Implicación del lóbulo frontal en la depresión mayor senil

DEPRESIÓN MAYOR
REVISIÓN
SENIL
Implicación del lóbulo frontal en la depresión mayor senil
M.J. Portella, T. Marcos
FRONTAL LOBE INVOLVEMENT IN ELDERLY MAJOR DEPRESSION
Summary. Introduction. It is acknowledged that major depression (MD) entails alterations in moods, physiological dysfunctions
and cognitive dysfunctions. The neuropsychological profile of this mental disorder, however, is still unknown. Furthermore, in
the nosological delimitation of depressive disorders there are different categories, which makes it still more difficult to establish
the cognitive dysfunction of MD. Over the last few years, a great deal of effort has been aimed at establishing a neuropsychological
profile of elderly major depression (EMD) as a distinct depressive disorder, since it also involves other variables such as the
course and response to pharmacological treatment. Aims. The objective of this study is to review the present state of the cognitive
deficits in EMD and their possible neurobiological correlates. Method. From a search in the Medline database using the keywords
‘elderly major depressive disorders’, ‘cognitive function’, ‘frontal lobes’ and ‘prefrontal area’, we selected studies that had been
conducted over the last 10 years. Conclusions. Recent studies have found mnemonic deficits, together with an executive dysfunction in EMD. Bearing in mind the interactions between affection, motivation and cognitive function enables us to better understand
the involvement of the fronto-subcortical pathways in this disorder. Moreover, future research should centre on the pathways that
connect the frontal lobes and, more specifically, those between the prefrontal dorsolateral area and practically the rest of the
brain, since, from what can be observed in the findings obtained, the executive dysfunction could be due to a brain connection
disorder. [REV NEUROL 2002; 35: 891-4]
Key words. Cognitive function. Elderly major depressive disorders. Executive dysfunction. Frontal lobes. Late-onset major
depression. Prefrontal area.
INTRODUCCIÓN
En la última década ha aumentado el interés por evaluar el estado
cognitivo de los pacientes con trastornos psiquiátricos. Este interés también se ha fijado en la depresión mayor (DM), como trastorno frecuente en la población general, con una prevalencia del
5,8%. En este sentido, se han realizado muchos estudios con la
finalidad de esclarecer si los cuadros afectivos podrían presentar
un patrón diferencial de alteración del funcionamiento cognitivo.
Por el momento, es difícil establecer un perfil propio de la
neuropsicología de la depresión, dado que los diferentes estudios
presentan diferencias respeto a la taxonomía de los trastornos
depresivos, a las funciones neuropsicológicas exploradas, a los
intervalos de edad de los pacientes incluidos en los estudios, entre
otros elementos. Todavía no ha habido acuerdo para determinar
si existe un solo cuadro depresivo o si bien éste incluye otros
trastornos, según sea la edad de inicio, la presencia o ausencia de
factores externos, u otros factores. Cabe decir que la tendencia
actual considera diferentes cuadros afectivos de acuerdo con criterios de gravedad, respuesta al tratamiento y evolución del trastorno [1]. En este sentido, han surgido algunos estudios sobre lo
que se ha llamado la DM de inicio tardío o depresión mayor senil
(DMS). La importancia de esta entidad nosológica se da porque
Recibido: 17.06.02. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 29.07.02.
Institut Clínic de Psiquiatria i Psicologia. Servei de Psicologia Clínica.
Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. Institut d’Investigacions Biomèdiques Agustí Pi i Sunyer (IDIBAPS). Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica. Universitat de Barcelona. Barcelona, España.
la depresión es, sin duda, el trastorno psiquiátrico más habitual en
la población anciana [2], y por la dificultad de diagnosticar procesos demenciales iniciales o trastornos afectivos, en cuanto al
tratamiento y a la evolución del cuadro se refiere. Además, algunos estudios han propuesto la posibilidad de que la DMS se asocie
a enfermedades vasculares [3]. Los modelos etiológicos de la
DMS se han focalizado particularmente en la presencia de lesiones microvasculares en la sustancia blanca cerebral, como se ha
observado mediante los estudios con imágenes por resonancia
magnética (RM) [4]. Asimismo, los modelos que se han planteado y que se discuten son parciales. Uno de estos modelos es el que
implica la afectación del hipocampo y que predice los déficit de
la memoria semántica. Otro modelo implica lesiones de estructuras subcorticales y de los ganglios basales, que se consideran
como causa de la depresión [5] en sujetos con edad superior a los
45 años y que puede predecir la irreversibilidad de los déficit
cognitivos después de la remisión del cuadro depresivo.
