Modalidades de preservación de órgano en carcinomas de laringe

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
218.536
■ REVISIÓN
Modalidades de preservación de órgano
en carcinomas de laringe e hipofaringe
Miquel Quer y Xavier León
Servicio de Otorrinolaringología y Patología Cérvico-Facial. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau.
Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.
La preservación de órgano en los carcinomas avanzados de
laringe e hipofaringe ha sido un tema que ha suscitado un
enorme interés en los últimos años, y a él se han dedicado
importantes estudios y ensayos clínicos. Durante años la cirugía parcial y la radioterapia fueron las únicas opciones
para intentar preservar la laringe. La cirugía parcial ha ido
incorporando nuevas técnicas y últimamente, con la introducción del láser, sigue teniendo su papel en la preservación. La radioterapia ha buscado y hallado mayor eficacia
modificando los fraccionamientos. Sin embargo, la auténtica revolución surgió a partir de los años ochenta con la
introducción de la quimioterapia, que multiplicó las opciones. La quimioterapia de inducción seguida de radioterapia cuando hay buena respuesta ha permitido conservar la
laringe en alrededor del 50 % de los casos, sin perder supervivencia. La quimioterapia y la radioterapia concomitantes (QRC) permiten aún mayores tasas de preservación,
y la quimioterapia de inducción seguida de QRC está en
estudio. Finalmente, las terapias moleculares abren una
nueva vía de investigación y progreso. Ante tantas y tan diversas opciones y la falta de un consenso general, son necesarios estudios multidisciplinarios para intentar definir
la mejor estrategia para cada paciente concreto.
Palabras clave: Preservación de órgano. Cáncer de laringe.
Cáncer de hipofaringe.
INTRODUCCIÓN
Durante los últimos 25 años, la preservación de órgano
ha sido uno de los temas de mayor investigación en el cáncer de cabeza y cuello. Como prueba de ello, durante estos
años se han realizado y publicado importantes ensayos clínicos sobre la preservación en cánceres de laringe y de hipofaringe.
Los autores no manifiestan ningún conflicto de intereses.
Correspondencia: Dr. M. Quer.
Servicio ORL. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau.
Avda. Sant Antoni Maria Claret, 157. 08025 Barcelona. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 23-7-2007.
Aceptado para su publicación el 25-7-2007.
476 Acta Otorrinolaringol Esp. 2007;58(10):476-82
Organ Preservation in Laryngeal
and Hypopharyngeal Cancer
Organ preservation in advanced laryngeal and hypopharyngeal squamous cell carcinoma has been a major target
for clinical research in the last years. For a long time, partial
surgery and radiotherapy were the only options that could
preserve the larynx. Partial surgery has developed new
open techniques and, with the introduction of laser it continues to have a clear role in organ preservation. Radiotherapy seeks better results with the use of altered fractions.
But, the real revolution began after 1980 with the introduction of chemotherapy that increased the options. Induction
chemotherapy followed by radiotherapy where response is
good has allowed the larynx to be preserved in about half
of the cases, without jeopardizing survival. Concomitant
chemoradiotherapy gives better results in preservation, and
induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy is under clinical research. Finally, new targeted
treatments open up new fields in clinical research. With so
many options and in view of the lack of a global agreement,
more multidisciplinary clinical research is still needed in order to define the best strategy for each patient.
Key words: Organ preservation. Laryngeal cancer.
Hypopharyngeal cancer.
Sin embargo, a pesar de todos los ensayos y estudios, estamos lejos de un consenso sobre en qué casos y con qué
estrategias debe realizarse dicha preservación. Por ello, se
necesita un debate entre las diferentes disciplinas involucradas en el tratamiento de estos tumores para intentar definir la mejor estrategia para cada caso concreto. Está claro
que no existen respuestas globales y que la tendencia es a
individualizar el tratamiento.
Queremos recalcar que la preservación de órgano se centra sobre todo en los carcinomas escamosos moderadamente avanzados (básicamente T3), tumores resecables que
precisarían una laringectomía total si fueran tratados quirúrgicamente (fig. 1). En general, estos protocolos no están
tan bien definidos en cuanto a resultados en los T4. Consideraremos cinco opciones de preservación de órgano: ciru-
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Quer M et al. Preservación de órgano en carcinomas de laringe e hipofaringe
gía parcial, radioterapia radical, quimioterapia neoadyuvante, quimioterapia y radioterapia concomitantes (QRC) y
terapias moleculares.
Figura 1. Carcinoma
escamoso de
supraglotis, T3N0M0,
con fijación de la
hemilaringe, en un
paciente de 52 años
con buen estado
general. Típica lesión
para considerar la
preservación de
órgano con
quimioterapia.
CIRUGÍA PARCIAL
A partir de la primera laringectomía realizada por Billroth en 1873, se han realizado múltiples esfuerzos para hallar cirugías eficaces que eviten la laringectomía total. Durante el siglo XX los otorrinolaringólogos encaminaron sus
desvelos a desarrollar cirugías parciales que evitaran dicha
laringectomía total. A finales de los años cincuenta, la mayoría de las técnicas de laringectomías parciales estaban
bien establecidas, pero estaban indicadas para lesiones incipientes (T1 y T2). Sin embargo, dichas cirugías parciales
no estaban indicadas a priori para tumores avanzados
(T3 o T4). A partir de ahí, fueron apareciendo nuevos procedimientos quirúrgicos para los tumores T2 grandes y T3:
por un lado, cirugías parciales abiertas más extensas y, por
otro, la introducción de la cirugía con láser de CO2 en los
tumores avanzados. Estos procedimientos quirúrgicos deben considerarse dentro de las opciones de la preservación
de órgano1.
