RTV-Encefalopatia Espongiformes Transmisibles I

RTV-Encefalopatia Espongiformes Transmisibles I
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Vol. 6, No. 1 Marzo 25, 2001 ISSN 1028-4338
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Encefalopatías Espongiformes Transmisibles I
Generalidades
Etiopatogenia
Formas clínicas
Enfermedad de Creutzfeldt–Jacob (ECJ)
Diagnóstico
Tratamiento
Vías de transmisión
Medidas de prevención
Referencias
Nota editorial
Aunque las Encefalopatias espongiformes transmisibles fueron descubiertas desde
hace algunos años, la opinión pública internacional se ha conmocionado
recientemente ante la nueva ola de casos detectados en Europa de Encefalopatía
Espongiforme Bovina, comúnmente llamada Enfermedad de las vacas locas, y su
posible repercusión en la salud humana. Esta enfermedad es una de las Encefalopatías
Espongiformes Transmisibles conocidas hasta el momento. La importancia del tema
nos ha movido a la realización de dos trabajos que serán publicados en números
consecutivos del Reporte Técnico de Vigilancia a partir del actual: Encefalopatías
Espongiformes Transmisibles y Enfermedad de Creuzfeldt-Jakob (nueva variante).
Encefalopatías Espongiformes
Transmisibles
Roxana Rodríguez Tamayo*, Ada Madariaga Urrutia**
Asesor principal: Dr. Santiago Luis González. Especialista en Neurología.Director del
Instituto Nacional de Neurología
Generalidades
Las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EET) son un grupo de
enfermedades que han sido descritas en animales y en el hombre. Todas tienen
períodos de incubación de meses a años, aumentan gradualmente su severidad e
inminentemente, en sólo unos meses, conducen a la muerte. Ninguna de ellas utiliza el
sistema inmunológico de los seres humanos para infectarlo y todas causan
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degeneración del Sistema Nervioso Central (1). Desde hace unos años se han estado
notificando casos en diferentes zonas de Europa, lo cual ha puesto en sobreaviso a las
autoridades de salud a escala internacional. Es por estas circunstancias que este
artículo pretende brindar una actualización a la comunidad científica acerca de esta
letal entidad.
Este conjunto de enfermedades se caracteriza por una degeneración espongiforme de
la materia blanca del cerebro, además de otras alteraciones anatomopatológicas en la
región encefálica de los animales y humanos que las padecen. Sus síntomas van desde
trastornos en la conducta y la coordinación visual-espacial, demencia, signos
extrapiramidales, ataxia cerebral y finalmente la muerte (1, 2, 3).
Etiopatogenia
En 1982 Stanley B. Prusiner y colaboradores, mientras investigaban el prurito lumbar
o scrapie de los ovinos y caprinos infirieron que el agente causal de dicha enfermedad
y posiblemente del resto de las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles no eran
virus ni siquiera otros patógenos convencionales, sino minúsculas partículas de
infección proteinácea formadas por una cadena única de proteínas denominados
priones, muy resistentes a la desactivación por los procedimientos para modificar los
ácidos nucleicos, lo que los llevó a considerar la posibilidad de que éstos carecían de
información genética en forma de ADN y ARN (3-5).
Otros estudiosos del tema, sobre la base de varias interpretaciones, han planteado la
posible causa viral de estas entidades, sin embargo, los argumentos y datos de
aquellos que se inclinan por la teoría de los priones resultan más convincentes, pues
señalan que la estructura anormal de PrPSc, tanto como una enfermedad esporádica, o
sea, espontánea o mediante una mutación, es capaz de propagarse ella misma y
convertir a casi toda la población de proteína normal en PrPSc por agregación
sembrada (5, 6).
