Impacto de la Epigenética en el desarrollo normal y patológico

DIBARBOURE H
No ha sido posible ampliarlo a los adultos, aunque existen proyectos en ese sentido. Pero no existe el registro
en las Instituciones que brindan servicios de salud de
manera sistemática, lo que genera que depende de la
iniciativa del médico escribirlo en la historia.
A forma de recomendación general en este tema en particular, se requiere de este tipo de registros nominales
para, entre otros beneficios, poder realizar estudios de
efectividad con las vacunas especialmente recomendadas y así obtener indicadores propios que sirvan para
retroalimentar con información local.
Comentarios finales
Nos parece importante remarcar algunos puntos sobre
el tema:
• La DM es una enfermedad frecuente y en aumento
por los hábitos de vida y alimentación de la población.
• La DM provoca alteraciones en el sistema inmune,
sobre todo mediado por células.
• La DM puede evolucionar con frecuencia a alteraciones cardiovasculares, con lesiones de las arterias
coronarias, cerebrales y renales.
• Las infecciones, aunque no sean más frecuentes,
pueden ser más graves en el paciente con DM,
especialmente la influenza y el neumococo, que
•
•
Puesta al día
son enfermedades que se pueden prevenir con
vacunación.
Las recomendaciones de vacunación se pueden
analizar de diversos ángulos: las obligatorias, las
especialmente recomendadas por la enfermedad y
aquellas que se pueden indicar en situaciones particulares del paciente, fundamentalmente vinculadas
con la exposición.
120
-nuevas perspectivas terapéuticasDr. Roberto Rampoldi Bestard
Ninguna vacuna se contraindica en el paciente
con DM y especialmente se recomiendan las vacunas contra la influenza, neumococo y hepatitis
El resto de las vacunas como por ejemplo para
la prevención frente a un viaje, exposición laboral
y en los casos de embarazo y contacto, también
se pueden considerar de igual manera que en los
pacientes que no padecen la enfermedad.
Médico Dermatólogo. Montevideo, Uruguay.
Medicare. Summum. Laboratorio Celsius - Dermur
B.
Recibido:
2 abril 2014
Aprobado: 15 mayo 2014
Agradecimientos
•
Al Dr. Albert García, Epidemiólogo, Francia
Declaración de Conflicto de Intereses
•
Declaro mi relación profesional con la empresa
Sanofi Pasteur. Todo lo expuesto en el presente
artículo ha sido escrito a título personal.
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Resumen: A partir del estudio de los cambios heredables
en la función de los genes, la epigenética ha permitido
entender nuevos aspectos de la fisiología y fisiopatología
del desarrollo embrionario, del cáncer y otras enfermedades crónicas.
El conocimiento más profundo de las modificaciones
Abstract: From the study of heritable changes in gene
function, epigenetics has allowed to understand new aspects of the physiology and pathophysiology of embryonic
development, cancer and other chronic diseases.
terapéuticas, con fármacos más específicos y con menores
The deeper understanding of epigenetic modifications
epigenéticas y de las “marcas epigenéticas” en cada tipo
de enfermedad, permitirá diseñar mejores estrategias
efectos colaterales.
Los fármacos epigenéticos constituyen hoy un prometedor
futuro terapéutico, así como la prevención de la acción
de los agentes metilantes en el medio ambiente en su más
amplio concepto.
Palabras clave: Epigenética, epigenoma,
marcas epigenéticas, agentes
metilantes, fármacos epigenéticos.
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From the study
en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 110-120
Introducción
La comprensión de la complejidad de los seres vivos no
se logra al conocer la secuencia del ADN, se debe también
entender como se expresan los genes. La Epigenética
es la disciplina que estudia los cambios en la función
de los genes, que acontecen sin que exista alteración de
la secuencia del ADN, comportándose como cambios
heredables, dinámicos y reversibles.
Waddington en 1939 utilizó el término epigenética - cuyo
significado etimológico es “por encima de la genética”,-
para explicar el hecho observado de individuos que siendo
portadores de genotipos idénticos podían derivar en una
amplia variedad de fenotipos durante su desarrollo (1, 2).
