TEMA 16: Neoplasias: Bases moleculares. Biología del

L. Maldonado, N. Santos y Ma Cura
TEMA 16: Neoplasias: Bases moleculares.
Biología del crecimiento.
Diciembre de 2006. Revisado en Enero de 2008.
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Bases moleculares del cáncer:
La mayor parte de los cánceres derivan de una única célula anormal.
El cáncer resulta de mutaciones somáticas.
Una única mutación somática no es suciente como causa del cáncer.
La progresión tumoral resulta de rondas sucesivas de mutaciones y de la
selección natural celular.
Muchas, aunque no todas las neoplasias, tiene como causa un daño del
ADN causado por un agente cancerígeno.
Virus implicados en el desarrollo de los tumores:
Virus ADN:
Papovavirus: HPV 16, 18
Poliomavirus: SV-40, adenovirus, poxvirus, VHB
Herpesvirus: Virus de Epstein-Barr, Herpes simples tipo 2
Virus ARN: Retrovirus
Virus transformante de acción rápida: Virus del sarcoma de Rous
(VSR)
Virus transformante de acción lenta (lentivirus): Virus de la leucemia
aviar (ALV)
HTLV
Protooncogenes y oncogenes celulares: Deniciones.
Factores de crecimiento.
Receptores de factores de crecimiento.
Transductores.
Factores de transcripción (Oncogenes nucleares).
Protooncogenes relacionados con la regulación del ciclo celular.
Protooncogenes que regulan positiva o negativamente la apoptosis.
Mecanismos de activación de los protooncogenes:
Mutaciones puntuales.
Mutaciones insercionales.
Delecciones.
Translocaciones.
Amplicaciones.
Sobreexpresión.
Genes supresores de tumores: Antioncogenes. Deniciones.
Gen supresor Rb
Gen supresor p53
Otros
Acortamiento de telómeros y desarrollo de cáncer.
Mecanismos de transformación neoplásica:
Teoría genética de la mutación somática.
Teoría epigenética de la difereciación aberrante.
BASES MOLECULARES
Un tumor es una masa normal de tejido de crecimiento prácticamente autónomo
que supera el de los tejidos normales. Lo podemos diferenciar de las proliferaciones no neoplásicas porque el crecimiento de los tumores persiste cuando cesan
los estímulos que dieron lugar al cambio, sin embargo, en las proliferaciones no
neoplásicas al cesar los estímulos cesa el crecimiento.
El cáncer es una enfermedad genética. En la mayor parte de los casos, los
agentes ambientales externos provocan lesiones genéticas en las células somáticas
que dan lugar a la aparición del cáncer. Pero en otras ocasiones las alteraciones
genéticas son hereditarias. Se puede denir cáncer como un trastorno celular
que se caracteriza por un acúmulo progresivo de células, que es consecuencia de
una proliferación celular excesiva que no se compensa con una pérdida celular
adecuada, y las células acaban invadiendo y dañando los tejidos del organismo.
Las células anormales mueren más rápido que las normales, aun así, la tasa de
muerte celular no es suciente para compensar la formación de células nuevas.
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Las lesiones genéticas pueden afectar a cuatro tipos de genes: protooncogenes promotores del crecimiento, genes supresores del tumor que inhiben su
crecimiento, genes que regulan la apoptosis y genes que regulan la reparación
del DNA.
Las células cancerígenas tienen una serie de características especícas:
Origen clonal. Los tumores se desarrollan como una progenie clonal a partir
de una única célula progenitora dañada genéticamente. Aunque en algunos
casos, hay cánceres que se pueden desarrollar a partir de múltiples clones
malignos.
Inmortalidad. Las células normales tienen un número limitado de ciclos reproductivos que realizan para diferenciarse. Sin embargo, las células cancerígenas pueden proliferar indenidamente dando lugar a una fuente inagotable
de células precursoras. La inmortalidad de las células puede comprobarse
observando los telómeros de los cromosomas, ya que en las células normales,
éste se va acortando conforme la célula se va diferenciando; por el contrario,
las células cancerígenas mantienen constante la longitud de los telómeros y
la célula permanece inmortal, debido a que la producción de telomerasa se
mantiene en estas células aunque se diferencien.
Inestabilidad genética. Es consecuencia de defectos en la detección y reparación
del ADN que produce heterogeneidad de las células cancerígenas.
Pérdida de la inhibición por contacto y del crecimiento dependiente de anclaje. Las células normales solo se dividen en un cultivo si están ancladas
a un sustrato sólido al que se puedan adherir. Además dejan de dividirse
cuando forman una monocapa continua aunque el medio de cultivo cumpla
todas las condiciones adecuadas para la división. Por el contrario, las células
cancerigenas no necesitan un sustrato al que adherirse, pueden proliferar en
un cultivo semisólido, y continúan dividiéndose aunque formen una monocapa.