A partir de los años sesenta, se desarrollaron técnicas de
cirugía parcial externa en los tumores de hipofaringe más
avanzados, tanto la hemilaringofaringectomía supraglótica2 como la hemilaringofaringectomía supracricoidea3 permiten en tumores avanzados de hipofaringe seleccionados
obtener una buena tasa de control local con un aceptable
resultado funcional. Ambos procedimientos forman parte
de las opciones conservadoras para tumores avanzados seleccionados de la hipofaringe.
En el ámbito de la laringe, además de la laringectomía
supraglótica que permite un excelente control local y funcionalidad en tumores supraglóticos, incluidos los T3, por
afección del espacio preepiglótico, a partir de los años setenta se introdujo la laringectomía parcial supracricoidea
con cricohiodopexia o cricoihiodoepiglotopexia4,5, como
técnica alternativa a la laringectomía total en tumores T3 y
T4 seleccionados, con un buen resultado oncológico y una
calidad de vida superior al de la laringectomía total6.
También a partir de los años setenta, se inició la cirugía
parcial endoscópica con láser de CO2. Inicialmente, este
tipo de cirugía se indicó para cánceres glóticos incipientes,
pero progresivamente se ha venido proponiendo para otras
localizaciones y para tumores más avanzados. Diferentes
estudios han demostrado que, en manos expertas y con pacientes seleccionados, con la cirugía endoscópica con láser
es posible obtener buenos controles locales en los tumores
laríngeos, con una preservación laríngea de alrededor del
80 %7,8. Asimismo, varios grupos han presentado resultados
prometedores en cánceres avanzados (estadios III y IV) de
hipofaringe con láser, con un control local adecuado y con
supervivencias a 5 años de alrededor del 50 %9-11.
Está claro que tanto la microcirugía láser como la cirugía
parcial abierta tienen su papel en el cáncer de laringe e hipofaringe moderadamente avanzado para evitar la laringectomía total. Sin embargo, estas técnicas necesitan una
selección cuidadosa de los pacientes y una experiencia quirúrgica notable, lo que restringe sus indicaciones.
RADIOTERAPIA RADICAL
En 1903, Schepegrell trató por primera vez un cáncer de
laringe con radioterapia. A partir de ahí, la radioterapia
convencional en el tratamiento del cáncer de la laringe ha
obtenido resultados muy aceptables en tumores incipientes. En tumores laríngeos avanzados, algunos grupos han
presentado resultados notables. Así, se han publicado controles locales del 65 % en T3 laríngeos, y alrededor del 50 %
en T4, con una preservación laríngea de alrededor del
50 %12,13. En contraste, los resultados obtenidos en los cánceres de la hipofaringe han sido bastante pobres.
Los avances en el conocimiento de la cinética de crecimiento de los tumores han permitido cambios en la forma
de administrar la radioterapia. Se ha incrementado la dosis
total disminuyendo la dosis por fracción (radioterapia hiperfraccionada) o reduciendo el tiempo total (radioterapia
acelerada) o combinando ambas estrategias. Se han publicado estudios sobre el papel de la modificación del fraccionamiento en los cánceres de laringe, en concreto con dos fracciones diarias, obteniendo una mejoría del control local de
un 15 % en promedio para tumores T2, T3 y T4 de laringe14.
Asimismo, se han publicado estudios sobre el papel de la
modificación del fraccionamiento en los cánceres de hipofaringe, con unos resultados superiores en control local y
supervivencia a la radioterapia convencional15. Finalmente,
los datos de un metaanálisis que recogía los datos de
6.515 pacientes procedentes de 15 ensayos clínicos con
cambios en los fraccionamientos, incluyendo varias localizaciones de cabeza y cuello, mostraron que la radioterapia
con fraccionamiento modificado produce un beneficio significativo del 3 % en la supervivencia a 5 años16. Por ello, en
la actualidad la radioterapia hiperfraccionada o acelerada
es la radioterapia de elección en el cáncer moderadamente
avanzado de laringe e hipofaringe si se opta por el tratamiento con radioterapia.
Sin embargo, el uso de la radioterapia sola como estrategia de preservación de órgano en el cáncer de laringe e hipofaringe avanzado es bastante limitado en la actualidad
debido a la introducción de los protocolos con quimioterapia y a las terapias moleculares concomitantes.
Acta Otorrinolaringol Esp. 2007;58(10):476-82
477
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Quer M et al. Preservación de órgano en carcinomas de laringe e hipofaringe
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN
A inicios de los años ochenta se publicó la descripción de
34 pacientes no tratados previamente que recibieron 2-3 ciclos de cisplatino y fluorouracilo; el 93 % mostró una
respuesta clínicamente objetiva y el 63 %, una respuesta
completa17,18. El mismo equipo apuntó que los tumores sensibles a la quimioterapia también eran sensibles a la radioterapia19,20. Esta correlación llevó a muchos investigadores
a introducir la quimioterapia de inducción como una estrategia para diferenciar tumores que necesitarían una laringectomía total de aquellos que se podría tratar de forma
conservadora con radioterapia, y se iniciaron los primeros
ensayos. Los pacientes cuyos tumores respondían bien a la
quimioterapia recibirían radioterapia, mientras que los que
no respondieran bien pasarían a laringectomía total.
