farmacologia cardiovascular ii - Centro de Farmacoepidemiología

23/06/2008
DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA
RENINA--ANGIOTENSINA
RENINA
ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA
FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR II
Eugenio Cecchetto
Eugenio Cecchetto
Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM
Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM
Hospital Tránsito Cáceres de Allende
Hospital Tránsito Cáceres de Allende
DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA
RENINA--ANGIOTENSINA
RENINA
ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA
FISIOLOGIA DEL SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA – ALDOSTERONA
DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA
RENINA--ANGIOTENSINA
RENINA
ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA
Angiotensinógeno:
y
Globulina circulante en plasma, sintetizado y liberado por el
hígado.
y
Es el sustrato de la renina para formar angiotensina I.
Papel fundamental en el mantenimiento del medio interno y la TA
Renina:
y
Se sintetiza y libera a partir del aparato yuxtaglomerular.
yuxtaglomerular
g
Enzima conversora de angiotensina:
y
Cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II.
y
Inactiva a las bradicininas (péptidos vasodilatadores), encefalinas y
GRH.
Factores hemodinámicos glomerulares ( caída de la presión de
perfusión, hipovolemia).
y
El sitio donde se produce la mayor tasa de conversión es el
endotelio del lecho vascular pulmonar.
Factores hidroelectrolíticos: Disminución del Na en la mácula
densa.
y
Si bien esta vía es la más importante en la generación de
angiotensina II, existen otros caminos metabólicos alternativos.
Encima que cataliza la formación de angiotensina I a partir del
angiotensinógeno.
y
y
Regulación de la liberación de renina:
1.
2.
3.
Factores neurohumorales: Catecolaminas.
4.
Factores humorales: Angiotensina II (inhibe), ADH.
DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA
RENINA--ANGIOTENSINA
RENINA
ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA
DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA
RENINA--ANGIOTENSINA
RENINA
ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA
Angiotensina II:
Angiotensina I:
y
Prácticamente carece de acción por su rápida transformación a
angiotensina II.
y
Puede tener efectos similares a la angiotensina II cuando la ECA
está inhibida, aunque su potencia es mucho menor.
Angiotensina III:
y
Es probable que también tenga efectos similares a la II y más
potentes, pero su vida media es muy corta.
y
Acciones sobre el riñón:
1.
Vasoconstricción arterias pre glomerulares y arteriola eferente
(generalmente predomina).
2.
Disminuye el flujo sanguíneo glomerular (el FG puede aumentar o
disminuir, de acuerdo al tono que predomine, generalmente
aumenta).
)
3.
En TCP aumenta la reabsorción de Na a través de receptores
situados en el ribete en cepillo y en la membrana basolateral.
y
Acciones sobre las glándulas suprarrenales:
1.
Aumenta la síntesis y liberación de aldosterona (retiene Na, libera
K e H). Este aumento del Na eleva la osm plasm y se libera ADH.
y
Acciones sobre la vasculatura sistémica:
1.
Vasoconstrictor. A nivel arterial eleva la RP, a nivel venoso produce
redistribución sanguínea (centrípeta). A nivel microvascular induce
al remodelado vascular.
1
23/06/2008
DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA
RENINA--ANGIOTENSINA
RENINA
ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA
DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA
RENINA--ANGIOTENSINA
RENINA
ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA
Angiotensina II:
y
Acciones sobre el corazón:
1.
Vasoconstricción coronaria.
2.
Potencia el efecto de las catecolaminas.
3
3.
Hipertrofia miocárdica.
Existen dos tipos de receptores,
receptores AT1 y AT2.
AT2
y
Acciones cerebrales:
1.
Estimulación del mecanismo de la sed.
Todas las acciones fisiológicas de la angiotensina II se llevan a cabo a
través de su unión a receptores AT1.
2.
Estimulación simpática central.
3.
Aumento de la liberación de ADH.
La Angiotensina II cumple su rol a través de la unión a receptores
específicos.
