LOS ENDOCANNABINOIDES QUE ACTÚAN SOBRE LOS

 LOS ENDOCANNABINOIDES QUE ACTÚAN SOBRE LOS RECEPTORES CB1 QUE REGULAN LA FUNCIÓN CARDIOVASCULAR EN LA HIPERTENSIÓN REVISIÓN MCCR Desde que se descubrió el potencial de los endocannabinoides estos se han usado como
mediadores lípidos con actividad hipotensora y cardiodepresora. La hipertensión es un problema de
salud muy fuerte, ya que esta puede llevar a una muerte prematura, pero cuando se trata o se
reduce eficazmente mejora la esperanza de vida de los pacientes, sin embargo, los tratamientos
disponibles son muy fuertes y tienen muchos efectos secundarios.
Por eso en este estudio se revela como el Cannabis Sativa mejora o baja la presión arterial, la
frecuencia cardiaca y la hipotensión. Sus compuestos no psicoactivos (cannabinoides), según los
resultados documentados, estos limitan los aumentos en la presión arterial y la contractilidad
cardiaca, ya que los cannabinoides interactúan con los receptores G, conocidos como CB1 y CB2. El
receptor CB1 está en su mayor parte en el cerebro, pero también se presenta fuertemente en el
corazón, de esta manera el CBD actúa positivamente y así ayudando a los problemas de
hipertensión.
Los resultados que se obtuvieron revelan el descubrimientos de un nuevo mecanismo de regulación
cardiovascular mediado por el CBD que actúan en los receptores CB1, como esta descrito
anteriormente.
Estas pruebas obtenidas sugieren que usar el CBD para tratar la hipertensión tendrá frutos muy
favorables.
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RESUMEN RESUMEN: HISTORIAL: Los endocannabinoides son nuevos mediadores lipídicos con hipotensora y actividad
cardiodepresora. Aquí, examinamos el posible rol del sistema endocannabinergico en la regulación
cardiovascular de la hipertensión.
MÉTODOS Y RESULTADOS: En ratas espontáneamente hipertensas (SHR), los antagonistas del receptor cannabinoide-1 (CB1)
aumentaron la presión arterial y el rendimiento contráctil del ventrículo izquierdo. Por el contrario,
la prevención de la degradación de la anandamida endocannabinoide por un inhibidor de la
amidohidrolasa de ácido graso reduce la presión arterial, la contractilidad cardíaca, y la resistencia
vascular a niveles en ratas normotensas, y estos efectos se evitan por los antagonistas de CB1.
Cambios similares se observan en 2 modelos adicionales de la hipertensión, mientras que en las
ratas de control normotensos, los mismos parámetros no se verán afectados por cualquiera de
estos tratamientos. Lo agonistas CB1 disminuyen la presión arterial en los SHR mucho más que en
las ratas normotensas, y la expresión de CB1 se incrementa en el corazón y el endotelio de la aorta
de los SHR en comparación con las ratas normotensas.
CONCLUSIONES: Llegamos a la conclusión de que los endocannabinoides suprimen tónicamente la contractilidad
cardíaca en la hipertensión y que la mejora los efectos cardiodepresores y vasodilatadores de la
anandamida endógena mediados por CB1 mediante el bloqueo de su hidrólisis puede normalizar la
presión arterial. Centrarse en el sistema endocannabinoide ofrece nuevas estrategias terapéuticas
en el tratamiento de la hipertensión
HISTORIAL: La hipertensión es un importante problema de salud y, cuando se predispone sin tratar a la
morbilidad cardiovascular y muerte prematura. El tratamiento eficaz de la hipertensión reduce las
complicaciones y mejora la esperanza de vida, sin embargo, los efectos secundarios de los
medicamentos antihipertensivos disponibles y la diferencia en su eficacia en la prevención de daño
en el órgano justifica la búsqueda de agentes antihipertensivos que actúan a través de nuevos
mecanismos de acción. El tetrahidrocannabinol, el ingrediente psicoactivo de la marihuana, baja la
presión arterial y la frecuencia cardíaca en animales de experimentación, y la hipotensión se ha
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reportado después del uso crónico de marihuana en los seres humanos. Los ligandos
cannabinoides endógenos araquidonoil etanolamida (anandamida) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG)
también disminuyen la presión arterial y la frecuencia cardíaca en los roedores. Los cannabinoides
interactúan con los receptores acoplados a proteínas G para producir sus efectos. Hasta la fecha, 2
tales receptores han sido identificados: cannabinoide receptor -1 (CB1), expresado en altos niveles
en el cerebro pero también presente en los tejidos periféricos, incluyendo el corazón y la
vasculatura, y CB2, expresado por las células inmunes y hematopoyéticas. Los cannabinoides no
logran disminuir la presión arterial después del bloqueo selectivo de CB1 o en ratones sin CB1, lo
que implica el CB1 en este efecto. El tratamiento de ratas normotensas y ratones con antagonistas
de CB1 por sí solos no afecta a la presión sanguínea, y la presión arterial de línea de base es similar
en los ratones sin CB1 y sus compañeros de camada de tipo salvaje, lo que indica que los receptores
CB1 no son tónicamente activos. Esto también es sugerido por la ausencia de hipotensión después
de la inhibición del transporte de la anandamida, de acuerdo con el efecto hipotensor relativamente
modesto de la anandamida en animales normotensos. Sin embargo, un aumento en la eficacia
hipotensiva de los cannabinoides se ha observado en ratas espontáneamente hipertensas (SHR).
