Lesiones cutáneas en la línea media asociadas a disrafismos
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CARRERA DE ESPECIALIZACIÓN EN DERMATOLOGÍA DIRECTOR: PROF. DR. RAMÓN FERNÁNDEZ BUSSY “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” AUTORA: DRA. MARISA ZIMMERMANN TUTORA: DRA. MARÍA FERNANDA MACCARIO HOSPITAL PROVINCIAL DEL CENTENARIO UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO AÑO 2010 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 1- ÍNDICE: 1- ÍNDICE…….……...…………………………………………..……………………... 2 2- MATERIALES Y MÉTODOS………...…...………………………………………... 4 3- INTRODUCCIÓN…………………...……………………………………….……… 5 3.1 Justificación………………………………..……………………………………... 6 4- OBJETIVOS……...………………………………………………………………...… 7 5- EMBRIOLOGÍA DE LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL...………………….. 8 6- ETIOLOGÍA………………………………………………………….……………. 14 6.1 Factores genéticos………..…………………………………….…………………. 14 6.2 Factores nutricionales……...…….………………………………………….......... 14 6.3 Factores teratógenicos…………….....…………………………………..………... 14 7- EPIDEMIOLOGÍA………………………………………………………………… 15 8- CLASIFICACIÓN…………………………………………………………………. 15 8.1 Disrafismos abiertos………………………………………………………..…….. 15 8.2 Disrafismos cerrados……………………………………………………..………. 15 8.3 Disrafismos cefálicos……………………………………….…………………..… 17 8.3.1 Manifestaciones clínicas de los disrafismos cefálicos…...……..……………. 17 8.3.1.1 Cefalocele y encefalocele………………………………………………... 17 8.3.1.2 Gliomas………………………………………………………………….. 18 8.3.1.3 Quistes dérmicos………………………………………………………… 18 8.3.2 Diagnósticos diferenciales según la localización de los disrafismos cefálicos 18 8.3.3 Diagnóstico y tratamiento de disrafismos cefálicos…………………….....…. 20 8.4 Disrafismos espinales…...…………………………………………………........... 20 8.4.1 Síndrome de la médula anclada…………………………………….....…........ 20 8.4.2 Diagnóstico de los disrafismos espinales…………………………….....……. 21 8.4.2.1 Historia clínica…………………………………………………....……... 22 8.4.2.1.1 Anamnesis…………………………………...……...………………. 22 8.4.2.1.2 Examen físico…………………………………………......………... 22 8.4.2 .2 Exámenes complementarios…………………………………..………… 22 Autora: Marisa Zimmermann Página 2 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 8.4.2.2.1 RM………………………………………….. 22 8.4.2.2.2 Ecografía…………………………………… 23 8.4.2.2.3 TAC……………………………………….... 24 8.4.2.2.4 Radiografías………………………………… 24 8.4.2.2.5 Estudios urodinámicos…………………….... 24 8.4.2.2.6 Laboratorio……………………………….… 24 8.4.2.2.7 Biopsia………………………………..…….. 24 8.4.2.2.8 Citogenética……………………………..….. 25 8.5 Algoritmo diagnóstico de disrafismos………………...………………………….. 25 9- MARCADORES CUTÁNEOS DE DISRAFISMOS………...……………………… 26 9.1 Marcadores cutáneos de alto y bajo riesgo………………...…………………...… 27 9.2 Manifestaciones clínicas de las lesiones cutáneas marcadoras de los disrafismos espinales………………………………………………………………………….…… 28 9.2.1 Hoyuelos y Senos dérmicos…………………………………......………….. 28 9.2.2 Lipomas…………………………………………………………...……........ 29 9.2.3 Neoplasias (teratomas, ependinoma, hamartoma)…………......…………… 30 9.2.4 Hemangiomas……………………………………………………...……....... 32 9.2.5 Telangiectasias………………………………………………...…….……… 32 9.2.6 Malformaciones capilares…………………………….......…...………….… 32 9.2.7 Hipertricosis…………………………………………...………...……..…… 34 9.2.8 Collar de pelos………….……………………...……………...……….……. 35 9.2.9 Acrocordones, colas y pseudocolas ………………………………………... 35 9.2.10 Aplasia cutis…………………………………………………………….…... 35 10- PREVENCIÓN……………………………………………………………………… 37 11- CONCLUSIÓN…………………………………………………………..…………. 38 12- BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………..……...………… 39 Autora: Marisa Zimmermann Página 3 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 2- MATERIALES Y MÉTODOS Este trabajo se basa en el análisis bibliográfico de distintas especialidades de Dermatología Neonatal y Pediátrica, Embriología, Neurología, Neurocirugía, Urología y Obstetricia. La búsqueda de este material se realizó de libros, revistas y publicaciones. Estas últimas se obtuvieron a través de la búsqueda en internet en bases de datos científicas (Medline, Scielo, New England of Medicine, Elsiever, Cochrane, Lilacs, Aepe). Autora: Marisa Zimmermann Página 4 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 3- INTRODUCCIÓN Existen lesiones cutáneas ubicadas en la línea media del cuerpo o en su proximidad que merecen especial atención porque pueden ser marcadoras de disrafismos. El término de disrafismo fue introducido por primera vez por Hember y luego por Lichtenstein en 19401 y significa fusión incompleta o malformación de las estructuras de la línea media pudiendo incluir anormalidades cutáneas, musculares, óseas y del tejido vascular. Este término amplió el concepto de la palabra que en griego se podría traducir como “mala sutura”. Clásicamente, se pueden dividir los disrafismos de acuerdo al área de la línea media afectada en: disrafismo cefálico y disrafismo espinal. Si hay falla en el cierre del neuróporo anterior se provocarían lesiones de diferente gravedad que varía desde una anencefalia a un encefalocele; si existen fallas en el neuróporo posterior también se producirán lesiones de gravedad variable desde mielomeningoceles (espina bífida abierta o quística) a espina bífida oculta1. Dentro de los disrafismos espinales se distinguen dos tipos: disrafismo espinal abierto (cuando queda expuesto el tejido neural) u ocultos o cerrados (cuando el defecto de cierre está cubierto por piel)2. Los disrafismos abiertos no constituyen ningún desafío diagnóstico en la mayoría de los casos, por su presentación clínica característica, y se los suele diagnosticar precozmente en el período neonatal 2,3. En cambio, los disrafismos espinales ocultos pueden pasar desapercibidos y producir el síndrome de la médula anclada. Por ello, es muy importante conocer las lesiones cutáneas que se ubican en la línea media del cuerpo ya que en más del 50% de los casos se asocian a disrafismos ocultos. Conocer la embriología del sistema nervioso central no sólo proporciona la información necesaria para saber en sus sucesivas secuencias el tiempo y el estadio en los que se produjeron sus malformaciones congénitas, sino que también nos permite interpretar las complejas interrelaciones de las estructuras involucradas4. Así, se puede observar que tanto el tejido neural como epitelial derivan de la misma hoja embrionaria, el ectodermo. La separación entre ambos tejidos que se rodean de estructuras mesodérmicas para formar el cordón cerebro espinal ocurre entre la 3ra y 5ta semana de gestación, momento en el cual se produce el cierre del tubo neural. Esta asociación embriológica y cronológica explica por qué frente a algún defecto en este proceso de cierre se pueden encontrar alteraciones cutáneas y de otros tejidos. La incidencia de los defectos de cierre del tubo neural varía de un país a otro en cifras que van desde 1 al 6 por mil nacidos vivos1; en Argentina es de aproximadamente 2%o1. La etiología es multifactorial y puede vincularse con factores genéticos, nutricionales o teratogénicos5. Autora: Marisa Zimmermann Página 5 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” La asociación de marcadores cutáneos con disrafismos ocultos es probablemente uno de los campos menos estudiados en nuestra especialidad, a pesar de la gran cantidad de publicaciones que pueden encontrarse al respecto6. Quizá uno de los motivos sea que los defectos cutáneos y neurológicos suelen ser variados lo que dificulta poder llegar a reunir un grupo suficientemente numeroso de pacientes para obtener resultados significativos. También el hecho de que suelen publicarse solamente los casos más particulares o llamativos, con lo que habría un sesgo con respecto a los casos más sencillos, que posiblemente también sean los más frecuentes6. Al revisar la literatura se observó que los casos publicados por revistas de neurocirugía, neurología y pediatría presentan mayor clínica neurológica, están más preocupados por la reparación de los defectos, y quizá muestren menos los aspectos cutáneos; mientras que en las revistas dermatológicas se profundiza más en las descripciones de los defectos cutáneos asociados, y suelen presentar pacientes con defectos neurológicos leves o ausentes6. Por otra parte, dado que los pacientes que son remitidos a los neurocirujanos tienen defectos mayores, también tienen con mayor frecuencia defectos cutáneos asociados, con porcentajes de afectación asociada cutánea-neurológica mayores que los casos estudiados por los dermatólogos, que suelen ser asintomáticos y con menor probabilidad de afectación neurológica6. Por estos motivos, esta revisión trata de reunir los estudios más significativos para poder concluir con el manejo práctico de los defectos del tubo neural. En la práctica diaria de consultorio se pueden visualizar lesiones que se asocian con alteraciones neurológicas. Si estas lesiones no se estudian y tratan adecuadamente pueden desarrollarse complicaciones graves y potencialmente mortales por la afectación de estructuras internas como el sistema nervioso central. Por consiguiente, es fundamental reconocer estas lesiones y sus diagnósticos diferenciales. 