Los priones son proteínas de una sola cadena y su peso molecular oscila entre 27 y 30
kD, presentan una resistencia atípica a las radiaciones ionizantes y ultravioletas y son
inactivados a través de la esterilización en autoclave a una temperatura de 133 ºC
durante 20 minutos, soluciones de hipoclorito de sodio a 16,000 ppm y soluciones
alcohólicas yodadas (6).
Las enfermedades causadas por ellos, son el resultado de la conversión de una línea de
la proteína de prión normal o celular (PrPC) conocida como proteína de prión
mutantes (PrPM), en proteína de prión infectante (PrPSc), generalmente en edades
avanzadas de la vida. Cuando un prión (PrPSc) entra en contacto con una proteína
PrPM la conduce a la forma torsionada y se convierte en PrPSc, proceso que generará
un "efecto dominó". A pesar de que las proteínas de prión mutantes (PrPM) se
manifiestan de manera congénita en animales y humanos, se ignora aún los
mecanismos que favorecen la conversión edad- dependiente PrPM en PrPSc (5, 6).
El poder para replicarse de estas proteínas constituye un gran enigma, al respecto
algunos autores sustentan en sus teorías que las células precursoras de priones son
convertidas a su forma infecciosa patológica por la acción de priones exógenos, pero
esto aún necesita mayor demostración experimental (5, 7).
Las últimas investigaciones han revelado que todos los mamíferos poseen de forma
activa, fundamentalmente, en las células nerviosas, el gen que da las instrucciones
para que se produzcan las PrPC. No obstante, normalmente este gen origina una
proteína no dañina, aunque la más mínima mutación conducirá a que la PrPC se
transforme en PrPSc. En este sentido, los priones se producen tanto por contacto entre
las PrPC y la PrPSc como por una alteración en el mensaje genético (5, 6).
Las proteínas priónicas tienen la propiedad de transformar de forma muy eficaz
aquellas cadenas polipeptídicas que guardan una mayor relación estructural con ellas.
Tal fenómeno ofrece una explicación de por qué ciertos priones animales pueden
actuar fácilmente con las proteínas humanas, lo cual origina la aparición de una
cadena de transmisión de los priones entre diferentes especies de animales y algunas
un poco más distantes en la evolución como el ser humano (5, 7).
La existencia de proteínas PrPSc en el tejido cerebral humano o animal demuestran la
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presencia de enfermedad priónica, lo cual puede ser empleado como un mecanismo
para establecer un diagnóstico patológico. La técnica Western Blot es válida para la
detección de proteínas infecciosas, pues es sensible y específica después de la
digestión por proteinasa K en homogenizados cerebrales. Otro procedimiento acertado
es la inmunohistoquímica, pues puede detectar las PrPSc en secciones de tejido
embebido con parafina, fijado con formalina y con el uso de algunos tratamientos
previos (4).
Las vías de diseminación aún permanecen desconocidas, sin embargo, existen
evidencias de que pudieran ser por afectación directa del Sistema Nervioso Central, a
través de la migración por axones de los nervios viscerales y mediante macrófagos y
plaquetas. Hasta la fecha, no se conoce a ciencia cierta la vía por la cual penetra la
proteína anómala al Sistema Nervioso Central y el por qué sólo causa manifestaciones
clínicas en éste y no otros órganos (7).
No se tienen evidencias científicas en humanos de la transmisión por vía sanguínea,
aunque esta es posible, lo único que se ha reportado es que la detección de la proteína
infecciosa en sangre es hasta 10 veces menor que en el tejido cerebral. Las plaquetas
al parecer están dadas a ser los elementos que juegan el papel más importante en la
propagación a través de la sangre (7, 8).
La transmisión vertical (madre-hijo) no ha sido confirmada todavía en los humanos,
aunque se registró un caso de una niña infectada con la nueva variante de ECJ nacida
de una madre afectada con la enfermedad. La transmisión horizontal, sin considerar
los mecanismos de inoculación, no ocurre con mucha frecuencia (4, 5).