Por medio de las modificaciones en la expresión de los genes se integran señales extrínsecas provenientes del medio
ambiente a la fisiología de los organismos. En las últimas
décadas los planteamientos de Waddington han tomado
una nueva perspectiva, por lo que se reconoce el papel que
ejerce el ambiente extranuclear, extracelular y social en la
modulación de la actividad genética, incluso se ha demosE-mail: [email protected]
and “epigenetic marks” in every kind of disease, allow
the design of better therapeutic strategies, more specific
drugs with fewer side effects.
Epigenetic drugs are now a promising future therapeutic
and prevention of the action of methylating agents on the
environment in its broadest sense.
Keywords: Epigenetics, epigenome, epigenetic marks,
methylating agents, epigenetic drugs.
trado como el nivel socioeconómico modifica la herencia
del coeficiente intelectual de manera no lineal (3).
Las células somáticas de un organismo pluricelular tienen
básicamente la misma información genética, no obstante, cada uno de los tipos celulares que forman parte del
organismo tienen una estructura y función característica.
Esto se debe a la expresión diferencial del genoma, la
cual es regulada principalmente por los mecanismos
epigenéticos.
Genoma y Epigenoma
El 15 de febrero del año 2001, la revista Nature hacía
públicas las conclusiones de la composición genética de
los seres humanos, el Proyecto Genoma Humano había
finalizado. Los objetivos fundamentales de este proyecto
incluían la determinación precisa de la secuencia, es decir,
desde la identificación de todas y cada una de las bases
nitrogenadas que conforman el acido desoxirribonucleico,
ADN del genoma humano, la identificación de los genes
y secuencias reguladoras hasta el almacenamiento de esta
información en bases de datos accesibles a la comunidad
científica. Dichos mapas serían utilizados para determinar
en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 121-124
121
RAMPOLDI, R
Impacto de la Epigenética en el desarrollo
hábitos alimenticios y en general el estilo de vida que
lleva cada individuo, y esto es de fundamental importancia
para entender los cambios epigenéticos (19).
“La Epigenética explica como actúan los estilos de
vida sobre los genes […] Todos los tumores tienen alterado su Genoma y su Epigenoma y ambas alteraciones
son igual de importantes para el desarrollo del cáncer
[…]. La Epigenética ayuda a entender, entre otras
cosas, por qué aparecen las enfermedades y por qué
somos distintos unos de otros “. Manel Esteller (9, 22)
Mecanismos de las
modificaciones epigenéticas
El “silenciamiento”de los genes y las principales formas
de modificación epigenética estudiadas son:
• la metilación del ADN
• la desacetilación de las histonas.
Figura 1
los cambios en las secuencias del ADN, o mutaciones que
posteriormente afectarán la función biológica (4, 5, 6, 7, 8).
(Ver Figura 1).
Después que el proyecto Genoma Humano revelara
la composición genética de los seres humanos, Manel
Esteller (9) lidera el desarrollo del Proyecto Epigenoma
Humano, que según el científico es más complicado porque cada uno de nosotros tiene un sólo genoma pero una
centena de epigenomas, porque cada tipo de célula tiene
un epigenoma distinto; p.e. el de las neuronas es distinto
a las células del corazón o del pulmón.
Bases moleculares de la epigenética
La comprensión en la relación entre genes y ambiente
surge de los descubrimientos de las bases moleculares epigenéticas que controlan la activación y el silenciamiento
de los genes. Holliday propuso por primera vez en el año
1987 el posible papel de la epigenética en la herencia de
las enfermedades y distinguió funciones de los genes en
dos niveles: en la trasmisión del material genético de
generación en generación (campo de la genética), y en el
funcionamiento de los genes desde la fertilización hasta
el adulto (campo de la epigenética).
La genética clásica no puede explicar la totalidad de la
diversidad fenotípica de una población. Los gemelos monocigóticos tienen idéntica secuencia de ADN y presentan
diferencias fenotípicas como susceptibilidad a enfermedades a mayor edad, por lo que la definición de Epigenética
deja bien claro que ello se debe a cambios heredables
(por mitosis o meiosi) en la expresión génica que no se
deben a alteraciones en la secuencia del ADN.
Los hijos pueden heredar y expresar lo que aparentan ser
nuevos rasgos provenientes del comportamiento y entorno
de sus padres sin cambios en el ADN, pero sí variando
su expresión (10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17), y esto se produce con el
silenciamiento o encendido .