3.1 Justificación La detección precoz de lesiones cutáneas con sospecha de defectos del tubo neural permite instaurar un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado para evitar el compromiso de estructuras internas, fundamentalmente del sistema nervioso central. De este modo, es crucial el papel de los dermatólogos en el examen minucioso de las lesiones que se presentan en la línea media. Autora: Marisa Zimmermann Página 6 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 4- OBJETIVOS Reconocer las alteraciones del desarrollo embriológico que dan lugar a defectos en el cierre del tubo neural o de los arcos branquiales que se localizan en la cara, el cuero cabelludo, el cuello y la espalda. - Presentar la etiología y epidemiología de los defectos del tubo neural. Clasificar los disrafismos según el área de la línea media involucrada, la presencia o no de exposición al exterior y grado de severidad. Describir las manifestaciones clínicas de las lesiones cutáneas correspondientes a los defectos embriológicos en cada segmento de la línea media. Conocer los diagnósticos diferenciales que se presentan de acuerdo al sitio afectado en la línea media. Señalar la metodología de estudio correspondiente en cada caso de acuerdo al tipo y localización de las lesiones cutáneas. - Categorizar los marcadores cutáneos sospechosos de defectos del tubo neural en alto y bajo riesgo de acuerdo al compromiso de estructuras internas (sistema nervioso central y óseo). - Actualizar los mecanismos de prevención de los disrafismos. Autora: Marisa Zimmermann Página 7 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 5- EMBRIOLOGÍA DE LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL Como las etapas más importantes del desarrollo del cordón cerebro espinal ocurren entre la 3ra y 5ta semana de gestación se revisará lo acontecido en este período. La tercera semana es el comienzo del período embrionario. Se caracteriza por la formación de la línea primitiva. notocorda, y tres capas germinales a partir de las cuales se desarrollan todos los órganos y tejidos (morfógenesis)7. La gastrulación, proceso que establece las tres capas germinales (ectodermo, mesodermo y endodermo), comienza con la formación de la línea primitiva en el epiblasto7. Poco después de que aparezca la línea primitiva, las células se desprenden de su capa profunda y forman una red laxa de tejido conectivo embrionario llamado mesénquima (ver figura 1)7. Algunas células mesenquimales forman el mesodermo, que es producido activamente por esta línea7. A los16 días de gestación, el ectodermo medial sufre una inducción química del mesodermo subyacente y se origina la placa neural, que, a su vez, se transforma en el canal neural 4. Durante los 22 días, el canal neural, mediante inducción dorsal, se convierte en el tubo neural (neurulación primaria) (ver figura 2)4. Autora: Marisa Zimmermann Página 8 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” La fusión dorsal del canal neural se inicia en la región cervical rombencefálica y se extiende en forma bidireccional, pero probablemente el cierre se lleva a cabo en varios lugares del canal; es decir, es multifocal e intermitente. Se han identificado cinco sitios diferentes que en orden cronológico son (ver figura 3): línea media dorsal, línea media parietal, línea media nasal, línea media occipital y línea media caudal8. Autora: Marisa Zimmermann Página 9 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” En consecuencia, la neurulación primaria origina el cerebro que está representado por tres dilataciones o vesículas encefálicas primarias que se acabarán convirtiendo en prosencéfalo o cerebro anterior, mesencéfalo o cerebro medio y rombecéfalo o cerebro posterior6. Además origina la mayoría de la médula espinal funcional, es decir, los segmentos cervicales, torácicos y lumbares4. Una falla en este proceso puede dar origen por ejemplo a los lipomas intradurales. Durante el cierre del canal neural, la médula sigue creciendo en dirección caudal, porque nuevas porciones del ectoblasto se van transformando en placa y canal nervioso. De este modo, la médula forma un tubo cuya luz es el epéndimo4. En los extremos craneal y caudal del embrión, la fusión se retarda, y temporalmente los neuróporos craneal y caudal comunican la luz del tubo neural con la cavidad amniótica6. A los 24 días acontece el cierre del neuroporo anterior, y a los 26 días se cierra el neuroporo posterior en la región lumbosacra4. Los errores en el cierre del tubo neural se suelen producir a sus extremos, traduciéndose en defectos de las regiones craneal o lumbar baja y sacra, aunque pueden afectar a otras regiones9. Estos defectos van desde alteraciones estructurales graves, secundarias al cierre incompleto del tubo, a deficiencias funcionales debidas a la acción de factores desconocidos en fases tardías del embarazo9. Los defectos más graves se producen en las etapas más tempranas del desarrollo embrinario. En estas alteraciones los pliegues neurales no sólo no se fusionan, sino que tampoco se diferencian ni se invaginan, y, en último término, tampoco se separan de la superficie del ectodermo9. Como por ejemplos se pueden citar la anencefalia, craneoraquisquisis, la iniencefalia y la mielosquisis. Le continúa en gravedad un defecto más tardío que es la espina bífida abierta (disrafismos abiertos o espina bífida quística) que cursan con la salida de la médula espinal o las meninges o ambas (mielocele, meningocele o mielomeningocele), haciendo protrusión a través de un defecto de los arcos vertebrales y de la piel para formar un saco semejante a un quiste. Las lesiones menos graves la constituyen los disrafismos ocultos (véase más adelante defectos en la inducción). Este proceso de cierre finaliza con la disyunción del ectodermo superficial del tubo neural. La falla en esta separación da lugar a los senos dérmicos, quistes dermoides, los gliomas y los encefaloceles. Probablemente el origen embriológico de éstos en la línea media nasal sea similar10. Un divertículo se extiende desde la duramadre por el foramen cæcum hasta una región de la nariz situada justo por debajo del ectodermo de superficie, denominado espacio prenasal10. El divertículo normalmente se separa del ectodermo y se retrae hacia el sistema nervioso central, cerrándose el defecto del cráneo en el foramen cæcum10. Si no se produce dicha separación y el ectodermo de superficie se retrae hacia las proximidades de la nariz o del sistema nervioso central se producen tractos, senos y quistes dérmicos (Fig 4 y 5). Si queda neuroectodermo en las regiones superficiales de la nariz, con la obliteración parcial o total de la conexión con el sistema nervioso central se produce un glioma nasal. Cuando se mantiene la conexión con el sistema nervioso central se producen encefaloceles nasofrontales, con herniación del cerebro, las meninges y la duramadre10. Autora: Marisa Zimmermann Página 10 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” Autora: Marisa Zimmermann Página 11 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” Según Langman11 en la región espinal (zona caudal) la superficie del ectodermo se fusiona primero y después se cierra el tubo neural subyacente. En la región craneal, sin embargo, la fusión ocurre antes entre las células del tubo neural y después se fusionan las células de la superficie ectodérmica. Este hecho podría explicar algunos hallazgos clínicos en los casos de aplasia cutis congénita, de modo que en ocasiones encontramos defectos exclusivamente cutáneos, o de piel y hueso, o de tejido neural, dependiendo del momento del desarrollo en el que se produce el defecto (ver figura 5). Posteriormente, tejidos mesenquimatosos migran y se interponen entre el neurectodermo posterior y el ectodermo cutáneo, permaneciendo, de este modo, toda la médula enterrada debajo de un ancho estrato del que, en última instancia, se forman las meninges, los arcos vertebrales dorsales y los músculos paraespinales4. Así, las anomalías del cierre del tubo neural no sólo afectan al desarrollo del sistema nervioso central, sino que también interfieren con la inducción y morfogénesis de los tejidos adyacentes9. De esta manera, se podría explicar la presencia de hipertricosis ya que existen ciertas moléculas de adhesión, importantes en la embriogénesis, que se expresan de forma selectiva en las células dérmicas congregadas bajo la zona del germen folicular6. La molécula de adhesión de la célula neural se expresa en el germen folicular y, de una forma diferenciada, en el ectodermo neural durante el cierre del tubo neural6. Tal vez, la proximidad del ectodermo neural (expresando la molécula de adhesión neural) altere las interacciones dermisepidermis normales e induzca la aparición de folículos grandes anormales6. Autora: Marisa Zimmermann Página 12 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” El tubo neural caudal se desarrolla durante la neurulación secundaria, después que haya finalizado hacia