Los receptores AT2 tienen un rol de crecimiento en embriones, aun no
se ha descubierto su papel en la vida extrauterina.
Acciones de la angiotensina II
CORAZON:
Vasoconstricción coronaria
Hipertrofia miocárdica
Potencia efecto catecolaminas
INHIBIDORES DE LA ENZIMA
CONVERSORA DE ANGIOTENSINA
SUPRARRENALES:
Aumenta la síntesis y liberación de
aldosterona
RIÑON:
Vasoconstricción arteriolas aferente
y eferente
Disminución del FG
Reabsorción Na en TCP
Eugenio Cecchetto
Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM
VASCULATURA SISTEMICA:
Eleva la resistencia periférica
Redistribución desde vasos de
capacitancia
Remodelado vascular
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA
Hospital Tránsito Cáceres de Allende
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA
ANGIOTENSINOGENO
Son una familia numerosa de drogas que actúan
interfiriendo en el eje renina – angiotensina –
aldosterona, ya que inhiben la enzima conversora de
angiotensina y por tanto disminuye la síntesis de
angiotensina II.
KININOGENO
RENINA
KALICREINA
PLASMATICA
IECA
ANGIOTENSINA I
BRADIKININAS
ECA
(KININASA II)
La primera droga en el mercado fue el Captopril.
ANGIOTENSINA II
VASOCONSTRICCION
ALDOSTERONA
VASOPRESINA
SIMPATICO
VASODILATACION
VASODILATACION
PROSTAGLANDINAS
PROSTAGLANDINAS
tPA
tPA
FRAGMENTOS INACTIVOS
2
23/06/2008
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA
ACCIONES FARMACOLOGICAS:
y Disminuyen la RP sin modificar significativamente la FC, el GC o la
PCP. Reducen la precarga y la postcarga.
En pacientes hipertensos hace retrogradar la HVI por el descenso de
la TA y efectos anti tróficos (la angiotensina II induce cambios
estructurales en la pared de los vasos sanguíneos). Disminuyen la
hiperestimulación simpática en la ICC.
ICC
y
A nivel renal mejoran el flujo sanguíneo renal sin afectar la FG en
pacientes sin insuficiencia renal previa.
y
y
Pueden evitar o retrasar la progresión del daño renal.
y En
pacientes con insuficiencia renal puede haber
empeoramiento transitorio de la función renal, e hiperpotasemia.
INDICACIONES
y
Hipertensión arterial
y
Insuficiencia cardiaca
y
Pacientes post infarto de miocardio
y
Nefropatía diabética
y
Glomerulonefritis
y
Hipertensión renovascular
un
y En pacientes con ICC, disminuyen la RP, mejoran el GC y disminuyen
la FC y la PCP, mejorando la capacidad al ejercicio.
y En pacientes DBT con proteinuria, disminuyen las perdidas de
proteínas y la tasa de progresión del daño renal.
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA
CAPTOPRIL
Se administra por vía oral como droga activa.
Buena absorción por VO, pero disminuye con los alimentos.
Enalapril
Biodisponibilidad 75%.
Captopril
Su concentración máxima se alcanza en 1 hora.
Lisinopril
Desaparece de la sangre en 4
4-5
5 horas, pero la inhibición de la ECA
puede mantenerse por 5 – 10 horas y los efectos sobre la TA entre 6 –
10 horas.
Ramipril
Fosinopril
Quinapril
Benazepril
Trandolapril
Etc. etc. etc.
Se metaboliza en hígado a compuestos disulfúricos y se elimina por
riñón, 1/3 como droga activa.
Pasan la barrera hematoplacentaria,
concentraciones en leche materna.
y
existe
en
bajas
Contraindicaciones: Porfirias. Creatininemia superior a 3 mg%.
Antecedentes de angioedema. Embarazo.
Posología: 6,25 a 50 mg 2 a 3 veces al día. Dosis máx.: 150 mg.