El primer ensayo clínico fue realizado por el Department
of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group (VALSG)
en cánceres de laringe, y sus resultados, muy conocidos,
marcaron un punto de inflexión en el tratamiento de los
cánceres de laringe en particular y de cabeza y cuello en
general. En dicho ensayo, 332 pacientes con cánceres laríngeos se dividieron de forma aleatoria en dos grupos: uno a
laringectomía total y otro a dos ciclos de cisplatino y
5-fluorouracilo; si respondían (respuesta parcial o completa), recibían un tercer ciclo de quimioterapia seguida de radioterapia, y en caso de falta de respuesta, se los trataba
con una laringectomía total. Se debe destacar que el 63 %
de los pacientes tenían tumores supraglóticos y el 57 %,
una hemilaringe fijada. La supervivencia fue similar en
ambos grupos, pero dos tercios de los supervivientes del
grupo de quimioterapia preservaron su laringe21.
Un ensayo similar se realizó en Francia con dos grupos
aleatorios: laringectomía total o tres ciclos de cisplatino y
fluorouracilo seguidos de radioterapia si la respuesta clínica era mayor del 80 %, o laringectomía total si la respuesta
era menor. En dicho estudio la selección de pacientes fue
más estricta que en el ensayo VALSG, dado que todos los
tumores eran T3 y todos tenían la hemilaringe fijada (sólo
un 31 % eran tumores supraglóticos). El estudio se cerró
prematuramente por entrada insuficiente de pacientes.
A los 2 años, la supervivencia era significativamente mejor
en el grupo quirúrgico (el 84 y el 69 %), pero 15 (42 %) de
36 pacientes del grupo de quimioterapia habían evitado la
cirugía22.
El único ensayo clínico realizado hasta el momento en el
cáncer de hipofaringe lo llevó a cabo la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), que
realizó un ensayo multicéntrico en pacientes con tumores
de la hipofaringe (78 %) y la epilaringe lateral (22 %) que
eran candidatos a laringofaringectomía total23. Se incluyó a
202 pacientes, que se aleatorizó a cirugía radical seguida de
radioterapia o dos o tres ciclos de cisplatino y fluorouracilo seguido de radioterapia en aquellos con respuesta completa del primario, o laringofaringectomía total si no obtenían respuesta completa. La supervivencia a 5 años fue
similar en ambos grupos, y la mitad de los supervivientes
del grupo de quimioterapia mantuvo una laringe funcional.
478 Acta Otorrinolaringol Esp. 2007;58(10):476-82
Dado que estos tres ensayos clínicos tenían diseños similares y utilizaron el mismo régimen de quimioterapia, los
incluyó en un metaanálisis específico el MACH-NC
(Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer) Group24. Dicho metaanálisis mostró que a los 5 años la
supervivencia era un 6 % mejor en el grupo quirúrgico que
en el grupo de quimioterapia, con la contrapartida de que
el 58 % de los pacientes que sobrevivieron del grupo de
quimioterapia preservaron la laringe.
Otro estudio25 comparó la evolución de los pacientes con
tumores resecables de la hipofaringe candidatos a laringofaringectomía total. Se los dividió de forma aleatoria en
dos grupos: quimioterapia de inducción (cisplatino y fluorouracilo) seguida de cirugía y radioterapia (47 casos) o
quimioterapia de inducción seguida de radioterapia con cirugía de rescate en caso de recidiva-persistencia (45 casos).
En ambos grupos, la respuesta del tumor a la quimioterapia no afectó a la decisión del tratamiento siguiente. A los
5 años, la supervivencia y el control local eran significativamente mejores en el grupo quirúrgico que en el de radioterapia (el 37 frente al 19 % y el 63 frente al 39 %, respectivamente). La comparación con los hallazgos del ensayo
de la EORTC apoya la conclusión que la respuesta a la quimioterapia del tumor es muy importante para escoger la
radioterapia en lugar de la cirugía después de quimioterapia de inducción.
Se han publicado bastantes más estudios no aleatorizados, algunos específicos en cánceres de la laringe26-30, otros
de la hipofaringe31,32 y otros mezclando cánceres de laringe
e hipofaringe33-37. Todos esos estudios han aportado resultados similares: la quimioterapia de inducción no ha empeorado la supervivencia, y la preservación del órgano ha
sido posible en alrededor de la mitad de los supervivientes
en el caso de la laringe y de algo menos en el caso de la hipofaringe.
En los últimos años se han añadido nuevos fármacos y
cambios en el fraccionamiento de la radioterapia. Especialmente la utilización de taxanos parece mejorar la preservación de órgano35, mientras que la radioterapia acelerada
después de la quimioterapia con cisplatino y fluorouracilo
parece que sólo incrementa la morbilidad aguda y tardía28.
En la mayoría de los estudios, la quimioterapia ha sido
utilizada como factor de predicción de la sensibilidad a la
radioterapia. Múltiples equipos de investigadores han tratado y siguen tratando de hallar perfiles o marcadores biológicos que puedan predecir la sensibilidad del tumor a la
quimioterapia y a la radioterapia y, por lo tanto, las posibilidades de preservación de órgano38-42. Sin embargo, hasta
la fecha, la investigación en marcadores biológicos no ha
ofrecido un resultado real y práctico, aplicable en la clínica.
Además, hay contradicciones entre los hallazgos de los distintos estudios, posiblemente porque las detecciones de estos marcadores biológicos no son homogéneas en todos los
laboratorios.
De forma poco convencional, un grupo francés43 abogó
por el uso de la quimioterapia exclusiva como única modalidad de tratamiento, y la ha usado en 67 pacientes con carcinomas escamosos de faringe y laringe (T1-4 N0 M0) que
han mostrado respuesta completa a la quimioterapia de in-
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Quer M et al. Preservación de órgano en carcinomas de laringe e hipofaringe
ducción. La utilización de esta opción ha sido especialmente recomendada por dicho grupo en pacientes con cánceres
glóticos. Hasta la actualidad, ningún otro grupo ha publicado sobre este tipo de protocolo, y este abordaje sigue
siendo muy controvertido y se debe considerarlo un tratamiento experimental.