el día 25 la neurulación primaria, A partir de la masa de células caudales, que son un grupo de células pluripotenciales formado por los restos de la notocorda caudal del nódulo de Hensen, se pueden originar los lipomas extradurales6. Restos de a línea primitiva pueden persistir y dar lugar a un tumor conocido como teratoma sacrococcígeo7. A partir de este rodete caudal del embrión se forma un cordón sólido de células ectoblásticas que, tras sufrir un proceso de vacuolización, conecta con el canalis centralis de la médula suprayacente. La parte cefálica de este rodete caudal origina la punta del cono medular, a cuyo nivel se observa una dilatación del canalis centralis llamada ventriculus terminalis, mientras que la porción distal forma el filum terminale, que es un cordón fibroso que une el cono medular al vértice del cóccix4. La circunstancia de que la masa de células caudales no sólo origine el mesénquima precursor del sacro y del cóccix, sino que se localice adyacente a las partes más distales en desarrollo del intestino y mesonefros, explica por qué son tan frecuentes las malformaciones congénitas que asocian anomalías tanto del cono medular, filum terminale y sacro, como de las regiones ano-rectal, renal y genital4. Como ejemplo, podemos citar los hemangiomas lumbosacros asociados a síndrome SACRAL. Las alteraciones de la inducción dorsal se deben al fracaso de la fusión del canal neural (fusión incompleta), persistiendo, en consecuencia, la continuidad entre el neurectodermo posterior y el ectodermo cutáneo, y originan el denominado disrafismo espinal o espina bífida que comprende un grupo heterogéneo de malformaciones congénitas. La forma más sutil es el disrafismo espinal oculto que incluye un amplio espectro clínico de malformaciones7. El hecho de que la espina bífida en L5 o S1 sea frecuente en los recién nacidos y rara en los adultos sugiere que constituye una variación normal de la secuencia temporal de la fusión de los arcos vertebrales9. Además, los estudios genéticos indican que las causas de esta malformación podrían ser distintas de las causas de las formas más graves de espina bífida o disrafismo espinal9. Los arcos neurales son inducidos por la placa del techo del tubo neural, con la mediación del gen Msx-29. Por tanto, pareciera ser que el disrafismo oculto es un problema local de la inducción9. En cualquier momento del desarrollo si quedaran restos celulares éstos pueden dar lugar a la formación de quistes dermoides. El 50% de las malformaciones congénitas afecta el eje cerebroespinal sobre todo a nivel caudal8. En consecuencia, los momentos de mayor vulnerabilidad durante el desarrollo embriológico son8: a- la formación del tubo neural b- la separación del neuroectodermo de los otros tejidos ectodérmicos. c- la interposición de los elementos mesodérmicos que formarán a posteriori la columna vertebral y musculatura asociada. Autora: Marisa Zimmermann Página 13 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 6- ETIOLOGÍA En el 95% de los casos de defectos del tubo neural no hay antecedentes familiares.1La etiología es multifactorial y puede vincularse con factores genéticos, nutricionales o teratogénicos, según Pulikkunnel ST, et al 5,12. 6.1 Factores genéticos Se han descripto alteraciones cromosómicas (trisomias 13, 18 y 9), transmisión hereditaria (el riesgo de recurrencia en parejas que tuvieron un embarazo afectado aumenta 10 a 20 veces de los embarazos subsiguientes1) y de origen poligénico6,13. En esta alteración los genes que intervienen están relacionados directa o indirectamente al proceso que controla el cierre del tubo neural, varios de ellos involucrados en el metabolismo del ácido fólico13. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual el ácido fólico previene los defectos del tubo neural. Se postula la existencia de mutaciones en el gen MTHFR que provocan una menor actividad de enzimas del metabolismo del ácido fólico (como la metilentetrahidrofolatorreductasa). Esta alteración dificultaría la síntesis de ácidos nucleicos o impediría la conversión de homocisteína a metioniona, con la consiguiente acumulación de metabolitos embriotóxicos. Uno de estos mecanismos causaría alteraciones en la embriogénesis, en un punto crítico del cierre del tubo neural. El factor ambiental desencadenante estaría dado por la escasa cantidad de ácido fólico ingerido, suficiente para soslayar la mutación genética6,14. 6.2 Factores nutricionales - Nivel socioeconómico bajo 1,6 Multiparidad1 Deficiencia de ácido fólico 1,6,12,14,15,16,17,18 Carencia de Zn6 Alcoholismo1,6 Diabetes Mellitus1,6 Obesidad materna1,6 6.3 Factores teratogénicos Fármacos: ácido valproico 1,2,19, carbamacepina 1,2,19, talidomida19, isotretinoína19, ácido acetilsalicílico6, pseudoefedrina19, anticonceptivos2,6, warfarina6, sulfonamida6, diuréticos6 y antihistamínicos6. Enfermedades infecciosas (hipertermia): gripe1,2,6,15, phytophtora infestans (un hongo parásito de la patata en Gran Bretaña)6 Tóxicas: Tabaquismo15 y exposición a solventes y plaguicidas1,6,15. Autora: Marisa Zimmermann Página 14 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 7- EPIDEMIOLOGÍA Las anomalías del tubo neural son las causas más frecuentes de anomalías congénitas en la mayoría de países del mundo13. La incidencia varía de un país a otro en cifras que van desde 1 a 6 por mil nacidos vivos; en Argentina no hay estadísticas, aunque se estima una incidencia de 2 casos por 1000 habitantes1. Se reportan mayores incidencias de defectos en países como Irlanda, China e Irán y menores en Canadá y EE.UU15,18. Además de las diferencias geográficas se han encontrado diferencias: étnicas (mayores en la raza blanca6,15), estacionales (más frecuente en nacidos en primavera) y referidas al sexo (dependen del defecto involucrado, por ejemplo el mielomeningocele es más frecuente en mujeres)14. Es importante señalar que la incidencia de espina bífida oculta en adultos normales se estima entre el 5% y el 17,3% 6. 8- CLASIFICACIÓN Clásicamente, se distinguen dos tipos de disrafismos espinales: abiertos (cuando queda expuesto el tejido neural) u ocultos o cerrados (cuando el defecto de cierre está cubierto por piel)2. 8.1 Disrafismos abiertos Los disrafismos abiertos no constituyen ningún desafío diagnóstico en la mayoría de los casos, dada su presentación clínica característica, y se los suele diagnosticar precozmente en el período neonatal 2,3. 8.2 Disrafismos cerrados El tejido nervioso no se encuentra expuesto al medio, sino que está recubierto por piel. Esta piel puede ser de aspecto totalmente normal, o mostrar signos que nos alerten de la enfermedad subyacente, por lo que el término disrafismo oculto no sería correcto en estos casos2. El disrafismo espinal cerrado es mucho más frecuente que el abierto y sus factores de riesgo no son tan bien conocidos2. Como se describió durante el desarrollo embriológico las anormalidades del tubo neural son más frecuentes en sus extremos. De esta manera, podemos dividir a los disrafismos de acuerdo al área de la línea media involucrada en: disrafismos cefálicos y disrafismos espinales. Teniendo en cuenta el momento de formación del tubo neural se puede afirmar que los disrafismos que se originan más tempranamente tendrán mayor gravedad y por lo tanto peor pronóstico (ver figuras 6 y 7). Autora: Marisa Zimmermann Página 15 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” Autora: Marisa Zimmermann Página 16 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 8.3 Disrafismos cefálicos Se ubican en la línea media facial, línea media nasofrontal y el cuero cabelludo. Se pueden presentar lesiones incompatibles con la vida como la anencefalia (ausencia parcial o total del tejido cerebral), la craneoraquisquisis (fracaso completo del cierre neural que incluye anencefalia y disrafia espinal) y la iniencefalia (el defecto involucra principalmente la zona de la nuca provocando retroflexión de la columna que fuerza al feto a mirar hacia arriba, la lesión abierta en la columna es de diferente grado y las vértebras son anormales) o bien lesiones compatible con la vida como el cefalocele, el glioma nasal y el quiste dermoide1. 