Tratamiento antiinflamatorio e inmunomodulador

Amparo Escribano
U. Neumología Infantil y Fibrosis Quistica
HCUV.
Respuesta excesiva y persistente.
Comienzo temprano (primeras etapas de la vida)
Reclutamiento masivo de neutrófilos y citoquinas proinflamatorias
Bajas concentraciones de factores antiinflamatorios
Secreciones
espesas
Infección
INFLAMACIÓN
Obstrucción vías aéreas
Daño pulmonar progresivo
(Bronquiectasias)
Lesión tisular
Deterioro progresivo
de la Función pulmonar
FQ
Intensa investigación en últimos años
Importante papel en el control de la enfermedad
Antibióticos:
Antiinflamatorios no esteroideos:
Antiinflamatorios esteroideos:
Antileucotrienos:
MACRÓLIDOS
IBUPROFENO
CORTICOSTEROIDES
MONTELUKAST
Tamaoki J,et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:1688-90
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Alteración
biofilm
bacteriano
Reducción producción
toxinas bacterianas
Estimulación
degranulación
neutrófilos
Reducción cantidad
y viscosidad esputo
Supresión sistema
“quorum sensing”
Inhibición síntesis agentes
proinflamatorios
Estimulación
fagocitosis
macrófagos
Inhibición
movilidad flagelar
Disminución
adherencia
bacteriana
Incremento frecuencia
batida ciliar
Consolidación
uniones epiteliales
Reducción quimiotaxis
Incremento apoptosis
neutrofílica
Modulación
células dendítricas
Aplicación empírica tras haber demostrado beneficio en la panbronquiolitis
Multiples ensayos clínicos que corroboraron su eficacia:
• Saiman et al (2003): 185 pacientes (infección bronquial crónica por P aeruginosa y FEV1
>30%) . Azitromicina versus placebo, 3 días /semana, 24 semanas:
• Mejoría significativa del FEV1 (4,4% versus 1,8%) y disminución exacerbaciones (40%).
• Nuevos estudios (pacientes graves, sin mejoría de su FP//pacientes leves, no infectados,
con FP normal) demuestran:
• Reducción exarcebaciones/ciclos de antibioterapia oral, e incremento peso e IMC.
• Revisión Cochrane, 2005: “Los macrólidos son beneficiosos para los pacientes colonizados
por Pa”
• Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines (2007): Recomendados (Grado B), en todos los
pacientes infectados, independientemente de sus síntomas y FEV1.
• Simon RH (2011): “En todos los enfermos FQ, mayores de seis años de edad, con signos/
síntomas de inflamación bronquial como tos crónica o reducción del FEV1”.
• Cai et al (2011). Metaanálisis y revisión sistemática. Revalidan los buenos resultados:
• Incremento significativo del FEV1% y de la FVC%, especialmente en colonizados por Pa.
Saiman L, et al,3rd, Macrolide Study Group. JAMA. 2003; 290(13): 1749.
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Robinson P, et al. Clarithromycin therapy for patients with cystic fibrosis:
A randomized controlled trial. Pediatr Pulmonol. 2012 Jan 20. doi:
10.1002/ppul.21613
International double blind, cross-over trial, in which 63 subjects with CF
were studied while receiving either placebo or 500 mg oral clarithromycin,
twice daily for 5 months, with a 1-month wash-out.
No significant difference in either the primary efficacy end point or any
secondary end point was seen during the period of clarithromycin
treatment compared to those seen during placebo administration.
We conclude that clarithromycin is not effective in treating CF lung
disease.
Azitromicina, 3 veces/semana
Dosis = 250 mg para pacientes < 40 kg
500 mg para > 40 kg.
En adultos: dosis diaria de 250 mg es igualmente eficaz
Bien tolerados, y sin efectos secundarios significativos.
Ocasionalmente pueden provocar nauseas, diarrea y sibilancias.
En estos casos: Utilizar una dosis más baja
No iniciar si existe infección por micobacterias no tuberculosas
En las actualidad: Estudios en niños <6 años y en pacientes infectados
con especies de Burkholderia
Clinical Guidelines: Care of Children with Cystic Fibrosis Royal Brompton
Hospital Available on – www.rbht.nhs.uk/childrencf 2011 5th edition
Valoración de la respuesta:
Inicio de acción lento (≥2 meses).