“
122
”
La expresión selectiva de los genes y su influencia en
el comportamiento de las células se afecta por modificaciones químicas del ADN y sus proteínas asociadas
(histonas). La alteración de estos factores epigenéticos
o la pérdida de su control pueden causar cáncer u otras
enfermedades.
Se han identificado en los individuos patrones epigenéticos heredables, respecto a la metilación del ADN y la
acetilación de las histonas. Cuando estos patrones son
identificados (a través de la identificación del Epigenoma),
es posible lograr un diagnóstico, pronóstico y tratamiento
de las enfermedades que son causadas por estas alteraciones epigenéticas.
El comportamiento de la célula entonces, es definido por
sus proteínas constituyentes, las cuales son el resultado
de patrones específicos de la expresión de genes. El
ADN no existe en la célula como una molécula desnuda;
está asociado a proteínas llamadas histonas, con las que
constituye asociaciones llamadas nucleosomas, que a su
vez forman un componente complejo conocido como
cromatina, que a su vez conforma los cromosomas (18). Los
cambios estructurales de la cromatina tienen una profunda
influencia sobre la expresión genética.
Si la cromatina se condensa, las enzimas involucradas
en la expresión (p.e. ARN polimerasas) no pueden llegar
y los genes están entonces “apagados” (silenciamiento
cromosómico). Por el contrario, si la cromatina está
“abierta”, los genes pueden ser “encendidos”cuando se
requieran.
Mientras varios desórdenes heredables por humanos son
causados por mutaciones en las secuencias del ADN, un
número de enfermedades como ciertos tipos de cáncer,
son debidos a un silenciamiento de genes originados por
modificaciones epigenéticas (19, 20, 21).
Varios factores epigenéticos que afectan la expresión de
nuestros genes responden a distintos factores del ambiente, como la exposición a sustancias tóxicas en el más
amplio sentido (inhalantes, ingestión, por contacto), los
en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 121-124
El estudio de la Epigenética dio su primer paso con el
descubrimiento de las ADN-metil transferasas (DMTs),
enzimas que catalizan la unión de los grupos metilo (-CH
3) a los nucleótidos de citosina de una de las dos bandas,
en base al molde de la banda complementaria, conociéndose este fenómeno como la “Teoría de la Metilación”
(23, 24, 25)
.
Estas modificaciones químicas del ADN producen los
fenómenos epigenéticos denominados “marcas epigenéticas”. Estas marcas constituyen una capa adicional de
información (epigenoma) superpuesta a la derivada de la
secuencia de nucleótidos, que constituyen el genoma. Las
modificaciones de las histonas incluyen diversos mecanismos, tales como acetilación, metilación, fosforilación y
afectan a diferentes aminoácidos. Estos procesos determinan efectos específicos que se traducen en la “activación”
o en la “represión” de la actividad génica (26, 27, 28).
El ADN está compuesto por cuatro bases diferentes
que representan las cuatro letras del código genético,
adenina, citosina, guanina y timina. A veces un grupo
químico denominado metilo se añade a una base, lo cual
agrega un nivel extra de información. En los organismos
superiores la metilación está restringida principalmente
a la base citosina, la cual cuando se metila se asocia a la
formación de cromatina “cerrada” y por lo tanto se asocia
a desactivación de los genes (29, 30, 31, 32).
La metilación puede ser influida por agentes ambien-
tales, infinidad de agentes tóxicos se comportan como
agentes metilantes. La metilación generalmente silencia
la expresión genética, y si altera la expresión de un gen,
cambiará la estructura o expresión génica del individuo,
es decir sus características, propagándose su patrón genómico desde una generación a otra, pudiendo durar hasta
cuatro generaciones y siendo un fenómeno reversible,
elemento a tener en cuenta por la posibilidad de una
Terapia Epigenética.
La metilación puede ser por exceso y por defecto y ambas
causan variaciones, por ejemplo la hipometilación a lo
largo del genoma puede activar oncogenes cercanos, y
demasiada metilación puede apagar genes supresores de
tumores. Existen patrones de metilación aberrantes (hipermetilación e hipometilación) en algunos cánceres que
conducen a genes supresores de tumores e inestabilidad
del genoma (33, 34).