Proliferación progresivamente independiente de factores de crecimiento y nutrientes.
Metástasis. Es una característica del cáncer que no poseen ni los tejidos
normales ni los tumores benignos. Consiste en la pérdida o anomalía de
proteínas celulares que se encargan de la adhesión a la matriz extracelular,
anomalías en la interacción entre células unión anormal a la membrana basal,
etc.
Por tanto, el cáncer es el resultado de mutaciones somáticas. La carcinogénesis
es un proceso que consta de varias etapas y recibe el nombre de progresión tumoral. La progresión a nivel genético es la acumulación de mutaciones sucesivas,
ya que una única mutación somática no es suciente para que se desarrolle un
cáncer. Para que aparezca un tumor es necesario que se pierdan los controles
múltiples ejercidos por las tres categorías de genes: oncogenes, genes supresores
del cáncer y genes reguladores de la apoptosis. La acumulación de estas mutaciones es una consecuencia de la inestabilidad genética de las células anormales.
La mayoría de las neoplasias son consecuencia de un agente cancerígeno que
provoca alteraciones en el ADN. Algunos de estos agentes cancerígenos son:
Tabaco : el riesgo de cáncer de pulmón es de 10 a 20 veces mayor en fumadores
que en no fumadores; el 90% de las muertes por cáncer de pulmón se deben
a este hábito. Además también provoca canceres del tracto respiratorio
superior, tracto genitourinario, tracto gastrointestinal y páncreas.
Radiaciones ionizantes : estas radiaciones tienen un gran potencial para inducir mutaciones. La radiaciones de partículas son más cancerígenas que las
radiaciones electromagnéticas (rayos X o gamma).
Radiación no ionizante : la radiación UV natural procedente del sol puede
provocar cáncer de piel. Puede aparecer una lesión del ADN por la formación
de dímeros de pirimidina.
Carcinógenos químicos : algunos de estos agentes son:
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Agentes alquilantes: como la ciclofosfamida o el busulfán usados en
tratamiento del cáncer.
Hidrocarburos aromáticos: presente en el humo de los cigarrillos.
Colorantes azo: colorante de anilina usado en la industria del caucho.
Carcinógenos naturales
Nitrosaminas y amidas: pueden sintetizarse en el aparato gastrointestinal
e inducen la aparición del cáncer gástrico.
Además de los agentes cancerígenos mencionados, la aparición de un cáncer
también puede estar determinada por virus DNA y RNA. Distintos virus hacen
que se desarrolle cáncer en animales; y algunos intervienen en el cáncer humano,
pero para que las células se hagan malignas se requiere además mutaciones de
genes celulares, deciencia o estimulación del sistema inmune y otras infecciones
virales.
Los virus implicados en la formación de tumores pueden ser:
1. Virus ADN:
A) Papovavirus: HPV 16 / 18-31 / 33, 35, 39, 45 / 51, 52, 56, 58 / 59, 68,
73, 82 / 26, 53, 68 /
B) Poliomavirus: SV-40, adenovirus, poxvirus, VHB
C) Herpesvirus: Virus de Epstein-Barr, Herpes simples tipo 2
2. Virus ARN: retrovirus
A) Virus transformante de acción rápida: Virus del sarcoma de Rous (VSR)
B) Virus transformante de acción lenta (lentivirus): Virus de la leucemia
aviar (ALV)
C) HTLV
1.- Virus ADN:
Los oncogenes del ADN viral codican proteínas que afectan a sustancias
regidoras del crecimiento de la célula. Estos virus son:
A ) PAPOVAVIRUS: VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)
Son virus ADN de doble cadena circular, de los que se han identicado
alrededor de 70 tipos genéticamente distintos. Son muy especícos de especie
y de tejido. Con tropismo selectivo para el epitelio escamoso de determinados
órganos.
Son capaces de inducir tumores epidermoides (verrugas y papilomas) y broepiteliomas.
El genoma del papilomavirus humano tiene tres regiones diferenciadas:
a) región larga de control (LCR), no contiene genes, contiene el punto de
origen de replicación del ADN y elementos de control de la transcripción
b) región E (precoz), tiene capacidad de transformación y codica proteínas
que regula la transcripción y la replicación
c) región L (tardío) no tiene capacidad de transformación y codica proteínas
de la cápside del virus.
Este virus se asocia a carcinomas epidermoides del aparato genital, sobre todo
a los cánceres de cuello uterino (carcinoma de cérvix). Se encuentran secuencias
de su ADN en más del 80% de este tipo de cánceres, en el 70% de los casos
se encuentran dos tipos de este virus: HPV-16 y HPV-18. El HPV parece
ser necesario, aunque no suciente, para el desarrollo de la mayor parte de los
cánceres de cérvix.