Se requiere un mínimo de 4 meses, preferiblemente 6, de prueba.
Si buena respuesta: reducir frecuencia dosis a lunes/miércoles/viernes
Efectos secundarios:
Alteración función hepática y acúfenos pasajeros.
Incluir tests de función hepática en los controles analíticos anuales.
Evitar uso combinado, a largo plazo, de azitromicina y eritromicina por
sus potenciales efectos aditivos.
Propuesto como tratamiento antiinflamatorio a largo plazo en la FQ, tras
el ensayo de
Konstan et al (1995):
Estudio prospectivo, controlado, 4 años duración, 85 pacientes FQ con
enfermedad leve. Dosis altas (16.2–31.6 mg/kg) para alcanzar niveles
sanguíneos máximos de 50-100 μg/ml.
Mayor estabilidad nutricional y radiológica, menor tasa de hospitalizaciones.
Reducción significativa de la caída de la FP (40%), fundamentalmente en niños de
5-13 años de edad (reducción del 83%).
Lands LC, et al (2007): Estudio multicéntrico, 142 pacientes 6-18 años.
Mismos resultados. Aparente buena tolerancia.
Konstan et al (2007). Seguimiento en mas de 1000 niños con este tratamiento
(Registro pacientes Fundación FQ americana). Constatan efectos secundarios
(hemorragias gastrointestinales).
Konstan MW, et al. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic fibrosis. NEJ Med 1995; 323 (213): 848-54.
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Dos revisiones Cochrane:
• Dezateux et al (2000). 287 pacientes FQ, 5-39 años de edad….. Apoyan uso
de antiinflamatorios no esteroideos, fundamentalmente ibuprofeno, para
enlentecer progresión daño pulmonar, especialmente en los niños de menor
edad
• Lands et al (2007). Recomiendan su cese durante la administración de
aminoglucósidos iv, u otros agentes nefrotóxicos. Exigen control de los
posibles efectos adversos y monitorización farmacocinética para asegurar
niveles séricos adecuados (dosis subterapéuticas pueden incrementar la
inflamación pulmonar).
Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines, 2007. Sugieren su uso en niños >6 años con
buena función pulmonar (FEV1> 60%). Recomiendan no iniciarlos después de los
13 años, ni en pacientes con afectación FP (falta de pruebas sobre su eficacia).
No estudios en < 6 años.
Fennell et al (2007): La mitad de sus pacientes dejan de usarlo por efectos adversos.
Registro americano 2008: Sólo 4% de los pacientes recibían este tratamiento.
Dezateux C, et al. Cochrane Database syst Rev 2000; (2): CD001915
Lands LC, et al. Cochrane database Syst Rev 2007; (4): CD001505
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Fennell PB, et al. J Cyst Fibros. 2007 Apr;6(2):153-8
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Li J, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs upregulate function
of wild-type and mutant CFTR. Eur Respir J 2008; 32(2):334-43.
Ibuprofeno a dosis altas: Dos efectos distintos en la conductancia de
CFTR
Inhibición rápida de la CFTR, probablemente por bloqueo directo
del canal. Sólo ocurre cuando el canal es estimulado por altas
concentraciones de AMPc intracelular.
Potenciación de CFTR en presencia de bajas concentraciones de
AMPc intracelular, que es el reflejo de lo que acontece en condiciones
normales in vivo.
En conjunto, los hallazgos revelan acciones potentes y novedosas de
ibuprofeno en la regulación, al alza, de la actividad de la CFTR.
Efectividad clínica
Efectos beneficiosos (prednisona, 1-2 mg/Kg, a días alternos, largo plazo,
> 30 días), especialmente en niños con enfermedad pulmonar leve.
Mejoría transitoria y con significativos efectos adversos:
• Diabetes, cataratas y retraso curva estatural
(a los 6 m, con dosis altas y a los 24 m, con dosis de 1 mg/Kg)
• Hiperglucemia y osteoporosis (especial susceptibilidad)
• Hipertensión,…
Cheng K, et al. (2000) -Revisión Cochrane- “Antes de la instauración de
corticoterapia oral, valorar cuidadosamente riesgo/beneficio”.
Flume PA, et al. (2007) -Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines-. No se
recomiendan como tratamiento de rutina.
