Nutri info Nutri info - Fresenius Kabi España

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Nutri
info
Emulsiones
lipídicas
en Nutrición
Parenteral
Xavier Mateu de Antonio, BCNSP. Servei de Farmàcia
Hospital del Mar. Consorci Parc Mar de Salut.
Barcelona
2
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Nutri
1 Revisión histórica
info
2
......................................................................................................................................................................................................................
2 Metabolismo lipídico
.............................................................................................................................................................................................................
3 Complicaciones asociadas a la administración parenteral de lípidos
...................
3
4
6
3.1Hipertrigliceridemias. .............................................................................................................................................................................................................
6
3.2 Alteraciones hepáticas.........................................................................................................................................................................................................
8
3.3 Alteraciones del sistema inmunitario.............................................................................................................................................................
9
4 Tipo de emulsiones lipídicas
.................................................................................................................................................................................
10
4.1 Primera generación. ..................................................................................................................................................................................................................
11
4.2 Segunda generación.................................................................................................................................................................................................................. 12
4.3 Tercera generación..................................................................................................................................................................................................................... 14
5 Experiencia PRÁCTICA
...........................................................................................................................................................................................................
16
.........................................................................................................................................................................................................................................
16
.............................................................................................................................................................................................................................................
17
6 CONCLUSIONES
7 Bibliografía
Fresenius Kabi España, S.A.U.
Torre Mapfre - Vila Olímpica C/ Marina, 16-18 08005 Barcelona
Tel. 93 225 65 65 Fax 93 225 65 75
www.fresenius-kabi.es
Depósito legal: B-20965-2010
ISSN 2013-8199
Emulsiones lipídicas en Nutrición Parenteral
Emulsiones lipídicas
en Nutrición Parenteral
Xavier Mateu de Antonio, BCNSP. Servei de Farmàcia
Hospital del Mar. Consorci Parc Mar de Salut. Barcelona
1
Revisión histórica
El objetivo de esta revisión es la de resumir la
situación actual del uso de emulsiones lipídicas
en NP en pacientes adultos.
La primera emulsión segura
se llamó, y se sigue
llamando, Intralipid® y está
compuesta por aceite de
soja y lecitina de huevo
como emulgente
Hoy en día el uso de emulsiones lipídicas es una
práctica habitual y rutinaria en nutrición parenteral (NP), pero esto no siempre fue así. Las
primeras administraciones intravenosas de aceite de las que se tiene constancia fueron realizadas en el siglo xvii en Montpellier. William Courten
y Hans Sloane administraron aceite de oliva a
tres perros con un resultado infausto para los
animales1. La primera infusión intravenosa en
humanos de una emulsión grasa fue la realizada
por Edwar W. Hodder en 1873 en la epidemia de
cólera asiático que azotó Toronto en aquella
época. Este médico administró intravenosamente leche templada de vaca a tres pacientes moribundos de los que dos sobrevivieron2. A finales
del siglo xix y principios del xx se reconoció el
efecto ahorrador de nitrógeno de distintos aceites administrados subcutánea o intravenosamente tanto a humanos como a animales y que
la grasa inyectada era mayoritariamente captada por los pulmones3. Sin embargo, con las técnicas que se disponían en aquella época, la
administración de grasa parenteral era considerada poco apropiada para influir en el metabolismo en la práctica clínica3. Entre los años 20 y
60 del siglo xx se avanza considerablemente en
la investigación y desarrollo de emulsiones lipídicas intravenosas, principalmente gracias a
autores norteamericanos como Meng, Geyer y
Canham y japoneses como Yamakawa, Nomura
y Sato4, 5. La primera emulsión lipídica intravenosa que se intentó comercializar fue de origen
japonés, a finales de los años 20. Se llamó
Yanol® 3% y estaba compuesta de aceite de
ricino y lecitina de huevo, pero tuvo que ser
retirada porque causaba convulsiones, fiebre y
shock6. Hasta principios de los años 60 todas las
emulsiones lipídicas estudiadas causaban graves efectos adversos cuando se administraban
a ciertas dosis y, por tanto, se creía que nunca
sería posible producir una emulsión segura para
uso intravenoso5. Sin embargo, poco después se
comercializó la primera emulsión lipídica. Era de
origen norteamericano y se llamó Lipomul® en
EEUU e Infonutrol® en Europa. Estaba compuesta por aceite de algodón y como emulgentes
lecitina de soja y poloxamer-188 (polímero
polioxietileno polioxipropileno). Fue retirada por
la FDA en 1964 por su toxicidad, ya que producía
una alta tasa de reacciones adversas como
escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, daño
hepático, sangrado y anemia hemolítica4, 6. Estos
resultados negativos desalentaron el uso de
emulsiones lipídicas en EEUU durante mucho
tiempo4. La primera emulsión segura fue desarrollada por el sueco Arvid Wretlind y sus colaboradores en 1961. Se llamó, y se sigue llamando, Intralipid® y está compuesta por aceite de
soja y lecitina de huevo como emulgente4, 5. Y
3
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fue a partir de entonces que las emulsiones grasas han entrado a formar parte de la NP, inicialmente en Europa y posteriormente a nivel mundial4. Una década después, en 1972, Solassol y su
equipo del Instituto del Cáncer de Montpelier
mezclaron esta emulsión con el resto de nutrientes parenterales en un solo contenedor para su
2
uso a largo plazo en pacientes neoplásicos y no
neoplásicos7. Este método que inicialmente fue
conocida como “escuela de Montpelier”, es el
que hoy se conoce como NP “todo en uno” o
“all-in-one”4, 7. Inicialmente muchos fueron escépticos en su uso pero hoy en día es la que se ha
acabado imponiendo4.
Metabolismo lipídico
La nomenclatura, estructura y funciones básicas
de los ácidos grasos y lípidos no son objeto
específico de esta revisión. En la tabla 1, se presenta un resumen de ácidos grasos importantes
en nutrición y de su clasificación y nomenclatura, pero el lector interesado en una explicación
más amplia puede consultar referencias específicas8, 9.
Tabla 1 - Ácidos grasos de importancia nutricional
Nombre común
Abreviatura
Número lipídico
Dobles enlaces
Saturación
ω
Acético
--
C2:0
--
Saturado
--
Propiónico
--
C3:0
--
Saturado
--
Butírico
--
C4:0
--
Saturado
--
-----
C6:0
C8:0
C10:0
C12:0
-----
Saturado
Saturado
Saturado
Saturado
-----
------LA
ALA, LNA
GLA
C14:0
C16:0
C16:1
C16:1
C18:0
C18:1
C18:2
C18:3
C18:3
--9
6
-9
9, 12
9, 12, 15
6, 9, 12
Saturado
Saturado
Monoinsaturado
Monoinsaturado
Saturado
Monoinsaturado
Poliinsaturado
Poliinsaturado
Poliinsaturado
--7
10
-9
6
3
6
C20:0
C20:1
C20:3
C20:3
C20:4
C20:5
C22:0
C22:1
C22:4
C22:5
C22:5
C22:6
C24:0
C24:1
C24:6
-11
8, 11, 14
5, 8, 11
5, 8, 11,1 4
5, 8, 11, 14, 17
-13
7, 10, 13, 16
4, 7, 10, 13, 16
7, 10, 13, 16, 19
4, 7, 10, 13, 16, 19
-15
6, 9, 12, 15, 18, 21
Saturado
Monoinsaturado
Poliinsaturado
Poliinsaturado
Poliinsaturado
Poliinsaturado
Saturado
Monoinsaturado
Poliinsaturado
Poliinsaturado
Poliinsaturado
Poliinsaturado
Saturado
Monoinsaturado
Poliinsaturado
-9
6
9
6
3
-9
6
6
3
3
-9
3
Ácidos grasos de cadena corta (SCFA)
Ácidos grasos de cadena media (MCFA)
Caproico
Caprílico
Cáprico
Láurico
Ácidos grasos de cadena larga (LCFA)
Mirístico
Palmítico
Palmitoleico
Sapiénico
Esteárico
Oleico
Linoleico
α - Linolénico
γ - Linolénico o gamolénico
Ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA)
Araquídico
Gondoico
Dihomo-γ-linoleico
Ácido de Mead
Araquidónico
Timnodónico o eicosapentaenoico
Behénico
Erúcico
Adrénico
Ácido de Osbond
Clupanodónico o docosapentaenoico
Cervónico o docosahexaenoico
Lignocérico
Nervónico
Nisínico
4
--DGLA
-AA
EPA
----DPA
DHA
----
Emulsiones lipídicas en Nutrición Parenteral
Las partículas lipídicas de las emulsiones grasas intravenosas, a diferencia de los quilomicrones plasmáticos, no tienen una cobertura
proteica ya que no se han desarrollado formulaciones que contengan apolipoproteínas en su
composición. Esta diferencia hizo creer inicialmente que estas emulsiones serían difícilmente metabolizables, pero pronto se vio que esto
no era así5. También se creía que las emulsiones lipídicas contenían sólo un tipo de partículas, pero al analizarlas más detenidamente se
comprobó que estaban compuestas de dos
tipos: Los quilomicrones artificiales, ricos en
triglicéridos y proporcionalmente con poco
emulgente y los liposomas, ricos en emulgente
y proporcionalmente con pocos triglicéridos10, 11.