Por lo tanto, hemos examinado si los cannabinoides endógenos pueden tener una función
reguladora cardiovascular en la hipertensión. Se utilizaron tres modelos diferentes de la
hipertensión experimental para reducir la posibilidad de detectar cambios limitados a un modelo
dado en lugar de a la hipertensión en sí. Los resultados documentaron activación tónica de CB1
cardíaca y vascular en la hipertensión que limita los aumentos en la presión arterial y la
contractilidad cardíaca. También indican que la regulación al alza de CB1 es responsable de este
tono y que aumentarla mediante la inhibición de la inactivación de la anandamida endógena puede
normalizar la presión arterial y el rendimiento contráctil cardiaca en la hipertensión.
MÉTODOS: MATERIALES: La anandamida, el AM251 antagonista de los receptores CB1, el AM404 inhibidores del transporte
de la anandamida y OMDM-2 eran de Tocris Bioscience; el ácido graso inhibidor amidohidrolasa
URB597 era de Cayman Chemicals; y el SR141716 antagonista CB1 y el CB2 SR144528 antagonista
fueron del Instituto Nacional sobre el programa de suministro de medicamentos y Abuso de Drogas.
El CB agonista sintético HU-2103 fue un regalo de R. Mechoulam (Universidad Hebrea de Jerusalén,
Israel). Los fármacos se mezclaron en aceite de maíz y se sonicaron durante 5 minutos a 4 ° C. La
mezcla se añadió a 4 partes de Pluronic F68 (Sigma-Aldrich) solución (40 mg / ml) disueltos en agua y
se sonicó para obtener una suspensión estable para inyecciones intravenosas en bolo.
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ANIMALES: Las ratas se obtuvieron de Harlan (Indianapolis, Ind). Machos, de 8 a 10 meses de edad, SHR, ratas
macho de la misma edad Wistar Kyoto (WKY) y de 8 a 10 semanas de edad de Sprague Dawley se
mantuvieron con rat chow estándar para ratas y agua a gusto. Las ratas Dahl sensibles a la sal y
resistentes a la sal (macho, cepa Rapp, 6 semanas de edad) se mantuvieron durante 4 semanas en
comida de rata que contiene ya sea 0,12% o 8% de NaCl. La presión arterial sistólica fue
monitoreada diariamente por la técnica de golpes de cola, fue de 120 ± 11 mm Hg (sensibles a la sal,
0,12% de NaCl), 180 ± 14 mm Hg (sensibles a la sal, el 8% de NaCl), y 118 ± 9 mm Hg (sal -resistente,
8% de NaCl). La hipertensión fue inducida en ratas Sprague-Dawley por infusión crónica de la
angiotensina II (60 ng / min) a través de una mini bomba osmótica. Las ratas se utilizan 10 a 12 días
después de la implantación de la mini bomba. El Comité Institucional Cuidado de Animales y Uso
había aprobado todos los procedimientos.