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Eigen H, et al. Cystic Fibrosis Foundation Prednisone Trial Group. J Pediatr 1995; 126:515–523
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Flume PA, et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. AJRCCM 2007;176: 957
Aspergillosis pulmonar alérgica.
Broncoespasmo grave intratable
Enfermedad grave de la pequeña vía aérea
Enfermedad terminal (pueden actuar como “tónico”general)
Se recomienda usar prednisolona, sin recubrimiento entérico
(disminuiría la absorción).
Uso controvertido, pero frecuente.
Prescritos en:
• 21.9% niños y 38.2% adultos australianos
• >37.5% de los pacientes del Registro francés
• 49% en USA.
• 52% niños y 56% adultos FQ en UK.
• 56% de los pacientes del registro belga
Uso común en lactantes FQ con sibilancias recurrentes,
manteniéndose después, a veces innecesariamente, durante años.
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www. vaincrelamuco.org/e upload/pdf/rapport annuel 2006.pdf Date last updated: 2006.
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De Boeck K, et al. Eur J Pediatr 2007; 166: 23-8
Flume PA, et al. AJRCCM 2007; 176: 957–969.
No evidencias sólidas de eficacia en la enfermedad pulmonar FQ
No estudios que demuestren mejoría significativa de la FP, ni cese de la
corticoterapia sistémica en los que la precisaban.
Dezateux C, et al. (2000). Revisión Cochrane: “Evidencia insuficiente
para valorar beneficio o perjuicio en estos enfermos” .
Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines (2007): Desaconsejados como
agentes antiinflamatorios, en adultos y en niños FQ >6 años, sin asma.
Aconsejan plantearlos, como ensayo terapéutico, en los que tuvieran o se
sospeche asma. Una respuesta favorable ayudaría a diagnosticarla
Especial atención a manejo de altas dosis y en pacientes tratados con
itraconazol o claritromicina, debido a la inhibición del citocromo P450
Ren CL, et al. Relationship between inhaled
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J Pediatr 2008 Dec; 153(6):746-51.
Análisis retrospectivo de los datos de 2978 pacientes 6-17 años,
incluidos en el ESCF ( Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis)- estudio
observacional de pacientes FQ en USA, entre 1994-2004.
Edad media de introducción = 11 años
El tratamiento con CI se asoció a una significativa reducción en la tasa
de caida del FEV1, aunque también del crecimiento lineal, con aumento
de necesidades de insulina o antidiabéticos orales
De Boeck K etb al; members of the Belgian CF Registry.
Inhaled corticosteroids andlower lung
function decline in young children with CF.
Eur Respir J. 2011;37(5):1091-5
Recogen datos de 852 pacientes FQ, ≥ 6 años, del registro belga, durante
al menos 2 años consecutivos. 45% referidos al uso de CI.
Los CI reducen un 1.07% el índice de caída anual del FEV₁ (p = 0.001),
sobre todo en niños de 6-12 años, en los que llega a ser del 2.56% (p =
0.0003)
Sus datos avalan los americanos, aunque concluyen que ”sólo un estudio
amplio, aleatorizado, controlado con placebo, en pacientes de esta edad,
resolvería definitivamente la cuestión”.
Se han detectado altas concentraciones de cistenil leucotrienos
(LTC4, LTD4, LTE4) en las secreciones respiratorias de los pacientes
con FQ, que algún autor atribuye a manifestación de atopia.
Los leucotrienos, pueden contribuir al mantenimiento de la
inflamación pulmonar en la fibrosis quística.
La inhibición de esta vía inflamatoria podría ser beneficiosa en la
FQ.
Greally P, Cook AJ, Sampson AP, Coleman R, Chambers S, Piper PJ, et al. Atopic children with cystic fibrosis have increased
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Estudios escasos y con un nº reducido de pacientes.
En alguno de ellos (con montelukast)*: resultados positivos sobre el FEV1
Otros (con zafirlukast)**: no obtienen ningún beneficio.
En 2005, en EEUU los usaban 10.8% pacientes***
La evidencia no es suficiente para sentar su uso
rutinario en pacientes con FQ
(Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines, 2007)
Stelmach I, et al. Pneumonol Alergol Pol 2004; 72:85–89.
*
Stelmach I, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005 Oct; 95(4):372-80.
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*** Konstan W, et al. Trends in the use of routine therapies in cystic fibrosis: 1995–2005. Pediatr Pulmonol 2010; 45: 1167–1172
*