Ambas partículas sufren procesos metabólicos
parecidos pero con algunas diferencias relevantes.
Los quilomicrones artificiales una vez en el
torrente sanguíneo son rápidamente recubiertos por apolipoproteínas similares a las de los
quilomicrones naturales y provenientes de las
HDL y VLDL, metabolizándose de una manera
parecida a éstas11, 12. En la pared interna del
endotelio vascular extrahepático se halla la
lipoprotein lipasa, un enzima a la que los quilomicrones se unen en su paso sanguíneo. Este
enzima hidroliza los triglicéridos externos de la
partícula grasa generando ácidos grasos libres
y monoglicéridos que son rápidamente captados por los tejidos circundantes o transportados al hígado unidos a la albúmina11. La cantidad
y actividad de la lipoprotein lipasa depende de
los estados hormonal, nutricional y del tejido
en cuestión. Su actividad es especialmente
importante en el tejido muscular incluido el
corazón, en los pulmones y en el tejido adiposo10. La afinidad de este enzima varía según los
diferentes lípidos, siendo los tri-, di- y monoglicéridos sus principales sustratos10. Los quilomicrones artificiales, durante su circulación en el
torrente sanguíneo y por el proceso descrito,
van perdiendo los triglicéridos externos que
van siendo substituidos por triglicéridos del
interior de la partícula. Al mismo tiempo, intercambian fosfolípidos con otras partículas lipídicas, como las HDL, LDL y las membranas celulares, a la vez que adquieren colesterol y esteres de colesterol de ellas. El resultado final son
partículas mucho más pequeñas, pobres en tri-
glicéridos y fosfolípidos, y ricas en colesterol.
Estas partículas, llamadas remanentes o remnants
en inglés, pierden parte de las apolipoproteínas
por transferencia a las HDL y son transportadas
por el torrente sanguíneo al hígado. En este
órgano, otro enzima, la lipasa hepática, hidroliza los triglicéridos y fosfolípidos restantes11.
Algunas partículas, especialmente las de mayor
tamaño y los remanentes restantes, son posiblemente captadas por el retículo endotelial,
especialmente por macrófagos pulmonares,
células de Kupffer y polimorfonucleares. La
semivida de estos quilomicrones artificiales es
de aproximadamente 1 hora11.
Los liposomas provienen del exceso de emulgente que contienen las emulsiones lipídicas y
representan una reserva importante de éste
que ayudará a estabilizarlas cuando se mezclen
con otros nutrientes en la preparación de la
NP11. Estos liposomas son unas seis veces menores en diámetro que los quilomicrones artificiales (40 nm frente a 250 nm) y contienen sólo
un 8% de triglicéridos13. Estos liposomas una
vez en el torrente sanguíneo adquieren apolipoproteínas y colesterol extraídos de otras partículas y de membranas celulares y a la vez
exportan fosfolípidos a las HDL y células plasmáticas. Su metabolismo intravascular también
implica la acción de la lipoprotein lipasa y la
lipasa hepática, aunque estas tienen mucha
menos afinidad por los fosfolípidos y, por lo
tanto, estos son proporcionalmente menos
hidrolizados. Aun así, esta hidrólisis desestabiliza algunas partículas que al romperse generan
pequeñas porciones de bicapa fosfolipídica que
inhiben la acción de las lipasas sobre los quilomicrones artificiales retrasando su metabolismo10, 11. El resultado final de los liposomas es la
generación de partículas muy enriquecidas en
colesterol, ésteres de colesterol y fosfolípidos
que son muy parecidas a la lipoproteína X. Esta
lipoproteína X es una lipoproteína anómala que
se presenta en colestasis hepática y algunas
alteraciones enzimáticas como la deficiencia de
lecitin-colesterol aciltransferasa10‑12. Los liposomas y la lipoproteína X son captadas por el
retículo endotelial y posiblemente por algunas
otras células como los hepatocitos. La vida
media de estos liposomas es aproximadamente
de 2-3 días11, mucho más larga que la de quilomicrones artificiales.
5
Nutri info 2
3
Complicaciones asociadas a la
administración parenteral de lípidos
La NP se ha relacionado con una serie de efectos
adversos, especialmente metabólicos, aunque
también infecciosos y técnicos14, 15. Aquí trataremos específicamente los relacionados con el uso
de emulsiones lipídicas.
3.1. Hipertrigliceridemia
Se considera hipertrigliceridemia cuando los
niveles plasmáticos de triglicéridos superan
los 150 mg/dL (1,7 mmol/L)16. Actualmente no
existe una estratificación consensuada del grado
de hipertrigliceridemia en NP. Alternativamente
se podrían usar estratificaciones ya existentes
como la de Adult Treatment Panel (ATP) III del
National Cholesterol Education Program de
riesgo cardiovascular16 o la CTCAE (Common
Terminology Criteria for Adverse Events) del
National Cancer Institute para evaluar los efectos adversos de la terapia anticancerosa17, pero
todas ellas presentan problemas para ser aplicadas en NP. La clasificación de la OMS para
evaluar efectos adversos farmacológicos no
contempla la hipertrigliceridemia (Who Toxicity
Grading Scale For Determining The Severity Of
Adverse Events (http://www.icssc.org/Documents/
Re s o u rce s/a e M a n u a l 20 0 3 A p p e n d i ce s Fe bruary_06_2003%20final.pdf). Se podrían proponer un par de clasificaciones adicionales más
prácticas y enfocadas a NP18, 19 (ver Tabla 2).
Las causas de la hipertrigliceridemia pueden
ser varias, pero destacan:
- El uso de emulsiones lipídicas al 10% y
relación fosfolípido triglicérido (ratio FL/
TG) de 0,12. La metabolización más lenta de
los liposomas en las emulsiones lipídicas
genera una tasa alta de hipertrigliceridemia,
colesterolemia y fosfolipemia principalmente
en las emulsiones que contienen proporcionalmente más fosfolípidos como emulgentes11, 12. Estos efectos adversos eran especialmente notables y rápidos con las emulsiones20
al 10% y mucho menores con emulsiones más
concentradas21, como por ejemplo al 30%. Las
antiguas emulsiones lipídicas al 10% proporcionaban 3 veces más liposomas que las
emulsiones al 20% y 10 veces más que una
6
emulsión al 30%11. Esto es así porque la emulsión contiene la misma cantidad de emulgente por volumen independientemente de la
concentración lipídica. La ratio FL/TG se reveló, por tanto, como un parámetro importante.
Las emulsiones al 10% tienen una ratio FL/
TG de 0,12; las del 20%, 0,06 y la del 30%
0,04. La ratio FL/TG de los quilomicrones
naturales está entre 0,03 y 0,0821. Como se
ha explicado anteriormente, la infusión intravenosa de emulsiones con una ratio alta se
asoció a la aparición de hipertrigliceridemia10, 11, 20. Se debería evitar su uso en favor de
emulsiones más concentradas con una ratio
inferior11, 12. Otra fuente lipídica con una ratio
FL/TG inadecuada y que pasa a veces inadvertida es el excipiente del propofol, un anestésico sedante usado en sedo-analgesia en
UCI. Estas emulsiones22, 23 suelen ser al 10%
con una ratio FL/TG de 0,12. El uso de propofol se ha asociado a hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia e incluso pancreatitis,
especialmente en caso de administración de
grandes volúmenes14, 24, 25. Si se administra
concomitantemente propofol y NP con lípidos,
se debería monitorizar la trigliceridemia y el
aporte total de lípidos para evitar sobrecargas lipídicas14, 22, 26.
- Dosis lipídica. Las dosis lipídicas actualmente recomendadas varían de 0,7 g/kg/d a 1,5
g/kg/d tanto para pacientes críticos27 como
para no críticos28 y no deberían sobrepasarse. Están muy lejos de los 2,5 g/kg/d recomendados como máximo hasta no hace mucho
tiempo29, 30. La administración de dosis >2 g/
kg/d se ha asociado a hipertrigliceridemia31.
En un estudio nacional32, la administración de
dosis lipídicas >1,5 g/kg/d presentó una tendencia a la hipertrigliceridemia con una razón
de ventaja (odds ratio) de 3,03.