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA
ENALAPRIL
Se administra por vía oral como prodroga y se convierte en hígado en
enalaprilato, el fármaco activo.
Buena absorción por vía oral, no interferida por la presencia de
alimentos en el estomago.
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA
REACCIONES ADVERSAS A LOS IECA:
y
Hipotensión arterial
y
Tos: Prevalencia varía entre 1,3 y 33%. Gran variabilidad en cuanto
al tiempo de comienzo (desde las 48 horas al año). Independiente
de la dosis. Mas frecuente en los IECA de mas larga duración. Sólo
en un pequeño porcentaje obliga a la suspensión del fármaco. Se la
atribuyó a la acumulación de bradiquininas.
y
Insuficiencia renal: En estenosis renal bilateral o unilateral con
riñón único.
y
Hiperpotasemia: Mas frecuente en pacientes con insuficiencia
renal previa o tratados con otros medicamentos que retienen K.
y
Angioedema: Se ha relacionado también con la acumulación de
bradiquininas. Poco frecuente, pero puede ser letal. Suele ocurrir
dentro del primer mes de comenzado el tratamiento.
Biodisponibilidad 60%.
La concentración máxima se logra en 3-4 horas, pero el efecto máximo
sobre la TA se evidencia 4-8 horas después de la administración, y
persiste durante 18-30 horas.
Enalapril V1/2 1,3 hs – Enalaprilato V1/2 11 horas.
Atraviesa la BHP, contraindicado en el embarazo.
Una vez convertido en enalaprilato no vuelve a metabolizarse.
Se elimina por vía renal como droga activa.
Contraindicaciones: Embarazo. Porfiria. Creatininemia superior a 3
mg%. Antecedentes de angioedema por enalapril.
Posología: 2,5 a 20 mg dos veces por día. Dosis máx.: 40 mg.
3
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INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA
RAM MENOS FRECUENTES:
y
Cefaleas, ataxia, parestesias, mareos, depresión, leucopenia,
agranulocitosis, disgeusia, nauseas, diarrea, constipación,
distensión abdominal,
abdominal
glomerulopatías
glomerulopatías,
disfunción eréctil,
eréctil
disminución de la libido, calambres, fatiga, astenia, artralgias,
broncoespasmo, prurito, rash, shock anafiláctico.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES AT1
DE LA ANGIOTENSINA II
Eugenio Cecchetto
Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM
Hospital Tránsito Cáceres de Allende
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE
ANGIOTENSINA II (AT1)
ANGIOTENSINOGENO
IECA
RENINA
ANGIOTENSINA I
ANTAGONISTAS
DE LOS
RECEPTORES
AT1
ECA
(KININASA II)
OTRAS VIAS
METABOLICAS
ANGIOTENSINA II
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE
ANGIOTENSINA II (AT1)
Son drogas que se han desarrollado con el objetivo de bloquear el
sistema renina angiotensina aldosterona, pero sin los efectos
indeseables derivados de la acumulación de bradiquininas.
Antagonizan selectivamente los receptores AT1 de la angiotensina II, y
así también evitan los efectos de la angiotensina II formada por otras
vías metabólicas diferentes a la ECA.
La primera droga del grupo es el losartan.
AT1
VASOCONSTRICCION
ALDOSTERONA
VASOPRESINA
SIMPATICO
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE
ANGIOTENSINA II (AT1)
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE
ANGIOTENSINA II (AT1)
LOSARTAN
Losartan
Valsartan
Telmisartan
Se administra por vía oral.
Tiene buena absorción, con una biodisponibilidad del 50%. No se
modifica por la presencia de alimentos.
Olmesartan
Se metaboliza en
metabolitos activos.
activos
hígado,
transformándose
Irbesartan
Vida media losartan 2,5 horas , 9 horas para el metabolito activo.
Candesartan
Se elimina en un 40% por riñón y el resto por heces.