Una de las características de la DM son los déficit neuropsicológicos que conlleva; en el caso de la DMS parece que se asocian a la gravedad del trastorno [6], que va íntimamente ligado al
deterioro que sufre el cerebro con el envejecimiento normal. Esto
es, considerar la DMS como una entidad nosológica diferente a
la DM es concomitante a la idea de que el cerebro de un individuo
anciano se deteriora más que el de una persona joven, aun sin
padecer ningún trastorno neurológico [2].
NEUROPSICOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN MAYOR
 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Hablar de un patrón neuropsicológico específico y diferencial de
la DM es por el momento muy difícil. Es evidente que la evaluación del deterioro cognitivo (DC) del trastorno DM puede ser un
factor clave para determinar el grado de afectación de las actividades diarias del sujeto. También son importantes los esfuerzos
para intentar unir las teorías de la neuropsicología cognitiva con
la anatomía y la fisiología del funcionamiento cerebral. Si, como
indican los resultados de la bioquímica de los trastornos psiquiá-
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Correspondencia: Dr. Teodor Marcos. Institut Clínic de Psiquiatria i Psicologia. Servei de Psicologia Clínica. Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. Rosselló, 140, baixos. E-08036 Barcelona.
Agradecimientos. Al Dr. Salamero, por su lectura crítica del presente artículo y por su inestimable ayuda. Este trabajo se ha realizado con el proyecto n.º
99/0171 del Fondo de Investigación Sanitaria (MSC), proyecto n.º 01/2210
de la Fundació Marató de TV3, y la beca predoctoral de la CIRIT (Generalitat
de Catalunya) concedida a MJP (FI2002-00756).
M.J. PORTELLA, ET AL
tricos, la depresión es una disfunción cerebral, entonces el deterioro neuropsicológico podría permitirnos hallar los sustratos
neuronales subyacentes implicados en dicha disfunción [7]. Cabría tener en cuenta que estos sustratos pueden ser anatómicos,
pero también bioquímicos. El uso de fármacos para el tratamiento
de la depresión ha tenido y tiene gran importancia para descubrir
las vías neuronales y las sustancias químicas implicadas en los
trastornos mentales. Los fármacos antidepresivos se han usado
durante décadas, pero el sustrato neurobiológico de su eficacia no
se ha comprendido completamente. Aunque estos fármacos tienen efectos bien establecidos sobre las monoaminas, emerge la
evidencia de que también podrían afectar a otros sistemas de
neurotransmisores; por ejemplo, el uso continuado de antidepresivos conlleva cambios en los receptores tipo NMDA del glutamato, exclusivamente en la corteza [8]. Esto informa sobre las
interconexiones tanto anatómicas como fisiológicas del cerebro,
y su implicación en el funcionamiento global cerebral.
Existe un amplio acuerdo en lo que se refiere a la presencia de
DC durante el cuadro depresivo, y que las funciones más afectadas en este tipo de cuadro son las funciones mnésicas [9,10] y la
velocidad psicomotora [11-14]. Estos déficit de memoria y el
enlentecimiento psicomotor se asociarían a una mayor gravedad
del cuadro depresivo [15]. Algunos estudios han comunicado
también DC residual al remitir el cuadro depresivo [16].
Otro aspecto neuropsicológico que ha despertado interés en los
estudios con pacientes deprimidos ha sido la función ejecutiva, que
engloba la planificación, secuenciación, organización y abstracción
[17]. Las conclusiones de los primeros estudios que examinaron la
alteración de las funciones ejecutivas fueron confusas, pero, en
general, hallaron déficit significativos en pacientes con depresión
más grave [18]. El patrón del déficit ejecutivo descrito en estudios
más recientes ha sido más consistente [15,19-21], y se ha hallado
déficit en funciones frontales como fluencia verbal, memoria de
trabajo, conmutación atencional, entre otros. Cabe señalar que los
estudios donde hallaron disfunción ejecutiva, los sujetos eran mayores de 60 años o bien padecían depresiones graves. No obstante,
otros autores no han encontrado tal disfunción ejecutiva específica
en sujetos deprimidos [22], ya que la han encontrado también en
sujetos jóvenes con disforia o con depresión leve [23].
Por otro lado, los déficit neuropsicológicos que se han correlacionado con el grado de gravedad han traído controversias. Algunos investigadores han aplicado paradigmas cognitivoconductuales de la motivación para explicar el deterioro neurocognitivo observado en la depresión. La motivación se ha definido como ‘la
habilidad de iniciar una actividad apropiada, ya sea espontáneamente o en respuesta a pistas ambientales’ [17]. El concepto de
motivación se basa predominantemente en los estudios con pacientes con lesiones de los lóbulos frontales (LF), en los cuales la
motivación y también el afecto se ven afectados significativamente. Parece ser que un déficit motivacional tiene potencial para deteriorar la realización de cualquier tarea neurocognitiva.