- Velocidad de infusión. Parece prudente no
exceder en general una tasa de infusión33 de
0,05-0,06 g/kg/h y no debería sobrepasarse una tasa12, 14, 30 de 0,1-0,125 g de lípido/
kg/h, a partir de la cual aumenta la toxicidad relacionada con lípidos33, 34. La tasa de
infusión se ha de tener en cuenta especial-
Emulsiones lipídicas en Nutrición Parenteral
Tabla 2 - C
lasificaciones de la hipertrigliceridemia y propuesta de dosificación de emulsión
lipídica
Trigliceridemia
mg/dL (mmol/L)
ATP III
NCEP16
CTCAE
NCI17
<150 (<1,7)
Normal
Normal
150 - 200
(1,7-2,3)
Limite alto
>200 - 250
(>2,3-2,8)
Grado I
Clasificación
alternativa I18
Clasificación
alternativa II19
Propuesta de
dosificación19
(g/Kg/d)
Normal
Normal
hasta 1,5
Leve
hasta 0,75
Moderada
hasta 0,5
Grave
STOP
Alteración
>250 - 300
(>2,8-3,4)
>300 - 350
(>3,4-4)
>350 - 400
(>4-4,5)
Complicación
moderada
Alta
Grado II
>400 - 450
(>4,5-5)
>450 - 500
(>5-5,6)
>500 - 1000
(>5,6-11,4)
>1000
(>11,4)
Grado III
Complicación
grave
Muy alta
Grado IV
Tabla 2 - ATP III NCEP - Adult Treatment Panel (ATP) III del National Cholesterol Education Program de riesgo cardiovascular16
CTCAE NCI - Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute17
mente en NP ciclada, habitualmente utilizada
en NP domiciliaria, y en la administración de
lípidos separadamente del resto de la NP, tal y
como se ha venido haciendo históricamente
en EEUU34, 35.
- Factores clínicos. Otra serie de factores no
directamente asociados a la NP sino al paciente o su tratamiento se han relacionado con la
aparición de hipertrigliceridemia. Entre estos
factores destacan la insuficiencia renal
(razón de ventaja: 10,56), la administración
de corticoides >0,5 mg/kg/d (razón de ventaja: 7,98), sepsis (razón de ventaja: 4,48), pancreatitis (razón de ventaja: 4,48) e hiperglucemia >180 mg/dL (razón de ventaja: 2,63)32.
La hipertrigliceridemia se ha relacionado
también con la presencia de fístulas enterocutáneas36, diabetes, obesidad, alcoholis-
mo, fallo multiorgánico, sobrecarga glucídica y medicaciones como ciclosporina,
tacrolimus, sirolimus y el ya comentado
propofol14.
Una vez detectada la hipertrigliceridemia, no
está muy claro cuál debe ser la actuación.
Según la fuente consultada se recomienda la
supresión de la administración de lípidos
cuando el valor de la trigliceridemia es
>300 mg/dL (>3,4 mmol/L)37, >400 mg/dL (>4,5
mmol/L)14, 29, 30, 38-41, >440 mg/dL (>5 mmol/L)42,
>500 mg/dL (>5,6 mmol/L) 43 o incluso >
1000 mg/dL (11,4 mmol/L)28. También se recomienda la disminución del aporte de lípidos con
trigliceridemia alterada en valores inferiores,
pero tampoco está establecida cual debe ser
esta disminución. Una propuesta de posible
dosificación lipídica se presenta en la Tabla 2.
7
Nutri info 2
3.2. Alteraciones hepáticas
La administración de NP se ha asociado a alteraciones hepatobiliares15, 44. Las complicaciones
de este tipo más habituales son, si las clasificamos anatómicamente, alteraciones hepáticas, como esteatosis y esteatohepatitis, y
biliares, como colestasis, colelitiasis y colecistitis45. La prevalencia de estas alteraciones
se ha reportado en el 25% - 100% de los
pacientes adultos que reciben NP46. En estudios
españoles, su prevalencia en pacientes críticos
con NP fue47 del 30% y en pacientes con NP
domiciliaria fue de 36%.
Su diagnostico está basado principalmente en
el análisis de los valores de bilirrubina y enzimas hepáticos, aunque los puntos de corte de
estos marcadores pueden variar de un centro
o estudio a otro 49. Además, la correlación
entre las alteraciones en estas pruebas de
laboratorio y los hallazgos histo-patolológicos
en biopsias hepáticas es baja 45. La etiología de
estas alteraciones no está bien dilucidada aún
hoy en día y se cree multifactorial 44-46, 50. Estas
alteraciones se han relacionado con factores
asociados tanto al paciente como son sepsis;
sobrecrecimiento bacteriano intestinal; presencia de síndrome de intestino corto; falta de
estimulación enteral e hiperinsulinismo, como
a factores asociados a la propia NP como son
duración de la terapia; sobrecarga calórica;
sobrecarga de carbohidratos; sobrecarga o
deficiencia de aminoácidos; deficiencia de carnitina; deficiencia de colina; deficiencia de
taurina; excesiva administración de Mn y Cu e
infusión continua 15, 46, 50. En relación a los lípidos, tres factores se han relacionado con la
disfunción hepática:
- Dosis lipídica. En un estudio en pacientes
con NP domiciliaria, la administración de
dosis de lípidos >1 g/Kg/d se asoció con un
aumento importante de las alteraciones
hepáticas y con un riesgo relativo entre 2 y 5
veces superior de sufrir algún tipo de alteración hepática grave46, 50. Esta dosificación se
ha incorporado a las directrices europeas
actuales como valor que no hay que sobrepasar51. También parece importante la relación
calórica carbohidratos:lípidos que se recomienda no supere el 60:40 en pacientes
8
domiciliarios51. El mecanismo por el que se
produce esta toxicidad relacionada con la
dosis lipídica no está claro, pero se podría
deber a alteraciones en los macrófagos hepáticos, la eliminación biliar de fosfolípidos o el
bloqueo de la capacidad hepática para movilizar lípidos50.
- Composición lipídica. Las emulsiones lipídicas basadas en la soja, con alto contenido en
ácidos grasos ω-6, se han asociado a mayor
toxicidad hepática, especialmente cuando se
usan por largos periodos 46, 50, 51. Para disminuir esta toxicidad se ha propuesto el uso
alternativo de emulsiones lipídicas con
menor contenido de ácidos grasos ω-6 como
son las compuestas por mezclas de ácidos
grasos de cadena media (MCT) y larga (LCT),
basadas en aceite de oliva, conteniendo ácidos grasos ω-312, 46, 50 o incluso sólo de ácidos
grasos ω-352. Faltan ensayos clínicos para
determinar que composición lipídica es la
más segura para prevenir o revertir la toxicidad hepática de la NP 50. Recientemente se
ha publicado un estudio español que, aunque
con pocos pacientes y en un periodo corto,
no ha demostrado superioridad de unas
emulsiones sobre otras en este punto en
paciente quirúrgico53, 54.
- La fitosterolemia. Las emulsiones lipídicas
son mayoritariamente de origen vegetal y
contienen fitosteroles en cantidades considerables46, 50, 55. Se ha evaluado que para un
adulto de unos 70 kg al que se le administre
una emulsión lipídica intravenosa a 1 g/kg/d
podría recibir una dosis 10 veces superior de
fitosteroles que la que recibe en una dieta
oral estándar55. Estos fitosteroles se han relacionado con la toxicidad hepática de la NP, ya
que se considera que pueden alterar la producción de colesterol y ácidos biliares y contribuir a la colestasis46, 56. En un estudio español reciente, se ha asociado la cantidad total
de fitosteroles infundidos a través de la emulsión lipídica con el aumento de la fitosterolemia y de marcadores hepáticos, especialmente bilirrubina y AST57. También podría tener
importancia la relación colesterol:fitosterol
en la emulsión55, aunque este parámetro está
poco estudiado.
Emulsiones lipídicas en Nutrición Parenteral
3.3. Alteraciones del sistema
inmunitario
Es bien conocido que las emulsiones lipídicas
tienen influencia sobre el sistema inmunitario.
En altas dosis todos los tipos de lípidos parecen
tener efectos deletéreos sobre la función inmunitaria12. En un estudio en pacientes traumatológicos graves, la administración de lípidos en NP
aumentó el número de infecciones, días de ventilación mecánica y días de hospitalización58. En
un metanálisis ya clásico sobre el uso de NP en
pacientes críticos tanto médicos como quirúrgicos se observó que la no adición de lípidos a la
NP tenía un efecto protector frente a las complicaciones en comparación a la adición de lípidos
que no tenía ningún efecto (riesgos relativos
0,59 frente a 0,96, respectivamente), sin afectar
por ello a la mortalidad. Se planteó que este
resultado podría estar relacionado con la inmunidad59. Los mismos autores realizaron posteriormente un metanálisis del uso de NP en
pacientes quirúrgicos donde no se encontró ningún efecto ni en mortalidad ni en morbilidad por
el uso o no de lípidos intravenosos60. Los resultados negativos encontrados inicialmente se
han atribuido a que se analizaron estudios
antiguos donde se usaron emulsiones basadas
en aceite de soja en dosis superiores a las
recomendadas hoy en día61. El uso de NP sin
lípidos puede tener también efectos adversos
importantes14, 62. Más recientemente se ha publicado un metanálisis sobre el efecto de las emulsiones lipídicas sobre la función inmunitaria en
humanos63. En él se encontró que el supuesto
efecto deletéreo de las emulsiones lipídicas no
podía ser confirmado ni en pruebas inmunitarias
ni resultados clínicos como mortalidad, estancia
en UCI u hospitalaria, aunque el tipo de estudios,
su número y las poblaciones analizados eran
muy heterogéneos63.
