protectores. La
buena noticia es que modificando la
dieta o tomando fármacos se podría
alargar la vida, ya que las lesiones
epigenéticas son reversibles.
¿Qué cambia cuando
envejecemos?