inducción / estimulación de la ovulación

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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN
DE LA OVULACIÓN
Introducción
La inducción de la ovulación es una opción importante en reproducción ya que permite un enfoque terapéutico de la causa más frecuente de esterilidad femenina en países desarrollados. Por
ello, la introducción del citrato de clomifeno en la década de los 60 (1) marcó un hito histórico en
el tratamiento de la esterilidad femenina de causa ovulatoria. Por primera vez, se disponía de un
fármaco activo que garantizaba una respuesta ovulatoria en un alto porcentaje de mujeres, especialmente en las afectas de SOPQ. El estudio de su mecanismo de acción amplió el conocimiento
de la fisiología del eje hipotálamo-hipofisario-ovario y, en particular, de los mecanismos de retrocontrol hormonal.
De igual forma, la utilización de la bromocriptina en la década de los 70 (2) permitió un avance
significativo en el tratamiento de la hiperprolactinemia en sus diversos síndromes, relegando la vía
quirúrgica que, en aquellos años, poseía un inaceptable nivel de riesgos derivados. La aparición de
los dopaminérgicos coincidió con los avances en el diagnóstico bioquímico y radiológico de la patología sellar, hecho que permitió una auténtica avalancha de publicaciones sobre el tema.
El posterior auge de las gonadotrofinas urinarias (3) amplió la posibilidad de tratamiento de entidades clínicas en las que no era posible la aplicación del clomifeno y, de esta forma, se incrementó
de forma notable el potencial de pacientes a tratar. Ya en los últimos años, las técnicas recombinantes (4) han permitido la obtención de réplicas de gonadotropinas de calidad y en alta cantidad.
Sin embargo, esta introducción ha supuesto un incremento de costes importante y se contrasta
todavía si los resultados de las gonadotropinas recombinantes son tan superiores como para descartar las gonadotropinas urinarias ultrapurificadas (5).
Los tratamientos actuales en esterilidad se caracterizan por su complejidad y por la disponibilidad
de un variado y completo arsenal terapéutico. De forma regular aparecen nuevos fármacos o modalidades que aportan nuevas soluciones pero que, a su vez, complican la toma de decisiones sobre su valía real e imponen la necesidad de un reaprendizaje constante, como ha ocurrido con el
tema de los antagonistas de la GnRH (6). Como resultado, no siempre se dispone de una evidencia
contrastada sobre la utilidad de las nuevas aportaciones y, en especial, de la mejor indicación clínica.Además, no siempre se utilizan estas técnicas con el nivel de formación suficiente.
El manejo de la ovulación todavía presenta problemas específicos que han persistido a lo largo de
estos años. Por una parte, la disparidad existente entre las tasas de ovulación y las tasas de embarazo, muy evidente en los tratamientos con clomifeno. Por otra parte, los aspectos de seguridad,
especialmente la hiperestimulación ovárica y los embarazos múltiples, aspectos mayormente asociados a las técnicas de fertilización in vitro, aunque no es infrecuente la noticia de embarazos de más
de 4 fetos en pacientes sometidas a inseminación y tratamiento inductor (7).
Por todo ello, la SEGO ha creído oportuna una revisión de consenso sobre las pautas de inducción/estimulación de la ovulación por ser esta terapia la de mayor utilización en reproducción, no
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sólo por médicos especializados sino por el conjunto de ginecólogos. El objetivo trazado consiste
en una puesta al día de los fármacos utilizados y de su aplicación clínica, revisando de forma sistemática sus indicaciones, contraindicaciones y efectos secundarios. Así, tras un primer capítulo introductorio sobre la farmacología de los fármacos utilizados en la inducción de la ovulación, los
capítulos siguientes se centran específicamente en los grupos I de insuficiencia hipotálamo-hipofisaria, grupo II con el síndrome de los ovarios poliquísticos como representante principal y grupo III
de insuficiencia ovárica (clasificación diagnóstica de la OMS). En todos ellos se proponen, como resultado del consenso, los protocolos de aplicación mejor basados en la evidencia científica, con la
inclusión de las últimas tendencias. Además, también se revisan los fármacos que, sin ser propiamente inductores, facilitan la respuesta como es el caso de las sustancias sensibilizadoras a la insulina, como la metformina, y sus especiales indicaciones en la anovulación crónica hiperandrogénica
(8). El último capítulo se centra en la descripción de los riesgos y efectos secundarios a corto y
largo plazo de estos fármacos, capítulo importante por la naturaleza de los mismos y la necesidad
de evaluar de forma continuada, el binomio riesgo/beneficio en su indicación ya que no puede olvidarse la naturaleza de estas pacientes cuya patología no tiene riesgo vital.Aspectos como las posibles alteraciones de la coagulación (9), así como la visión moderna del síndrome de la hiperestimulación ovárica (10) o bien la posible relación de estos tratamientos con el cáncer de ovario (11)
son relevantes y merecen una profunda atención. Finalmente, el embarazo múltiple como efecto
secundario de la estimulación ovárica forma parte del debate ético actual y existe un consenso general de la imperiosa necesidad de reducir sus porcentajes (12).