Los lípidos infundidos intravenosamente son
metabolizados en su mayor parte como sustratos energéticos, pero una pequeña parte se
incorpora a las membranas celulares. Esta incorporación estaría relacionada con la duración y
con el tipo de lípido administrado. La incorporación de ácidos grasos a las membranas celulares
está facilitado de mayor a menor en el orden
siguiente61 ω-3 > ω-6 > ω-9. Sin embargo, no hay
muchos datos sobre esta incorporación en con-
diciones parecidas a las de la clínica habitual en
pacientes en NP, ya que este análisis presenta
ciertas dificultades técnicas. La incorporación a
las membranas plasmáticas de ácidos grasos
ω-6 provenientes de emulsiones de aceite de
soja está poco reportada64. Estas emulsiones,
como ya se ha explicado anteriormente, son las
primeras que se comercializaron y en ese
momento las técnicas analíticas no estaban tan
avanzadas. En cuanto a los ácidos grasos de
cadena media (MCT) u otros ácidos grasos saturados provenientes de emulsiones intravenosas,
se desconoce si se incorporan a las membranas
celulares64, pero si lo hacen sería mínimamente.
Los ácidos grasos ω-9, principalmente oleico, se
incorporan también a estas membranas, aunque
se desconoce en qué tiempo mínimo65. En diversos estudios in vivo la incorporación de ácidos
grasos ω-3 provenientes de las emulsiones lipídicas a membranas de células plasmáticas ocurrió
de 2-3 días64, 66 a 6 días67.
Los mecanismos por los que las emulsiones
lipídicas alterarían la inmunidad son varios:
- Fluidez de membranas. La incorporación de
los lípidos de la emulsión a las membranas
celulares puede hacer variar la fluidez de
estas, dependiendo de cada tipo de lípido. Este
proceso tendría especial importancia en los
linfocitos. Los lípidos incorporados podrían
alterar las balsas de lípidos (lipids rafts, en
inglés) de la membrana linfocitaria. Estas balsas son microdominios lipídicos dinámicos de
la membrana celular, especialmente ricos en
receptores y proteínas de señalización. Su
alteración provocaría a la vez la alteración de
los receptores y las proteínas que contiene, y
por tanto, de la señalización celular. Hay pocos
estudios sobre este punto, pero parece que los
ácidos grasos ω-6 tendrían efectos menos
deseables que otro tipo de lípidos, como los
ω-3. La adquisición por la membrana de ω-3
reorganizaría estas balsas lipídicas, desplazando al colesterol y dando como resultado final
cambios en la homeostasis de señalización
celular64, 68-70.
- Señalización celular. Los ácidos grasos AA,
EPA y DHA son precursores de los eicosanoides, mediadores celulares, principalmente
prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.
Frente a los estímulos adecuados, la fosfolipa-
9
Nutri info 2
sa A2 moviliza los anteriores ácidos grasos
de la membrana celular y se vuelven entonces accesibles a la acción de la cicloxigenasa
y lipoxigenasa que generarán los eicosanoides correspondientes. Del AA, el mayoritario en las membranas de los leucocitos,
provienen prostaglandinas y tromboxanos
de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4. En
general se considera que estas series tienen una acción pro-inflamatoria y de desregulación de la función inmunitaria. En contrapartida, los provenientes de EPA, prostaglandinas y tromboxanos de la serie 3 y
leucotrienos de la serie 5, tendrían efectos
de regulación inmunitaria y mucho menos
pro-inflamatorios12, 68, 69. A la vez EPA y DHA
inhibirían la generación de eicosanoides de la
vía metabólica del AA69. Además, en los últimos años se han identificado unos nuevos
mediadores celulares llamados resolvinas,
provenientes de ácidos grasos ω-3, y de
potente acción antiinflamatoria68, 71, 72.
- Transducción y transcripción. Se han determinado que los lípidos pueden influir en
varios mecanismos donde están implicadas
señales de transducción y/o transcripción.
Los lípidos, especialmente MCT, pueden
influenciar la señalización celular mediada
por Ca2+ y protein-kinasas de neutrófilos activados. También se ha demostrado la acción
de ácidos grasos ω-3 sobre los receptores de
tipo toll (toll-like receptors, en inglés) responsables del reconocimiento de patrones de
patógenos ( PAMPs, pathogen-associated
molecular patterns, en inglés). Se ha descrito
que los ω-3 también interactuarían con los
receptores del factor activado de proliferación de peroxisomas (PPAR, peroxisome proliferator–activated receptors, en inglés) de la
membrana nuclear que regulan el proceso
4
- Estrés oxidativo. Como parte de la respuesta inmunológica natural, macrófagos y neutrófilos producen especies reactivas de
oxigeno (ROS o reactive oxygen species, en
inglés) que oxidan membranas, proteínas y
DNA. Estas especies son neutralizadas por
otras moléculas antioxidantes para prevenir
un excesivo daño tisular. En estados de agresión se producen grandes cantidades de
ROS. Si no hay el suficiente poder antioxidante, el daño tisular estará incrementado
y se producirán efectos deletereos41. La presencia de ácidos grasos poliinsaturados, especialmente ω-3 como EPA y DHA, con varios
dobles enlaces en la molécula aumenta la
susceptibilidad a la peroxidación lipídica y el
estrés oxidativo41. Esto ha llevado a la adición
de cantidades crecientes de α-tocoferol a las
emulsiones lipídicas más recientes12, 41, 73. Otras
isoformas de tocoferol también pueden estar
presentes provenientes de los aceites de partida, pero representan menos protección
frente a la peroxidacion73. Se considera sin
embargo que exceder el contenido de
α-tocoferol de 200 mg/L podría potenciar
paradójicamente el efecto pro-oxidante12.
Por otra parte cuanto más alta sea la relación α-tocoferol: ácidos grasos poliinsaturados (ratio α-tocoferol: PUFA) más protección frente a la peroxidación74.
- Otros mecanismos. Las emulsiones lipídicas
repercutirían en otros mecanismos inmunitarios como son la modulación de la apoptosis68,
activación de la fagocitosis68 o la quimiotaxis12.
Tipos de emulsiones lipídicas
Hasta hoy se han sucedido tres generaciones de
emulsiones lipídicas intravenosas12, 75. El perfil de
ácidos grasos que contienen ha evolucionado
según se ha ido teniendo más conocimiento de su
metabolismo, así como de su importancia en la
10
inflamatorio o la utilización de energía68, 71 y
paralelamente inhibirían la acción del factor
nuclear kappa B (NFκB o nuclear factorkappa B, en inglés), implicado en la transcripción de factores de vías proinflamatorias68.
regulación de los procesos desencadenados por
la agresión y la inmunidad. En la Tabla 3 se presenta la composición aproximada de las emulsiones lipídicas.
Emulsiones lipídicas en Nutrición Parenteral
Tabla 3 - C
omposición media aproximada de las emulsiones lipídicas al 20% para nutrición
parenteral
Emulsión lipídica
Especialidades
Soja
Mezcla física
MCT/LCT
Oliva/Soja
Mezcla química
Soja/MCT/
MCT/LCT
Pescado - MSF
Soja/MCT/Oliva/
Pescado - SMOF
Intralipid® 20%
Soyacal® 20%
Lipofundina
LCT/MCT® 20%
Clinoleic®
20%
Structolipid®
Lipoplus®
SMOFLipid® 20%
Origen del aceite (%)
Soja
100
50
20
64
40
30
Coco
--
50
--
36
50
30
Oliva
--
--
80
--
--
25
Pescado
--
--
--
--
10
15
Composición de ácidos grasos (%)
Caprílico C8:0
--
29
--
26
30
16
Cáprico C10:0
--
20
--
10
20
11
Láurico C12:0
--
1
--
--
--
--
Mirístico C14:0
--
--
--
--
--
1
Palmítico C16:0
11
7
12
7
6
9
Palmitoleico C16:1
--
--
1
--
--
1
Esteárico C18:0o
4
2
2
3
3
3
Oleico C18:1
24
11
65
14
8
28
Linoleico C18:2
53
26
17
35
24
19
Linolénico C18:3
8
4
3
5
4
2
Araquidónico
C20:4
1
0,5
0,5
--
--
0,5
EPA C20:5
--
--
--
--
3
2
DHA C22:6
--
--
--
--
2
2
α-Tocoferol mg/L
25
200
30
10
190
200
0,20
3,25
0,75
0,15
2,90
3,90
Relación ω6/ω3
7
7
9
7
2,7
2,5
Generación
1ª
2ª
2ª
2ª
3ª
3ª
1966
1991
1998
2000
2005
2005
Ratio α-Tocoferol /
PUFA mg/g
Comercializado en
España
4.1. Primera generación
Emulsiones lipídicas basadas en aceite de
soja o de cártamo
Son las primeras emulsiones lipídicas comercializadas, como ya se ha explicado anteriormente. Inicialmente su finalidad era proporcionar ácidos grasos esenciales (AGE) para evitar
su déficit y posteriormente se aceptaron como
una fuente concentrada de energía5, 75. Su composición contiene una alta proporción, aproxi-
madamente un 50 - 60 %, de ácidos grasos de
cadena larga ω-6, principalmente linoleico, ácido
graso esencial. Este porcentaje tan alto de ácidos grasos ω-6 se ha asociado a alteraciones
del sistema inmunitario12, 75, como también ya se
ha explicado. Las observaciones acumuladas
sobre estos y otros efectos adversos derivados
del alto porcentaje de ω-6 de estas primeras
emulsiones lipídicas condujeron a la necesidad
de desarrollar nuevas emulsiones con mucho
menor contenido de ω-6. Actualmente este tipo
11
Nutri info 2
de emulsiones muy altas en ácidos grasos ω-6
están relativamente desaconsejadas en pacientes críticos o con altos niveles de agresión
como los quirúrgicos graves, politraumatizados, quemados o sépticos12, 27, 28, 41, 42, 62, 76-79. En la
Figura 1 hay una representación esquemática de
las acciones de los distintos tipos de lípidos a
través de la generación de eicosanoides.