8.3.1 Manifestaciones clínicas de los disrafismos cefálicos 8.3.1.1 Cefalocele Es una lesión congénita en la cual a través de un defecto del cráneo protruyen las meninges, el líquido cefalorraquídeo y el contenido encefálico en cantidad variable20. Se denomina de acuerdo con las estructuras contenidas en: - Encefalocele: contiene tejido glial, meníngeo y LCR Meningocele: contiene tejido meníngeo y LCR Se pueden localizar en las regiones frontal, parietal y occipital. Los meningoceles o encefaloceles grandes son diagnosticados como tales al nacer, pero los de menor tamaño pueden ser confundidos con tumores cutáneos (hemangiomas, quistes dermoides)3,20. Clínicamente son de aspecto variable y se ubican preferentemente en la línea media, aunque pueden distar 1 a 3 cm de ella; pueden estar cubiertos por piel normal o por una superficie lisa, transparente y azulosa. Son nódulos compresibles, que aumentan su tamaño con maniobras de Valsalva (llanto). El pronóstico neurológico en la mayoría de los encefaloceles anteriores es muy bueno; lo contrario ocurre en los de localización posterior pues pueden presentar hidrocefalia y a menudo se asocian a otras malformaciones del sistema nervioso como el síndrome de Dandy-Walker, el síndrome de Meckel, mielomeningoceles, etc21. Entre 20 y 37% de los nódulos congénitos no traumáticos de cuero cabelludo tiene conexión con el sistema nervioso central (SNC) subyacente3,20; por esto, todo nódulo congénito exofítico de cuero cabelludo debe ser evaluado en profundidad, siendo especialmente sospechosos aquellos nódulos que se presentan en asociación con otras manifestaciones cutáneas como malformaciones capilares, signo del collarete piloso o mechón de pelo. El signo del collarete piloso se describe como un anillo congénito de pelo oscuro, largo y más grueso que el pelo circundante3,20. Cuando rodea un nódulo exofítico de cuero cabelludo es altamente sugerente de disrafia craneal. Autora: Marisa Zimmermann Página 17 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 8.3.1.2 Gliomas Los gliomas nasales corresponden a restos de tejido nervioso ectópico, que no tienen comunicación intracraneal permeable (a diferencia de los cefaloceles) y al examen se confunden fácilmente con hemangiomas3,20. La lesión puede ser externa, intranasal o mixta. Clínicamente son nódulos firmes, indoloros, no compresibles, rojos, ubicados en la raíz de la nariz; están frecuentemente cubiertos por piel o mucosa nasal cubierta con telangiectasias3,20. El ensanchamiento del hueso nasal puede dar la impresión de hipertelorismo3,20. Son lesiones no progresivas3,20. 8.3.1.3 Quistes dermoides Los quistes dermoides son lesiones subcutáneas congénitas formadas por inclusiones de elementos dérmicos y epidérmicos, que aparecen en líneas de fusión embrionarias (faciales y de línea media)3,6,20. A pesar de ser congénitos se diagnostican generalmente en la niñez, cuando comienzan a distenderse. Se observan más frecuentemente en la fontanela anterior o bregma, región superolateral de la frente (cola de las cejas) y región submentoniana3,6,20. Clínicamente son nódulos quísticos, azulados, indoloros, no compresibles, de 1 a 4 cm de diámetro que no aumentan de tamaño con maniobras de Valsalva3,6,20. La piel suprayacente es normal, a menos que exista una conexión externa en forma de hoyuelo (pit) o conductillo3,6,20. Los quistes dermoides nasales o los de línea media deben tener un estudio más acabado, dado que un 25% presenta conexión intracraneal3,6,20. En estos casos, si además se presenta con un conductillo, este puede drenar líquido cefalorraquídeo, comunicación que aumenta el riesgo de meningitis en estos pacientes, especialmente por estafilococo aureus3,6,20. La ubicación nasal también puede dar la impresión de hipertelorismo al aumentar de volumen la lesión3,6,20. 8.3.2 Diagnósticos diferenciales según la localización de los disrafismos cefálicos A- Línea media facial (diagnóstico diferencial de quistes y senos dermoides) Tumores benignos: meningocele, mucocele, neurofibroma, tricofoliculoma, lipoma, quiste sebáceo, quiste de inclusión, hemangioma. Traumatismos Infecciones: forúnculos Inflamación: obstrucción sistema nasolacrimal B- Línea media nasal: es importante tener en cuenta los diagnósticos diferenciales que se mencionaron y además diferenciar adecuadamente encefalocele, glioma y quiste dermoide. Autora: Marisa Zimmermann Página 18 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” C- Cuero cabelludo Autora: Marisa Zimmermann Página 19 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 8.3.3 Diagnóstico y tratamiento de disrafismos cefálicos Se debe realizar una anamnesis exhaustiva buscando la existencia de factores de riesgo8. Como los que se describen: - - Historia de traumatismo previo (quiste leptomeníngeo) Historia familiar de encefalocele, disrafismo espinal oculto o anencefalia. Lesión en línea media desde el nacimiento que agranda con el llanto, el esfuerzo o la maniobra de Valsalva, que transilumina, que está rodeada por un collar de pelos o mancha de vino oporto o que se asocia con otros defectos como hendidura labial o palatina. Historia de meningitis recurrentes (aún asépticas). Celulitis reiteradas en localizaciones inusuales. Abscesos cerebrales. Signo neurológico asociado, incluso jaqueca o cambios en el comportamiento. En coincidencia con la bibliografía consultada Puig Sanz,Ll10 refiere que los quistes dermoides, gliomas y encefaloceles nasales deben extirparse precozmente y de forma completa para evitar sus complicaciones infecciosas (cuando existe una conexión con el sistema nervioso central, las fugas de líquido cefalorraquídeo pueden desarrollar una meningitis). Deben efectuarse estudios radiológicos antes de efectuar la extirpación de las lesiones para delimitar su extensión y establecer la existencia o no de una conexión con el sistema nervioso central que requeriría una intervención neuroquirúrgica para conseguir la disección completa del tracto. La resonancia magnética proporciona excelentes detalles de las partes blandas y permite caracterizar los defectos cerebrales asociados, mientras que la tomografía axial computadorizada es más útil con el fin de evaluar la anatomía ósea. Como estudio prenatal puede solicitarse el dosaje de la alfa-fetoproteína que se encuentra elevada siempre y cuando exista comunicación del líquido cefalorraquídeo fetal con el líquido amniótico materno a través de un defecto de la piel que cubre al encefalocele y a la aplasia cutis, lo cual no siempre se presenta21. 8.4 Disrafismo espinal Se localizan a lo largo de la línea media cervical, dorsal, lumbar y sacra. Podemos encontrar también lesiones incompatibles con la vida como la mieloraquisquisis y lesiones compatibles con la vida como al meningocele, mielomeningocele, lipomeningocele, lipomielomeningocele y disrafismo oculto que a su vez pueden producir el síndrome de la médula anclada. 8.4.1 Síndrome de la médula anclada Esta entidad se considerada un síndrome clínico que puede aparecer como complicación de la corrección quirúrgica de un mielomeningocele o de forma primaria en un disrafismo espinal oculto (lipoma, quistes dermoides, diastematomielia, filum engrosado) que se produce por una fijación de la médula por debajo de L1-L22,22. Autora: Marisa Zimmermann Página 20 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” El mecanismo fisiopatológico parece consistir en una tracción parcial de la médula espinal en relación con el crecimiento progresivo de la columna vertebral durante el desarrollo, que produce un descenso del flujo local y por tanto del metabolismo oxidativo, originando una disfunción neuronal lumbosacra23. Los síntomas suelen manifestarse en promedio a partir de los 3 años de edad. Se subdividen en2: a) disfunción de la primera motoneurona: - Vejiga neurógena: obstrucción urinaria, vaciamiento incompleto, infecciones urinarias a repetición, reflujo vesicoureteral, hidronefrosis. - Alteraciones en el tránsito intestinal - Hiperreflexia osteotendinosa - Hipertonía de los miembros inferiores que pueden llevar a deformidades osteoarticulares, como escoliosis. b) disfunción de la segunda motoneurona - Atrofia de miembro inferior - Hipo o arreflexia osteotendinosa - Alteraciones vesicales, como pérdida de función del esfínter - Deformidades pie zambo c) malformaciones asociada. - Vertebrales: escoliosis - Sistema nervioso: siringomelia, diastermatomielia, malformación de Chiari II, hidrocéfalo. - Extraanexiales: anorrectales y urogenitales. Menos frecuentemente cardíacas. B. Pilo de la Fuente et al23 destacan que el diagnóstico se realiza habitualmente en forma tardía durante la infancia, incluso los síntomas pueden ocasionalmente iniciarse en la edad adulta. Resalta que es fundamental tener en cuenta los síntomas cutáneos, neurológicos y ortopédicos que pueden orientar al diagnóstico. Por ello el diagnóstico debe ser precoz, es decir, previo a la aparición de estos síntomas. Por este motivo, es muy importante conocer las lesiones cutáneas asociadas a disrafismos (véase lesiones cutáneas marcadoras de disrafismos)2. 8.4.2 Diagnóstico de los disrafismos espinales El diagnóstico de los defectos del tubo neural debe realizarse teniendo en cuenta los antecedentes epidemiológicos, exámenes clínicos, estudios por imágenes y genéticos. Autora: Marisa Zimmermann Página 21 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 8.4.2.1 Historia clínica Los marcadores cutáneos deben ser evaluados en el contexto de una anamnesis completa y de una exploración física exhaustiva. 8.4.2.1.1 Anamnesis Durante el control prenatal de mujeres embarazadas se deben investigar epidemiológicamente con un enfoque de riesgo, todos los factores que pudieran relacionarse con la génesis de los defectos del tubo neural. La historia debe recoger los antecedentes familiares de disrafismo espinal, así como los antecedentes personales de meningitis, infecciones urinarias a repetición e incontinencia urinaria. No se debe olvidar de indagar, en el caso de que sea posible, sobre la existencia de debilidad y/o dolor en los miembros, alteraciones en la marcha y, escoliosis. 