La principal crítica que ha recibido la quimioterapia de
inducción es que la quimioterapia se utiliza sólo para la selección de pacientes y en dosis insuficientes para causar
un efecto real en la supervivencia. En el metaanálisis
MACH-NC24, la quimioterapia de inducción no demostró
una mejoría en la supervivencia, y algunos autores dieron
por superada esta opción terapéutica.
Sin embargo, nuevos datos indican que la quimioterapia
de inducción debe ser reconsiderada, especialmente con la
introducción de nuevos fármacos. Así, en un primer estudio se presentó que la quimioterapia de inducción con cisplatino, fluorouracilo y docetaxel aumentó significativamente la supervivencia global y la libre de enfermedad
comparada con cisplatino y fluorouracilo en pacientes con
enfermedades no resecables44. Posteriormente, se presentaron los resultados preliminares de un ensayo clínico con
220 pacientes, comparando tres ciclos de cisplatino, fluorouracilo y docetaxel con tres ciclos de cisplatino y fluorouracilo, seguidos ambos regímenes de radioterapia convencional en pacientes con respuestas superiores al 50 % o
cirugía en respuestas más reducidas45. La tasa general de
respuesta fue significativamente superior en el grupo de
cisplatino, fluorouracilo y docetaxel (el 83 y el 61 %;
p = 0,0013), así como la preservación de la laringe a los
3 años (el 73 y el 63 %).
Dados los problemas con la QRC, tanto por toxicidad
como por las dificultades en la cirugía de rescate, algunos
equipos están investigando estrategias basadas en la selección de pacientes mediante la quimioterapia de inducción
seguida de quimiorradioterapia en caso de respuesta apropiada46-51. Esta estrategia híbrida mezcla las ventajas de la
quimioterapia de inducción (selección de pacientes, cirugía
si no hay respuesta con pocos problemas) con los de la
QRC (tasa de preservación más alta). Los datos obtenidos
hasta ahora son interesantes, y en nuestro centro estamos
trabajando en esta línea. Se están llevando ensayos clínicos
en Europa y Estados Unidos, y sus resultados ayudarán a
establecer las estrategias del futuro.
QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA
CONCOMITANTES
Conociendo su efecto sumatorio o cooperador, la aplicación de quimioterapia y radioterapia de forma simultánea
era una evolución lógica. La quimioterapia puede actuar
como un sensibilizador a la radioterapia, mientras que la
radioterapia puede incrementar la absorción de la quimioterapia por el tumor.
Los hallazgos del metaanálisis MACH-NC mostraron
que sólo la QRC obtenía un beneficio del 8 % en la supervivencia a los 5 años, mientras que la quimioterapia de inducción no mejoraba la supervivencia24.
Hasta la actualidad, se ha publicado un solo ensayo de
QRC para la preservación de órgano, y fue en el cáncer de
la laringe. En el ensayo RTOG 91-1152, se repartió de forma
aleatoria a pacientes con cáncer de laringe en tres grupos:
quimioterapia de inducción seguida de radioterapia si respondían (como en el ensayo VALSG), QRC (cisplatino en
los días 1, 22 y 43) o radioterapia radical sola. Los resultados son bien conocidos y se actualizaron en 200653 con datos que confirmaron los previos: preservación de la laringe
del 84 % en el grupo de QRC, el 71 % en el grupo de inducción (p = 0,0029) y el 66 % en el grupo de radioterapia
(p = 0,0002), sin diferencias significativas entre grupos tanto en supervivencia global como en la libre de tumor.
Un grupo de nuestro país54 ha publicado los resultados
después de radioterapia hiperfraccionada y cisplatino concomitantes en pacientes con cánceres avanzados de laringe
e hipofaringe. Tuvieron una mucositis de grados 3-4 en el
68 % de los casos. Con una media de seguimiento de
55 meses, la supervivencia global a 5 años y la supervivencia libre de enfermedad fueron del 42 y el 39 %, respectivamente. Además, un 44 % de los pacientes preservaron su
laringe.
Otro grupo de investigadores ha presentado los resultados de QRC con dos ciclos de cisplatino y fluorouracilo en
127 casos con carcinomas avanzados de cavidad oral, orofaringe, laringe e hipofaringe55. Con un seguimiento medio
de 3 años, el control local fue del 89 %, sin diferencias significativas entre localizaciones, y una preservación de órgano del 80 %. Los efectos tóxicos del tratamiento fueron
importantes: el 73 % de los casos llevó gastrostomía, el 60 %
perdió más de 5 kg de peso y la mitad requirió hospitalizaciones adicionales por distintas complicaciones.
En suma, dos opciones con quimioterapia son posibles:
inducción o concomitancia. Aunque sólo la quimioterapia
de inducción ha sido validada para los cánceres de hipofaringe en ensayo clínico específico. En la laringe los datos de
los ensayos favorecen a la QRC. Los datos sobre los efectos
adversos a largo plazo de estos tratamientos son escasos.
La estenosis faringoesofágica después de la QRC se ha presentado ocasionalmente, pero no está bien documentada.