Bibliografía
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9.Curvers J,Nap AW,Thomassen MC, et al.Effect of in vitro fertilization treatment and subsequent pregnancy
on the protein C pathway. Br J Haematol 2001;115:400-7.
10.Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum Reprod Update 2002;8(6): 559-77.
11.Shushan A, Laufer N. Fertility drugs and ovarian cancer: what are the practical impplications of the ongoing
debate? Fertil Steril 2000;74:8-9.
12. Jones HW. Multiple births: how are we doing? Fertil Steril 2003;79:17-21.
Farmacología de los agentes inductores y estimuladores
de la ovulación
Citrato de clomifeno
Origen y estructura química
Es una molécula no esteroide sintetizada en 1956 del grupo de los estilbenos. El citrato de clomifeno utilizado en terapéutica es una mezcla racémica compuesta por dos estereoisómeros: zuclomifeno o forma cis (38 %) y enclomifeno o forma trans (62%).
Farmacocinética
Su característica farmacocinética más importante es la prolongada vida media de eliminación, que
alcanza los 5 días. La persistencia de niveles plasmáticos puede ser responsable de efectos nocivos
teóricos sobre la ovulación y la función del cuerpo lúteo.
Mecanismo de acción y efectos biológicos
La similitud de su estructura molecular con la de las hormonas esteroideas le confiere una acción
estrogénica débil (1), gracias a su capacidad de unión a los receptores esteroideos, y a dos propiedades farmacodinámicas muy importantes:
– La gran estabilidad de su unión al receptor, que se prolonga a lo largo de semanas.
– Su efecto reductor de la concentración de receptores estrogénicos intracelulares del hipotálamo, cuya reposición disminuye.
El efecto global del clomifeno sobre el hipotálamo es la insensibilización a la acción de los estrógenos: los receptores se ven ocupados durante largo tiempo por las moléculas de clomifeno, que ejercen un efecto estrogénico muy débil, sin desencadenar la activación genómica indu-
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9.Curvers J,Nap AW,Thomassen MC, et al.Effect of in vitro fertilization treatment and subsequent pregnancy
on the protein C pathway. Br J Haematol 2001;115:400-7.
10.Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum Reprod Update 2002;8(6): 559-77.
11.Shushan A, Laufer N. Fertility drugs and ovarian cancer: what are the practical impplications of the ongoing
debate? Fertil Steril 2000;74:8-9.
12. Jones HW. Multiple births: how are we doing? Fertil Steril 2003;79:17-21.
Farmacología de los agentes inductores y estimuladores
de la ovulación
Citrato de clomifeno
Origen y estructura química
Es una molécula no esteroide sintetizada en 1956 del grupo de los estilbenos. El citrato de clomifeno utilizado en terapéutica es una mezcla racémica compuesta por dos estereoisómeros: zuclomifeno o forma cis (38 %) y enclomifeno o forma trans (62%).
Farmacocinética
Su característica farmacocinética más importante es la prolongada vida media de eliminación, que
alcanza los 5 días. La persistencia de niveles plasmáticos puede ser responsable de efectos nocivos
teóricos sobre la ovulación y la función del cuerpo lúteo.
Mecanismo de acción y efectos biológicos
La similitud de su estructura molecular con la de las hormonas esteroideas le confiere una acción
estrogénica débil (1), gracias a su capacidad de unión a los receptores esteroideos, y a dos propiedades farmacodinámicas muy importantes:
– La gran estabilidad de su unión al receptor, que se prolonga a lo largo de semanas.
– Su efecto reductor de la concentración de receptores estrogénicos intracelulares del hipotálamo, cuya reposición disminuye.
El efecto global del clomifeno sobre el hipotálamo es la insensibilización a la acción de los estrógenos: los receptores se ven ocupados durante largo tiempo por las moléculas de clomifeno, que ejercen un efecto estrogénico muy débil, sin desencadenar la activación genómica indu-
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cida por la unión de los estrógenos a su receptor. Por otro lado, la disponibilidad de receptores se ve reducida por el efecto del fármaco. De este modo, se antagoniza la retroalimentación
negativa ejercida por los estrógenos sobre la secreción hipotalámica de GnRH (2). El resultado
de este efecto es el incremento de la liberación pulsátil de GnRH, y el consiguiente aumento
de los niveles plasmáticos de FSH y LH. En pacientes basalmente hipoestrogénicas sólo ejerce
su acción estrogénica débil.