MEDICIONES HEMODINÁMICAS: Las ratas se anestesiaron con pentobarbital sódico (60 mg / kg ip) y traqueotomizados para facilitar
la respiración. Los animales fueron colocados en los cojines de calentamiento controlado, y la
temperatura central, medido a través de una sonda rectal, se mantuvo a 37 ° C. Un catéter
micropunta de presión-volumen (SPR-838; Millar Instruments) se insertó en la arteria carótida
derecha y avanzó hacia el ventrículo izquierdo bajo control de presión. Cánulas de polietileno (P50)
se insertaron en la arteria femoral derecha y la vena para la medición de la presión arterial media
(PAM) y la administración de fármacos, respectivamente. Después de la estabilización durante 20
minutos, las señales se registraron de forma continua con un sistema ARIA presión-volumen de la
conductancia (Millar) acoplado a un Powerlab/4SP convertidor A / D (AD Instruments), almacenados,
y se muestraron en un ordenador. La frecuencia cardíaca, la presión máxima sistólica del VI, MAP, y
la pendiente máxima del incremento de la presión sistólica (+ dP / dt) se calcularon con un
programa cardiaco de presión-volumen de análisis (PVAN2.9; Millar). El gasto cardíaco calculado y
corregido de acuerdo con las calibraciones de volumen con PVAN2.918 se normalizó con el peso
corporal (índice cardíaco [IC]). El indice de resistencia periférica total (TPRI) se calculó por la ecuación
TPRI = PAM / IC. En 3 experimentos, las drogas se micro inyectaron en el cuarto ventrículo cerebral
como se describe anteriormente.
LA MEDICIÓN DE LOS NIVELES DE ENDOCANNABINOIDES: Los niveles tisulares de la anandamida y 2-AG se cuantificaron por cromatografía líquida /
espectrometría de masas en línea, como se describe en detalle en otra parte. Los valores se
expresan como femtomoles o picomoles por miligramo de tejido húmedo.
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ANÁLISIS ESTADÍSTICOS: Se analizaron variables dependientes del tiempo por ANOVA seguido por la prueba de Dunnett post
hoc. En otros casos, se utilizó la prueba de Student, según sea apropiado. Valores con P <0,05 se
consideraron estadísticamente significativos.
RESULTADOS: EL BLOQUEO CB1 DESENMASCARA LA DEPRESIÓN CARDIOVASCULAR MEDIADA EN RATAS HIPERTENSAS: En anestesiados con pentobarbital normotensos WKY, la inyección intravenosa de la SR141716
antagonista de CB1 (3 mg / kg) no tuvo ningún efecto sobre la presión sanguínea o en cualquiera de
los otros parámetros hemodinámicos medidos. En contraste, en los SHR, el mismo tratamiento
provocó un marcado y sostenido aumento adicional de la presión arterial con ningún cambio en la
frecuencia cardíaca, y hubo un aumento paralelo en la contractilidad miocárdica como se deduce de
los aumentos en la dP / dt y la presión sistólica. También se aumentó la IC. Estos efectos de
SR141716 se mediada periféricamente, porque la micro inyección intracerebroventricular de 100 g
de SR141716 no tuvo ningún efecto sobre la presión arterial (de 165 ± 7 a 173 ± 15 mm de Hg) o los
otros parámetros hemodinámicos. La dramática diferencia en la respuesta cardiaca a bloqueo de
CB1 es también evidente en la relación presión / volumen, lo que no fue afectado por SR141716 en
ratas WKY, mientras que en SHR, un desplazamiento hacia la izquierda que indica un mayor
rendimiento contráctil fue provocado por SR141716 o por otro antagonista CB1, AM251. En
contraste, el tratamiento de SHR con el antagonista de CB2 SR144528 (3 mg / kg) no pudo influir en
los parámetros hemodinámicos.
POTENCIACIÓN DE LA ACTIVIDAD CB1 POR INHIBICIÓN DE LA INACTIVACIÓN ENDOCANNABINOIDE: URB597, un inhibidor de FAAH que degrada la anandamida, aumenta los niveles cerebrales de la
anandamida, pero no 2-AG y desenmascara la analgesia tónica mediada por los receptores CB1. El
tratamiento de ratas WKY con URB597 (10 mg / kg iv) no tuvo efectos hemodinámicos detectables,
mientras que en SHR, URB597 disminuyó la presión arterial a niveles normotensos durante> 30
minutos, y también disminuyó la presión sistólica, dP / dt, y TPRI, paneles de media. Se utilizó una
dosis máxima efectiva de URB597 con base en estudios de dosis-respuesta (n = 3), que estableció su
ED50 hipotensor en 1,7 mg / kg. Una disminución URB597 inducida en la contractilidad cardíaca en
SHR también se indica por el cambio en la relación presión / volumen. URB597 de manera similar
reduce la presión arterial en la angiotensina II tratados con ratas hipertensas pero no en sus
controles normotensivos. Los efectos de la URB597 en los animales hipertensos podrían prevenirse
mediante antagonistas CB1.