TERAPIAS MOLECULARES
Las nuevas terapias moleculares deberán asimismo considerarse en el futuro dentro de la preservación de órgano e
incluirse en ensayos clínicos. En 2004, un primer estudio
presentó que la adición de cetuximab, un anticuerpo monoclonal humano frente al receptor del EGF, a la radioterapia aumentaba de forma significativa la supervivencia sin
incrementar la toxicidad de la radioterapia56. Posteriormente, los mismos autores se centraron en pacientes con
cánceres de laringe e hipofaringe, y demostraron una preservación mayor de laringes añadiendo cetuximab a la radioterapia57. Finalmente, el mismo grupo presentó el resultado de un ensayo clínico multicéntrico que comparó
radioterapia sola (213 pacientes) y radioterapia más cetuximab (211 pacientes) durante toda la radioterapia en carcinomas avanzados de orofaringe, laringe e hipofaringe58.
Acta Otorrinolaringol Esp. 2007;58(10):476-82
479
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Quer M et al. Preservación de órgano en carcinomas de laringe e hipofaringe
Con un seguimiento medio de 54 meses, la supervivencia
media fue de 49 meses en los pacientes tratados con radioterapia más cetuximab y de 29,3 meses en los tratados con
radioterapia sola. En conclusión, la adición de cetuximab
mejoró el control local y redujo la mortalidad sin incrementar los efectos tóxicos.
En el 2003, se publicó un estudio que demostraba que, a
pesar de la reacción cutánea inducida por el cetuximab, no
se perjudicaba la cicatrización en caso de cirugía de rescate59.
La integración de estos tratamientos moleculares en los
protocolos de preservación de órgano ofrece una nueva opción en las estrategias terapéuticas.
CONSIDERACIONES FINALES E INDICACIONES
DE PRESERVACIÓN
Aunque la preservación de la laringe es un desafío muy
importante, el otorrinolaringólogo debe valorar y explicar
al paciente las posibilidades de curación respecto a la pérdida de la laringe. Algunos estudios han demostrado que
curarse y vivir mucho tiempo es más importante para los
pacientes que tener una voz normal60. En este sentido hay
que señalar que no hay estudios que aporten resultados
mejores que los que se alcanzan con la cirugía radical (laringectomía total) y radioterapia postoperatoria y que, por
lo tanto, la preservación de órgano debe valorarse siempre
en la perspectiva de riesgo-beneficio. Especialmente importante es recalcar que la cirugía radical seguida de radioterapia continúa siendo el mejor método para alcanzar un
control locorregional en los casos de tumores que afectan al
cartílago o con infiltraciones profundas.
Es muy importante señalar el toque de atención que da
una reciente publicación sobre la evolución de la supervivencia del cáncer de laringe en Estados Unidos en la
práctica diaria61. Después de analizar 158.426 casos diagnosticados entre 1985 y 2001, los autores constatan una disminución de la supervivencia coincidiendo con un aumento de los tratamientos de preservación. Así, los autores
encuentran que la disminución más importante de la supervivencia ajustada se produjo en el grupo de T3N0M0.
Además, señalan diferencias en función del tratamiento
inicial (T3N0M0, en 1994-1996), y son peores las supervivencias ajustadas para los tratados con radioterapia sola
(42,7 %) y con quimiorradioterapia (59,2 %), frente a los tratados con cirugía más radioterapia (65,2 %) o con cirugía
sola (63,3 %). Concluyen que la disminución de la supervivencia que han detectado en los años noventa puede relacionarse con los cambios de tratamiento, aunque se necesita nuevos estudios para confirmar los datos.
De toda la experiencia acumulada en preservación de órgano, debemos concluir que, en la actualidad, existen varias opciones para tratar los cánceres moderadamente
avanzados de la laringe y de la hipofaringe candidatos a
laringectomía total o laringofaringectomía total: cirugía
parcial (abierta o láser) en casos seleccionados, radioterapia
radical sola, quimioterapia neoadyuvante, QRC y la introducción de terapias moleculares.
480 Acta Otorrinolaringol Esp. 2007;58(10):476-82
Aunque en la actualidad la QRC es la opción más popular y reconocidamente eficiente en la laringe (a expensas de
más efectos tóxicos), no hay ningún ensayo que haya demostrado claramente su superioridad sobre la quimioterapia neoadyuvante en los carcinomas de la hipofaringe.
Además, la emergencia de nuevos fármacos en la inducción, la introducción de las terapias moleculares, los cambios de fraccionamiento en la radioterapia y la introducción de esquemas híbridos hacen difícil y poco clara la
discusión sobre cuál es la mejor manera de preservar el órgano.
Debemos recalcar que es imprescindible un abordaje
multidisciplinario para intentar seleccionar el mejor tratamiento posible para cada paciente en concreto. La discusión multidisciplinaria también ayudará a mejorar el diseño de los futuros ensayos clínicos.
Finalizamos con un resumen de las principales opciones
de preservación de órgano en el cáncer de la laringe y de la
hipofaringe según la extensión del tumor (T) aunque estas
orientaciones deben modularse en función del N, que aquí
no hemos discutido específicamente:
1. En T2 y T3 seleccionados donde sea posible una cirugía parcial (externa o láser) con garantías, ésta es la primera opción que considerar como preservación de órgano. Su
principal limitación es que sólo cubre una parte de los casos: debe tratarse de pacientes y tumores seleccionados y
deben realizarla equipos con experiencia.
2. En T2 infiltrantes y T3 que no sean candidatos a cirugía parcial y quieran optar a preservación de órgano (hay
que insistir en que los mejores resultados se han obtenido
en tumores supraglóticos y que en la extensión subglótica
muchos autores creen que la preservación ofrece resultados
mediocres) se puede ofrecer diferentes opciones:
– Quimioterapia de inducción (convencional o incluyendo nuevos fármacos tipo taxanos) seguida de radioterapia
radical en caso de respuesta completa y cirugía radical en
caso de respuesta menor. Es la que tiene un nivel de evidencia mayor (ensayo clínico de la EORTC).