8.4.2.1.2 Examen físico La exploración debe ser minuciosa, deben palparse las vértebras para detectar defectos o anomalías; evaluarse los genitales y el recto para descartar malformaciones; la hendidura glútea que debe ser recta y simétrica, su desviación sugiere la presencia de una masa subyacente, como un lipoma o meningocele; deben buscarse daños tróficos en las extremidades como consecuencia del daño neural (asimetría, alteraciones en el tono y los reflejos osteotendinosos) 3. 8.4.2.2 Exámenes complementarios La sensibilidad de la RM se estima del 95,6%, la de la Ecografía un 86,5% y la de las radiografías un 80%6. La especificidad de la RM es de un 90,9%, la de la Ecografía de 92,9% y la de las radiografías del 18%, como lo describen Azzoni R et al6,25. 8.4.2.2.1 Resonancia magnética (RM) En coindencia con otras publicaciones Rossi A et al34 aceptan que actualmente es la técnica de elección para el diagnóstico de disrafismo 2,6,20. Permite la visualización de partes blandas distinguiendo bien los elementos intravertebrales de los extravertebrales2. No se requiere anestesia general, excepto en personas nerviosas y recién nacidos. Es por ello, que con frecuencia en estos últimos se retrasa hasta los 4 a 6 meses de edad, salvo si se sospecha la presencia de un seno dérmico en cuyo caso debe realizarse lo antes posible para corregir la malformación precozmente y con ello evitar la aparición de meningitis. Incluso, si los estudios muestran una anatomía normal, es conveniente repetirlos transcurrido un tiempo, cuando el niño sea un poco más mayor6. Es una técnica que no usa radiación y permite una excelente representación de las alteraciones anatómicas en los casos de disrafia espinal, en especial porque permite efectuar cortes en cualquier orientación20. Sus desventajas son el alto costo, la necesidad de sedación como se describió previamente y la interpretación dificultosa en el recién nacido8,20. Autora: Marisa Zimmermann Página 22 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” . 8.4.2.2.2 Ecografía En el caso de niños menores de 6 meses con sospecha de disrafismo, como concluyen Joan Dalmau-Arias et al26, es la técnica a solicitar ya que los arcos vertebrales no se han osificado completamente lo cual proporciona una ventana acústica y es posible visualizar imágenes intrarraquídeas y extrarraquídeas2,6,20 . Se debe solicitar ecografía transfontanelar y de columna. Como lo determinan Deeg KH, et al27 este método permite diagnosticar todas las formas de disrafismos. En el caso de que resultara anómala o como lo establecen Schenk JP et al28 cuando se presentan alteraciones neurológicas es conveniente complementarla con RM2. En caso de defecto de cierre, incluso puede seguir utilizándose después de los 6 meses6. Es una técnica no invasiva, rápida, inocua, no necesita sedación ni medio de contraste, está disponible en la mayoría de los centros, es de bajo costo, se puede repetir las veces que se estime conveniente20. La calidad de la ecografía disminuye a partir de los 9 meses por la progresiva osificación vertebral6. Su principal desventaja con respecto a la TAC y la RM es su menor resolución anatómica y espacial que puede ser de importancia en aquellos casos que requieran cirugía20. La ecografía, como lo establecen Lode HM et al 29, es el método de screening más indicado hoy en día, ante la sospecha de una disrafia espinal oculta, para seleccionar los casos que requieran estudio más sofisticado20. Este estudio no sólo se deberá indicar en los niños que presenten lesiones cutáneas de alto riesgo, sino como lo establecen Henriques JG et al30 las lesiones de bajo riesgo también se deben estudiar con este método a pesar de que su probabilidad de conexión al SNC sea muy baja debido al bajo costo que presenta y además a la posibilidad de detectar el defecto si realmente se manifestaría30. Además Azzoni R et al25 proponen utilizar este estudio en el screening neonatal de madres diabéticas. Sardana K et al31 hallaron que la ecografía presentó mejor performance en niños menores de 6 meses, pero disminuyó su eficacia en un 5% con las malformaciones vasculares y un 15% con las masas dorsolumbares (lipomas). Con lo que respecta los estudios prenatales Blaas HG et Eik-Nes SH31 observaron que es muy importante la descripción de las alteraciones embriológicas que se pueden observar durante el primer trimestre del embarazo con ecografía. Por su parte Cameron M et Moran P47 en una revisión priorizan la utilización de ecografía en 3D ya que tiene mayor resolución para detectar defectos del tubo neural. Autora: Marisa Zimmermann Página 23 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 8.4.2.2.3 Tomografía computarizada (TAC) Sólo supera a la RM para el estudio de los defectos óseos2. Es un buen método para el estudio de la disrafia espinal, por los detalles anatómicos que permite identificar. Sin embargo, tiene como desventaja su mayor costo, el uso de radiación ionizante, la necesidad de sedación del paciente y en muchos casos la necesidad de inyectar medio de contraste intrarraquídeo20. 8.4.2.2.4 Radiografia craneal y de raquis Los estudios de radiografía simple de la columna vertebral suelen mostrar la presencia de anomalías óseas pero la ausencia de hallazgos no excluye la posibilidad de anomalías subyacentes 6,20. 8.4.2.2.5 Estudios urodinámicos 8.4.2.2.6 Laboratorio Durante su evolución el tubo neural se encuentra abierto inicialmente en sus dos extremos y se comunica con la cavidad amniótica. Cuando ocurre un defecto del tubo neural, hay sustancias fetales como la alfa-feto-proteína (AFP) y la acetil-colinesterasa,que son secretadas al líquido amniótico y se los detecta como marcadores bioquímicos6. La determinación en el líquido amniótico de la alfa-fetoproteína (AFP) y de la acetilcolinesterasa en el suero materno entre la 13 y la 16 semana de gestación se recomienda, en la actualidad, como “screening” de los defectos del tubo neural, aun cuando existe un elevado número tanto de falsos positivos como de negativos. Los niveles de AFP mayores de 1000 ng/mL (el valor normal de la AFP durante la gestación es de hasta 500ng/mL) indican una alta probabilidad de un defecto del tubo neural abiertos o también se eleva en los encefaloceles y la aplasia cutis4. En estos casos se recomienda realizar ecografía para corroborar el diagnóstico y el tipo de defecto del tubo neural6. La pseudocolinesterasa se encuentra en el líquido amniótico normal mientras que la acetilcolinesterasa se encuentra a mayor concentración en el tejido neural. Por eso la tasa acetilcolinesterasa/pseudocolinesterasa puede ayudar a diferenciar los casos de defecto del tubo neural de otras alteraciones y de los casos de contaminación de la sangre fetal. En los defectos de tubo neural y casos de muerte fetal el cociente es mayor de 0.27 mientras que en defectos de la pared abdominal y contaminación de la sangre fetal el cociente es menor a 0.16. 8.4.2.2.7 Biopsia Las lesiones de la línea media deben ser estudiadas cuidadosamente antes de realizar una biopsia o resección quirúrgica a fin de descartar su conexión intracraneal1, aún si los estudios realizados no muestran conexión con el SNC, pues si los conductos son muy delgados pueden no visualizarse en las imágenes8. Autora: Marisa Zimmermann Página 24 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 8.4.2.2.8 Citogenetica Cariotipo: La citogenética convencional es obligatoria ante la presencia de cualquier malformación congénita. Según algunos autores el cariotipo debe solicitarse sistemáticamente a todos los pacientes con aplasia cutis. Sin cariotipo no se puede confirmar la etiología cromosómica de determinados síndromes malformativos, aunque sean clínicamente muy típicos, porque hay fenocopias que los pueden imitar. Es muy recomendable realizar doble cariotipo (por ejemplo en linfocitos y fibroblastos) para detectar mosaicismos en distintas líneas celulares6. Genética molecular: Se solicita dado que muchas enfermedades son causadas por alteraciones subcromosómicas del genoma 6. 8.5 Algoritmo diagnóstico de disrafismos (según la autora): Autora: Marisa Zimmermann Página 25 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 9- MARCADORES CUTÁNEOS DE DISRAFISMOS Como se mencionó existen lesiones cutáneas que se asocian a disrafismos espinales ocultos o espina bífida oculta. Por este motivo, es muy importante conocerlas. Se agrupan en diferentes categorías (ver tabla 3)2. Sardana K et al31 en coincidencia con otras publicaciones23,35 encuentran que las lesiones que más frecuentemente se asocian a disrafismos ocultos son los lipomas y los hoyuelos. La mayoría de ellas se encuentran localizadas en la línea media o cerca, en la región lumbosacra, aunque su existencia en las regiones dorsal y cervical también puede indicar malformaciones. Autora: Marisa Zimmermann Página 26 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 9.1 Marcadores cutáneos de alto y bajo riesgo: Siguiendo a Drolet []35, dividimos a los marcadores cutáneos de disrafismo oculto según su índice de sospecha.