En los mamíferos, la metionina y la colina y cofactores
como el ácido fólico y las piridoxinas provenientes de
la dieta operan como dadores de grupos metilo compitiendo con los agentes metilantes nocivos del ambiente,
previniendo y/o evitando las enfermedades. La metilación
excesiva de genes reguladores del ciclo celular como los
genes supresores de tumores y reparadores de ADN puede
favorecer el desarrollo de cáncer (35, 36, 37, 38).
Las modificaciones químicas mencionadas operan en el
ADN en concierto con modificaciones de las histonas
sufriendo modificaciones postraduccionales (acetilación,
fosforilación, metilación, deaminación y otras), modificando la estructura histona/nucleosoma, con lo cual se
crea una nueva vía de señalización para la activación o
la represión génica (29, 33, 35).
El conocimiento de patrones de metilación en diferentes
regiones del genoma (epigenoma), permitirá establecer
en forma precisa, la aparición de cambios asociados
con el estado de malignidad de diversos tumores y otras
enfermedades. Además, como los cambios epigenéticos
son reversibles, el diseño de estrategias terapéuticas
encaminadas a corregir las alteraciones en la metilación
del ADN con agentes desmetilantes, permitirá una nueva
terapéutica para dichas afecciones.
Si bien se conocen desde hace mucho tiempo la existencia de
las enfermedades genéticas con mutaciones que dan lugar a
un fenotipo alterado con consecuencias patológicas, debemos
destacar la influencia de los factores epigenéticos en la expresión de los genes, concluyendo que el fenotipo puede resultar
alterado también como consecuencia de errores epigenéticos.
No obstante las lesiones epigenéticas son más difíciles de
delimitar que las genéticas; mientras que es fácil precisar la
naturaleza y alcance de un error genético, las alteraciones del
Epigenotipo son más difíciles de advertir (17, 39, 40).
Terapia epigenética
De la misma manera que se puede hablar con total propiedad de enfermedades epigenéticas, desde hace algunos
años se ha comenzado a hablar de terapia epigenética,
término acuñado por Baylin y Jones en el año 2006 (42).
Si muchas enfermedades epigenéticas tienen como causa
una aberrante metilación del DNA o una modificación
errónea de las histonas, un medicamento que corrigiera
estos defectos podría llamarse legítimamente medicamento epigenético.
Hasta ahora se han utilizado fundamentalmente inhibidores de la metilación del DNA y de la desacetilación
de histonas, con lo que se ha llegado a hacer numerosos
ensayos clínicos. Se están experimentando inhibidores
de histona desacetilasa para tratar tumores, policitemia
y el virus de la inmunodeficiencia humana latente y otros
ensayos para reducir la hipermetilación del DNA (43).
Los inhibidores de la metilación del DNA que se utilizan en terapéutica son, principalmente, la 5-azacitidina,
en Medicina • Mayo 2014; Año XXII Nº 44: 121-124
123
RAMPOLDI, R
la 5-aza-2’-desoxicitidina y la zebularina, que pueden
incorporarse a células tumorales. En ellas se convierten
en trifosfatos, se incorporan al DNA e interaccionan con
las DNA metilasas que quedan covalentemente unidas a
estos análogos, inhibiéndose la metilación del DNA en
las siguientes rondas de replicación.
Para la inhibición de la histona desacetilasa se utilizan derivados del butirato, ácido hidroxámico y depsipéptidos, pero
como inhiben todas las desacetilasas de forma inespecífica,
resulta difícil predecir los efectos secundarios (39).
Conclusiones
Los avances logrados en la Epigenética han permitido
El conocimiento más profundo de las modificaciones
Epigenéticas (Epigenoma) y de las “marcas epigenéticas”
en cada tipo de enfermedad, permitirá diseñar mejores
estrategias terapéuticas. El reto para los investigadores
en este campo es diseñar fármacos más específicos y con
menores efectos colaterales (44, 45, 46).
Los fármacos epigenéticos constituyen hoy un prometedor
futuro terapéutico.
Para prevenir los cambios epigenéticos, la Medicina
apunta a prevenir la acción de los agentes metilantes en
el medio ambiente en su más amplio concepto, tomando
un papel muy importante en dicha prevención los avances
en Nutrigenética y Nutrigenómica.
entender nuevos aspectos de la fisiología y fisiopatología
del desarrollo embrionario, del cáncer y otras enfermedades crónicas.
Recibido: 6 febrero 2014
Aprobado
: 30 abril 2014
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