Los priones no originan respuestas inflamatorias ni inmunológicas en el huésped, se
adquieren de forma hereditaria o por ingestión de órganos contaminados, hormonas
del crecimiento inyectadas, transplantes de córnea procedentes de personas infectadas.
(3, 4).
Formas clínicas de las Encefalopa- tías
Espongiformes Transmisibles
Que afectan a los animales:
- Encefalopatía Espongiforme Bovina (Enfermedad de las Vacas Locas).
- Scrapie o prurito lumbar de ovinos y caprinos.
- Encefalopatía Transmisible de los visones.
- Enfermedades crónicas de desgaste (mulas, ciervos, alces).
Que afectan a los humanos:
- Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ).
- Síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS)*.
- Kuru.
- Insomnio Familiar Fatal.
- Nueva variante de la Enfermedad de Creutzfeld-Jacok (nv ECJ).
- Síndrome Alpers (Encefalopatía Espongiforme en niños)
Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ)
La Enfermedad de Creutzfeld-Jacob es la más común de las EET humanas hasta ahora
conocidas. Se documentó por primera vez en 1920 cuando Creutzfeld describió 2
casos y Jacob 5. Como el resto de las EET mencionadas la ECJ es un trastorno del
cerebro, degenerativo y mortal que afecta por año aproximadamente a una de cada un
millón de personas en el mundo y a cerca de 200 en los Estados Unidos anualmente
(2, 4, 8).
Los síntomas aparecen alrededor de los 60 años y la mayoría de los pacientes (el 90%)
muere en el plazo de un año. En la primera etapa la enfermedad, se caracteriza por un
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cuadro de demencia progresiva dada por disminución en la capacidad mental tales
como: pérdida de memoria, desorientación, confusión, cambios de comportamiento,
falta de coordinación y perturbaciones visuales, puede acompañarse además de
insomnio, depresión o sensaciones inusitadas. En la medida en que la enfermedad
avanza, el deterioro mental se hace más profundo y pueden aparecer mioclonos,
ceguera, incontinencia urinaria, debilidad en las extremidades, pérdida en la capacidad
de moverse y finalmente, estado de coma. Con frecuencia los pacientes que padecen
esta enfermedad mueren por complicaciones infecciosas, entre ellas, Neumonía y
Sepsis generalizadas (2, 8-9).
Algunos síntomas pueden ser similares a los de otros trastornos neurológicos
progresivos tales como la Enfermedad de Alzheimer y de Huntington, pero la ECJ
deteriora más rápidamente las capacidades de una persona que cualquiera de las
enfermedades neurológicas causantes de demencia, así como produce
transformaciones muy peculiares en el tejido cerebral (4, 8-9).
La enfermedad puede presentarse en tres categorías principales: esporádica, genética y
adquirida (4, 8,10).
- ECJ esporádica: Es el tipo más común de la enfermedad y hace su aparición aunque
la persona no tenga factores de riesgo conocidos a ella. Se manifiesta en el 85 por
ciento de los casos.
- ECJ genética o hereditaria: Cuando existe historia familiar de la entidad o se
presentan exámenes positivos de mutación genética vinculados con la ECJ. Se
evidencia en el 10 por ciento de los casos.
- ECJ adquirida: En los casos en que la enfermedad se transmite por exposición al
tejido cerebral o del sistema nervioso, comúnmente se produce mediante transmisión
iatrogénica. Hasta el momento no existen pruebas de que la ECJ sea contagiosa por el
contacto casual con un paciente infectado. De un 1 a un 5 por ciento de los casos es
por transmisión iatrogénica.