Etc. etc. etc.
Contraindicaciones: Niños, embarazo, lactancia.
parcialmente
en
Posología: 25 a 100 mg al día, en una sola toma.
Reacciones adversas: Hipotensión arterial. Hiperkalemia. Insuficiencia
renal aguda en estenosis bilateral de arteria renal.
Indicaciones: Las mismas que los IECA. Se utilizan en caso de
intolerancia a éstos.
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NITRATOS ORGANICOS
Son drogas que actúan como donantes de oxido nítrico (ON) a nivel
citoplasmático.
VASODILATADORES DIRECTOS
NITRATOS ORGANICOS
La acción fundamental de estos fármacos es la relajación del musculo
liso de todo el organismo, aunque la sensibilidad de éste no es la
misma en los distintos órganos y sistemas. No tienen ningún efecto
sobre el musculo cardiaco ni esquelético.
q
Nitrito de amilo (no se usa)
Nitroglicerina
Eugenio Cecchetto
Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM
Hospital Tránsito Cáceres de Allende
Dinitrato de isosorbide
5 – mononitrato de isosorbide
Nitroprusiato de sodio
Tetranitrato de eritritilo (no se usa)
Tetranitrato de pentaeritritol (no se usa)
NITRATOS ORGANICOS
NITRATOS ORGANICOS
NITRATOS
FARMACODINAMIA
Son todos prodrogas que deben sufrir reacciones de denitración para
poder liberar ON.
OXIDO NITRICO
Al ser muy liposolubles penetran fácilmente el sarcoplasma donde
lib
liberan
ell ON.
ON
GUANILCICLASA
Este reacciona con un receptor localizado en la guanilciclasa que
contiene grupos sulfhidrilos y tioles y en presencia de cisteína
transforma el GTP en GMP cíclico.
GTP
GMP cíclico
PROTEINKINASA
El GMP cíclico activa una proteinkinasa que desfosforila la cadena
liviana de la miosina y produce la relajación del musculo liso.
NITRATOS ORGANICOS
RELAJACION DEL
MUSCULO LISO
DESFOSFORILA CADENAS
LIVIANAS DE MIOSINA
NITRATOS ORGANICOS
ACCIONES FARMACOLOGICAS
INDICACIONES
VENODILATACION
REDUCCION PRESION
CAPILAR PULMONAR
(DOSIS BAJAS)
REDUCCION RETORNO
VENOSO
REDUCCION PRESION
LLENADO VENTRICULAR
(PRECARGA)
REDUCCION TENSION
INTRAMIOCARDICA
AUMENTO DEL LECHO
DE CAPACITANCIA
y
Angina de pecho estable e inestable
y
Infarto agudo de miocardio
y
Insuficiencia cardiaca izquierda aguda
y
Emergencias hipertensivas
REDUCCION POSTCARGA
AUMENTO FLUJO
SUBENDOCARDICO
REDUCCION RP
REDUCCION CONSUMO
DE O2 MIOCARDICO
VASODILATACION
CORONARIA
AUMENTO FC
VASODILATACION
ARTERIAL
DILATACION DE
AREAS ESTENOTICAS
5
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NITRATOS ORGANICOS
NITRATOS ORGANICOS
FARMACOCINETICA
FARMACO
Altamente liposolubles, se absorben bien por cualquier vía de
administración.
COMIENZO ACCION
DURACION DEL
EFECTO
Dinitrato de isosorbide
Sublingual
Gran metabolismo de primer paso hepático, pobre biodisponibilidad
por vía oral.
Oral
3 minutos
1-3 horas
20-50 minutos
2-5 horas
20-50 minutos
8-12 horas
1-2 minutos
0,5-2 horas
Mononitrato de isosorbide
Son rápidamente metabolizados en hígado. Tienen una vida media muy
breve, 3 a 4 minutos la NTG y un poco mas el DNI, pero la duración del
efecto es de algunas horas.