– QRC con cirugía de rescate en caso de fracaso. Muy
utilizada en la actualidad y bien probada en laringe. En
contra tiene la toxicidad y las mayores dificultades en la cirugía de rescate.
– Quimioterapia de inducción (convencional o con nuevos fármacos tipo taxanos) seguida de QRC en caso de respuesta completa. Es una opción que ha ganado muchos
adeptos y es la que nosotros utilizamos en la actualidad,
dado que mezcla las ventajas de la quimioterapia de inducción (selección de pacientes, cirugía con pocos problemas si no hay respuesta) con los de la QRC (tasa de preservación más alta). Está pendiente de resultados de los
ensayos clínicos en curso.
– Si el paciente no es candidato a quimioterapia (edad
avanzada, alteraciones hepáticas severas, etc.), se puede
considerar la radioterapia radical o con fraccionamiento alterado o asociada a cetuximab.
3. En los T4a no está claro cuál es la mejor opción de
preservación. Si el paciente quiere optar por intentar un
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Quer M et al. Preservación de órgano en carcinomas de laringe e hipofaringe
Figura 2. Carcinoma escamoso glotosubglótico con afección del
cartílago cricoides y exteriorización fuera de la laringe, T4aN0M0, en
un paciente de 77 años, con insuficiencia cardíaca. En estas
situaciones, la preservación de órgano se considera poco adecuada,
y la laringectomía total (seguida de radioterapia o radioquimioterapia
según la anatomía patológica) sigue siendo el tratamiento más
eficaz.
tratamiento conservador, se puede ofrecer las mismas opciones que en el apartado 2, insistiendo que posiblemente
los resultados son claramente inferiores. Cuando el tumor
infiltra el cartílago, los resultados de la preservación son
pobres, y el mejor tratamiento es la cirugía radical seguida
de radioterapia o quimiorradioterapia (fig. 2).
4. En los T4b, dado que son tumores no resecables, no se
considera la preservación de órgano.
BIBLIOGRAFÍA
1. Lefebvre JL. Laryngeal preservation in head and neck cancer: multidisciplinary approach. Lancet Oncol. 2006;7:747-55.
2. Chevalier D, Watelet JB, Darras JA, Piquet JJ. Supraglottic hemilaryngopharyngectomy plus radiation for the treatment of early lateral margin and
pyriform sinus carcinoma. Head Neck 1997;19:1-5.
3. Laccourreye O, Ishoo E, De Mones E, et al. Supracricoid hemilaryngopharyngectomy in patients with invasive squamous cell carcinoma of the
pyriform sinus, part I: technique, complications, and long-term functional
outcome. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2005;114:25-34.
4. Laccourreye H, Laccourreye O, Weinstein G, Menard M, Brasnu D. Supracricoid laryngectomy with cricohyoidopexy: a partial laryngeal procedure
for selected supraglottic and transglottic carcinomas. Laryngoscope. 1990;
100:735-41.
5. Chevalier D, Laccourreye O, Brasnu D, Laccourreye H, Piquel JJ. Cricohyoidoepiglottopexy for glottic carcinoma with fixation or impaired motion
of the true vocal cord: 5-year oncologic results with 112 patients. Ann Otol
Rhinol Laryngol. 1997;106:364-9.
6. Weinstein GS, El-Sawy MM, Ruiz C, et al. Laryngeal preservation with supracricoid partial laryngectomy results in improved quality of life when
compared with total laryngectomy. Laryngoscope. 2001;111:191-9.
7. Iro H, Waldfahrer F, Altendorf-Hofmann A, Weidenbecher M, Sauer R, Steiner W. Transoral laser surgery of supraglottic cancer: follow-up of 141 patients. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;124:1245-50.
8. Motta G, Esposito E, Motta S, Tartaro G, Testa D. CO2 laser surgery in the treatment of glottic cancer. Head Neck. 2005;27:566-73.
9. Steiner W, Ambrosch P, Hess CF, Kron M. Organ preservation by transoral
laser microsurgery in piriform sinus carcinoma. Otolaryngol Head Neck
Surg. 2001;124:58-67.
10. Rudert HH, Hoft S. Transoral carbon-dioxide laser resection of hypopharyngeal carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2003;260:198-206.
11. Vilaseca I, Blanch JL, Bernal-Sprekelsen M, Moragas M. CO2 laser surgery:
a larynx preservation alternative for selected hypopharyngeal carcinomas.
Head Neck. 2004;26:953-9.
12. Mendenhall WM. T3-4 squamous cell carcinoma of the larynx treated with
radiation therapy alone. Semin Radiat Oncol. 1998;8:262-9.
13. Jorgensen K, Godballe C, Hansen O, Bastholt L. Cancer of the larynx: treatment results after primary radiotherapy with salvage surgery in a series of
1005 patients. Acta Oncol. 2002;41:69-76.
14. Wang C. Carcinoma of the laryng. En: Wang C, editor. Radiation therapy
for htead and neck neoplasms. 3.ª ed. New York: Wiley-Liss; 1997. p. 221-56.
15. Niibe Y, Karasawa K, Mitsuhashi T, Tanaka Y. Hyperfractionated radiation
therapy for hypopharyngeal carcinoma compared with conventional radiation therapy: local control, laryngeal preservation and overall survival. Jpn J
Clin Oncol. 2003;33:450-5.
16. Bourhis J, Etessami A, Wilbault P, et al. Altered fractionated radiotherapy in
the management of head and neck carcinomas: advantages and limitations.