Aunque el efecto terapéutico del clomifeno se debe fundamentalmente a su acción sobre el hipotálamo, se ha señalado una acción directa sobre la célula gonadotropa, que potencia el efecto
de la GnRH, produciendo la secreción preferente de FSH (3). El efecto sobre el ovario es, en
ausencia de estrógenos, la estimulación de la síntesis de receptores a LH en la granulosa inducida por la FSH al final de la foliculogénesis. Las acciones sobre vagina, cuello y endometrio son
marcadamente antiestrogénicas, aunque la administración terapéutica de clomifeno no se ha asociado concluyentemente a modificaciones adversas del endometrio en fase lútea, las características del moco cervical o la concentración de receptores endometriales de estrógenos y progesterona (1).
Estudios in vitro han demostrado que el clomifeno inhibe la producción de progesterona, bloqueando probablemente la síntesis de receptores a LH (4). Igualmente, se han sugerido posibles efectos
nocivos sobre la implantación y el desarrollo embrionario precoz, confirmados mediante experimentación animal (5). No obstante , no existen evidencias firmes de que la exposición al clomifeno
derivada de su uso terapéutico como agente inductor de la ovulación se asocie a efectos desfavorables sobre el desarrollo embriofetal. El clomifeno no posee ningún otro tipo de acción relacionada con los esteroides sexuales, los corticoides o las hormonas tiroideas.
Tamoxifeno
Es un compuesto cuya molécula presenta gran analogía estructural con el clomifeno, y pertenece a
la primera generación de los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, ya que se
comporta como agonista-antagonista de los estrógenos.
Farmacocinética
Después de la administración oral, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a las 4-7 horas. El
metabolismo es predominantemente renal, y se generan gran número de metabolitos farmacológicamente activos. La semivida plasmática es de 7 días, aunque algunos metabolitos activos, como el
desmetiltamoxifeno, poseen vidas medias de eliminación de hasta 14 días (6).
Mecanismos de acción y efectos biológicos
El tamoxifeno establece una unión de baja afinidad con el receptor de estrógenos, por lo que las
dosis biológicamente activas son 100-1000 veces mayores que los niveles de estrógenos. El complejo tamoxifeno-receptor estrogénico se une al DNA de la célula diana a través de los receptores
estrogénicos α y β, y el efecto final agonista o antagonista depende de promotores específicos de
una u otra acción presentes en cada tipo celular (regiones reguladoras TAF-1 y 2) (7).
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A diferencia del clomifeno, el tamoxifeno no estimula el desarrollo folicular incrementando los niveles de FSH y LH. Se ha postulado una acción predominantemente ovárica para explicar su efecto
(6).
El uso del tamoxifeno se ha asociado a diversos efectos sobre el endometrio (engrosamiento, crecimiento de pólipos,atrofia quística y carcinoma de endometrio), pero sólo en pacientes que lo recibieron como hormonoterapia antiestrogénica de larga duración (8).
Agonistas dopaminérgicos
•
Bromocriptina
Origen y estructura química
La bromocriptina es un péptido ergótico de estructura circular derivado del ácido lisérgico, mediante la adición de una bromina en posición 6.
Farmacocinética
Es un fármaco hidrosoluble cuya fracción de absorción intestinal después de la administración oral
es del 30%. La máxima concentración plasmática se alcanza a las 3 horas de la administración, y su
vida media es de unas 3 horas. La fracción absorbida se metaboliza casi en su totalidad en su primer paso hepático, generándose unos 30 metabolitos, que se excretan principalmente por vía biliar. Menos de un 10% del fármaco se excreta por vía urinaria, en parte sin modificar. Por vía vaginal, la absorción es prácticamente total y evita la degradación por el primer paso hepático del
fármaco, por lo que se alcanzan concentraciones terapéuticas con dosis mucho menores.
Mecanismo de acción y efectos biológicos
Es el primer agonista dopaminérgico descrito, que reproduce la acción inhibidora sobre la secreción hipofisaria de prolactina ejercida por la dopamina, mediante interacción con los receptores
dopaminérgicos hipofisarios e hipotalámicos. Por tanto, es eficaz como antiprolactínico incluso
cuando está alterada la interconexión hipotálamo-hipofisaria. La bromocriptina conserva su acción
inhibidora sobre los adenomas hipofisarios, y su acción sobre las células tumorales incluye la reducción de su tamaño, la disminución su capacidad secretora, la necrosis celular y la disminución
su proliferación mitótica (9).
