Levosimendan \(Simdaxâ\) per prevenir les aguditzacions d

Servei de Farmacologia
Clínica
Levosimendán (Simdax) para prevenir las agudizaciones de insuficiencia cardíaca
en el período intra y postoperatorio en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica
grave que se someten a intervenciones quirúrgicas (Diciembre 2003).
Características farmacológicas
El levosimendán es un nuevo fármaco inotrópico positivo, que ejerce este efecto al aumentar
la sensibilización al calcio de los miofilamentos contráctiles durante la sístole. Se ha sugerido
que el efecto disminuye o se pierde durante la diástole y que así no alteraría la relajación
miocárdica ni aumentaría el gasto de energía. También se le atribuye un efecto vasodilatador
arterial (sistémico y coronario) y venoso, mediante la apertura de los canales del potasio
dependientes de ATP y la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa III. Se elimina por
metabolización hepática y tiene una semivida de eliminación de una hora, pero uno de sus
metabolitos es activo y tiene una semivida de eliminación más prolongada (de 75 a 80 h); se
ha sugerido que algunos efectos hemodinámicos perduran más allá de la finalización de su
infusión.
Eficacia
Se dispone de tres ensayos clínicos controlados en la insuficiencia cardíaca (IC) aguda
sistólica. En el primero se comparó la administración de placebo o levosimendán (bolus de 6
µg/kg seguido de una infusión de 0,1 µg/kg/min, máximo 0,4 µg/kg/min) durante seis horas
en 146 pacientes con descompensación aguda de una IC crónica por miocardiopatía
isquémica o idiopática. En los tratados con levosimendán se observó un aumento del
volumen de eyección y del índice cardíaco del 28% y 39%, respectivamente, y una
disminución de la presión del capilar pulmonar, de la arteria pulmonar y de la sistémica
media. También mejoró la disnea.
En el estudio LIDO se comparó levosimendán (bolus de 24 µg/kg seguido de una infusión de
0,1 µg/kg/min) con dobutamina (5 µg/kg/min) durante 24 h en 203 pacientes con una
descompensación de la IC crónica (por diferentes tipos de cardiopatía) que requería
monitorización hemodinámica y tratamiento inotrópico positivo intravenoso. Sólo un 3% de
los pacientes incluidos presentaban agudización de la IC postintervención quirúrgica.
Veintinueve pacientes (28%) de los tratados con levosimendán en comparación con 15
(15%) de los tratados con dobutamina (RR 1,9; IC95%, 1,1-3,3; p=0,022) presentaron una
mejoría del 30% o más del volumen de eyección y una disminución del 25% o más de la
presión capilar pulmonar a las 24 h (variable principal). La dipnea y la fatiga también
mejoraron más con levosimendán, pero las diferencias no eran estadísticamente
significativas. La mortalidad a los 31 y a los 180 días fue inferior con levosimendán (8% vs
17%, p=0,049; 26% vs 38%, RR 0,57; IC95%, 0,34-0,95; p=0,029), pero la mortalidad era
una variable secundaria y el análisis a los 180 días no estaba previsto en el protocolo del
estudio.
En el ensayo RUSSLAN se compararon cuatro dosis de levosimendán (bolus de 6, 12, 24 o 24
µg/kg seguidos respectivamente de una infusión de 0,1, 0,2, 0,2 o 0,4 µg/kg/min) y placebo
durante seis horas en 504 pacientes con un IAM los cinco días previos e IC que requería
tratamiento con un inotrópico positivo intravenoso, La proporción de pacientes con isquemia
y/o hipotensión (variable principal) fue similar (10,8% con placebo y 13,4%
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agrupando las diferentes dosis de levosimendán; p=0,45), pero se observó una relación con
la dosis (19% con la dosis más alta de levosimendán). El riesgo combinado de muerte y
empeoramiento de la IC a las 24 h fue menor con levosimendán que con placebo (4% vs
8,8%; p=0,044) y el de muerte a los 14 y 180 días también (11,7% vs 19,6%, y 22,6% vs
31,4%). Pero eran variables secundarias y, aunque no se observó relación con la dosis, las
diferencias sólo eran estadísticamente significativas al agrupar las diferentes dosis de
levosimendán.