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REGULACIÓN AL ALZA CARDÍACA Y VASCULAR ENDOTELIAL DE CB1 EN SHR: La expresión de CB1 en el miocardio y la aorta de SHR y WKY se analizaron mediante
inmunohistoquímica con un anticuerpo CB1. La expresión CB1 fue significativamente mayor tanto
en el tejido cardíaco y el endotelio de la aorta de SHR que en WKY.
NIVELES DE ENDOCANNABINOIDES Y EXPRESIÓN FAAH EN WKY Y SHR: En el miocardio, la expresión de FAAH se aumentó de forma inesperada y los niveles de anandamida
en consecuencia disminuyeron en comparación con SHR WKY, sin diferencias en los niveles de 2-AG.
Sin embargo, el tratamiento URB597 causó un mayor aumento en los niveles de anandamida
miocardio en SHR que en WKY. Curiosamente, se observó un aumento similar cuando los niveles de
anandamida miocardio en SHR se determinaron bajo condiciones de control (10,8 ± 0,4 fmol / mg, n
= 3) y 10 minutos después de la inyección intravenosa de 10 mg / kg de la anandamida, es decir, en
el momento de la respuesta hipotensora (14,9 ± 1,3 fmol / mg, n = 4, P <0,05). Los niveles
plasmáticos de anandamida no eran diferentes en los mismos puntos de tiempo (1,43 ± 0,05 frente
a 1,53 ± 0,1 pmol / ml), y el aumento inducido por URB597-en la anandamida de plasma (1,78 ± 0,20
frente a 2,44 ± 0,20 pmol / ml, o 1,3 veces) también era menor que el aumento observado en el
miocardio.
DISCUSIÓN: Los presentes hallazgos proporcionan evidencia de un nuevo mecanismo de regulación
cardiovascular mediada por endocannabinoides que actúan en CB1, la estimulación de la que
disminuye la presión arterial a través de reducciones en la contractilidad cardíaca y la resistencia
vascular. En diversas formas de hipertensión, este sistema endocannabinoide se convierte en
tónicamente activo, probablemente debido a una regulación positiva de CB1 endoteliales cardíacas
y vasculares. Además, el aumento de la activación de CB1 mediante el bloqueo de la degradación
metabólica o la captación intracelular de la anandamida, el endocannabinoide normaliza la presión
arterial, lo que ofrece un nuevo enfoque para el tratamiento farmacológico de la hipertensión.
Los antagonistas CB1 no afectan la presión arterial en ratas normotensivas, y los inhibidores de
FAAH o transporte de anandamida fueron igualmente ineficaces, lo que indica que el sistema
cannabinoide es inactivo en condiciones normotensivas. Por el contrario, los antagonistas CB1
suscitó nuevos aumentos sostenidos de la presión arterial en ratas con 3 formas diferentes de la
hipertensión, lo que sugiere que la presión arterial basal elevada en sí es responsable de la
activación tónica de CB1. Curiosamente, los antagonistas de CB1 aumentaron el rendimiento
contráctil cardiaco sin afectar significativamente la resistencia vascular periférica, lo que sugiere que
el objetivo principal de los endocannabinoides en la hipertensión es el corazón. La falta de cambio
en la frecuencia cardíaca sugiere además que disminuyen la contractilidad directamente en lugar de
a través de la inhibición del tono simpático. En consecuencia, la inhibición de la FAAH por URB597
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disminuyo la contractilidad cardiaca sin afectar a la frecuencia cardiaca. Sin embargo, URB597
reduce tanto la contractilidad cardíaca y la resistencia vascular periférica, y estos efectos son
notablemente similares a los de la anandamida exógena, excepto que la anandamida también
provocó bradicardia. Esta reducción de la resistencia vascular sugiere que los efectos CB1 sobre el
tono vascular requieren niveles más altos de endocannabinoides que hace supresión del
rendimiento contráctil cardíaco, lo que podría resultar de las diferencias en la concentración relativa
de ligandos endógenos del receptor y en los 2 tejidos. URB597 aumenta preferentemente la