(ver tabla 4). La bibliografía sugiere que algunas alteraciones son más indicadoras que otras de una anomalía subyacente. Así se puede observar en la tabla 5 que la hipertricosis alertaría la presencia de diastematomielia y el lipoma de lipomielomeningocele. * disrafismo espinal oculto no definido Autora: Marisa Zimmermann Página 27 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” Schropp C et al revisó 358 casos y encontró un 86,3% de casos de disrafismos con signos cutáneos36. Otros estudios han documentado una incidencia de asociación con malformaciones cutáneas que varía de un 50 a 100%37. La combinación de dos o más lesiones cutáneas en línea media es altamente sugestivo de disrafismo oculto según lo reporta Guggisberg D. et al° coincidiendo con otros estudios38. 9.2 Manifestaciones clínicas de las lesiones cutáneas marcadoras de los disrafismos espinales 9.2.1 Hoyuelos y senos dérmicos Se encuentran entre los marcadores más bien establecidos de disrafismo espinal cerrado35. Cuando son profundos corresponden realmente a senos dérmicos3. Los senos dérmicos espinales son tractos tubulares producidos por un fallo en la separación del neuroectodermo del ectodermo epitelial durante la neurulación39. Pueden conectar la piel con el canal espinal2. Se localiza preferentemente en la línea media, aunque puede ser paramediano y puede encontrarse en cualquier nivel, desde la primera vértebra cervical hasta el coxis, más frecuentemente en la región lumbar39. En cualquier punto de su recorrido puede existir un quiste (dermoide o epidérmico)2. Estos quistes pueden inflamarse, romperse o sobreinfectarse produciendo una meningitis2, pudiendo producir secundariamente déficit neurológicos serios o compresión neural debida a un absceso intraespinal o a un tumor dermoide infectado como se describe en un estudio realizado en el Hospital Nacional de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”39, en el cual también se destaca que sólo en el 30% de los casos los pacientes consultaron por la presencia de la lesión. Los hoyuelos y senos dérmicos son lesiones relativamente frecuentes2. Se deben estudiar en los siguientes casos1,3,40: Ser profundos (mayor de 0,5 cm) Localizados en la porción superior del pliegue interglúteo o por encima ( a más de 2,5 cm del borde anal) Estar asociado a otros marcadores cutáneos. El seno dérmico espinal debe diferenciarse de otra entidad mucho más frecuente también localizada en la columna y que no reviste importancia patológica, la fosita pilonidal o seno sacrococcígeo. Se trata de pequeñas áreas de piel redondeadas y deprimidas debido a la fijación de la piel a estructuras óseas o fibrosas subyacentes6. Esta lesión se localiza en la región superior del pliegue interglúteo y generalmente no requiere estudios por imágenes por tratarse de una entidad benigna que no se comunica con el canal raquídeo y desaparece en forma espontánea1. Así lo establece Kriss et al en un estudio donde encontraron que en una población de 207 niños sanos esta lesión fue la más frecuente y no se evidenció asociación con disrafismo luego de efectuar ecografías. Autora: Marisa Zimmermann Página 28 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” A las mismas conclusiones llegan Gibson PJ et al41 y Weprin BE et al42. Cabe destacar que ninguna de estas lesiones deben ser exploradas introduciendo sondas debido al riesgo de infección43. Winstanley D et al44 publicaron un caso de hemangioma sacro con un seno dérmico con mucosa entérica, esta particularidad se debería a una herniación del endodermo intestinal a través de la notocorda. 9.2.2 Lipomas En un estudio Natarajan Muthukumar45 explica que se pueden clasificar a los lipomas en dos tipos desde el punto de vista embriológico, epidemiológico y clínico (ver tabla 6). A- Lipomas sin afectación dural B- Lipomas con afectación dural El origen embriológico de los lipomas sin afectación dural se podría explicar por dos teorías: 1- por alteración en la segunda neurulación en la que se distinguen dos procesos: canalización del tubo y regresión. En estos dos procesos el mesodermo puede mezclarse con las células que formarán el tubo neural. 2- persistencia de células totipotenciales. Autora: Marisa Zimmermann Página 29 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” Por otro lado, el origen embriológico de los lipomas con afectación dural se produciría por una alteración en la neurulación primaria, durante la separación entre neuroectodermo y ectodermo epitelial acompañado por mesodermo que invade el tubo neural. Los lipomas congénitos pueden localizarse en la dermis, en el interior del canal espinal, o a veces penetrar desde la dermis al canal intraespinal a través de un defecto vertebral (lipomeningocele) que fluctúa a la palpación3. Cuando tienen un componente dérmico se manifiestan como una masa subcutánea blanda, en o cerca de la línea media; si se localizan en una zona baja causan una asimetría del pliegue interglúteo2. A diferencia de los adquiridos, pueden estar mal delimitados y a la palpación parecen más un aumento de grasa que una lesión definida3.Es causa frecuente de médula anclada2,3. Histológicamente, pueden ser grupos de adipocitos maduros separados por tractos de colágeno o, en algunos casos, pueden permanecer dispersos en su interior restos de tejidos de origen ectodérmico, mesodérmico o endodérmico, con lo que deberían ser considerados teratomas simples o complejos2 9.2.3 Neoplasias Algunas neoplasias, que en ocasiones se confunden con lipomas, quistes pilonidales, meningoceles o lipomielomeningoceles, se han publicado asociadas a disrafismos. Se trata de casos de teratomas, ependimomas, neurofibromas y hamartomas entre otros46. 9.2.3.1 Teratomas Son tumores compuestos por varios tipos celulares representativos de más de una hoja embrionaria. Se localizan sobre todo en las gónadas pero en la infancia son bastante comunes en la región sacro-coxígea6. Mehar Chand Sharma et al47 concluyen luego de analizar 27 pacientes con teratomas que es muy importante su extirpación precoz y posterior análisis histopatológico ya que se pueden encontrar tumores malignos como por ejemplo el tumor de Wilms. Además evidenciaron que 20 pacientes presentaron alguna forma de disrafismo. La localización de la lesión puede predecir la posibilidad de malignización de modo que las que se localizan en la parte posterior del sacro son con frecuencia más benignas que las que se localizan en la parte anterior6. Pueden ser sólidos o quísticos. Una radiografía puede mostrar calcificaciones en el tumor. Con respecto al tumor de Wilms, Méhes K,et al48, visualizaron en un estudio que la prevalencia de marcadores cutáneos y disrafismo es más frecuente en esta entidad en comparación con la población. De todas maneras se necesitan más estudios que puedan aseverar esta observación. Autora: Marisa Zimmermann Página 30 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 9.2.3.2 Neurofibromas Existen tres tipos: cutáneos, subcutáneos y plexiformes. Los tipos cutáneo y subcutáneo generalmente no están presentes en la infancia y no asocian disrafismo8. Los neurofibromas plexiformes son una combinación de los tipos cutáneo y subcutáneo, generalmente congénitos aunque pueden ser muy sutiles durante la infancia y pasar desapercibidos. En ocasiones solo se detectan por la presencia de una zona hiperpigmentada o con hipertricosis suprayacente. A la palpación es típico la sensación de tocar un “saco de gusanos”. Pueden llegar a alcanzar tamaños enormes. Los neurofibromas plexiformes son patognomónicos de Neurofibromatosis tipo 16. Los neurofibromas plexiformes de la línea media pueden infiltrar los plexos braquial, lumbar o sacro, envolviendo raíces nerviosas o por medio de un efecto masa comprimir la propia médula, o provocar colapso vertebral o luxación con el consiguiente daño medular8. También puede haber consecuencias neurológicas secundarias a cirugía del tumor. La neurofibromatosis tipo 1 también puede producir escoliosis debida a destrucción vertebral por neurofibromas paravertebrales o displasia congénita vertebral. Hay que tener en cuenta que la presencia de hipertricosis o hiperpigmentación en la línea media de un niño puede ser un marcador de neurofibroma plexiforme y requiere de estudios complementarios para diagnóstico de neurofibromatosis o disrafismos. 9.2.3.3 Ependimomas Son los tumores gliales más frecuentes de la médula espinal. Sin embargo, los ependimomas subcutáneos sacrocoxígeos son lesiones raras que se han asociado con disrafismo. Dado que en esta localización extradural hay un mayor riego vascular y drenaje linfático, existe una mayor frecuencia de metástasis6. 