También esta relacionado con tumores de vias aerodigestivas. Y se ha aislado
ADN del HPV en otros tumores como: el carcinoma de colón, ovario, próstata
y en el melanoma; pero la presencia del virus en estos cánceres esta pendiente
de estudio.
En los últimos años, ha aumentado el número de casos de cáncer anal en
varones homosexuales o bisexuales y su etiología parece ser viral. Los datos
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obtenidos en los estudios acerca de estos cánceres indican que el principal factor etiológico es el papilomavirus, aunque otros factores podrían actuar como
facilitadores (inmunodepresión, tabaquismo).
B) POLIOMAVIRUS:
* SV-40
El virus SV-40 esta asociado a tumores primarios de cerebro, cánceres óseos,
mesoteliomas malignos y linfomas no-Hodgkin en el hombre. Pruebas bioquímicas realizadas en diferentes estudios han demostrado la presencia de moléculas
del virus en la membrana de células cancerosas, secuencias del SV40 estaban
integradas en las células cancerosas, y la oncoproteina viral (la que produce el
efecto oncogénico) se hallaba unida a los genes supresores de tumores p53 y pRb.
Por tan es posible que el virus sea un posible factor etiológico en la producción
de tumores.
* ADENOVIRUS Y VIRUS DE LA POLIO
Causan transformación de células en cultivo, pero todavía no se ha demostrado que contribuyan a causar el cáncer.
* VHB (VIRUS DE LA HEPATITIS B)
Es un virus ADN de doble cadena circular. El ADN viral puede encontrarse
libre (el que se detecta en las infecciones agudas) o integrado en el genoma del
huésped (el que se detecta en las hepatitis crónicas o en el hepatocarcinoma).
Existen numerosos estudios epidemiológicos que muestran que las personas
infectadas con virus de hepatitis B tienen un riego importante de padecer un
hepatocarcinoma.
Hay una gran evidencia epidemiológica en la relación del VHB y el hepatocarcinoma, sin embargo, no se conoce con certeza el papel que el virus desempeña en
la patogenia de este tumor, el proceso probablemente es multifactorial. Se sabe
que este virus produce infección en los hepatocitos pudiendo llegar a ocasionar
una cirrosis, o desarrollar una neoplasia. Van a actuar sobre proteínas como:
LMP 1 y 2, EBNA 1,2 y 3.
C) HERPES VIRUS:
* VIRUS DE EPSTEIN BARR
Son virus ADN bicatenarios. El virus de Epstein Barr (VEB), es el primer
virus identicado como carcinógeno para el ser humano. Todas aquellas células
que tienen y expresan el genoma del VEB en un estado latente expresan un
conjunto de antígenos virales que reciben el nombren de EBNA 2 junto con la
proteína latente de membrana denominada LMP 1, parecen ser las responsables
de la inmortalización de los linfocitos infectados por el VEB, que se considera
el paso inicial de la carcinogénsis por este virus.
El VEB se asocia a cuatro tipos de cáncer humano:
a) Linfoma de Burkitt : es un tumor de linfocitos B que se debe a una translocación. En zonas de África, este linfoma es endémico; las biopsias de linfoma
de Burkitt africano siempre contienen el genoma del VEB, sin embargo, es poco
probable que el VEB pueda por sí solo desarrollar el linfoma. En personas
normales la proliferación de células B inducida por el VEB es autolimitada y
controlada. Por tanto, el VEB necesita un cofactor, que puede ser la repetida
estimulación del sistema inmunológico, que se produce por la infección palúdica.
Secuencia de sucesos para la aparición que llevan a la aparición de un linfoma
de Burkitt:
1o inmortalización de los linfocitos B por el VEB.
2o proliferación de células estimuladas (facilitada por el paludismo en zonas
endémicas).
3o translocación recíproca entre un locus del gen de las inmunoglobulinas y
el gen c-myc del cromosoma 8.
b) Carcinoma nasofaríngeo : este tipo de cáncer es endémico en el sur de
China y otras zonas. En todos los casos se ha detectado el genoma del VEB en
sus células. Al igual que en el linfoma de Burkitt el virus debe actuar junto a
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otros factores. El genoma viral es activo y codica las proteínas de los linfocitos
infectados de forma latente.
c) Linfoma de células B en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en aquellos que padezca el síndrome de inmunodeciencia adquirida (SIDA): EL VIRUS
DE Epstein Barr también se ha asociado a personas inmunocompremetidas por
SIDA, inmunodeciencias iatrogénicas o hereditarias.
d) Algunas formas de enfermedad de Hodgkin : existen datos serológicos y
epidemiológicos que muestran una posible relación entre esta enfermedad y el
VEB. En biopsias de pacientes con esta enfermedad se ha detectado la presencia
de ADN, ARN y proteínas virales.