4.2. Segunda generación
Las emulsiones de esta generación se desarrollaron con el objetivo de reducir el contenido de
ácidos grasos ω-6 con respecto a las de primera
generación y para ello se emplearon varias estrategias75.
- Emulsiones lipídicas basadas en una mezcla
física aceite de soja y MCT (Lipofundina®)
Cronológicamente esta emulsión es la que apareció después de las de primera generación. Se
compone de una mezcla al 50% de aceite de
soja y 50% de aceite de coco o de palma que
contiene una altísima proporción de MCT12. La
sustitución de parte de los lípidos ω-6 por estos
MCT confiere ciertas ventajas teóricas a esta
mezcla. La solubilidad acuosa de los MCT es 100
veces mayor que los LCT, lo que permite un
transporte celular parcialmente independiente
de proteínas transportadoras68. Al ser ácidos
grasos saturados son resistentes a la peroxidación lipídica68, no participan en la síntesis de
eicosanoides12, no son almacenados como triglicéridos y tienen un efecto cetogénico12, 78, 80, 81.
La metabolización de esta emulsión es parcialmente independiente de carnitina y tienen un aclaramiento plasmático más rápido12, 68. Aproximadamente se eliminan de plasma
un 25%-50% más rápido que las emulsiones de
aceite de soja80, 81. Esta emulsión parece mejorar el balance nitrogenado, la tolerancia
hepática12 y el perfil inmunológico68, 78 respecto a las emulsiones de aceite de soja, sin
embargo, no ha demostrado mejores resultados clínicos63.
En cuanto a seguridad, su uso, sobre todo a
altas dosis, debe limitarse en diabetes, acidosis y cetosis12, 41, 68. Adicionalmente, podría disminuir la capacidad de los neutrófilos de eliminar Candida albicans82. También, en estudios in
vitro, se ha propuesto que podría aumentar la
12
producción de radicales de oxigeno y alterar así
la función fagocitaria12, aunque no se ha estudiado in vivo.
- Emulsiones lipídicas basadas en aceite de
oliva y soja (Clinoleic®)
Otra solución para reducir el contenido de ácidos grasos ω-6 fue la de basar la emulsión en
aceite de oliva (80%), complementado el
aporte de AGE con aceite de soja12 (20%).
Esta emulsión contiene como componente
mayoritario el ácido oleico, monoinsaturado
(MUFA) de la familia ω-9 y le conferiría ciertas
ventajas teóricas como son la resistencia a la
peroxidación lipídica12, 41, 68, un efecto que se considera neutral y poco tóxico sobre el sistema
inmunitario12, 41, 68, 78, 83 y menor generación de
mediadores celulares proinflamatorios12, 41, 68. Se
ha postulado también que algunos compuestos
fenólicos contenidos en el aceite de oliva
podrían proporcionar ventajas adicionales
como antioxidantes y antinflamatorios84.
Pocos estudios de eficacia
se han publicado de esta
emulsión lipídica (aceite de
oliva y aceite de soja), en
cambio los estudios se han
centrado en tolerabilidad y
seguridad68, 84
Su aclaramiento plasmático es aproximadamente un 20% más lento que el de emulsiones de aceite de soja en infusiones a dosis
cercanas al máximo metabólico85, pero en
estudios en condiciones clínicas parecidos a
las habituales no parece que hayan diferencias en este parámetro84. Pocos estudios de
eficacia se han publicado de esta emulsión lipídica, en cambio los estudios se han centrado en
tolerabilidad y seguridad68, 84. Parece que en
pacientes críticos generales19 o quemados86
su uso no ha demostrado diferencias con respecto a emulsiones de aceite de soja o mezcla física aceite de soja y MCT, respectivamente, en relación a marcadores inflamatorios, número de infecciones, estancia en UCI,
Emulsiones lipídicas en Nutrición Parenteral
Figura 1 - Modulación de la síntesis de eicosanoides por diferentes tipos de lípidos
MCT
w-9
Oleico
C18:1
Energía
Energía
w-6
AA
C20:4
Cicloxigenasa - COX
Resolvinas
Prostanoides
serie 2
Inflamación
desregulación
inmunitaria
w-3
EPA, DHA
C20:5, C22:6
Lipoxigenasa - LOX
Prostanoides
serie 3
Leucotrienos
serie 4
Leucotrienos
serie 5
Lipoxinas
Control de la
inflamación y regulación
inmunitaria
Resolución
13
Nutri info 2
estancia hospitalaria y mortalidad. En un
reciente metanálisis, aunque con sólo dos estudios evaluados para esta emulsión, tampoco se
ha podido detectar ningún efecto sobre estancia o mortalidad63. En cuanto a seguridad se
considera que es una emulsión segura y bien
tolerada78, 84.
- Emulsiones lipídicas basadas en una mezcla
química aceite de soja y MCT. Lípidos estructurados (Structolipid®)
Son emulsiones compuestas de lípidos sintéticos obtenidos a través de la hidrolisis de
aceite de soja y aceite de coco, equivalente a
aceite de soja 64% y aceite de coco 34% en
peso, y reesterificación posterior al azar. El
resultado es una grasa que contiene ácidos
grasos LCT y MCT en el mismo gicerol y en una
proporción resultante equimolecular12, 68, 87.
Su aclaramiento plasmático parece ser
superior al de la mezcla física de aceite de
soja y MCT68, 87-89. Sin embargo en un metanálisis reciente no se encontraron diferencias en
la trigliceridemia en comparación con emulsiones de aceite de soja, pero si se constató
un aumento de ácidos grasos libres y gran
aumento del gasto energético en reposo con
su uso90, lo que apuntaría a su metabolización más rápida. Se ha reportado una mejora del balance nitrogenado con el uso de
estas emulsiones respecto a las de mezcla
física o basadas en soja12, 68, 87-89, pero en el
metanálisis antes citado no se obtuvieron
diferencias a este respecto por el tamaño limitado de la muestra90.
En cuanto a seguridad y tolerabilidad se considera una emulsión segura y bien tolerada12, 68, 87, 90. Se ha constatado que su uso aumenta el glicerol plasmático y los cuerpos cetónicos
pero con un tamaño del efecto (effect size, en
inglés) pequeño con respecto a las emulsiones
de soja90. Parece que las alteraciones hepáticas89, 91 y sobre el sistema inmunitario68 serían
menores que las de las emulsiones de mezcla
física o de soja.
4.3. Tercera generación
La tercera generación de lípidos se ha desarrollado recientemente con el objetivo de modular la
respuesta inflamatoria frente a la agresión, para
ello se ha aumentado el aporte de ácidos grasos
14
ω-3 con la inclusión de aceite de pescado en las
emulsiones12, 61, 75. Es decir, esta generación se
orienta claramente a buscar un efecto farmaconutriente.
Se ha sugerido que la especie humana evolucionó
consumiendo una dieta con una relación de áci-
Con el objetivo de modular
la respuesta inflamatoria
frente a la agresión, se ha
aumentado el aporte de
ácidos grasos ω-3 con la
inclusión de aceite de
pescado en las
emulsiones12, 61, 75. Esta
generación se orienta
claramente a buscar un
efecto farmaconutriente
dos grasos ω-6 y ω-3 (ratio ω-6/ω-3) cercana a 1,
mientras que la dieta occidental actual tiene una
relación de 15 - 20. Este cambio se ha asociado
con un aumento de enfermedades crónicas como
aterosclerosis, hipertensión, obesidad, diabetes,
artritis y otras enfermedades autoinmunes y cáncer92. Según los estudios y dependiendo de la
patología, la mejor ratio ω-6/ω-3 varia92 de 2 a
5 y en el caso específico de pacientes con respuesta inflamatoria sistémica61 de 2 a 4. Sin
embargo, hoy en día esta relación pierde peso78, 93
en favor de las ingestas absolutas de ácidos grasos específicos ω-3 y ω-6. Por otro lado, como se
ha explicado antes, los lípidos ω-6 y ω-3 son precursores de gran cantidad de mediadores celulares que afectan al desarrollo y control de procesos inflamatorios e inmunitarios, a la vez que
influyen en la expresión génica69, 92, 94. A la hora de
formular las emulsiones lipídicas de tercera generación había suficiente base teórica para suponer
que la incorporación de cantidades más altas de
ácidos grasos ω-3 que en emulsiones de generaciones previas podría modular positivamente la
inflamación y la inmunosupresión presentes postagresión61.