Alrededor del 10% de las pacientes tratadas con bromocriptina oral a dosis habituales sufre efectos adversos. Los más frecuentes son náuseas, cefaleas e hipotensión ortostática. Otros efectos colaterales incluyen mareos, astenia, congestión nasal, vómitos, dolor cólico abdominal y trastornos
neuropsiquiátricos como alucinaciones (10). La administración vaginal del fármaco minimiza o evita
sus efectos desfavorables, ya que permite reducir la dosis manteniendo la eficacia terapéutica.
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•
Quinagolida
Agonista dopaminérgico no ergotamínico de acción prolongada, con mayor potencia que la bromocriptina y mayor afinidad que ésta por el receptor de prolactina, propiedades que permiten la administración de la dosis en toma única. Es eficaz en casos de hiperprolactinemia tumoral resistentes a la bromocriptina y presenta mejor tolerabilidad (11).
•
Cabergolide (cabergolina)
Es un derivado ergotamínico con efecto dopaminérgico. Ha sido utilizado con éxito en hiperprolactinemias refractarias a tratamiento con bromocriptina y quinagolida (12). Su prolongada vida
media hace posible su administración una o dos veces por semana. Se uso se asocia a la aparición
muy infrecuente de cefaleas. También es posible la administración vaginal, que reduce aún más la incidencia de secundarismos. Con respecto a la seguridad de su uso, no se dispone de información
concluyente acerca de su inocuidad durante la gestación.
•
Otros agonistas dopaminérgicos: pergolide, lisuride, terguride, metergolina.
Hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (GnRH)
Origen y estructura química
D e c apéptido sintetizado por neuronas concentradas en el núcleo arcuato del hipotálamo
a n t e r i o r, y transportado a la eminencia media, donde es liberado al plexo primario del sistema porta hipofisario mediante mecanismos de neuro s e c re c i ó n . Es producto de la expre s i ó n
de un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 8. Se sintetiza en forma de un precursor de 92 aminoácidos, que contiene, e n t re otras, la secuencia del decapéptido GnRH
(13).
Los preparados terapéuticos de GnRH son precipitados cristalinos hidrosolubles de origen biosintético, que pueden ser administrados por vía endovenosa o subcutánea con la ayuda de una bomba
de perfusión pulsátil.
Mecanismo de acción y efectos biológicos
La base de su acción neuroendocrina es su liberación característicamente pulsátil (14). Dicha pulsatilidad está regulada por neurotransmisores y hormonas esteroideas, y se modifica a lo largo del
ciclo. La unión de la GnRH su receptor específico de membrana determina la activación de la proteína G o unidad reguladora de la adenilato-ciclasa, que a su vez activa varios sistemas de segundo
mensajero (calcio intracelular, inositol-trifosfato, diacilglicerol, ácido araquidónico y leucotrienos). El
efecto final es la proliferación de las células gonadotrópicas, la síntesis de subunidades de gonadotropinas y su glicosilación, su empaquetamiento en gránulos y su liberación. Estas respuestas se
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producen según un patrón bimodal, caracterizado por una liberación rápida de gonadotropinas,
que se sigue de un incremento posterior de la síntesis (15).
La disponibilidad de receptores a la GnRH está sometida a una doble regulación. La regulación positiva (up regulation) consiste en que la estimulación pulsátil de la hipófisis por la GnRH estimula la
síntesis de nuevos receptores a GnRH, así como la síntesis y liberación de gonadotropinas. Se denomina regulación negativa o a la baja (down regulation) a la desensibilización hipofisaria al estímulo de
la GnRH, causada por un proceso de internalización y degradación de receptores asociado a ausencia prolongada de estimulación con GnRH, o bien a exposición muy frecuente o continua (16).
Farmacocinética
La vida media de la GnRH es muy corta (3-4 minutos), como consecuencia de su rápida degradación por la acción de peptidasas. La concentración de GnRH en sangre portal en la fase periovulatoria es extremadamente baja (2 ng/ml), y en la práctica no se detectan cantidades significativas de
GnRH en sangre periférica, por efecto dilucional y por el rápido aclaramiento plasmático (17).
Análogos de la GnRH
•
Agonistas
Origen,estructura química y propiedades farmacodinámicas
Los análogos agonistas de la GnRH son nonapéptidos o decapéptidos sintéticos obtenidos mediante
sustitución de los aminoácidos en posición 6 y 10 del decapéptido original. La vida media corta de la
GnRH se debe a la lisis rápida de los enlaces peptídicos 5-6, 6-7 y 9-10 de la cadena decapeptídica.