Curr Opin Oncol. 2004;16:215-9.
17. Decker DA, Drelichman A, Jacobs J, et al. Adjuvant chemotherapy with high
dose bolus cis-diamminodichloroplatinum II (CDD) and 120 hour infusion
5-fl uorouracil (5-FU) in stage III and IV squamous cell carcinoma of the
head and neck. ASCO annual meeting. Saint Louis; 1982. Resumen C-757.
18. Decker DA, Drelichman A, Jacobs J, et al. Adjuvant chemotherapy with
cis-diamminodichloroplatinum II and 120-hour infusion 5-fl uorouracil in
stage III and IV squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer. 1983;
51:1353-5.
19. Ensley JF, Jacobs JR, Weaver A, et al. Initial cis-platinum combination
predicting response to radiotherapy in patients with advanced epidermoid
cancers of the head and neck. ASCO annual meeting. Saint Louis; 1982. Resumen C-767.
20. Ensley JF, Jacobs JR, Weaver A, et al. Correlation between response to cisplatinum-combination chemotherapy and subsequent radiotherapy in previously untreated patients with advanced squamous cell cancers of the head
and neck. Cancer. 1984;54:811-4.
21. The Department of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in
patients with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med. 1991;324:1685-90.
22. Richard JM, Sancho-Garnier H, Pessey JJ, et al. Randomized trial of induction chemotherapy in larynx carcinoma. Oral Oncol. 1998;34:324-8.
23. Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinski B, et al. Larynx preservation in
pyriform sinus cancer: preliminary results of a European Organization for
Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Natl Cancer Inst.
1996;88:890-9.
24. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three
meta-analyses of updated individual data. Lancet. 2000;355:949-55.
25. Beauvillain C, Mahe M, Bourdin S, et al. Final results of a randomized trial
comparing chemotherapy plus radiotherapy with chemotherapy plus surgery plus radiotherapy in locally advanced respectable hypopharyngeal carcinomas. Laryngoscope. 1997;107:648-53.
26. Nikolaou A, Fountzilas G, Kosmidis P, et al. Laryngeal preservation in cases
of advanced laryngeal cancer treated with platinum based induction chemotherapy before local treatment. J Laryngol Otol. 1991;103:930-3.
27. Price L, Shaw HJ, Hill BT. Larynx preservation after initial non-cisplatin containing combination chemotherapy plus radiotherapy, as opposed to surgical intervention with or without radiotherapy in previously untreated
advanced head and neck cancer: final analysis after 12 years follow-up. J
Laryngol Otol. 1993;107:211-6.
28. Eisbruch A, Thornton AF, Urban S, et al. Chemotherapy followed by accelerated fractionated radiation for larynx preservation in patients with advanced laryngeal cancer. J Clin Oncol. 1996;14:2322-30.
29. Thakar A, Bahadur S, Tandon DA, Ranganathan A, Rath GK. Laryngeal preservation by treatment with induction chemotherapy and radiotherapy protocol for stage III & IV carcinoma larynx: results of a pilot study. J Laryngol
Otol. 1999;113:433-8.
30. Leon X, Lopez-Pousa A, De Vega M, et al. Results of an organ preservation
protocol with induction chemotherapy and radiotherapy in patients with locally advanced laryngeal carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2005;262:
93-8.
31. Zelefsky MJ, Kraus DH, Pfister DG, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy versus surgery and postoperative radiotherapy for advanced
hypopharyngeal cancer. Head Neck. 1996;18:405-11.
32. Leon X, Quer M, Orus C, Morán J, Recher K. Results of an organ preservation protocol with induction chemotherapy and radiotherapy in patients
with locally advanced pyriform sinus carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2002;259:32-6.
33. Karp DD, Vaughan CW, Carter R, et al. Larynx preservation using induction
chemotherapy plus radiation therapy as an alternative to laryngectomy in
advanced head and neck cancer: a long-term follow-up report. Am J Clin
Oncol. 1991;14:273-9.
34. Clayman GL, Weber RS, Guillamondegui O, et al. Laryngeal preservation
for advanced laryngeal and hypopharyngeal cancers. Arch Otolaryngol
Head Neck Surg. 1995;121:219-23.
35. Pfreundner L, Hoppe F, Willner J, et al. Induction chemotherapy with paclitaxel and cisplatin and CT-based 3D radiotherapy in patients with advanced
laryngeal and hypopharyngeal carcinomas: a possibility for organ preservation. Radiother Oncol. 2003;68:163-70.
36. Demard F, Chauvel P, Schneider M. Induction chemotherapy for larynx
preservation in laryngeal and hypopharyngeal cancers. en: Johnson JT, Didolkar MS, editores. Head and neck cancer. Amsterdam: Elsevier; 1993.
p. 3-10.
Acta Otorrinolaringol Esp. 2007;58(10):476-82
481
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 19/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Quer M et al. Preservación de órgano en carcinomas de laringe e hipofaringe
37. Franchin G, Vaccher E, Gobitti C, et al. Neoadjuvant accelerated chemotherapy followed by hyperfractionated radiation therapy in patients with operable, locally advanced head and neck carcinoma. Oral Oncol. 2005;41:
526-33.
38. Bradford CR, Zhu S, Wolf GT, et al. Overexpression of p53 predicts organ
preservation using induction chemotherapy and radiation in patients with
advanced laryngeal cancer. Otolaryngol Head Neck Surg. 1995;113:408-12.
39. Bradford CR, Wolf GT, Carey TE, et al. Predictive markers for response to
chemotherapy, organ preservation, and survival in patients with advanced
laryngeal carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg. 1999;121:534-8.
