Reacciones adversas a medicamentos

Reacciones adversas a medicamentos
Isabel Cristina Cuéllar*
Edna Constanza Rodríguez*
* Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta ESE.
RESUMEN
En el ejercicio clínico de la medicina, las reacciones adversas a medicamentos
permanentemente se deben tener en cuenta entre la gama de diagnósticos
diferenciales. Su amplia expresión clínica las hacen un grupo de patologías de
difícil diagnóstico que requiere el conocimiento de la farmacocinética y la
farmacodinamia de los medicamentos, sus interacciones metabólicas y los
probables mecanismos fisiopatogénicos que llevan a las variadas manifestaciones
clínicas. En general, el cuadro clínico secundario a las reacciones adversas a
medicamentos se limita al compromiso cutáneo; sin embargo, el compromiso
sistémico de muchas de ellas puede poner en riesgo la vida del paciente; por
tanto, su diagnóstico, enfoque y manejo requieren de un equipo
interdisciplinario capacitado en el reconocimiento de esta entidad.
Palabras clave: reacciones adversas, medicamentos
INTRODUCCIÓN
La piel es un órgano directamente implicado en los procesos de farmacocinética y
farmacodinamia, razón por la cual es capaz de expresar múltiples reacciones clínicas
en respuesta a los diferentes estímulos medicamentosos. Se considera que del total de
reacciones adversas por medicamentos, la piel se afecta aproximadamente en 25 a
30% y que ocurren en 3% de los pacientes hospitalizados. La práctica médica lleva
implícito el acto de la prescripción de medicamentos y, por consiguiente, el clínico
debe ser consciente de la existencia de las reacciones adversas a ellos para poder
enfrentarse de manera adecuada no sólo a la sospecha clínica sino al manejo del
problema.
Los cuadros de reacciones adversas a medicamentos (RAM) tienen diversas
expresiones clínicas por lo que pueden imitar otras entidades y confundir al médico
en su reconocimiento. Por tanto, el médico debe tener en cuenta no sólo el examen
clínico, sino la construcción de una adecuada historia en la cual debe identificar el
tiempo de evolución, el fármaco o fármacos sospechosos, la relación temporal con la
ingestión del medicamento, la respuesta a la suspensión del mismo, las posibles
interacciones con otros medicamentos y la historia personal o familiar de RAM.
CLASIFICACIÓN Y MECANISMOS
DE LAS REACCIONES ADVERSAS
A MEDICAMENTOS
Las reacciones adversas a fármacos son una consecuencia infortunada de la
farmacoterapia; es la causa más frecuente de trastornos iatrogénicos en el hombre.
Clásicamente, las RAM se han clasificado según DeSwarte en predecibles o no
inmunológicas e impredecibles o inmunológicas[1-4].
1. Reacciones predecibles o no inmunológicas: son el 80% de todas las RAM.
Suelen depender de la dosis, se relacionan con la acción farmacológica conocida
del producto y pueden ocurrir en cualquier individuo sano. Éstas comprenden:
Efectos colaterales: son las reacciones más comunes. Es una respuesta
farmacológica normal pero no deseada, por ejemplo, la resequedad de piel y
mucosas con el uso de isotretinoína oral.
Sobredosis: son reacciones tóxicas debidas al exceso de la dosis o alteración en la
excreción de la droga.
Interacciones con drogas: al administrar dos o más fármacos se aumenta o se
disminuye la respuesta de cada una, o bien, pueden originar una reacción
indeseable.
Efectos secundarios: son los efectos indeseados, diferentes al que se busca como
objetivo primario del tratamiento.
Toxicidad acumulativa: se presentan por depósito del medicamento en las células
fagocíticas o en las membranas mucosas o por la unión del mismo a componentes
de la piel.
Toxicidad retardada: se observa mucho tiempo después de estar expuesto a
determinado medicamento.
Exacerbación de la enfermedad: son conocidos estos efectos para algunos
medicamentos, por ejemplo, el litio que agrava el acné, los betabloqueadores que
agravan la psoriasis y la inducción de lupus por múltiples medicamentos como la
procainamida, la fenitoína, la isoniazida, la hidralazina y la metildopa, entre
otras[5].
Teratogenicidad.
Efectos en la espermogénesis.
Daño cromosómico inducido por drogas.
2. Reacciones impredecibles o inmunológicas: no suelen depender de la dosis, ni
guardan relación con la acción farmacológica principal del producto (figuras 1 y
2). Estas reacciones tienden a presentarse en una subpoblación, al parecer,
susceptible y se dividen en cuatro categorías:
Idiosincracia: es una respuesta anormal con respuestas no características,
impredecibles, que se presentan en una población genéticamente susceptible por
variaciones en las vías del metabolismo, principalmente enzimáticas, que bajo
situaciones normales no se expresan.
Intolerancia: es causada por un bajo umbral a la acción farmacológica de un
medicamento en particular.