Por otro lado, la neuropsicología de la DMS también se ha
estudiado bien y la conclusión más aceptada es que las alteraciones cognitivas afectan a la memoria inmediata y a medio plazo [9].
Actualmente, las líneas de investigación se dirigen a lo que se ha
llamado el síndrome depresión-disfunción ejecutiva de la DMS.
Este síndrome es relativamente resistente al tratamiento antidepresivo y tiene mala evolución a largo plazo [24,25]. Ciertos estudios sugieren que una alteración frontoestriada contribuye a la
aparición de la depresión, dado que este trastorno es frecuente en
pacientes con alteraciones en las estructuras subcorticales, con
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inclusión de la demencia vascular, la enfermedad de Parkinson, la
corea de Huntington, la parálisis supranuclear progresiva y la
calcificación de los ganglios basales [26]. No obstante, los resultados de las técnicas de imágenes cerebrales, tanto estructurales
como funcionales, son todavía algo confusos [12,22,27,28], pero,
en general, sugieren que la disfunción de los circuitos frontoestriadotalámicos se asocia con la DM [29]. En este sentido, estudios de
neuroimagen con SPECT han hallado una hipoperfusión en los LF
[30] y que la perfusión se normalizaba al remitir el cuadro en
sujetos afectos de DMS [31]. Mientras que los déficit neuropsicológicos de la DMS se han estudiado mucho, ha habido muy pocos
intentos de integrar los resultados neuropsicológicos y de neuroimagen de la DMS en un modelo teórico comprehensivo [7].
A la luz de los resultados aquí comentados, se podría establecer un patrón neuropsicológico propio de la DM en sujetos adultos jóvenes, que afectaría funciones mnésicas y velocidad psicomotora. En cambio, la DMS, además de alteración de la memoria
y enlentecimiento psicomotor, presentaría una disfunción ejecutiva. Los resultados de los estudios con neuroimagen irían en esta
misma dirección, al hallar alteraciones en estructuras frontales y
subcorticales, sobre todo en sujetos mayores de 50 años. También
hay que tener en cuenta que los estudios por RM han hallado que
los adultos mayores de 45 años presentan más lesiones frontosubcorticales, circunstancia que se ha asociado a la edad [5].
VÍAS NEUROANATÓMICAS
FUNCIONALES DE LA DEPRESIÓN
A la luz de los resultados de los estudios de la DM con neuropsicología y neuroimagen no parece muy claro si existe consenso
para establecer un modelo neuroanatómico que implique áreas
corticales frontales y temporales, junto con áreas subcorticales.
De los estudios del funcionamiento cerebral en sujetos sanos se
observa que los LF serían los responsables de un funcionamiento
global del cerebro.
Los LF se han parcelado en cinco zonas neurofuncionales [32]:
córtex motor, córtex premotor, opérculo frontal, prefrontal y zona
paraolfactoria o subcallosa –para una revisión de cada parcela, ver
Estévez et al [33]–. El córtex prefrontal se define por aquellas zonas
que reciben proyecciones de los núcleos talámicos (dorsomedial,
ventral anterior, pulvinar medial y complejo nuclear suprageniculado) [34,35]. Puede dividirse, asimismo, en tres zonas: dorsolateral, orbitofrontal y frontomedial. El córtex prefrontal dorsolateral
(CPDL) envía y recibe información de áreas asociativas parietales,
occipitales y temporales; está implicado en funciones como la formación de conceptos, el razonamiento, las llamadas funciones ejecutivas (planificación, secuenciación, organización, etc.) [17], la
generación de acciones voluntarias y el manejo de objetivos mientras exploramos y procesamos objetivos secundarios [36].
Inicialmente, se hipotetizó [37] que los pacientes con depresión presentaban un deterioro en el circuito límbico, con repercusiones en el sistema autonómico y vegetativo, y en el estado de
ánimo. Estos estudios no hacían referencia a la sintomatología
cognitiva presente en la DM.