* HERPES SIMPLE TIPO 2
Por otra parte, dentro de este grupo de los herpes virus, encontramos otro
tipo de virus, el herpes simple tipo 2 o herpes genital, que es el responsable de
algunos cánceres del cuello uterino, aunque la mayor parte de los casos se debe
al virus del papiloma humano.
2.- Virus ARN (retrovirus)
La oncología viral se ha centrado más en el estudio de estos retrovirus. Se
trata de virus que tienen un ácido nucleico ARN monocatenario y durante la
infección sintetizan ADN por medio de la transcriptasa inversa.
La relación de los retrovirus y el cáncer se estableció gracias al descubrimiento del virus del sarcoma de Rous y el virus de la leucemia felina.
A) VIRUS DE SARCOMA DE ROUS (virus transformante de
acción rápida)
Este virus puede ser portador de un oncogén que se incorpora y expresa en
la célula huésped por un mecanismo de transducción dando lugar a un rápido
desarrollo de una neoplasia.
En la carcinogénesis humana no es muy importante este mecanismo, y en
animales provoca la aparición de tumores con un corto periodo de latencia tras
la infección.
B) VIRUS DE LEUCEMIA AVIAR (virus transformante de acción
lenta)
Este virus carece de oncogenes, sin embargo, también puede transformar
una célula normal en maligna. Este virus parece afectar casi exclusivamente a
especies animales especícas. La transformación se debe a que en el proceso de
integración vírica algún proto-oncogén celular puede quedar en proximidad al
genoma del virus y verse así afectado por las señales reguladoras del virus. El
mecanismo molecular de activación se puede producir al quedar el protooncogén
bajo control de los potentes promotores virales o a través de la formación de
proteínas híbridas con funcionalidad alterada. En este caso es una única célula
la que se transforma en un principio, por lo que el desarrollo del tumor es más
lento, asemejándose al proceso de transformación celular inducida por un agente
carcinógeno.
C) VIRUS HTLV
Este virus tiene una secuencia denominada X. Entre los genes que forman
la secuencia X están el gen TAT (transactivador de la transcripción) y otros
genes que codican factores de regulación. El gen TAT, por una parte actúa
incrementando la actividad de transcripción del promotor viral, y por otra parte
activa la transcripción de genes no virales como el gen de la interleucina 2, y de
su receptor, que podrían desempeñar algún papel en la carcinogénesis.
Tanto el HTLV I y el HTLV II están relacionados con la leucemis y el linfoma
de células T.
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PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES.
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS
PROTOONCOGENES.
PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES.
La génesis y el desarrollo tumoral, son el resultado de numerosas alteraciones
moleculares que se producen en el ADN y donde están implicados los oncogenes
y los genes supresores tumorales.
Los oncogenes son genes dominantes que codican para proteínas (oncoproteínas) que regulan el crecimiento y la diferenciación celular pero que a través
de variaciones en su secuencia de nucleótidos por mutación, amplicación o
reordenamiento cromosómico adquieren capacidades tumorigénicas.
La transformación de uno de los dos alelos de la células sirve para provocar
una transformación neoplásica.
Los genes supresores tumorales (antioncogenes) son genes "recesivos" que
sirven para regular la proliferación celular. Es necesario la alteración en ambos
alelos.
Se ha incluido también a los genes mutadores, responsables del proceso de
replicación de ADN y cuya disfunción altera mediante mutaciones a los oncogenes y a los genes supresores de tumores.
Mientras que los genes que no han sufrido transformación y realizan una
actividad siológica normal se les denomina protooncogenes.
Existen dos procesos de activación de los protooncogenes, por la acción de
virus oncogénicos (oncogenes virales) o en tumores no producidos por virus
(oncogenes celulares).
Los oncogenes se dividen en grupos en función de las propiedades bioquímicas
que presentan sus productos protéicos:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Factores de crecimiento.
Receptores.
Transductores de señales.
Activadores de la transcripción.
Relacionados con la regulación del ciclo celular.
Reguladores de la apoptosis.
1.- FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento son polipéptidos secretados por las células, cuya
función es unirse a un receptor especíco y estimular el crecimiento celular.
La activación de los protooncogenes supone una estimulación autocrina (sobre la propia célula) o paracrina (sobre células vecinas) de la producción de
factores de crecimiento. Algunos ejemplos: el oncogén sis codica para la cadena
beta del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) liberado por las plaquetas
durante la coagulación; el oncogén Int-2 es un factor de crecimiento broblástico
activado en carcinomas mamarios de ratón.