anandamida en lugar de los niveles de 2-AG en el cerebro, y la misma se muestra aquí para el
corazón. Por lo tanto, la anandamida o una amida de ácido graso relacionados, en lugar de 2-AG,
pueden ser responsables de la activación de CB1 en la hipertensión. Los receptores CB1 en la
vasodilatación mediata vascular, y en el miocardio, que median inotropismo negativo y ambos de
estos sitios pueden estar implicados en el efecto hipotensor de la anandamida. Además, los
receptores CB1 presinápticos en las terminales nerviosas simpáticas inhiben la liberación de
norepinefrina y pueden mediar la bradicardia inducida por la anandamida. La falta de bradicardia
después de URB597 puede estar relacionada con bajos niveles de tejido de la anandamida, la FAAH,
o ambos en los terminales nerviosas simpáticas cardíacas. La administración central de SR141716 a
una dosis que bloquea los efectos en el comportamiento inducido por los cannabinoides no causó
cambios hemodinámicos en SHR, lo que descarta un sitio central de la acción. Las respuestas a los
agonistas CB1 y URB597 se potenció en gran medida en ratas hipertensas, lo que sugiere un
aumento de la sensibilidad de órganos blancos en lugar de un aumento de los niveles de
endocannabinoides como el mecanismo subyacente. De hecho, un aumento en la expresión de CB1
era evidente tanto en el miocardio y el endotelio de la aorta de SHR en comparación con ratas WKY,
aunque la expresión del receptor en la aorta puede no reflejar que en los vasos de resistencia. Los
cambios adicionales en el acoplamiento de CB1 para vías de señalización, como puede resultar de
una regulación al alza de las proteínas inhibidoras G, también son posibles. Los niveles tisulares de
endocannabinoides eran iguales o incluso menores en SHR en comparación con ratas WKY, aunque
el mayor aumento en la anandamida miocárdica después del bloqueo de la FAAH en SHR también
puede contribuir a su aumento de la respuesta cardiovascular para el antagonista de la FAAH. El
aumento de la reactividad de CB1 en la hipertensión puede explotarse terapéuticamente. La
activación directa de los receptores CB1 en la planta derivados o agonistas sintéticos es inaceptable
debido a los efectos psicotrópicos. Sin embargo, mediante el bloqueo de la inactivación de los
endocannabinoides, una acción más selectiva se puede lograr debido a la distribución tisular
distinta de la FAAH. De hecho, en un estudio reciente, URB597 suscitó respuestas mediadas
ansiolíticas y analgésicas CB1, sin causar otros efectos cannabinoides similares, tales como la
hipotermia y la catalepsia. Aunque se requiere una dosis más alta de URB597 para reducir la presión
arterial en SHR, el efecto fue completamente bloqueado por los antagonistas de CB1, y URB597 fue
ineficaz en ratas normotensas. Esto sugiere que la acción de URB597 está totalmente explicada por
la estimulación mediada por endocannabinoides de CB1.
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Sándor Bátkai, MD, PhD, Pál Pacher, MD, PhD, Douglas Osei-Hyiaman, MD, PhD, Svetlana Radaeva,
PhD, Jie Liu, MD, PhD, Judith Harvey-White, MSc, László Offertáler, MD, Ken Mackie, MD, M. Audrey
Rudd, PhD, Richard D. Bukoski, PhD, and George Kunos, MD, PhD.
From the Laboratory of Physiologic Studies, National Institute on Alcohol Abuse & Alcoholism,
National Institutes of Health, Bethesda, Md (S.B., P.P., D.O-H., S.R., J.L., J.H.-W., L.O., G.K.); the
Department of Physiology, University of Washington, Seattle, Wash (K.M.); and the Cardiovascular
Disease Research Program, North Carolina Central University, Durham, NC (M.A.R., R.D.B).
INFORMACIÓN MCCRID: ARKMCCR-­‐00097 PUBMED ID: 15451779 PMCID: PMC2756479 Nombre Original: Endocannabinoids Acting at Cannabinoid-­‐1 Receptors Regulate Cardiovascular Function in Hypertension 2015
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