Diagnóstico
Para la Enfermedad de Creuztfeld-Jacob aún no existe un examen de diagnóstico
eficaz, por lo que cuando se sospecha la presencia de ésta es importante descartar
otras formas tratables de demencia como las provocadas por la meningitis crónica y la
encefalitis. Es válida la realización de pruebas neurológicas para el diagnóstico que
incluyan la extracción de líquido cefalorraquídeo con el propósito de desechar causas
más comunes de demencia, o el electroencefalograma (EEG) para registrar el patrón
eléctrico del cerebro, lo cual puede ser de gran valor, pues muestra un tipo específico
de anomalía en la ECJ. Otros exámenes como la Tomografía Axial Computarizada
(TAC) pueden despejar la posibilidad de que los síntomas sean el resultado de
problemas tales como tumor cerebral. Ayudan a esclarecer dudas en cuanto a la
patología en cuestión las exploraciones cerebrales a través de imágenes de resonancia
magnética (MRI) además de evidenciar ciertos patrones peculiares de degeneración
del cerebro que contribuyen al diagnóstico de la ECJ (8, 11).
Tradicionalmente el diagnóstico de esta entidad se ha basado en las manifestaciones
clínicas y las alteraciones del electroencefalograma (EEG), sin ninguna o muy pocas
posibilidades de apoyarse en las pruebas diagnósticas específicas. Este es el motivo
por el cual se le considere una "enfermedad de criterios", pues la sospecha de la
presencia de la entidad surge a partir de las manifestaciones clínicas observadas, las
cuales harán más sólido el diagnóstico con la información que de forma eventual
aporten otros estudios complementarios (12).
El diagnóstico clínico de ECJ esporádica está basado en la evaluación de muchos
cambios neurológicos y psiquiátricos y su definición puede ser realizada sólo después
de la confirmación de la entidad por un laboratorio histológico o químico. Este tipo de
análisis se establece mediante criterios que si bien son lo suficientemente específicos
en los casos típicos, su aparición puede ser tardía en el curso de la enfermedad. Para
un diagnóstico de certeza se requiere de una adecuada recogida de las muestras del
cerebro en los casos sospechosos, incluyendo todos los lóbulos corticales, los ganglios
basales, el tálamo y el tronco cerebral, así como en los casos familiares un estudio de
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las mutaciones del gen PrP (13, 14).
Existen varios criterios en cuanto al empleo de la biopsia o autopsia cerebral como
último examen diagnóstico, pues predominan tanto aquellos que asumen sólo sus
desventajas como los que no desechan su utilidad reconociendo sus inconvenientes, al
punto de considerarla la única manera hasta el momento capaz de ofrecer un
diagnóstico lo más exacto posible con relación a la entidad,. En tanto, es válido
manifestar que la biopsia cerebral es factible pero a la vez peligrosa e infructuosa,
debido a que no siempre se obtiene el tejido de la parte afectada del cerebro y por otra
parte, pone en riesgo potencial de contagio al personal médico o paramédico, puesto
que pueden infectarse accidentalmente en la manipulación del tejido cerebral, a tal
efecto serán necesarios adecuados procedimientos quirúrgicos y de desinfección
especiales (8, 10, 12).
Desde hace algún tiempo los científicos trabajan en la creación de un procedimiento
viable que permita la realización de pruebas de laboratorio para la ECJ de una forma
rápida y eficiente. En este sentido el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y
Apoplejía de los EE. UU (NINDS-National Institute of Disorders and Stroke) ha
elaborado una prueba que se efectúa en el líquido cerebroespinal del paciente y
detecta un marcador de proteína que señala degeneración neuronal. Este examen
puede contribuir al diagnóstico en personas que ya presentan síntomas clínicos, es más
fácil y seguro que la biopsia cerebral, pues la tasa de resultados falsos-positivos oscila
entre un 5 y un 10 por ciento. Hasta el presente los investigadores laboran con el
propósito de desarrollarla para el uso en laboratorios comerciales (8,10).
En el año 1986, un grupo de científicos encabezados por M. Harrington realizaron un
estudio donde se observó que dos proteínas cerebrales normales detectadas en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) por electroforesis de doble dimensión y denominadas
130 y 131, se correlacionaban sensible y específicamente con el diagnóstico de la
ECJ. No obstante, la técnica resultaba engorrosa y se necesitaba concentrar el LCR.