2.- RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
Son proteínas de la membrana citoplasmática que presentan tres áreas o
dominios:
Dominio extracelular.
Domino transmembrana.
Dominio intracelular, también conocida como zona tirosin kinasa.
Transmiten información unidireccional desde la supercie de la célula, mediante
la unión de un factor de crecimiento especíco, hasta la zona citoplasmática,
donde la cascada de reacciones bioquímicas iniciada en la zona tirosin quinasa,
termina en el núcleo celular estimulando la síntesis de material genético. Las
alteraciones en estos receptores inducen a un crecimiento anormal.
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Los mecanismos de activación oncogénica de los receptores de crecimiento
son por ejemplo, la delección del dominio extracelular enerb B (virus de la
eritroblastosis aviaria).
3.- TRANSDUCTORES DE SEÑALES
La transducción de señales consiste en una cascada bioquímica que se inicia
en el interior de la membrana citoplasmática y termina en el núcleo de la célula,
estimulando la síntesis de ADN.
Destaca los oncogenes de la familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) que codican
proteínas de un peso molecular de 21 kDa (genéricamente p21) y son proteínas
relacionadas con el GTP. Estos genes se activan por mutaciones puntuales especícas, localizadas en los codones 12, 13, 61 y son los más frecuentes en los
tumores humanos.
La unión de ras-GTP es la forma activa de la proteína, mientras que la unión
ras-GDP, es la forma inactiva. Un estímulo externo es capaz de activar la fosforilación de ras-GDP a ras-GTP, que actúa activando una cascada bioquímica
intracelular en la que están implicados numerosos protooncogenes, incrementado
la síntesis de ADN. Ras mutado (oncogénico) no reconoce la proteína GAPs,
responsable de la inactivación de ras, por lo que se produce un estímulo continuo
de ras.
4.- ACTIVADORES DE LA TRANSCRIPCIÓN
También denominados oncogenes nucleares. Se caracterizan por codicar
proteínas que se unen al ADN activando la transcripción de otros genes, que
estimularán la replicación del ADN de forma directa o indirecta.
Dentro de este grupo de genes se incluyen los genes supresores de tumores,
la familia de genes myc (participan en tumores de origen diverso), myb, fos, rel
y ski.
5.- RELACIONADOS CON LA REGULACIÓN DEL CICLO
CELULAR
La proliferación celular es un proceso regulado por una enzimas denominadas
quinasas dependientes de ciclinas (cyclin-dependent kinase o CDK) capaces de
fosforilar otras proteínas mediante la transferencia de grupos fosfatos a aminoácidos especícos.
La actividad de las CDK depende de la formación de complejos con otras
proteínas especícas del ciclo, como las ciclinas. La activación de las CDK por
su unión a las ciclinas genera una cascada de señales por fosforilación/ desfosforilación que permite la transcripción y traducción de aquellos genes involucrados
en la progresión del ciclo celular. Cualquier cambio en estas enzimas estimula
la proliferación celular desordenada.
En este proceso también intervienen genes supresores tumorales (p16) que
inhibe la actividad de las quinasas.
6.- REGULADORES DE LA APOPTOSIS
La ejecución de una muerte programada está asociada a una serie de características morfológicas y cambios bioquímicos.
El proceso de apoptosis es de central importancia para el desarrollo y mantenimiento de la vida.
La apoptosis utiliza mensajeros primarios o factores como el ligando Fas
(Apo1-L ó CD95-L), TNF-alfa, IL-1 ó INF-gamma que son reconocidos por receptores especícos de membrana. Una vez activados, los receptores transeren
la información al interior celular mediante un complejo sistema de interacciones
proteína-proteína, que termina en la activación de una cascada de proteasas denominadas caspasas (sobre todo las caspasas-8 y -2) provocando la desconexión
de los sistemas de reparación del ADN y la activación de la nucleasa encargada
de la degradación del ADN. Este proceso depende de la presencia de los denom-
170
inados ?death domain? (DD). También intervienen un gen supresor tumoral
(p53).
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES
Se trata de la trasformación de una célula benigna, los proto-oncogenes, en
tumoral, los oncogenes, por cambios genéticos en la secuencia de nucleótidos de
los genes que regulan el crecimiento y la diferenciación.
MUTACIONES
La mutación supone un cambio hereditario en la secuencia de nucleótidos de
un organismo y puede o no tener consecuencias en el fenotipo (manifestación
externa y visual de las características de un organismo).
El proceso por el cual se adquiere una mutación se conoce como mutagénesis.