9.2.3.4 Hamartomas: Nevos La presencia de un nevo epidérmico en un recién nacido, en particular en la cabeza o en área mediofacial, obliga a realizar al menos una evaluación ultrasonográfica cerebral. Dos entidades incluidas como tipos de “síndrome del nevo epidérmico” son el síndrome de Proteus y el síndrome CHILD, acrónimo que señala una entidad ligada al sexo caracterizada por hemidisplasia congénita, nevo ictiosiforme y defectos en los miembros con un patrón de lateralización muy acusado, que puede presentar anomalías viscerales y del SNC ipsolaterales como la hipoplasia cerebral unilateral43. Como lo expresan García-Alix Pérez A, et al43 los nevos melanocíticos congénitos, en particular los gigantes, representan un aumento del riesgo de desarrollar melanomas y también de melanosis neurocutánea: invasión y proliferación melanocítica benigna o maligna en el SNC, tanto en las leptomeninges como en determinadas regiones del parénquima cerebral. Un reciente estudio de 160 niños con nevo melanocítico congénito gigante, seguidos 5 años por término medio, mostró que estos pacientes tienen un riesgo acumulado de presentar melanoma del 2,3% (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,8-6,6) y de desarrollar melanosis neurocutánea del 2,5 % (IC 95 %, 0,8-7,2)45. Por lo general, los niños que desarrollan melanosis neurocutánea presentan síntomas neurológicos antes de los 3 años y la mayoría fallecen en los primeros 3 años tras iniciarse la sintomatología. Autora: Marisa Zimmermann Página 31 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” Además de los melanomas y la melanosis neurocutánea, los nevos melanocíticos congénitos de más de 2 cm de diámetro se puede asociar una gran diversidad de anomalías estructurales no melanocíticas del SNC43. Se recomienda realizar estudios tempranos de neuroimagen para examinar no sólo la posibilidad de melanosis intracraneal, sino también la posible presencia de alteraciones estructurales43. 9.2.4 Hemangiomas Los hemangiomas asociados a disrafismo espinal suelen ser grandes (mayor a 4 cm) y cubren la línea media lo que pospone el tratamiento del defecto neurológico. Con frecuencia, sobre el hemangioma hay una solución de continuidad de la piel o una úlcera3. Stockman A,et al49 proponen el acrónimo SACRAL para definir las alteraciones asociadas a estos hemangiomas. Refiere que los superficiales se ulceran más rápido y con mayor frecuencia se asocian a disrafismo. Spinal dysraphism Anogenital anomalies Cutaneous anomalies Renal and urologic anomalies Associated with Angioma of Lumbosacral localization 9.2.5 Telangiectasias Las publicaciones sobre telangiectasias probablemente describen hemangiomas nacientes o que están en fase de regresión3. 9.2.6 Malformaciones capilares Según algunas publicaciones, las malformaciones capilares cuando son el único hallazgo, raramente se asocian a disrafia espinal. Sin embargo, Tubbs RS et al50 demuestra un 17,5% de pacientes con disrafismo sobre un total de 120 pacientes y Karikari IO et al51 reporta dos casos asociados (malformaciones capilares alargadas). De todas maneras, se necesitarían más estudios para poder determinar si estos pacientes requieren estudios por imágenes. No obstante, las telangiectasias y malformaciones capilares, requieren por la relación costo-beneficio hacer un estudio radiológico20. Además se considera conveniente en estos casos realizar una consulta con el servicio de neurocirugía. Además podemos encontrar que las malformaciones capilares se asocian a síndromes: Autora: Marisa Zimmermann Página 32 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” – Síndrome de Sturge-Weber: Consiste en la existencia de un nevus flammeus facial localizado en la primera rama del trigémino, asociado a una angiomatosis leptomeníngea ipsilateral. – Facomatosis pigmento-vascular: Consiste en la combinación de nevus vasculares y melanocíticos en un mismo paciente; representarían una manifestación de mosaicismo en “manchas gemelas”. – Síndrome de Cobb: (angiomatosis cutáneomeningo-espinal). Se caracteriza por presentar un nevus flammeus de distribución metamérica en tronco o extremidades, asociado a la un angioma de la médula espinal, que puede volverse sintomático en la niñez o adolescencia, en forma de paraplejia o paraparesia espástica y pérdida sensitiva por debajo del nivel medular afecto52. – Síndrome Proteus: consiste en la asociación de gigantismo parcial de manos y/o pies, nevus pigmentarios, hemihipertrofia, tumores hamartomatosos subcutáneos, macrocefalia y anomalías esqueléticas, habiéndose publicado más de 100 casos desde entonces. Los hallazgos mayores, en número de siete, consisten en: (1) macrodactilia; (2) hipertrofia asimétrica, en especial de cráneo y extremidades; (3) masas blandas subcutáneas, compuestas por tejido vascular, lipomatoso y fibromatoso; (4) nevus epidérmico verrucoso lineal; (5) hiperplasia cerebriforme de las plantas,“en mocasín”; (6) exóstosis localizadas a nivel fronto-temporal y parieto-occipital y (7) escoliosis o cifoescoliosis. Por otra parte, se han descrito un gran número de hallazgos o características menores del síndrome, como son: hemimegalencefalia, hidrocefalia, quistes pulmonares, nevus flammeus, meningioma del SNC, etc. – Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba: Es un síndrome hamartomatoso múltiple (probablemente una forma alélica de enfermedad de Cowden), de transmisión autosómica dominante. Se caracteriza por la asociación de macrocefalia, lipomas, lentiginosis genital y malformaciones vasculares, también descritas como “angiomas”. – Síndrome de Beckwith-Wiedemann: (síndrome onfalocele-macroglosiagigantismo). Se ha detectado en algunos pacientes una duplicación parcial del cromosoma 11. La manifestación clínica más evidente consiste en un hipercrecimiento somático y visceral, asociados a la presencia de un onfalocele, macroglosia y nefromegalia. En el 80% se aprecia un nevus flammeus en la porción central de la frente. – Síndrome Robert (pseudotalidomida) Consiste en la asociación de una mancha en vino de Oporto mediofacial, hipomelia, hipotricosis, retraso del crecimiento y labio leporino. – Síndrome TAR (trombopenia-ausencia radio): (thrombocytopenia-absent radii). Asocia una plaquetopenia congénita severa, ausencia o hipoplasia de radio bilateral y nevus flammeus en cara o cuello Autora: Marisa Zimmermann Página 33 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” – Síndrome de von Hippel-Lindau: Consiste en una angiomatosis retiniana bilateral, en combinación con un hemangioblastoma cerebeloso o medular. En algunos casos puede observarse un nevus flammeus facial.. – Síndrome Rubinstein-Taybi – Enfermedad de Coats 9.2.7 Hipertricosis La hipertricosis definida como el aumento del vello corporal, debe distinguirse del hirsutismo, el cual muestra un patrón andrógeno dependiente53. La hipertricosis localizada en la región lumbosacra generalmente está presente desde el nacimiento1,3. El pelo puede ser oscuro o claro3. La textura del vello puede variar si bien frecuentemente se describe como sedoso1,3. La hipertricosis con frecuencia adopta forma de V y está mal circunscripta. En general, se acepta que cuanto más cefálica sea su posición, mayor es la probabilidad de la asociación a disrafismo2. La hipertricosis prominente se suele asociar a otros estigmas cutáneos de disrafismo espinal y en esos casos es altamente sugestiva de defecto vertebral12. Sin embargo, la hipertricosis de la región lumbar puede ser un hallazgo normal, especialmente en ciertos grupos étnicos o raciales y puede ser difícil decidir si se necesitan otras evaluaciones o no1,3. En estos casos, puede ser prudente la derivación a un neurólogo o neurocirujano para que realice una evaluación neurológica completa3. Recientemente se ha descrito asociada a acroosteolisis distales52. Vashi,R et al53 reportan que la hipertricosis primaria ha sido clasificada según la edad de comienzo (congénita o adquirida) y la extensión de su localización (localizada o generalizada). En su forma generalizada congénita puede ser un hallazgo aislado o asociada a otros signos: hipertrofia gingival (aparece al momento de la erupción dentaria y puede condicionar alteraciones en la masticación y abscesos dentarios) retraso mental o convulsiones. La hipertricosis lanuginosa congénita se caracteriza por vello fino generalmente distribuido. En ocasiones mejora con el tiempo. Raramente se asocia a glaucoma, alteraciones dentarias o anomalías esqueléticas. La mayoría son autosómicas dominantes En las formas generalizadas adquiridas debe considerarse los efectos indeseables de ciertos fármacos (minoxidil, diazóxido, fenitoína, ciclosporina, anticonceptivos orales, corticoides sistémicos). La discontinuación de la droga lleva a su disminución. Las formas localizadas pueden ocurrir en el antebrazo, región cervical anterior o posterior o en región sacra. Autora: Marisa Zimmermann Página 34 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” Ha sido reportada una asociación entre hipertricosis cervical anterior y neuropatía periférica sensorial y motora. La hipertricosis cervical posterior ha sido asociada con cifoescoliosis en una entidad heredada como autosómica dominante o ligada a X. La hipertricosis limitada a la región sacra puede asociarse a disrafismos. La hipertricosis en niños puede causar alteraciones cosméticas severas lo que lleva a perjuicios emocionales55. 