La evaluación de resultados clínicos derivados
del uso de las emulsiones de 3ª generación es
todavía relativamente escasa por la dificultad de
Emulsiones lipídicas en Nutrición Parenteral
realizar estudios nutricionales potentes y bien
diseñados. Aun así, en un metanálisis reciente63
parece haber una tendencia a un pequeño efecto
de tamaño en parámetros inmunitarios pero no
en clínicos al comparar emulsiones con aceite de
pescado con emulsiones de soja. En otro metanálisis todavía más reciente95 el uso de emulsiones
lipídicas con aceite de pescado en pacientes
postquirúrgicos de cirugía mayor electiva
demostró reducción de las complicaciones
infecciosas (riesgo relativo 0,49 IC95% 0,26 0,93), reducción de la estancia en UCI (días -2,7
IC95% -3,47 – -0,67) y una tendencia a la reducción de la estancia hospitalaria (días -3,06 IC95%
-7,09 - 0,98), pero no hubo diferencias en mortalidad. En pacientes críticos hay pocos estudios,
pero se han reportado78 la disminución de infecciones y del uso de antibióticos, mejor intercambio gaseoso, reducción de la estancia en
UCI e incluso reducción de la mortalidad frente
a emulsiones de generaciones anteriores, pero
faltan más trabajos para confirmar estos resultados. Un punto importante a tener en cuenta en
este tipo de pacientes78 sería el porte total de ω-3.
Dosis >0,05 g/Kg/día ya podrían producir
beneficios y dosis de 0,14 - 0,30 g/kg/día
serian óptimas96, aunque también hacen falta
más estudios para confirmar estos resultados.
En cuanto a seguridad, estas emulsiones se
consideran seguras y no se han reportado
efectos adversos significativos12, 71, 78 e incluso
han mejorado o revertido la toxicidad hepática
de la NP52.
Actualmente en España hay dos emulsiones que
contienen aceite de pescado:
- Emulsiones lipídicas basadas en aceite de
soja, MCT y aceite de pescado - Emulsiones
MSF (Lipoplus®)
Emulsión basada en la de segunda generación
de mezcla física de aceite de soja y MCT, sustituyendo parte de soja por aceite de pescado
para conseguir una concentración final de 40%,
50% y 10% respectivamente. Se ha estudiado
que esta emulsión aumenta el contenido de
EPA y DHA en los fosfolípidos plasmáticos y en
las membranas eritrocitarias y modula la producción de leucotrienos proinflamatorios71 sin
repercusiones negativas en intercambio gaseoso o en hemodinamia97. Recientemente un estudio en críticos mostró una tendencia a la reducción de la estancia hospitalaria con su uso98.
Otro estudio con esta emulsión generó una
cierta polémica sobre el uso de este tipo de
emulsiones99. En este estudio, con 256 pacientes post-quirúrgicos de cirugía mayor abdominal, el uso de la emulsión MSF redujo la estancia hospitalaria, pero no la de UCI, con respecto
a un grupo comparador que recibió una emulsión de soja, pero el grupo experimental tuvo
una tendencia a una mayor mortalidad100 (4,7%
frente a 1,6%, p=0,14). Sin embargo, esta tendencia no fue confirmada en un metanálisis
posterior95.
- Emulsiones lipídicas basadas en aceite de
soja, MCT, aceite de oliva y aceite de pescado
- Emulsiones SMOF (SMOFlipid®)
Las emulsiones SMOF es un
nuevo concepto de emulsión
que combina las condiciones
de una emulsión “ideal” a la
luz de los conocimientos
actuales, con una
composición de ácidos
grasos balanceada y más
fisiológica y una ratio
ω-6/ω-3 dentro el rango
óptimo12, 71, 101
Está basada en una mezcla física de aceites de
soja, MCT, oliva y pescado en proporciones
30%, 30%, 25% y 15% respectivamente. Este
es un nuevo concepto de emulsión que combina las condiciones de una emulsión “ideal”
a la luz de los conocimientos actuales, con
una composición de ácidos grasos balanceada y más fisiológica y una ratio ω-6/ω-3
dentro el rango óptimo12, 71, 101.
Esta emulsión se metaboliza un 40% más rápido que las de soja102. Se ha constatado que
aumenta los niveles plasmáticos de ω-3, disminuye los de ω-6, reduce las concentraciones de mediadores proinflamatorios, tiene
impacto neutro en variables inflamatorias e
inmunitarias103 y en varios estudios clínicos,
ha presentado reducción de la estancia hospitalaria12, 68, 78. En el mayor trabajo publicado
con esta emulsión, se comparó de forma aleato-
15
Nutri info 2
rizada y doble ciego con una emulsión de soja
en 249 pacientes post-quirúrgicos de cirugía
abdominal o torácica104. Se demostró que la trigliceridemia era comparable en los dos grupos
y no había alteraciones graves en parámetros
de laboratorio, pero se detectó una tendencia a
5
Experiencia práctica
En mi experiencia, dos puntos son esenciales a la
hora de seleccionar una emulsión lipídica para
NP: el tipo de pacientes que tengamos y la composición de ácidos grasos de la emulsión. El primer punto nos condicionará el segundo. Si nuestros pacientes son mayoritariamente pacientes
con un alto grado de agresión, como pueden ser
pacientes críticos o quirúrgicos de cirugía mayor,
parece razonable optar por emulsiones con un
perfil lipídico no proinflamatorio, sino “antiinflamatorio”. Es decir, que contengan ácidos grasos
ω-3 y una relación ω-6/ω-3 favoreciendo el efecto
“antiinflamatorio”. Por otra parte tampoco se
debería de olvidar el resto de ácidos grasos, que
deberían ser lo más balanceado posible. La presencia de una relativa gran cantidad de ácidos
6
grasos poliinsaturados precisa de tocoferol en
alta proporción para evitar la peroxidación lipídica. Los lípidos de tercera generación tipo SMOF
parecen cumplir todos estos requisitos. A la hora
de utilizarlos en NP, en mi experiencia, son
bien tolerados y la toxicidad hepatobiliar es
baja y de poca gravedad a las dosis recomendadas de aproximadamente 1 g/Kg/d. Se metabolizan más rápido que otras emulsiones. En
algunos casos esta ventaja metabólica es útil, ya
que pueden servir de “emulsión de rescate” en
pacientes que presenten hipertrigliceridemia
moderada con otro tipo de emulsión y evitar, así,
la reducción o suspensión del aporte lipídico y la
consiguiente pérdida calórica de la NPT.
CONCLUSIONES
• Desde el inicio del uso de emulsiones lipídicas parenterales se ha avanzado mucho en
el conocimiento de su metabolismo, repercusiones en el sistema inmunitario, modulación de la inflamación post-agresión,
efectos adversos, etc. Todo ello ha llevado a
las formulaciones lipídicas a ser consideradas
menos por su aporte calórico y más por su
actividad biológica. Es aquí donde la composición de ácidos grasos de cada emulsión ha
cobrado especial importancia.
• Hoy en día hay suficiente evidencia para establecer que las antiguas emulsiones con alto
contenido en ω-6, especialmente linoleico,
deberían ser total o parcialmente substituidas por emulsiones con mucho menor contenido en ácidos grasos de esta familia, como
ya se propone en varias directrices.
16
un mejor perfil hepático y a la reducción de la
estancia hospitalaria104. En otros estudios se
ha corroborado que es una emulsión segura y
bien tolerada68, 71, 78 con mejor tolerabilidad
hepática que las emulsiones de soja105, 106 y
que las de soja/oliva107.
• Los conocimientos actuales sugieren que el
uso de emulsiones que contengan altas
cantidades de ω-3, como la emulsión tipo
SMOF, pueden producir beneficios clínicos
en pacientes post-quirúrgicos graves o en
estados de agresión o inflamación sistémica elevada. En este caso es de especial
importancia una emulsión con una composición de ácidos grasos balanceada y fisiológica
y con una ratio ω-6/ω-3 óptima.
• En base a los conocimientos actuales, una
emulsión con una composición de ácidos
grasos balanceada y fisiológica y con una
ratio ω-6/ω-3 óptima, como la emulsión
tipo SMOF, es la emulsión lipídica más cercana al lípido ideal en NP.