40. Trask DK, Wolf GT, Bradford CR, et al. Expression of Bcl-2 family proteins in
advanced laryngeal squamous cell carcinoma: correlation with response to
chemotherapy and organ preservation. Laryngoscope. 2002;112:638-44.
41. Teknos TN, Cox C, Barrios MA, et al. Tumor angiogenesis as a predictive
marker for organ preservation in patients with advanced laryngeal carcinoma. Laryngoscope. 2002;112:844-51.
42. Osman I, Sherman E, Singh B, et al. Alteration of p53 pathway in squamous
cell carcinoma of the head and neck: impact on treatment outcome in patients treated with larynx preservation intent. J Clin Oncol. 2002;20:2980-7.
43. Laccourreye O, Veivers D, Hans S, et al. Chemotherapy alone with curative
intent in patients with invasive squamous cell carcinoma of the pharyngolarynx classifi ed as T1-T4N0M0 complete clinical responders. Cancer
2001;92:1504-11.
44. Vermorken J, Remenar E, Van Herpen C, et al. Standard cisplatin/infusional
5-fluorouracil (PF) vs docetaxel (T) plus PF (TPF) as neoadjuvant chemotherapy for non-resectable locally advanced squamous cell carcinoma of
the head and neck (LA-SCCHN): a phase III trial of the EORTC Head and
Neck Cancer Group (EORTC #24971). Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22:abstr
5508.
45. Calais G, Pointreau Y, Alfonsi M, et al. Randomized phase III trial comparing induction chemotherapy using cisplatin (P) fluorouracil (F) with or without docetaxel (T) for organ preservation in hypopharynx and larynx
cancer: preliminary results of GORTEC 2000-01. Proc Am Soc Clin Oncol
2004;25:abstr 5506.
46. Machtay M, Rosenthal DI, Hershock D, et al. Organ preservation therapy
using induction plus concurrent chemoradiation for advanced resectable
oropharyngeal carcinoma: a University of Pennsylvania phase II trial. J Clin
Oncol. 2002;20:3964-71.
47. Vokes EE, Stenson K, Rosen FR, et al. Weekly carboplatin and paclitaxel followed by concomitant paclitaxel, fluorouracil, and hydroxyurea chemoradiotherapy: curative and organ-preserving therapy for advanced head and
neck cancer. J Clin Oncol. 2003;21:320-6.
48. Rivera F, Vega-Villegas ME, Lopez-Brea MF, et al. Long-term results of a
phase II trial of induction chemotherapy with uracil-ftegafur (UFT), vinorelbine, and cisplatin (UFTVP) followed by radiotherapy concomitant with
UFT and carboplatin (RT/UFTJ) in a primary sitepreservation setting for
resectable locally advanced squamous cell carcinoma of larynx and hypopharynx. Laryngoscope. 2004;114:1163-9.
482 Acta Otorrinolaringol Esp. 2007;58(10):476-82
49. Guadagnolo BA, Haddad RI, Posner MR, et al. Organ preservation and treatment toxicity with induction chemotherapy followed by radiation therapy
or chemoradiation for advanced laryngeal cancer. Am J Clin Oncol. 2005;
28:371-8.
50. Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J, et al. Phase III study comparing
cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced
head and neck cancer. J Clin Oncol. 2005;23:8636-8.
51. Altundag O, Gullu I, Altundag K, et al. Induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil followed by chemoradiotherapy or radiotherapy
alone in the treatment of locoregionally advanced resectable cancers of the
larynx and hypopharynx: results of singlecenter study of 45 patients. Head
Neck. 2005;27:15-21.
52. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J
Med. 2003;349:2091-8.
53. Forastiere A, Maor M, Weber R, et al. Long-term results of Intergroup RTOG
91-11: a phase III trial to preserve the larynx-induction cisplatin/5FU and radiation therapy versus concurrent cisplatin and radiation therapy versus radiation therapy. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006;24:abstr 5517.
54. De la Vega FA, Garcia RV, Dominguez D, et al. Hyperfractionated radiotherapy and concomitant cisplatin for locally advanced laryngeal and hypopharyngeal carcinomas: final results of a single institutional program. Am J
Clin Oncol. 2003;26:550-7.
55. Hanna E, Alexiou M, Morgan J, et al. Intensive chemoradiotherapy as a primary treatment for organ preservation in patients with advanced cancer of
the head and neck: effi cacy, toxic eff ects, and limitations. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:861-7.
56. Bonner J, Giralt J, Harari P, et al. Cetuximab prolongs survival in patients
with locoregionally advanced squamous cell carcinoma of the head and
neck: a phase III study of high dose radiation therapy with or without cetuximab. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22:abstr 5507.
57. Bonner J, Harari P, Giralt J, et al. Improved preservation of the larynx with
the addition of cetuximab to radiation for cancers of the larynx and hypopharynx. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:abstr 5533.
58. Bonner J, Harari P, Giralt J, et al. Radiotherapy plus Cetuximab for Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2006;354:567-78.
59. Harari P, Chinnaiyan P, Durland W, et al. Surgical wound healing in advanced head and neck cancer patients undergoing neck dissection following
high dose radiation ± cetuximab. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57 Suppl
1:S245-6.
60. List MA, Stracks J, Colangelo L, et al. How do head and neck cancer patients
prioritize treatment outcomes before initiating treatment? J Clin Oncol.
2000;18:877-84.
61. Hoffman HT, Porter K, Karnell LH, et al. Laryngeal cancer in the United States: Changes in demographics, patterns of care, and survival. Laryngoscope.
2006;116:1-13.