Años después, el hallazgo de que estas proteínas pertenecían a la familia de las
proteínas 14-3-3 posibilitó al científico G. Hsich y sus colegas, desarrollar un
procedimiento más sencillo para su detección en el LCR, el cual demostró un mayor
nivel de eficacia que el anterior en el diagnóstico de la ECJ al ser sensible en un 96%
y específico en un 88%. Gracias a estos descubrimientos y aunque con ciertas
reticencias, este último se ha difundido como una prueba útil en pacientes con
sospecha de padecer la entidad. Se ha señalado que la demostración de la proteína 143-3 en el LCR de un paciente presuntivo pudiera tener una especificidad mayor a la
del EEG característico. Hasta la fecha, se han descrito otros métodos bioquímicos para
la confirmación de diagnóstico como es la determinación de enolasa neuronal
específica, así como la proteína S100, en el LCR o en el suero, sin embargo, el empleo
de estos procedimientos en laboratorios de referencia es aún restringido debido a que
aún los estudios en este terreno son todavía insuficientes (12, 14).
Tratamiento
La ECJ no cuenta con tratamiento curativo o que permita controlar la enfermedad, la
terapéutica es básicamente sintomática. Se ha constatado que los opiáceos alivian el
dolor si existe, así como el clonazepam y el valproato de sodio para contrarrestar el
mioclono (8).
Se han realizado experimentos con diferentes fármacos como la amantidina,
esteroides, antibióticos, interferón, aciclovir y otros agentes antivirales, pero ninguno
ha ofrecido un beneficio convincente (8).
Vías de transmisión
El riesgo de transmisión a otras personas es realmente bajo, si se tiene en
consideración que la enfermedad no se transmite por la mayoría de las formas de
contacto casual existentes ni a través del aire, sino por el contacto directo o indirecto
con el tejido cerebral y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes infectados. Han
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ocurrido, aunque raras veces, casos de propagación de ECJ a partir de injertos de
duramadre, transplantes de córnea, implantación de electrodos en el cerebro
inadecuadamente esterilizados, así como también inyecciones contaminadas de
hormona de crecimiento, proveniente de hipófisis humanas extraídas de cadáveres. Es
por eso que desde 1985 en los EE. UU se han sintetizado a través de ADN
recombinante todas las hormonas de crecimiento utilizadas en ese país, con el objetivo
de eliminar el riesgo transmisión por esta vía (4, 8, 9).
Existe preocupación general acerca de que la entidad pueda ser transmitida por la
sangre o productos derivados de ella. Estudios efectuados en animales apuntan que la
sangre contaminada y sus productos derivados pueden propagar la enfermedad,
aunque aún no se ha demostrado en los humanos, se ha comprobado que existen
agentes infecciosos en estos líquidos en concentraciones muy bajas. Todavía los
investigadores desconocen la cantidad de priones anormales que debe tener una
persona antes de que adquiera la ECJ, por tanto ignoran si realmente estos líquidos
son potencialmente infecciosos o no. Por otro lado, saben que aún cuando muchas
personas en el mundo reciben transfusiones cada año, no existen casos declarados de
infección por transfusiones de sangre, lo que hace inferir que si existe riesgo de
transmisión por la sangre o hemoderivados es en extremo reducido (7-9).
Medidas de prevención
Evitar las donaciones de sangre, tejidos u órganos si se sospecha haber contraído la
ECJ o si están sometidas a un riesgo mayor por contar con alguna historia familiar de
la enfermedad, injerto de duramadre u otros (7, 8).
El personal responsable del cuidado de los enfermos y aquellos encargados de la
realización de los procedimientos necrológicos deben considerar ciertas precauciones
para evitar el contagio:
- Los instrumentos que han estado en contacto con el paciente deben ser sumergidos
en una solución de cloro no diluida por una hora o más, posteriormente utilizar el
autoclave para esterilizarlos en agua destilada por lo menos una hora a una
temperatura de 132 a 134 ºC.