Oral
Nitroglicerina
El DNI produce dos metabolitos activos, el 2 y el 5 mononitrato de
isosorbide, éste tan potente como el DNI y con una duración del efecto
mucho mayor. Además el 5 MNI tiene buena biodisponibilidad por vía
oral, ya que no sufre metabolismo hepático.
Sublingual
Se eliminan por riñón.
Oral
15-40 minutos
2-4 horas
Transdérmica
15-60 minutos
6-8 horas
Inmediato
30 minutos
Intravenosa
NITRATOS ORGANICOS
REACCIONES ADVERSAS
y
Cefalea: La reacción mas frecuente. Muestra tolerancia.
y
Hipotensión y lipotimias: Cuidado en ancianos y deplecionados de
volumen.
y
Taquicardia: Refleja.
Refleja
y
Enrojecimiento facial.
y
Sensación de calor.
y
Nauseas y vómitos.
y
Metahemoglobinemia: Con el uso crónico.
y
TOLERANCIA O TAQUIFILAXIA: Es la perdida de eficacia tras el uso
continuado. Hay tolerancia cruzada entre los distintos compuestos.
Es reversible, aparece y desaparece rápidamente. Depleción de
sulfhidrilos o cisteína?.
FARMACOS INOTROPICOS
GLUCOSIDOS DIGITALICOS
Eugenio Cecchetto
Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM
Hospital Tránsito Cáceres de Allende
GLUCOSIDOS DIGITALICOS
y
Son utilizados desde hace mas de 200 años.
y
Origen natural (Digitalis lanata).
y
La digoxina es el prototipo de este grupo de drogas.
FARMACODINAMIA:
y
Inhiben la actividad enzimática de la bomba de Na – K ATPasa en el
sarcolema.
y
Aumenta la concentración intracelular de Na con lo que aumenta
la concentración intracelular de Ca, ya que disminuye el normal
intercambio de Na extracelular por Ca intracelular.
y
El calcio interactúa con las proteínas contráctiles actina y miosina
aumentando la velocidad de acortamiento de las mismas, con
incremento de la contractilidad.
y
Además del efecto inotrópico, tienen otros efectos sobre otras
propiedades del musculo cardíaco.
GLUCOSIDOS DIGITALICOS
ACCIONES FARMACOLOGICAS:
y
Efecto inotrópico +.
y
Aumento del automatismo (por incremento de la pendiente
di óli espontanea o aparición
diastólica
i ió de
d post potenciales
i l tardíos).
dí
La
hipopotasemia favorece este fenómeno.
y
La velocidad de conducción disminuye y el periodo refractario a
nivel del nodo AV aumenta. Estas acciones se deben a una acción
directa de la droga sobre el sistema de conducción y a una acción
indirecta mediada por estimulación vagal.
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GLUCOSIDOS DIGITALICOS
LA DIGITAL EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
INDICACIONES
INOTROPISMO +
y
Insuficiencia cardiaca sistólica
y
Fibrilación auricular
y
Aleteo auricular
y
Taquicardia paroxística supraventricular
AUMENTO VOL MINUTO
DISMINUCION DE LA PRESION
DE FIN DE DIASTOLE VENTRICULAR
AUMENTO DEL
FLUJO SANGUINEO
RENAL
DISMINUCION DE LA
HIPERACTIVIDAD SIMPATICA
DISMINUCION DE
LA PCP Y PVC
REDUCCION DE LA
ACTIVIDAD DEL SRAA
DISMINUCION DE LA
POSTCARGA
AUMENTA LA ELIMINACION
DE AGUA Y NA POR EL RIÑON
GLUCOSIDOS DIGITALICOS
GLUCOSIDOS DIGITALICOS
REACCIONES ADVERSAS: LA INTOXICACION DIGITALICA
FARMACOCINETICA:
RAM potencialmente mortal. Estrecho margen terapéutico.