Pseudoalergias: se conocen como reacciones anafilactoides por su similaridad con
las reacciones mediadas por IgE o anafilácticas. El ejemplo clásico de este tipo de
RAM son las producidas por la aspirina, los medios de contraste y los
opiáceos[6,7].
Alérgicas o de hipersensibilidad: involucran mecanismos inmunológicos en su
fisiopatogenia; se basan en los cuatro tipos de respuestas de hipersensibilidad de
Gell y Coombs: las reacciones a drogas dependientes de IgE, las reacciones a
drogas mediadas por anticuerpos, las reacciones a drogas dependientes de
complejos inmunes y las reacciones mediadas por células.
Figura 1. Reacción adversa palmar aguda.
Figura 2. Reacción adversa generalizada.
MECANISMOS INMUNOLÓGICOS
DE LAS REACCIONES ADVERSAS A
MEDICAMENTOS Y SU CORRELACIÓN CLÍNICA
Los seres humanos viven en constante exposición a sustancias capaces de producir
respuestas inmunológicas. Dentro de éstas se encuentran los medicamentos,
moléculas con potencial antigénico determinado por sus propiedades fisicoquímicas.
Las moléculas pueden interactuar directamente en las células o adquirir en un
momento determinado su antigenicidad al ser blanco de procesos metabólicos[8,9].
Aunque la mayoría de los medicamentos producen una respuesta inmune, la
evidencia clínica de las reacciones de hipersensibilidad se presenta en sólo una
minoría de individuos[9].
Reacción a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo I:
se define como una reacción inmunológica de desarrollo rápido que ocurre minutos
después de la interacción de un antígeno con un anticuerpo asociado con un mastocito
o un basófilo en individuos previamente sensibilizados a ese antígeno. Está mediada
por anticuerpos del tipo IgE, producidos de forma específica por linfocitos B, que
previamente fueron inducidos por citocinas del perfil Th2[16-18].
Los tipos celulares iniciadores y directamente implicados con este tipo de
respuesta son el mastocito y el basófilo. El primer paso en la síntesis de IgE es la
presentación del antígeno (medicamento) a las células presentadoras de antígeno;
luego, estas células, una vez procesado, lo exponen en su superficie asociado con
CMH II y lo presentan a los linfocitos T CD4+ con la producción subsecuente de
citocinas como IL 3, 4 y 5 y GM-CSF, a partir de un perfil de citocinas Th2. De las
anteriores, la IL 4 es absolutamente imprescindible para que se activen las células B
encargadas de producir IgE específica contra este antígeno.
La expresión clínica de las reacciones a medicamentos mediadas por reacciones de
hipersensibilidad tipo I se caracteriza por lesiones en piel urticarianas y pruriginosas,
broncoespasmo, edema laríngeo y, ocasionalmente, casos graves de choque
anafilácticto con hipotensión y muerte[19]. Las penicilinas son los fármacos que más
comúnmente producen reacciones adversas mediadas por este tipo de
hipersensibilidad; también, los AINE, la aspirina, las sulfas y otros antibióticos
betalactámicos[3,9, 20-22].
Reacción a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo
II: este tipo de hipersensibilidad está mediado por anticuerpos dirigidos contra
antígenos presentes en la superficie de células o cualquier otro componente de un
tejido. Los determinantes antigénicos pueden ser intrínsecos a la membrana celular o
ser antígenos exógenos, en este caso, un metabolito de un medicamento. De esta
manera, el anticuerpo se une a antígenos normales o alterados en la superficie.
Reacciones dependientes de complemento: se presentan ya sea cuando el
anticuerpo (IgM o IgG) reacciona con el antígeno presente en la superficie celular con
activación del sistema del complemento, o cuando la célula es susceptible a la
fagocitosis por fijación sobre su membrana de un anticuerpo o del fragmento C3b del
complemento (opsonización)[23].
Este mecanismo de hipersensibilidad tipo II involucra comúnmente como órgano
blanco las células sanguíneas: glóbulos rojos, blancos y plaquetas; pero los
anticuerpos pueden estar también dirigidos contra tejido extracelular como la
membrana basal glomerular[10,24]. Muchos pacientes con trombocitopenia inducida
por medicamentos tienen anticuerpos dirigidos contra dos de los receptores
plaquetarios principales, la glicoproteína gpIb y la gp IIb/IIIa. De esta manera, al
unirse el anticuerpo al antígeno expuesto en la superficie plaquetaria, la célula se
destruye por el complemento o por fagocitosis de macrófagos en el hígado o el
bazo[24,25].
La heparina es otro fármaco implicado en la inducción de anticuerpos contra la
superficie de las plaquetas; produce cuadros de trombocitopenia y trombosis en la
microvasculatura que se presenta clínicamente con necrosis cutánea localizada o
generalizada y, además, eventos trombóticos que comprometen el corazón y el
sistema nervioso central[26].
La agranulocitosis es otra RAM explicada mediante este mecanismo. Muchas
drogas que causan agranulocitosis idiosincrática pueden causar también anemia
hemolítica; la clozapina (un antipsicótico) está asociada con agranulocitosis[25].