Emulsiones lipídicas en Nutrición Parenteral
7
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Emulsiones lipídicas en Nutrición Parenteral
FICHA TÉCNICA:
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. SMOFlipid 200 mg/ml emulsión para perfusión.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. 1000 ml de emulsión para perfusión contienen: Aceite de soja, refinado: 60,0 g; Triglicéridos de cadena media: 60,0 g; Aceite de oliva,
refinado: 50,0 g; Aceite de pescado, rico en ácidos omega-3: 30,0 g. Aporte energético total: 8,4
MJ/l (=2000 kcal/l). Valor del pH: aprox. 8. Osmolalidad: aprox. 380 mosm/kg. Para consultar la
lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Emulsión para perfusión. Emulsión blanca homogénea. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Aporte
de energía, ácidos grasos esenciales y ácidos grasos omega-3 en pacientes, como parte de un
régimen de nutrición parenteral, cuando la nutrición oral o enteral es imposible, insuficiente o
está contraindicada. 4.2 Posología y forma de administración. La dosificación y velocidad de
perfusión deberán establecerse en función de la capacidad del paciente para eliminar la grasa
infundida (ver sección 4.4). Adultos. La dosis estándar es 1,0-2,0 g de grasa/kg de peso corporal
(p.c.)/día, correspondiente a 5-10 ml/kg de p.c./día. La velocidad de perfusión recomendada es
0,125 g de grasa/kg p.c./hora, equivalente a 0,63 ml de Smoflipid/kg p.c./hora y no debe sobrepasar 0,15 g de grasa/kg p.c./hora, equivalente a 0,75 ml de Smoflipid/kg p.c./hora. Población
pediátrica. Neonatos y bebés. La dosis inicial debe ser 0,5-1,0 g grasa/kg p.c./ día, seguida de un
incremento sucesivo de 0,5-1,0 g grasa/kg p.c./día hasta 3,0 g grasa/ kg p.c./día. Se recomienda
no exceder la dosis diaria de 3 g grasa/kg p.c./día, correspondiente a 15 ml de Smoflipid/ kg p.c./
día. La velocidad de perfusión no debe exceder 0,125 g grasa/ kg p.c./día. En prematuros y neonatos con bajo peso de nacimiento, Smoflipid debe ser infundido de forma continua durante 24
horas. Niños. Se recomienda no exceder la dosis diaria máxima de 3 g grasa/ kg p.c./día, correspondiente a 15 ml de Smoflipid/ kg p.c./día. La dosis diaria debe ser incrementada gradualmente
durante la primera semana de administración. La velocidad de perfusión no debe exceder 0,15
g grasa/ kg p.c./día. Forma de administración. Perfusión intravenosa en una vena periférica o
central. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la proteína de pescado, de huevo, de soja
o de cacahuete, o a cualquiera de las sustancias activas o excipientes. Hiperlipidemia grave.
Insuficiencia hepática grave. Alteraciones graves de la coagulación sanguínea. Insuficiencia
renal grave sin posibilidad de hemofiltración o diálisis. Shock agudo. Contraindicaciones generales de una terapia de perfusión: edema pulmonar agudo, hiperhidratación e insuficiencia
cardiaca descompensada. Condiciones inestables (por ejemplo, condiciones post-traumáticas
graves, diabetes mellitus descompensada, infarto agudo de miocardio, ictus, embolia, acidosis
metabólica, sepsis grave y deshidratación hipotónica). 4.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo. La capacidad para la eliminación de lípidos es una característica individual y, por tanto, deberá monitorizarse de acuerdo con las rutinas clínicas. Esto se lleva a cabo
generalmente comprobando los niveles de triglicéridos. Debe prestarse especial atención a
pacientes con un marcado riesgo de hiperlipidemia (como pacientes con dosificación elevada
de lípidos, sepsis grave y bebés con peso de nacimiento extremadamente bajo). Durante la
perfusión, la concentración de triglicéridos séricos, en general, no deberá exceder 3 mmol/l.
Deberá considerarse una reducción de la dosis o una interrupción de la emulsión lipídica, si las
concentraciones de triglicéridos en suero o en plasma, durante o después de la perfusión,
exceden 3 mmol/L. Una sobredosis puede dar lugar a un síndrome de sobrecarga lipídica, (ver
sección 4.8). Hasta el momento actual existe poca experiencia en tratamientos con Smoflipid
durante más de 14 días. Este producto contiene aceite de soja, aceite de pescado y fosfolípidos
de huevo, que muy raramente pueden causar reacciones alérgicas. Se han observado reacciones alérgicas cruzadas entre la soja y el cacahuete. Smoflipid deberá administrarse con precaución si el metabolismo lipídico está alterado, como en casos de insuficiencia renal, diabetes
mellitus, pancreatitis, alteración de la función hepática, hipotiroidismo y sepsis. Existe una
experiencia limitada en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia
renal. La administración de ácidos grasos de cadena media de forma aislada, puede provocar
acidosis metabólica. Este riesgo se reduce en una gran parte mediante la perfusión simultánea
de los ácidos grasos de cadena larga incluidos en Smoflipid. La administración concomitante de
carbohidratos eliminará este riesgo. Por lo tanto, se recomienda la perfusión simultánea de
carbohidratos o una solución de aminoácidos que contenga carbohidratos. Deben realizarse
análisis de laboratorio de forma regular, generalmente asociados con la monitorización de la
nutrición intravenosa. Esto incluye niveles de glucosa en sangre, pruebas de función hepática,
equilibrio ácido base, balance de fluidos, recuento sanguíneo y electrolitos. Ante cualquier
signo o síntoma de reacción anafiláctica (como fiebre, escalofríos, erupción cutánea o disnea)
debe interrumpirse inmediatamente la perfusión. Smoflipid debe administrarse con precaución
en neonatos y prematuros con hiperbilirrubinemia, y en casos de hipertensión pulmonar. En
neonatos, particularmente en prematuros con nutrición parenteral de larga duración, deberá
monitorizarse el recuento sanguíneo de plaquetas, los ensayos de la función hepática, y los
triglicéridos en suero. Los altos niveles de lípidos en plasma pueden interferir con algunos
análisis sanguíneos de laboratorio, ej. Hemoglobina. Debe evitarse la adición de otros medicamentos o sustancias a Smoflipid si no se conoce la compatibilidad (ver secciones 6.2 y 6.6).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. La heparina,
administrada a dosis clínicas, produce un aumento transitorio de la liberación de lipoproteinlipasa a la circulación. Esto provoca inicialmente un aumento de la lipólisis plasmática, seguido
de una disminución transitoria en el aclaramiento de triglicéridos. El aceite de soja tiene un
contenido natural en vitamina K1. Sin embargo, el contenido en Smoflipid es tan bajo que no se
espera una influencia significativa en el proceso de coagulación en pacientes tratados con
derivados de la cumarina. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. No existen datos disponibles
sobre la administración de Smoflipid en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. No se
dispone de estudios en animales sobre toxicidad durante la reproducción. La nutrición parenteral puede ser necesaria durante el embarazo y la lactancia. Smoflipid sólo deberá administrarse
a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia después de una cuidadosa consideración.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No procede.
4.8 Reacciones adversas. Reacciones adversas observadas durante la administración de
emulsiones grasas: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Raras (≥1/10.000 a
<1/1.000): Disnea. Trastornos gastrointestinales. Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): Pérdida de
apetito, vómitos, nauseas. Trastornos vasculares. Raras (≥1/10.000 a <1/1.000): Hipotensión,
hipertensión. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración. Frecuentes
(≥1/100 a <1/10): Ligero aumento de la temperatura corporal. Poco frecuentes (≥1/1.000 a
<1/100): Escalofríos. Raras (≥1/10.000 a <1/1.000): Reacciones de hipersensibilidad (ej. Reacciones
anafilácticas o anafilactoides, erupciones cutáneas, urticaria, rubor, cefalea), sensación de calor
o frío, palidez, cianosis, dolor en el cuello, espalda, huesos, pecho y lumbares. Trastornos del
aparato reproductor y de la mama. Muy raras (<1/10.000): Priapismo. Si se producen estos
efectos secundarios o si el nivel de triglicéridos durante la perfusión se eleva por encima de 3
mmol/l, deberá detenerse la perfusión de Smoflipid o, si es necesario, continuarla a una dosis
reducida. Smoflipid siempre debe formar parte de un tratamiento de nutrición parenteral
completa incluyendo aminoácidos y glucosa. Las náuseas, vómitos e hiperglicemia son síntomas
relacionados con las situaciones clínicas donde está indicada la nutrición parenteral y pueden
estar asociados con la nutrición parenteral. Se recomienda la monitorización de los triglicéridos
y de la glucosa en sangre para evitar niveles elevados, lo que podría ser perjudicial. Síndrome
de sobrecarga grasa. Una alteración en la capacidad de eliminación de triglicéridos puede dar
lugar a un “Síndrome de sobrecarga lipídica” como consecuencia de una sobredosis. Los posibles signos de una sobrecarga lipídica deben ser controlados. La causa puede ser genética
(diferente metabolismo individual) o el metabolismo lipídico puede estar afectado por una
enfermedad previa o en curso. Este síndrome también puede aparecer durante una hipertrigliceridemia severa, incluso a la velocidad de perfusión recomendada, y asociada con un cambio
repentino de la situación clínica del paciente, como deterioro de la función renal o infección.El
síndrome de sobrecarga lipídica se caracteriza por hiperlipemia, fiebre, infiltración grasa,
hepatomegalia con o sin ictericia, esplenomegalia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, desórdenes de la coagulación sanguínea, hemólisis y reticulocitosis, ensayos de la función hepática
anormales y coma. Todos los síntomas son generalmente reversibles si se detiene la perfusión
de la emulsión lipídica.Si aparecen signos de sobrecarga lipídica, deberá interrumpirse la perfusión. 4.9 Sobredosis. La sobredosis que provoca un síndrome de sobrecarga lipídica puede
producirse como resultado de una velocidad de perfusión demasiado rápida, o crónicamente a
las velocidades de perfusión recomendadas en relación con un cambio de las condiciones clínicas de los pacientes, como un deterioro de la función renal o una infección. Una sobredosificación puede producir efectos adversos (ver sección 4.8). En estos casos la perfusión de lípidos
debe interrumpirse o, si es necesario, continuar a una dosis reducida. 5. PROPIEDADES
FARMACOLÓCICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico:
Soluciones para Nutrición Parenteral, emulsiones grasas. Código ATC: B05BA02. La emulsión
grasa tiene un tamaño de partícula y unas propiedades biológicas similares a las de los quilomicrones endógenos. Los constituyentes de Smoflipid: aceite de soja, triglicéridos de cadena
media, aceite de oliva y aceite de pescado, tienen sus propias propiedades farmacodinámicas,
con excepción de su contenido energético. El aceite de soja tiene un elevado contenido en ácidos grasos esenciales. El ácido graso omega-6, ácido linoleico, es el más abundante (aprox. 55
– 60%). El ácido alfa-linolénico, un ácido graso omega-3, constituye aproximadamente el 8%.