DIGOXINA
Absorción variable por vía oral (entre el 40 y el 90%). (Droga de alto
riesgo sanitario. La absorción se retrasa con los alimentos.
El pico máximo se observa en 2-3 horas, pero tarda aprox. una semana
en alcanzar
l
concentraciones
t i
t
terapéuticas
é ti
estables
t bl en sangre.
Se distribuye por todo el organismo, fijándose en corazón, músculo
esquelético y grasa (en menor medida).
Se une a proteínas en un 25%.
Se metaboliza en hígado y la excreción es fundamentalmente renal en
forma de droga activa (80%).
Tiene una V1/2 de 36 horas.
Cuidado con las interacciones!! (quinidina, amiodarona, diuréticos,
anfotericina, AINES, beta bloqueantes).
Manifestaciones:
Anorexia, nauseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. (Suelen ser los
más precoces).
y
Malestar general, cefalea, sueño, fatiga, confusión mental, delirio,
desorientación, discromatopsias para el amarillo y el verde, visión borrosa,
escotomas, halos.
y
Arritmias cardíacas: Bloqueos SA y AV de varios grados, extrasístoles
supraventriculares y ventriculares, flúter o fibrilación auricular,
taquicardias de la unión, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular.
y
ECG: Prolongación del PR, acortamiento del QT, aplanamiento o
inversión de la onda T, depresión del segmento ST.
y
HEMOSTASIA
El mecanismo de la hemostasia consta de 4 fases
ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
Eugenio Cecchetto
Curso Libre de Farmacología Aplicada
Centro de Farmacoepidemiología y Uso Racional del Medicamento
Facultad de Cs. Médicas - UNC
y
Vasoconstricción localizada
y
Formación de un trombo plaquetario sobre la superficie vascular
lesionada
y
Formación de fibrina que refuerza el trombo plaquetario
y
Eliminación de los depósitos de fibrina o fibrinólisis
Durante la hemostasia, las plaquetas desarrollan los sig. procesos
y
Adhesión a una superficie
y
Agregación entre si
y
Liberación de productos endógenos
y
Iniciación y participación en la formación de trombina (cascada de
la coagulación).
7
23/06/2008
HEMOSTASIA PRIMARIA
HEMOSTASIA PRIMARIA
y
La adhesión plaquetaria a una superficie vascular lesionada no
requiere actividad metabólica por parte de la plaqueta, pero inicia
la activación de éstas, que sintetizarán TxA2 y liberarán el
contenido de sus gránulos.
y
La agregación plaquetaria requiere de la activación de un
complejo receptor, la glicoproteína IIb/IIIa, una proteína que se
mantiene oculta en la plaqueta inactivada y que se expone en su
superficie frente a diferentes estímulos fisiológicos, entre los que
destacan el ADP, la trombina, la adrenalina, el TxA2 y el colágeno.
y
El proceso de activación provoca la movilización del Ca endógeno
y liberación de acido araquidónico (TxA2), reorganización de
proteínas estructurales, cambios morfológicos y emisión de
seudópodos. Estos procesos estimulan la agregación de las
plaquetas y la secreción de sus gránulos.
y
Este receptor tiene la capacidad de fijar varias glicoproteínas, las
mas importantes son el fibrinógeno y el factor vW.
y
De esta manera, la exposición del receptor GPIIb/IIIa, se convierte
en la vía final común que termina en la agregación plaquetaria.
y
Todos los agonistas proagregantes pueden liberar acido
araquidónico y TxA2. Éste tiene una gran capacidad para exponer
el citado receptor.
y
Pero hay otras vías de exposición del receptor GPIIb/IIIa, que son
independientes del acido araquidónico, muy especialmente el
ADP.
y
Además de la adhesión, otros factores pueden estimular la
activación de la plaqueta: ADP, trombina, vasopresina, adrenalina,
serotonina, angiotensina, etc.