9.2.8 Collar de pelos Es un anillo congénito de pelo oscuro, largo y más grueso que el pelo circundante. Cuando rodea un nódulo exofítico del cuero cabelludo es altamente sugestivo de disrafia craneal. Este signo también se ve rodeando lesiones de aplasia cutis, por lo cual no es un signo específico1. Como ya se mencionó se han relacionado los collaretes con tejido cerebral heterotópico, encefaloceles, meningoceles, meningoceles rudimentarios y malformaciones intracraneales como holoprosencefalia. También se han descrito asociados a quistes dermoides y malformaciones vasculares (nevus flammeus)6. 9.2.9 Acrocordones, colas y pseudocolas El papiloma o cordón es un tumor pediculado compuesto por dermis, cubierto por epidermis1,2,20. Una cola humana verdadera, en cambio, presenta un núcleo central con tejido graso maduro, vasos sanguíneos pequeños, haces de fibras musculares y fibras nerviosas1,20. Una pseudocola es considerada un hamartoma compuesto por tejido graso y ocasionalmente por cartílago1,20. Clinicamente estas lesiones son indistinguibles entre sí20. Las tres variantes son fuertes indicadoras de disrafia, aunque infrecuentes1. 9.2.10 Aplasia cutis La aplasia congénita del cutis (ACC) es un grupo heterogéneo de trastornos cutáneos que cursan con ausencia congénita de epidermis, dermis, y en ocasiones, hipodermis, que se presenta en el momento del nacimiento6,46. Puede adoptar distintas formas (redonda, oval, triangular, estrellada, etc.) y su superficie puede estar ulcerada, con tejido de granulación, de aspecto cicatricial, o ampollosa con una membrana recubriéndola6. Algunas formas de aplasia cutis (específicamente la forma membranosa) serían secundarias a un cierre incompleto de las líneas de fusión embrionarias20. Se observa más frecuentemente en el cuero cabelludo2,3,20. Autora: Marisa Zimmermann Página 35 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” La localización lumbosacra se ha descrito con baja frecuencia, pero a menudo asociada a disrafia espinal20. Se ha sugerido realizar estudios en aquellas aplasia cutis ubicadas posterior al vértex o en la línea media y no realizarlo en lesiones ubicadas anterior al vértex y laterales a la línea media20. Las cicatrices congénitas de ubicación lumbosacra también se han descrito como marcadores de disrafia y podrían ser una variante evolutiva de aplasia cutis20. Aunque la mayoría de las lesiones de ACC son esporádicas y no cursan con otras anomalías asociadas, estas lesiones pueden presentarse con otras anomalías congénitas de origen disruptivo o asociarse a diversos síndromes malformativos43. Según Frieden se pueden clasificar en56: Grado 1: ACC en cuero cabelludo sin anomalías congénitas. AD (autosómica dominante) o esporádica. Grado 2: ACC en cuero cabelludo con anomalías de los miembros. AD. Grado 3: ACC en cuero cabelludo con nevo organoide o epidérmico. Esporádica. Grado 4: ACC con anomalías embriológicas (mielomeningocele y onfalocele). Grado 5: ACC con infartos placentarios o feto papiráceo. Múltiples, simétricas, lineales o estrelladas en el cuero cabelludo, pecho, flanco, axilas y miembros. AD. Grado 6: ACC con epidermólisis ampollar en extremidades. AD o AR (autosómica recesiva). Grado 7: ACC en los miembros sin ampollas. AD o AR Grado 8: ACC por teratógenos específicos (metimazol, infección viral por varicela o herpes simple). Grado 9: ACC con síndromes malformativos focal,complejo de disrupción de bandas amnióticas. Autora: Marisa Zimmermann (trisomía 13, hipoplasia Página 36 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 10- PREVENCIÓN Existe evidencia de que aportes vitamínicos suplementarios con ácido fólico en las mujeres embarazadas reduce en un 70% el riesgo de defecto del tubo neural6,16. Como se describe en un estudio realizado en Canadá desde el año 1993 al año 2002 por Philippe De Wals, Ph.D18 et al, en el cual se observa que la prevalencia de los defectos del tubo neural disminuye de 1,58 por 1000 nacimientos a 0,86 por 1000 nacimientos luego de la fortificación con ácido fólico apreciándose un descenso mayor en los pacientes con espina bífida con respecto a la anencefalia y al encefalocele18. De igual manera Cortés f, et al17 en un estudio realizado en Chile en el año 1999-2002 evidenció que durante el período prefortificación la frecuencia de defectos del tubo neural sobre un total de 120.789 recién nacidos con disrafismo, fue de 1,63 por 1.000 y luego de la fortificación de 1 /1.000, lo que determina una reducción del 38,6%17. Además, el ácido fólico favorece la morfogénesis, la trofogénesis y la hadegénesis mediante la generación de nuevo ADN y la disminución de homocisteína6, Es por ello que se recomienda el suplemento de ácido fólico a dosis de 0.4mg diarios a mujeres en edad fértil con probabilidad de embarazarse y de 4.0mg por día a mujeres en las mismas condiciones pero con factores de riesgo para desarrollar defectos del tubo neural 1,6,14. Esta recomendación debe extenderse desde por lo menos 1 mes antes de la fecundación (mejor 3 meses antes) hasta la 12ª semana de amenorrea1,14,60. Las estrategias aceptadas para aumentar el consumo de ácido fólico en las embarazadas son: 1) promover el consumo de alimentos ricos en ácido fólico. 2) suplementar con polivitamínicos con ácido fólico y 3) fortificar los alimentos de consumo masivo. La fortificación de alimentos ofrece la ventaja de cubrir una gran población a bajo costo. El enriquecimiento de la harina de trigo destinada a la fabricación de pan ha demostrado eficacia en otros países para disminuir los defectos del tubo neural14. En la Argentina, la ley 25.630, de prevención de anemias y malformaciones del tubo neural, exige que todas las harinas para fabricación de pan incorporen el ácido fólico, en un porcentaje de 2,2 mg por kg14. Es menester disponer de un sistema de vigilancia, denominándose así al conjunto de actividades que permiten reunir información necesaria para conocer la historia natural de la enfermedad; detectar y prever factores de riesgo relacionados con su génesis, y recomendar oportunamente medidas de prevención y control, como presentan otros países, como por ejemplo México15. Autora: Marisa Zimmermann Página 37 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 11- CONCLUSIÓN Desde el punto de vista epidemiológico estas patologías tienen una incidencia aproximadamente de 2 x 1000 habitantes por lo cual es importante considerar las medidas de prevención. Ante la visualización de una lesión cutánea marcadora o malformación se debe profundizar el examen en busca de otras posibles alteraciones que se interpretan de acuerdo al desarrollo embrionario. Es importante sospechar en toda lesión que se presente en la línea media facial y de cuero cabelludo la presencia de disrafismos cefálicos para oportunamente estudiarlos. Así como las lesiones cutáneas de la línea media dorsolumbar recordando que hay lesiones de alto riesgo que siempre se estudian y también lesiones de bajo riesgo que no nos deben alarmar. El diagnóstico es importante realizarlo antes de los 6 meses ya que a esta edad disponemos de estudios inocuos y de bajo costo como la ecografía que nos permite realizar la detección de un defecto neural. La presencia de hiperpigmentación o hipertricosis en la línea media dorsolumbar de un niño puede ser un marcador de neurofibroma plexiforme y por lo tanto se debe descartar neurofibromatosis o disrafismos. En toda lesión neoplásica se debe indicar su extracción y posterior análisis histopatológico ya que puede corresponder a un tumor maligno. En nuestro país se realizan campañas de prevención primaria a través de una ley nacional que obliga a fortificar las harinas con ácido fólico. Sin embargo, se necesitaría un sistema de vigilancia epidemiológica como existe en otros países para conocer las debilidades de nuestra población. Según las últimas actualizaciones, se recomienda la ingesta de 0,4mg por día en toda mujer en edad fértil y 4mg por día en toda mujer con factores de riesgo (es decir, diez veces más) desde por lo menos un mes antes del embarazo, mejor 3 meses, antes hasta la 12va semana de gestación. Autora: Marisa Zimmermann Página 38 de 42 “LESIONES CUTÁNEAS EN LA LÍNEA MEDIA ASOCIADAS A DISRAFISMOS” 12- BIBLIOGRAFÍA 1- Pueyo de Casabé, S.; Dermatología neonatal; 1ra edición-Buenos Aires, el autor 2005; 141-149. 2- Escoda García, M. et al: Signos cutáneos de disrafismo espinal; Piel. 2003; 18:382-6. 3- Lawrence F., Eichenfiel MD: Dermatología neonatal; 2nda edición; ELSEVIER; 2009:116-126. 4- Meix, Juan Manuel: Protocolos diagnósticos y terapeúticos en pediatría; 2da edición; Anales de pediatría; 2008; 129-134. 5- Larralde, M. et al: Dermatología pediátrica; 2da edición; Editorial journal; año 2010; 2: 24-28. 6- Calduch Rodriguez, L.: Aplasia cutis congénita de cuero cabelludo. 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