1. Mutaciones puntuales
Es el tipo de mutación más frecuente. Supone el cambio de una base nitrogenada por otra, o bien la inserción o la deleción de una base nitrogenada.
Puede ser:
Transiciones: cuando hay un cambio de una base púrica por otra púrica,
o pirimidínica por otra pirimidínica.
Transversiones: cambio de una base púrica por una pirimidínica o viceversa.
Los efectos de una mutación puntual sobre el fenotipo celular pueden ser muy
diversas. La más conocida es la de lafamilia ras observada en numerosos tipos
tumorales.
2. Inserciones ( Frameshift) o delecciones : inclusión o pérdida de una base, con
la consecuencia de pérdida de lectura del código genético.
3. Amplicación génica : incremento en el número de copias de un gen dentro
del genoma. Implica alteraciones cromosómicas denominadas double-minute-chromosome
(Dms), que son estructuras microcromosómicas sin centrómeros que representan amplias regiones del ADN genómico que contienes cientos de copias
de un gen determinado. La amplicación conduce a un incremento en la
expresión del gen y generalmente se relaciona con un incremento de la proliferación celular.
4. Translocaciones : implica roturas cromosómicas y su posterior unión en cromosomas distintos. Este mecanismo produce proteínas quiméricas que pueden
activar la síntesis de productos anormales, como ocurre en la leucemias
mieloides crónicas donde existe una fusión entre los cromosomas 9-22 resultado de la unión de los genes c-abl (Cromosoma Philadelphia). Otro
ejemplo característico de la activación transcripcional es el que se produce
en el linfoma de Burkitt con el gen c-myc.
5. Sobreexpresión: existe un aumento de la transcripción de un gen y de producción de proteínas.
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Como ya hemos dicho en el apartado anterior, los proto-oncogenes promueven el crecimiento celular, pues bien, los genes supresores u oncosupresores
tienen una función antagónica a ésta: inhibir el crecimiento y división celular.
Una alteración monoalélica les vale para convertirse en oncogenes y mostras su
fenotipo trasnformante, sin embargo, los genes supresores deben perder o variar
su capacidad funcional y esto generalmente ocurre mediante la mutación en un
alelo, asociada a la pérdida del alelo restante.
Su función es prevenir o suprimir la tumorigénesis, parando la proliferación
celular si hay alguna mutación, ayudando a la reparación del DNA o conduciendo
a la célula a la muerte celular programada o apoptosis. Por tanto, cuando
171
estos genes quedan inactivados, la celula prolifera a su antojo sin detenerse ante
mutaciones.
El gen Rb fue descubierto como el primer gen supresor en el estudio sobre
el retinoblastomas de Knudson.
Hay dos tipos de retinoblastoma, uno el familiar, en el que se trasnmite un
alelo Rb mutado de forma hereditaria y el otro alelo muta en una edad muy
temprana (ya que las células de la retina proliferan aproximadamente hasta
los siete años, por eso aparece en niños). Esto es igual en la segunda forma,
la esporádica del retinoblastoma, pero ésta es mucho menos frecuente ya
que debe darse una doble delección en el brazo largo de ambos cromosomas
13. Por tanto, con ésta hipótesis se llegó al concepto de que un gen y
un producto, que en condiciones normales impiden el crecimiento tumoral,
debian perderse por mutación para poder producir el cáncer.
El gen Rb se expresa en casi todas las células del organismo y además de en
el retinoblastoma, se han detectado mutaciones del gen en osteosarcomas,
carcinomas de la próstata, vejiga, mama, microcíticos de pulmón, cervix
y en algunos tipos de leucemia. Aunque hay que destacar que con diferente frecuencia (y no como en el retinoblastoma) sino que combinados con
mutaciones en otros genes.
Este gen codica una proteína que controla el ciclo celular, en concreto el
punto R (paso de G1 a fase S). Actúa como un interruptor. Fosforilada
esta inactiva, es decir, permite el paso a fase S, pero al desfosforilarse se
activa y retienen a la célula en el punto R. Por tanto al sufrir una mutación
en este gen la proteina queda inactivada permanentemente y se sufre una
proliferación celular descontrolada.
El gen p53 se localiza en el brazo corto del cromosoma 17. Codica una
fosfoproteína nuclear que actúa como inhibidor negativo de la proliferación
celular. La forma normal de la p53 es escasa en todas las células normales
de mamíferos. Tiene una vida media corta pero al entrar en contacto con
determinadas proteínas virales o celulares puede estabilizarse y alargar su
vida media (p.e.con la proteína E6 del HPV16).