- Evitar cortarse o pincharse con instrumentos contaminados.
- Usar guantes quirúrgicos al manipular tejidos y fluidos del paciente, así como
también cuando se curan las heridas.
- Las ropas de cama y del paciente deben ser desechables cuando entran en contacto
con éste. De no contarse con este tipo de ropa, la que se tenga después de ser usada
deberá se colocada en una solución de cloro diluida durante una hora o más y luego
efectuar el lavado de forma normal después de cada uso.
- Cubrir los cortes y abrasiones con vendas impermeables.
- Utilizar protección en la cara si existiese riesgo de salpicar material contaminado
(sangre o fluido cerebroespinal).
- Lavarse las manos y la piel expuesta antes de comer, beber o fumar (8).
Referencias
1. Creutzfeldt-Jakob Disease and Related Transmissible Spongiform
Encephalopathies. Disponible en: URL: http://www.medical-library.org/journals2/
creutzfeldt_jacob2.htm
2. Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EET). Buenos Aires, febrero 1999.
3. Prion Diseases. 25 ene. 2001. Disponible en: URL: http://www-micro.msb.le.ac.
uk/335/prions.html
4. Villegas H., Villegas R. C. Enfermedades transmitidas por priones. Disponible en:
URL: http://www.binasss.sa.cr/priones.htm
5. Prusiner S. B. The Prion Diseases. Disponible en: URL: http://www.nmia.com/
~mdibble/prion.html
6. Comunicación Personal. Dr. José Antonio Carreras, Sc. Jefe del Programa Nacional
de Contaminantes en Alimentos y de Exportación e Importación de Alimentos.
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RTV-Encefalopatia Espongiformes Transmisibles I
Ministerio de Salud Pública. Cuba.
7. Ruibal B., Díaz H. Encefalopatías Espongiformes y el agente transmisible. Centro
de Investigaciones Científicas de la Defensa. Cuba, 2001.
8. La Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. National Institute of Neurological Disorders
and Stroke (NINDS). Disponible en: URL: http://www.ninds.nih.gov/
health_and_medical/pubs/la aenfermdad_de_creutzfeldt_jakob.htm
9. Your Health: Creutzfeldt-Jacob disease. Nov. 2000. Disponible en: URL: http://
www.healthcentral.com/mhc/top/000788.cfm
10. Creutzfeld-Jacob Disease. LabOnline. Disponible en: URL: http://www.healthcare.
com
11. The BSE Epidemic. Emerging Infections Diseases 4 (3), 1998. Disponible en:
URL: http://www.medscape.com/govmt/CDC/EID/1998/v04.n03/e0403.06.patt/
e0403.06.patt.02.html
12. Polo J. M. Diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob. Neurología 13 (7).
Ago-sep, 1998.
13. Kretzschmar H. A., Ironside J. W., DeArmond S. J., Tateishi J. Diagnostic Criteria
for Sporadic Creutzfeld-Jacob Disease. Arch Neurol 53. sep., 1996.
14. Sáiz A., Marín C., Tolosa E., Graus F. Utilidad diagnóstica de la determinación de
la proteína 14-3-3 en el líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Creutzfeld-Jacob.
Neurología 13 (7). Ago-sep, 1998.
*Licenciada en Información Científico-Técnica. Unidad de Análisis y Tendencias en
Salud. Ministerio de Salud Pública. Cuba
**Especialista en Medicina Interna. Unidad de Análisis y Tendencias en Salud.
Ministerio de Salud Pública. Cuba
1
Actualmente estas entidades son consideradas como variantes de la Enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob familiar o hereditaria por ser enfermedade cuyas condiciones
neurodegenerativas transmisibles están asociadas con mutaciones de los genes PrP.
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