Reacción a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo
III (mediada por complejos inmunes): este tipo de reacción es inducida por
complejos antígeno-anticuerpo que producen daño tisular como resultado de su
capacidad para activar el sistema del complemento[16]. Las reacciones de complejos
inmunes pueden ser generalizadas, si los complejos se depositan en muchos órganos,
o localizadas si el depósito ocurre en órganos particulares como el riñón
(glomerulonefritis), las articulaciones (artritis) o los pequeños vasos de la piel
(reacción de Arthus)[16].
Enfermedad sistémica por complejos inmunes: la enfermedad del suero es el
prototipo de una enfermedad sistémica por complejos inmunes. Puede ocurrir por la
administración de medicamentos[8,9,16].
Enfermedad local de complejos inmunes (enfermedad de Arthus): se define como
un área localizada de necrosis tisular resultante de una vasculitis aguda mediada por
complejos inmunes, usualmente vista en la piel, posterior a la inyección intradérmica
o subcutánea de un antígeno[8,16].
Vasculitis cutánea: este tipo de respuesta inmune tipo III define un prototipo de
patología cutánea conocida como púrpura palpable, que se evidencia
histopatológicamente como vasculitis leucocitoclástica y en cuya fisiopatogenia están
implicadas de forma importante los medicamentos [9,10,27,28].
Eritema nodoso: los medicamentos que más se asocian con esto son los
anticonceptivos orales, las sulfonamidas y los bromuros[10].
Reacción a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo
IV (hipersensibilidad retardada mediada por células): la reacción de
hipersensibilidad tipo IV es iniciada por los linfocitos T específicamente
sensibilizados. Incluye las reacciones de hipersensibilidad retardada iniciada por
linfocitos T CD4+ y las de citotoxicidad mediada por LT CD8+. Múltiples
medicamentos, tanto de administración tópica como sistémica, pueden desencadenar
este tipo de reacción, siempre y cuando su molécula o metabolitos sean capaces
antigénicamente de desencadenar las respuestas iniciadoras de la sensibilización. La
reacción ha sido bastante estudiada y se fundamenta en el ejemplo clásico de las
respuestas observadas en la dermatitis alérgica de contacto[29].
Un grupo importante de reacciones adversas que involucran este tipo de respuesta
inmune celular son todas las fotoalergias por medicamentos o químicos que absorben
energía radiante de la luz ultravioleta o de la luz visible para producir una respuesta
cutánea de fotosensibilidad. Las moléculas implicadas en estas reacciones
fotoalérgicas no son sólo de aplicación tópica sino también sistémica[30]. Dentro de
los medicamentos implicados, se encuentran las sulfonamidas, los salicilatos, la
clorpromazina, la prometazina, las tiazidas, las sulfunilureas, los psoralenos y muchas
sustancias utilizadas en fragancias, cosméticos y protectores solares como musk
ambrette, ésteres de PABA, benzofenonas, etc. [30].
Las reacciones liquenoides, la necrólisis epidérmica tóxica, el síndrome de Stevens
Jonhsons, los exantemas medicamentosos, el eritema polimorfo y las erupciones fijas
por drogas están mediadas por este tipo de respuesta inmunológica[10, 31-34].
Las sulfonamidas, los betalactámicos, los antiepilépticos (fenitoína,
carbamazepina, lamotrigina) y los AINE son los medicamentos que más se asocian
con RAM mediadas por respuestas de hipersensibilidad tipo IV[9,12,33].
CONCLUSIÓN
La causalidad directa de un medicamento en una RAM depende de muchos factores
que siempre deben tenerse en cuenta. Éstos son la susceptibilidad genética en los
procesos de biotransformación, la molécula por sí misma, la tolerancia que tenga el
individuo frente a los nuevos compuestos formados, la inmunogenicidad adquirida de
los metabolitos, el momento metabólico en el cual la célula blanco se encuentre, la
presencia o no de otras patologías (infecciones virales), el tipo de célula blanco
atacada, los mecanismos inmunológicos reguladores de la respuesta y toda la
compleja red de procesos celulares y humorales desencadenados por el neoantígeno
(medicamento o metabolito). Estos múltiples factores se interrelacionan favoreciendo
o no la presentación de una RAM, ya que ellas ejemplifican e integran las respuestas
de hipersensibilidad, permitiendo una mayor comprensión y aplicación de éstas al
entendimiento en su patogénesis.
De esta manera, la piel, como órgano inmunológico que es, participa con todas sus
unidades anatomofuncionales de forma activa y crucial en la fisiopatogenia de las
RAM. Aunque se conoce mucho acerca de la patogénesis de las RAM, aún quedan
muchas dudas y campos en la investigación por resolver, principalmente en cuanto a
las respuestas inmunológicas con nuevos conceptos que amplían las vías de
formación de antígenos, el procesamiento, la presentación antigénica y las respuestas
celulares específicas.
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