HEMOSTASIA PRIMARIA
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
Son drogas que interfieren en algún sitio de la compleja cascada de
reacciones que culmina con la adhesión, activación y agregación
plaquetarias y la posterior formación del tapón plaquetario.
Clasificación:
y
1
1.
2.
y
1.
2.
y
ACIDO ACETILSALICILICO
Interferencia en la vía del acido araquidónico
Inhibición de la COX
COX-1:
1: Acido acetilsalicilico
Otros mecanismos
Interferencia en la función del complejo GPIIb/IIIa
Inhibición de mecanismos dependientes de ADP: Clopidogrel y
ticlopidina.
Antagonistas del complejo GPIIb/IIIa: Abciximab, tirofiban, eptifibatide.
Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y el GMPc
1.
Modulación de las ciclasas: Prostaciclina y derivados (iloprost)
2.
Inhibicion de fosfodiesterasas: Dipiridamol
ACIDO ACETILSALICILICO
y
La aspirina a dosis altas (300-1000 mg cada 6 horas) actúa como
antiinflamatorio no esteroideo y antipirético, al disminuir la síntesis
de prostaglandinas (sustancias proinflamatorias y pirógenas).
y
Como las plaquetas no tienen la capacidad de sintetizar nuevas
COX, la inhibición de la capacidad de agregación dura toda la
vida de la plaqueta (entre 7 y 8 días).
y
A dosis bajas (75-325 mg al día) se utiliza como antiagregante
plaquetario.
y
A pesar de que la semivida del AAS es corta, su capacidad de
inhibir la COX 1 es grande y prolongada, por lo que basta
administrar una sola dosis al día.
y
Produce una inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por
acetilación de las dos isoformas (COX 1y 2). Esta acción es
especifica del AAS, y no de otros AINES.
y
La inhibición del TxA2 solo suprime una de las vías de agregación
plaquetaria, pero respeta otras vías que pueden mantener su
actividad plena.
y
El AAS prolonga el tiempo de hemorragia, pero no el tiempo de
supervivencia plaquetaria.
y
La inhibición de la COX produce una disminución de la síntesis de
TxA2 (proagregante, vasoconstrictor) y PGI2 (antiagregante y
vasodilatador), pero a dosis bajas inhibe en mayor grado el TxA2,
por lo que el efecto es la inhibición en la agregación plaquetaria.
8
23/06/2008
ACIDO ACETILSALICILICO
ACIDO ACETILSALICILICO
FARMACOCINETICA
ACIDO ACETILSALICILICO
y
Se absorbe con rapidez en la porción superior del intestino
delgado.
y
Es hidrolizado a salicilato en la mucosa intestinal, y luego sufre un
primer metabolismo hepático.
y
Se distribuye bien por tejidos y fluidos.
fluidos
y
Tiene una unión a proteínas de un 90%.
y
Se metaboliza en hígado a metabolitos inactivos.
y
Se elimina por riñón. La alcalinización de la orina favorece su
eliminación.
y
A dosis bajas puede producir retención de uratos ya que compite
con los sitios de excreción tubular, mientras que a dosis altas es
uricosúrico.
ACIDO ACETILSALICILICO
CONTRAINDICACIONES
REACCIONES ADVERSAS
y
Antecedentes de hipersensibilidad a AINES.
y
Hipersensibilidad: Rash cutáneo, urticaria, fotosensibilidad,
angioedema, shock anafiláctico, broncoespasmo.
y
Antecedentes de ulcera gastroduodenal o hemorragia digestiva.
y
Gastrointestinales: Gastritis, ulcera
hemorragia digestiva. Esofagitis.