Esta parte de Smoflipid proporciona la cantidad necesaria de ácidos grasos esenciales. Los
ácidos grasos de cadena media se oxidan rápidamente y proporcionan al organismo una forma
de energía, inmediatamente disponible. El aceite de oliva proporciona básicamente energía en
forma de ácidos grasos mono-insaturados, que son mucho menos propensos a la peroxidación
que cantidades equivalentes de ácidos grasos poli-insaturados. El aceite de pescado se caracteriza por un elevado contenido en ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico
(DHA). El DHA es un importante componente estructural de las membranas celulares, mientras
que el EPA es un precursor de eicosanoides como las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. La vitamina E protege a los ácidos grasos insaturados frente a la peroxidación lipídica.
5.2 Propiedades farmacocinéticas. Los triglicéridos individuales tienen diferente velocidad
de eliminación, pero Smoflipid como mezcla se elimina con mayor rapidez que los triglicéridos
de cadena larga (LCT) con niveles de triglicéridos más bajos durante la perfusión. El aceite de
oliva tiene la velocidad de eliminación más lenta de todos los componentes (algo menor que los
LCT) y los triglicéridos de cadena media (MCT) la más rápida. El aceite de pescado en una
mezcla con LCT tiene la misma velocidad de eliminación que los LCT solos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. En los estudios preclínicos no se observaron efectos diferentes a los ya
esperados después de la administración de dosis elevadas de lípidos, basándose en estudios de
toxicidad a dosis única, dosis repetidas y de genotoxicidad llevados a cabo con la emulsión
Smoflipid. En un estudio de tolerancia local en conejos se observó una ligera inflamación transitoria después de la administración intra-arterial, paravenosa o subcutánea. Después de la
administración intramuscular se observó en algunos animales una inflamación transitoria
moderada junto con necrosis tisular. En un estudio realizado en cobayas (estudio de
Maximización) el aceite de pescado mostró sensibilización dérmica moderada. Un ensayo de
antigenicidad sistémica no presentó evidencias de potencial anafiláctico del aceite de pescado.
6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Glicerol. Lecitina de huevo. dl-αTocoferol. Agua para preparaciones inyectables. Hidróxido sódico para ajuste de pH. Oleato
sódico. 6.2 Incompatibilidades. Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con
los mencionados en la sección 6.6. 6.3 Periodo de validez. 2 años. Período de validez después
de la primera apertura del envase. Se ha demostrado la estabilidad física y química durante 24
horas a 25 °C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debería utilizarse inmediatamente. Si no es utilizado inmediatamente, el tiempo de conservación hasta su utilización y las
condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser
superiores a 24 horas, conservándose entre 2-8 °C. 6.4 Precauciones especiales de conservación. No conservar a temperatura superior a 25ºC. No congelar. Período de validez después
de mezclar Desde un punto de vista microbiológico, si se realizan adiciones a Smoflipid, el
producto debería utilizarse inmediatamente. Si la mezcla no es utilizada inmediatamente, el
tiempo de conservación hasta su utilización y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas, conservándose entre
2-8 °C, a no ser que las adiciones hayan sido realizadas bajo condiciones asépticas controladas
y validadas. 6.5 Naturaleza y contenido del envase y de los equipos especiales para su
utilización, administración o implantación. Frascos de vidrio (tipo II, incoloro) con tapón de
caucho butilo. Bolsa Excel. La bolsa Excel consta de una bolsa interna (envase primario) con una
sobrebolsa. Entre la bolsa interna y la sobrebolsa se coloca un absorbente de oxígeno y un
indicador de integridad (Oxalert TM). La bolsa interna Excel consta de un copolímero de
poli(propileno/etileno), un elastómero termoplástico y un copoliéster. La sobrebolsa consta de
polietileno tereftalato y poliolefina, o polietileno tereftalato, poliolefina y copolímero etilenvinil alcohol (EVOH). El absorbente de oxígeno consta de polvo de hierro en un sobrecito de
polímero. El indicador de integridad consta de una solución sensible al oxígeno dentro de un
sobrecito de polímero. La sobrebolsa, el absorbente de oxígeno y el indicador de integridad
deben desecharse después de la apertura de la sobrebolsa. El indicador de integridad (Oxalert
TM ) reacciona con el oxígeno libre y cambia de color de transparente a negro en caso de que
la sobrebolsa esté dañada. Tamaños de envase. Frascos de vidrio: 100 ml; 10 x 100 ml; 250 ml; 10
x 250 ml; 500 ml; 10 x 500 ml. Bolsa Excel: 100 ml; 10 x 100 ml; 250 ml; 10 x 250 ml; 500 ml; 12 x
500 ml. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Utilizar sólo si la
emulsión es homogénea. Para la bolsa Excel: El indicador de integridad (Oxalert) deberá ser
inspeccionado antes de retirar la sobrebolsa. Si el indicador es negro, es que el oxígeno ha
penetrado en la sobrebolsa y el producto debe desecharse. Inspeccionar la emulsión visualmente por si aparece separación de fases antes de la administración. Asegurar que la emulsión final
para perfusión no muestre ninguna señal de separación de fases. Para un solo uso. Cualquier
resto de emulsión sobrante debe desecharse. Aditivos Smoflipid puede mezclarse asépticamente con aminoácidos, glucosa y soluciones de electrolitos para formar mezclas de Nutrición
Parenteral Total (NPT) “Todo-En-Uno”. La compatibilidad de los diferentes aditivos y el tiempo
de almacenamiento de las diferentes mezclas, están disponibles por parte del titular de la
autorización de comercialización a petición de los interesados. Las adiciones deben realizarse
asépticamente. Debe rechazarse cualquier mezcla sobrante después de la perfusión. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN. Titular: Fresenius Kabi AB. 751 74 Uppsala. Suecia. Representante Local:
Fresenius Kabi España S.A.U. C/Marina 16-18. 08005 Barcelona. España. 8. NÚMERO DE
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 66.581. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/
RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. 6-Febrero- 2004/ 1-Octubre-2008. 10. FECHA DE LA
REVISIÓN DEL TEXTO. Mayo 2010.
19
NUTRICIÓN PARENTERAL
La llevamos en la sangre
SMOFlipid

:
®
una combinación única
15%
Aceite de pescado
Con efectos moduladores de
la respuesta inmunitariaI,II
Aceite de oliva
30%
Aporte de ácidos
grasos esenciales
25%
Aporte de ácidos grasos
monoinsaturados
Aceite de soja
30%
MCT
Fuente de energía rápida
y de fácil absorción
+ Vitamina E (aprox. 200 mg α-tocoferol/L)
Óptimo ratio ω6/ω3 de 2,5:1 VII
Evitando la peroxidación lipídica de los ácidos grasos
Beneficios de SMOFlipid®
✔ Modula la respuesta inflamatoria
✔ Controla los niveles
plasmáticos de triglicéridos
✔ Protege la función hepáticaIII,IV
I,II,VI
ED: 09/10
ión
Indicac a
ic
pediátr
Fresenius Kabi España, S.A.U.
Torre Mapfre - Vila Olímpica
C/ Marina, 16-18 08005 Barcelona
Tel. 93 225 65 65 Fax 93 225 65 75
www.fresenius-kabi.es
2064
III,IV,V