La p53 desempeña diferentes funciones, bien por sí misma o ejerciendo control o inuencia sobre otros genes :
1. Inhibición del ciclo celular cuando se produce un daño en el DNA, concretamente se detiene en G1.
2. Inducción a la reperación del DNA, por estimulación de la escinucleasa.
3. Promoción de la muerte celular programada o apoptosis cuando el daño es
irreparable (sin la p53 no se produce apoptosis como respuesta a radiación
y quimioterapia)
4. Represión de algunos oncogenes que inhiben la apoptosis.
5. Modula la aparición de metástasis, mediante la inhibición de la angiogénesis.
En los sarcomas sufre delección por lo que pierde su función. En los carcinomas de cervix causados por HPV la proteína sufre proteolísis, por lo
que pierde la función pero no por mutación. Con esto podemos hacernos
a la idea de que puede mutar o estar alterada de múltiples maneras, por
ejemplo, dependiendo el tejido donde asiente: en los carcinomas lo más normal es mutación por sustitución, pero en los sarcomas son más frecuentes
las mutaciones sin sentido. Dependiendo del tipo de tumor también varía
la mutación: en carcinomas de colon es muy común la transición de C a
T (cambio de base púrica por púrica o pirimidínica por pirimidínica) y en
cáncer de células pequeñas de pulmón las transversiones de G a T (púrica
por pirimidínica o biceversa).
Lo que es normalmente común a todas las mutaciones es el lugar donde se
producen: dominio central de unión al genoma y dentro de éste, en posiciones
muy concretas.
Este gen está ligado a neoplásias hematológicas y de los ganglios linfáticos,
entre ellas la enfermedad de Hodgkin, el linfoma de las células T y ciertos
172
tipos de leucemias. El patrón mutado del gen se corresponde con una mayor
agresividad, metástasis y menor supervivencia.
El Sindrome de Li-Fraumeni es una rara predisposición familiar al cancer,
que se trasmite de forma autosómica dominante, en estas familias un alelo
del gen p53 de la linea germinal está mutado por lo que se acumulan sucesivas
mutaciones al ser más fácil que el otro mute, y por ello son propensos a diversos canceres como los de mama, partes blandas, cerebrales, osteosarcomas,
leucemias, y carcinomas suprarrenocorticoides.
La proteína p53 tiene una peculiaridad que la diferendia del resto de proteínas codicadas por los demás genes supresores: con que esté mutado un alelo
vale para que tenga una mala función, ya que esta proteína forma oligómeros
y con que cambie la estructura de una de sus partes, ya varía la función.
Estudios sobre la Ataxia Telangiectasia indican que el gen ATM actúa jerárquicamente por encima de la p53, esencialmente en el control del ciclo celular,
sensibilidad a la radiación y estabilidad genetica, al inducir la producción de
la proteina p53 para estas funciones. Si el gen ATM falla se acumulan las
mutaciones ya que p53 no detiene el ciclo celular.
Se cree que el gen ATM también está implicado en carcinomas de mama,
ovario, colon y cervix. A si mismo, la pérdida de función parece estar relacionada con un aumento de resistencia a la quimioterapia.
* El tumor de Wilms se trata de un cáncer pediátrico que puede estar asociado
a malformaciones congenitas del tracto urogenital. El gen responsable es el WT,
más concretamente tres loci de este gen:
1. WT-1 en el brazo corto del cromosoma 11 presenta delecciones en familias
con aniridia, anomalias genitourinarias, retraso mental y tumor de Wilms.
2. WT-2 también en el brazo corto, estos pacientes desarrollan un tumor de
Wilms con pocos de los síntomas asociados y padecen el Sindrome de Becwith-Wiedeman.
3. En algunos casos raros de tumor de Wilms hereditario se ve implicado un
tercer locus genético.
Los BRCA1 y BRCA2 son genes de susceptibilidad a cancer de mama y
ovario, el primero se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 y juega un
papel importante en el cancer de mama familiar pero no en el esporádico.
Las mutaciones se producen en toda la región codicante y esto ocasiona
proteínas truncadas o pérdidas de un ARNm. El segundo se encuentra en
el brazo largo del cromosoma 13, pero este presenta menor tendencia a la
tumorigénisis de ovario.
En la enfermedad de Von Hippel-Lindau el gen afectado es el VHL localizado
en el brazo largo del cromosoma 3, son frecuentes los hemangioblastomas del
SNC y retina, tumores de saco endolinfático, carcinomas renales y quistes
renales y pancreáticos.
Cuando los genes MLH1 y MSH2 (cromosomas 2 y 3) sufren una mutación se
produce la expresión aberrante de sus proteínas que se asocia con el cancer
colorrectal hereditario no polipoide o Sindrome de Linch. Se trata de un
trastono autosómico dominante que se da en la línea germinal de estos genes
de reparación del DNA, relacionado con la inestabilidad de microsatelites
(marcador fenotípico de reparación del DNA defectuoso).