Discrasias hemorrágicas.
y
y
Niños menores de 12 años.
y
Renales: Insuficiencia renal,
renal nefritis intersticial.
intersticial
y
Cuadros virales en niños por riesgo de Síndrome de Reye.
y
Retención de sodio y agua. Hipertensión arterial.
y
Lactancia.
y
Aumento del tiempo de hemorragia. Son raras las hemorragias
extradigestivas.
y
Asma?
y
Intoxicación: SALICILISMO. Tras la ingesta aguda de grandes
dosis de AAS. Excitación, depresión del sensorio, convulsiones,
fiebre, polipnea, acidosis metabólica, fenómenos hemorrágicos,
tinnitus, vértigo, hipoacusia, alcalosis respiratoria.
gástrica
o
duodenal,
CLOPIDOGREL
INTERACCIONES
y
Anticoagulantes: Aumenta el riesgo de hemorragia.
y
Uricosúricos (probenecid, sulfinpirazona): Disminuye su efecto a
dosis bajas.
y
Antihipertensivos: Disminuye su eficacia.
CLOPIDOGREL
FARMACOCINETICA:
y
y
Clopidogrel actúa modificando selectiva e irreversiblemente el
receptor P2 para ADP en la superficie de la membrana de la
plaqueta, inhibiendo como consecuencia de modo selectivo la
unión de ADP a dicho receptor, y por tanto la activación del
complejo GPIIb/IIIa mediada por ADP. Así impiden la fijación del
fibrinógeno al complejo GPIIb/IIIa y a la membrana plaquetaria.
La acción antiagregante plena demora 5 a 7 días en alcanzarse y
perdura el mismo tiempo luego de suspendida la droga.
y
La absorción gastrointestinal es rápida y puede alcanzar el 50%
de la dosis. Se ve poco afectada por la presencia de alimentos en
el estomago.
y
Tiene una alta unión a proteínas (94%).
(94%)
y
Se metaboliza rápidamente por esterasas hepáticas a un derivado
carboxílico con actividad antiagregante.
y
La vida media de este metabolito que se elimina por
glucuronoconjugación es de 8 horas aproximadamente.
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23/06/2008
CLOPIDOGREL
REACCIONES ADVERSAS
y
y
Menor frecuencia que AAS de dolor abdominal, dispepsia,
estreñimiento, gastritis y ulcera. Mayor frecuencia de diarrea, que
puede llegar a ser grave.
La incidencia de cualquier trastorno hemorragíparo es igual para
clopidogrel que para AAS, aunque clopidogrel parece tener menor
riesgo de hemorragias digestivas en comparación con aspirina.
No parece haber diferencias en cuanto a hemorragias
intracraneales o muerte por hemorragias.
y
Reacciones dermatológicas (rash, prurito) parece ser similar en
ambos grupos.
y
Trastornos
hematológicos!!!
(anemia,
trombocitopenia,
leucopenia). No parecen ser mas frecuentes con clopidogrel que
con aspirina. SI CON TICLOPIDINA.
CLOPIDOGREL
CONTRAINDICACIONES
y
Embarazo y lactancia
y
Hipersensibilidad a la droga
y
Hemorragia activa gastrointestinal
y
Hemorragia intracraneal
y
Enfermedad hepática
y
Discontinuar 7 días antes de una cirugía
INTERACCIONES
y
Anticoagulantes
y
Otros antiagregantes
INDICACIONES DE ANTIAGREGACION
y
Prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria en
todas sus formas.
y
Prevención primaria y secundaria del accidente cerebrovascular
isquémico en todas sus formas.
y
Prevención primaria y secundaria de arteriopatía oclusiva
periférica.
(Dra. Mabel Valsecia).
y
Prevención de fenómenos embólicos en pacientes de alto riesgo
(fibrilación auricular reumática o no, miocardiopatía dilatada,
estenosis mitral, etc.) cuando no puedan recibir anticoagulantes.
Farmacología humana. J.Florez. Ed. Masson. 2004
y
Otras muchas mas…
TOMADO DE:
Cátedra de Farmacología de la Universidad Nacional del Nordeste.
Formulario terapéutico nacional. Comra 2005.
Muchas Gracias…
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