Posteriormente, los hallazgos de los estudios de activación
cerebral fueron muy sugestivos en el intento de integrar el circuito
límbico –concretamente el cingulado subgenual [38] con el CPDL
en la depresión [39,40]– y proponer que ciertas estructuras del
córtex prefrontal medial –con inclusión del cingulado anterior–
podrían implicarse en la inducción cognitiva de sentimientos
negativos en sujetos sanos. Estos estudios sugieren que el afecto
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DEPRESIÓN MAYOR SENIL
y la cognición podrían relacionarse anatómicamente con las regiones dorsolaterales y orbitofrontales. El papel crucial de la
amígdala en el circuito límbico y en las vías frontoestriadas se ha
estudiado extensamente, y se ha concluido que el modelo neural
indicaría que la disfunción de estructuras límbicas y del córtex
prefrontal deteriora la modulación de la amígdala, que conlleva
a un procesamiento incorrecto de los estímulos emocionales.
Las interacciones entre estas dos regiones prefrontales (dorsolateral y orbitofrontal) y de estructuras subcorticales con el
resto del cerebro, todavía no se ha aclarado. Muchas de estas redes
funcionales se han implicado en la patogénesis de algunos trastornos psiquiátricos, incluida la DM [7,41]. Se podría pensar que
las alteraciones bioquímicas que se dan en la DM, o en otros
trastornos mentales, podrían conllevar la pérdida de conexiones,
tanto en las vías corticosubcorticales como corticocorticales. Estas
inferencias, realizadas a partir de los últimos hallazgos, quizá
podrían llevar a una revisión, como proponen Austin et al [7], de
las redes frontosubcorticales que operaban de forma independiente y paralela [32].
Así pues, dado que en la DMS el trastorno mental ocurre sobre
un cerebro envejecido, cabría esperar que fuese una alteración
global del funcionamiento cerebral la que se observara en la DMS,
a diferencia de la DM en sujetos adultos jóvenes.
Los esfuerzos actuales en el estudio del DC en la DMS se
centran en la alteración del córtex prefrontal, que se traduce en
una disfunción ejecutiva, esto es, en un bajo rendimiento en tareas
neuropsicológicas frontales [17]. Esta disfunción ejecutiva [25]
parece relacionarse con la evolución del cuadro depresivo y con
la no respuesta al tratamiento farmacológico con ISRS (fluoxetina) [42]. No obstante, estos estudios establecen la disfunción
ejecutiva a partir de pruebas de cribado mental. El hallazgo principal implica el CPDL, junto con sus conexiones funcionales con
el resto del cerebro.
Se acepta bien que el CPDL, así como el resto de regiones
prefrontales, envía y recibe información de prácticamente todo el
cerebro [43]. Según el modelo de funcionamiento cerebral de
estos estudios se podría entrever que para determinar el perfil
neuropsicológico de la DMS debería tenerse en cuenta la región
del CPDL. Así, se podría sugerir que el área prefrontal dorsolateral y sus vastas conexiones cerebrales están en la base del DC
en la DMS. Es decir, los pacientes con DMS presentan una alteración neuropsicológica que afecta, por un lado, áreas temporales
e hipocampo (problemas de memoria, enlentecimiento psicomotor, dificultad de aprendizaje [7]), y, por otro, áreas frontales
(perseveración, mala secuenciación, mala planificación) [6].
En la DMS encontraríamos desmotivación para llevar a cabo
una acción, y dificultades para organizar temporalmente una acción, es decir, para poder seguir un orden lógico, ordenado y
coherente que permita llegar a una finalidad, a unos objetivos. Es
decir, los sujetos ancianos afectos de depresión no harían uso de
los procesos de autocorrección, el feedback informativo sobre la
adecuación progresiva al objetivo último.
Los sujetos deprimidos tenderían a buscar respuestas inmediatas, automáticas, y harían movimientos sin finalidad, estereotipados,
y vacíos, sin tener en cuenta los antecedentes y los consecuentes.
De acuerdo con el modelo cerebral de Fuster [43], la implicación
del CPDL se daría por la organización temporal de la acción, necesaria para realizar cualquier tarea. Stuss y Alexander [44] hacen
referencia también a la mediación temporal para ejecutar una acción, y ésta se refleja en la construcción de una expectativa que sería
como una especie de memoria abstractiva, según fuera la acción a
realizar. La organización temporal de la acción a realizar se podría
esbozar de la siguiente manera: una organización jerárquica de las
redes de memoria en el córtex posterior (memoria perceptiva) y en
el córtex anterior (memoria ejecutiva). Así, el papel del CPDL, en
el punto más alto de la jerarquía, se puede concebir como el intérprete en la formulación y ejecución de los planes de acción.
CONCLUSIONES
Por el momento, los estudios que se han llevado a cabo no son
concluyentes, además de que presentan la dificultad de contrastar
los resultados de unos y otros, ya que existen demasiadas diferencias entre las muestras, las pruebas neuropsicológicas administradas y los modelos etiológicos de donde se parte.