El gen PTEN está mutado en numerosos tumores muy frecuentes, como
el de endometrio, cerebro, mama o próstata. Codica una proteina con un
dominio similar al de la Tyrosin-fosfatasa, ejerciendo una regulación negativa
AKT/PKB. Se localiza en el brazo largo del cromosoma 15.
Acortamiento de telómeros y desarrollo de cáncer
Los telómeros (del griego télos = nal, y méros = componente) son complejos de proteínas y ácidos nucleicos que se encuentran en los extremos de los
cromosomas. En vertebrados, el ADN telomérico está compuesto por la secuencia TTAGGG, la cual se repite miles de veces y es sintetizada por la enzima
telomerasa.
173
Los telómeros, a parte de permitir la replicación del genoma sin perder secuencias codicantes presentes al nal de los cromosomas, intervienen en el
control de la duración de la vida celular, funcionando como una especie de reloj
control que lleva la cuenta del número de divisiones celulares. Esta última función cobra importancia en la mayoría de los tejidos somáticos, que no expresan
telomerasa. En ausencia de esta enzima, los telómeros se acortan entre 80-300
pares de bases por cada duplicación del genoma, ya que la DNA polimerasa no
es capaz de replicar los extremos.
Se requiere un mínimo de longitud telomérica para mantener una buena
función, al alcanzar un tamaño crítico comienza a tener dicultades para realizarla, generando asociaciones teloméricas (tas), inestabilidad cromosómica y
todo tipo de mutaciones, ésto aumenta la probabilidad de que se produzcan
neoplasias. Llegados a este punto la célula detecta que su genoma está dañado
y por mecanismos de control cesa la división y es conducida a la apoptosis o
muerte celular programada.
Muy raramente una célula escapa a este proceso y se hace inmortal, dividiendose indenidamente. Ésto es debido a la acumulación de, al menos, dos
mutaciones en los genes supresores Rb y p53, que en condiciones normales limitan la proliferación celular, pero también a la reactivación de la telomerasa que
contribuye a la perpetuación de estos clones malignos.
Mecanismos de transformación neoplásica
Cuando comienza a formarse una neoplasia, la mayor parte de sus células
estarán proliferando, es decir, que su crecimiento será casi exponencial. A medida que aumenta su tamaño se va encontrando trabas, como problemas de
vascularización o de aporte de nutrientes, que condicionas su crecimiento. En
este momento es cuando algunas células adquieren capacidad metastatizante,
de ésta forma migran a otras zonas y proliferan de nuevo.
En este punto también es importante comentar el concepto de heterogeneidad
tumoral, ya que los tumores monoclonares en su origen llegan a estar formados
por múltiples subpoblaciones celulares que dieren en sus propiedades genéticas,
bioquímicas, inmunológicas y biológicas (como el cariotipo, la antigenidad, la
inmunogenidad, la capacidad de proliferación, la angiogénesis, la composición
de la membrana celular, la expresión de receptores, la capacidad para invadir y
metastatizar, y la sensibilidada genes terapeúticos).
Las células y sus mecanismos son muy complejos, por tanto al cambiar algo,
de cualquier manera, aunque no sepamos cómo puede producirse una neoplasia.
Actualmente hay dos teorías que explican desde diferentes puntos de vista el
proceso de la carcinogénesis:
* Teoría genética de la mutación somática
Según esta teoría las alteraciones adquiridas en el genoma de las células
somáticas da origen al cancer, más tarde se revisó y se llegó a la conclusión de
que la lesión en el ADN sería fundamentalmente a nivel mitocondrial.
La inestabilidad del genoma mitocondrial se debe a la falta de equilibrio entre la reparación mitocondrial y el efecto lesivo de los radicales de oxígeno. Por
tanto al perder capacidad de regeneración mitocondrial también sufrirá una disminucion de su capacidad para sintetizar ATP, con la consiguiente degradación
siológica y muerte nal.
Esto no ocurre en las células que se relican rápidamente, utilizan oxígeno
pero a niveles mucho más bajos que las células bien diferenciadas, por eso en
las segundas la concentración de radicales de oxígeno es mucho mayor.
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* Teoría epigenética de la diferenciación aberrante
Esta teoría postula que una alteración metabólica induce a la expresión
de potencialidades neoplásicas, normalmente reprimidas en el genoma. Los
genes no están necesariamente mutados sino que promueven la selección de una
población clonal en la que predomina la opción proliferativa en lugar de la opción
de diferenciación. Como alteraciones metabólicas destacamos la metilación de
la citosina o a acetilación de las histonas.
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