Toxicidad
En el ensayo comparativo con dobutamina la incidencia global de efectos adversos fue
similar. La angina de pecho, el dolor torácico o la isquemia miocárdica fueron más frecuentes
con dobutamina y las arritmias con levosimendán. Hubo una tendencia a presentar más
hipotensión y cefalea con levosimendán y más retiradas por efectos adversos con
dobutamina. Con la dosis más elevada (bolus de 24 µg/kg e infusión de 0,4 µg/kg/min), pero
no con las dosis menores, se ha documentado un aumento de la frecuencia cardíaca (media
de 11 latidos por min).
Indicaciones autorizadas y coste
El levosimendán (Simdax) ha sido autorizado en Europa por reconocimiento mutuo y
actualmente, además de España, sólo está comercializado en Italia, Grecia, Portugal,
Finlandia y Austria. En Estados Unidos actualmente se está realizando un ensayo clínico en
fase III controlado con placebo. La indicación aprobada es el tratamiento a corto plazo de la
insuficiencia cardíaca grave crónica descompensada, cuando la terapia convencional con
diuréticos, IECA y digitálicos no es suficiente, y en el caso en que se sea preciso un
inotrópico positivo, siendo su uso exclusivamente hospitalario (dosificación de 12 a 24 µg/kg
iniciales seguidos de 0,1 a 0,2 µg/kg/min durante 24 h). Con estas dosis, el coste del
tratamiento con levosimendán durante 24 h para un paciente de 60 kg varía de 608,4 a
1.216,8 € y el de la dobutamina (5-10 µg/kg/min) de 14,1 a 28,3 €. Con los resultados del
ensayo comparativo habría que tratar a 10 pacientes con levosimendán en lugar de con
dobutamina para evitar un acontecimiento (coste de unos 6.000 a 12.000 €).
Alternativas de comparación (dobutamina)
Ventajas e inconvenientes del levosimendán
Eficacia
Efectos hemodinámicos
Mortalidad
Toxicidad
Conveniencia
Coste
Ventaja (incertidumbre relevante)
Ventaja (incertidumbre relevante)
Similar
Similar
Inconveniente (magnitud relevante)
Conclusión.- No consideramos adecuado el uso de levosimendán en la indicación
solicitada. Aunque en comparación con dobutamina se han observado mejores resultados
hemodinámicos y de supervivencia, las siguientes limitaciones hacen difícil considerar las
pruebas como suficientes: se dispone de un único ensayo comparativo, la supervivencia no
era la variable principal del ensayo y el estimador de las diferencias observadas es poco
preciso. Por otra parte, la validez externa del ensayo para la indicación solicitada es
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totalmente insuficiente y su coste es muy elevado y 40-50 veces superior al de la
dobutamina. Finalmente, los ensayos en curso añadirán información relevante a las pruebas
disponibles para situar este fármaco en terapéutica.
Bibliografía
1. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda MY, Golikov AP, Lazebnik LB, et al. Safety and
efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure
due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind
study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002;23:1.422-32.
http://eurheartj.oupjournals.org/cgi/reprint/23/18/1422.pdf
2. Follath F, Cleland JGF, Just H, Papp JGY, Scholz H, Peuhkurinen K, et al. Efficacy and
safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart
failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002;360:196-202.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstrac
t&list_uids=12133653
3. Jain P, Massie BM, Gattis WA, Klein L, Gheorghiade M. Current medical treatment for the
exacerbation of chronic heart failure resulting in hospitalization. Am Heart J 2003;145:s3s17.
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002870302948398
4. Singh BN, Lilleberg J, Sandell EP, Ylonen V, Lehtonen L, Toivonen L. Effects of
levosimendan
on
cardiac
arrhythmia:
electrophysiologic
and
ambulatory
electrocardiographic findings in phase II and phase III clinical studies in cardiac failure.
Am J Cardiol 1999;83:161-201.
5. Slawsky MT, Colucci WS, Gottlieb SS, Greenberg BH, Haeusslein E, Hare J, et al. Acute
hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure.
Study Investigators. Circulation 2000;31:2.222-27.
http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/102/18/2222