Aun así, de los estudios revisados aquí, se pueden establecer
algunos aspectos básicos de la DMS: las muestras de la mayoría
de los trabajos que hallan alteración de las funciones frontales son
de sujetos mayores de 50 años, que es la edad de corte, para el
primer episodio de la DMS.
Los estudios de neuroimagen reconocen un patrón de alteración cerebral en sujetos mayores de 45 años, de lo que se deduce
que puede darse comorbilidad entre el cuadro depresivo y los
déficit cognitivos en edad avanzada. La afectación cerebral se
corresponde con alteraciones en las estructuras frontotemporosubcorticales.
Así pues, los esfuerzos para hallar si existen perfiles neuropsicológicos diferenciales deberían centrarse en estudios que permitieran comparar sujetos deprimidos jóvenes con ancianos, con
instrumentos neuropsicológicos similares, y partir de un modelo
etiológico integrado, que incluyera la totalidad de las conexiones
del LF con el resto del cerebro.
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IMPLICACIÓN DEL LÓBULO FRONTAL
EN LA DEPRESIÓN MAYOR SENIL
Resumen. Introducción. Se acepta que la depresión mayor (DM) conlleva alteraciones del estado de ánimo, disfunciones fisiológicas y disfunciones cognitivas. Todavía se desconoce el perfil neuropsicológico propio de este trastorno mental. Además, en la delimitación nosológica de
los trastornos depresivos existen diversas categorías que dificultan todavía más establecer la disfunción cognitiva de la DM. En los últimos años,
los esfuerzos se dirigen a establecer un perfil neuropsicológico de la
depresión mayor senil (DMS) como trastorno depresivo diferente, al
implicarse otras variables como el curso y la respuesta al tratamiento
farmacológico. Objetivo. Revisar el estado actual de los déficit cognitivos en la DMS y sus posibles correlatos neurobiológicos. Desarrollo. Se
han seleccionado estudios de los últimos 10 años, mediante una búsqueda en la base de datos Medline, con la utilización de los términos ‘elderly
major depressive disorders’, ‘cognitive function’, ‘frontal lobes’ y ‘prefrontal area’. Conclusiones. Los estudios recientes han hallado déficit
mnésicos, junto con una disfunción ejecutiva en la DMS. Considerar las
interacciones entre afecto, motivación y funcionamiento cognitivo permite comprender mejor la implicación de los circuitos frontosubcorticales en este trastorno. Estudios futuros deberían focalizarse en los circuitos que conectan los lóbulos frontales, y en concreto el área dorsolateral
prefrontal, con prácticamente el resto del cerebro, ya que por los resultados observados, la disfunción ejecutiva podría darse por una alteración de las conexiones cerebrales. [REV NEUROL 2002; 35: 891-4]
Palabras clave. Área prefrontal. Depresión mayor senil. Depresión mayor tardía. Disfunción ejecutiva. Función cognitiva. Lóbulos frontales.
ENVOLVIMENTO DO LOBO FRONTAL
NA DEPRESSÃO MAJOR SENIL
Resumo. Introdução. Aceita-se que a depressão major (DM) comporta alterações do estado do ânimo, disfunções fisiológicas e
disfunções cognitivas. Contudo, desconhece-se o perfil neuropsicológico próprio desta doença mental. Além disso, na delimitação
nosológica das perturbações depressivas existem diversas categorias que dificultam ainda mais estabelecer a disfunção cognitiva da DM. Nos últimos anos, têm-se dirigidos os esforços para
estabelecer um perfil neuropsicológico da depressão major senil
(DMS) e a resposta ao tratamento farmacológico. Objectivo. Rever
o estado actual dos défices cognitivos da DMS e suas possíveis
correlações neurobiológicas. Desenvolvimento. Seleccionaramse estudos dos últimos 10 anos, mediante uma pesquisa da base de
dados Medline, com a utilização dos termos ‘elderly major depressive disorders’, ‘cognitive function’, ‘frontal lobes’ e ‘prefrontal area’. Conclusões. Os estudos recentes acharam défices
mnésicos, bem como uma disfunção executiva na DMS. Ter em
conta as interacções entre o afecto, a motivação e o funcionamento cognitivo permite compreender melhor a implicação dos circuitos que conectam os lobos frontais, e concretamente a área dorsolateral pré-frontal, com praticamente o restante cérebro, dado
que nos resultados observados, a disfunção executiva poderia darse por uma alteração das conexões cerebrais. [REV NEUROL
2002; 35: 891-4]
Palavras chave. Área pré-frontal. Depressão major senil. Depressão
major tardia. Disfunção executiva. Função executiva. Lobos frontais.
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