En todas las moléculas de agonistas comercializadas, el aminoácido en posición 6 es reemplazado por
otro, mientras que cuando se modifica el aminoácido en posición 10 (amino-terminal), se introducen
aminoácidos no naturales o grupos etilamida (tabla 1). Ello da lugar a compuestos con mayor afinidad
por el receptor, más resistentes a la degradación y con mayor vida media de eliminación (18). La potencia del agonista es mayor cuanto más larga e hidrofóbica sea la cadena del sustituto del aminoácido original (19). Los patrones de sustitución determinan también diferencias en relación con la distribución tisular, actividad intrínseca, cinética de eliminación y duración de la acción. La presencia de
D-amnioácidos con carga positiva en la posición 6 de todos los agonistas incrementa su capacidad de
unión electrostática al receptor de membrana, responsable de su alta afinidad por el mismo y adyuvante en su mayor potencia (hasta 150 veces mayor que la GnRH endógena) (15).
Farmacocinética
Las vías de administración y sus particularidades farmacocinéticas son las siguientes:
– Vía subcutánea: proporciona una gran biodisponibilidad del fármaco, con pocas variaciones individuales, junto con mínimo efecto de "depósito tisular".Éste permite la absorción lenta y el man-
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TABLA I
Secuencia aminoacídica de los análogos de la GnRH
GnRH
Agonistas
Buserelina
Goserelina
Leuprolide
Triptorelina
Histerelina
Nafarelina
Antagonistas
Cetrorelix
Nal-Glu
Antide
Ganirelix
Azaline-B
Antarelix
1
2
3
4
pGlu
His
Trp
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
D-Nal
D-Nal
D-Nal
D-Nal
D-Nal
D-Nal
D-Phe
D-Phe
D-Phe
D-Phe
D-Phe
D-Phe
5
6
7
8
9
10
Ser Tyr
Gly
Leu Arg
Pro Gly-NH2
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
5
5
5
5
5
D-Ser
D-Ser
D-Leu
D-Trp
D-His
D-Nal
7
7
7
7
7
7
8
8
8
8
8
8
9
9
9
9
9
9
Etilamida
AzaGly
Etilamida
Gly-NH2
AzaGly
Gly-NH2
D-Pal
D-Pal
D-Pal
D-Pal
D-Phe
D-Pal
4
4
4
4
4
4
5
Arg
NicLys
5
Phe
Phe
D-Cit
D-Glu
D-NicLys
D-hArg
D-Phe
D-Hcit
7
7
7
7
7
7
8
8
Lys(iPr)
hArg
Lys(iPr)
Lys(iPr)
9
9
9
9
9
9
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
D-Ala
tenimiento más prolongado de concentraciones plasmáticas terapéuticas en comparación con la vía
intravenosa (20), a lo que también contribuye el carácter hidrofóbico de estos fármacos. Todas estas propiedades permiten la administración por vía subcutánea en forma de dosis única diaria.
– Vía intranasal: la biodisponibilidad asociada a su uso ha mejorado con el desarrollo de agonistas con marcado carácter hidrofóbico (buserelina, nafarelina) y la adición a las soluciones de facilitadores de la absorción, como el surfactante. No obstante, presenta mayor variabilidad individual
en la absorción y en la degradación (21). Por otra parte, se precisa el fraccionamiento de la dosis
en dos o tres inhalaciones a lo largo del día para mantener el efecto terapéutico.
– Vía intramuscular y formas depot subcutáneas: útiles para obtener una supresión hipofisaria prolongada por medio de una dosis única. Incluyen las suspensiones de microesférulas impregnadas de triptorelina o acetato de leuprolide, y los implantes subcutáneos de polímeros degradables como vehículo de goserelina. Su administración se sigue de un descenso más o menos
rápido de la concentración de GnRH, seguido de un descenso también paulatino (22).
Después de su absorción y transporte plasmático, los agonistas de la GnRH difunden rápida y extensamente al compartimento extravascular. La eliminación se debe predominantemente a aclaramiento renal y degradación parcial en el túbulo y, en menor medida, a metabolismo hepático (23).
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Mecanismo de acción y efectos biológicos
Inicialmente, los agonistas inducen la liberación masiva de gonadotropinas, conocida como "efecto
flare-up".Al cabo de 7-14 días de administración mantenida, se produce una desensibilización hipofisaria causada por la regulación a la baja de la disponibilidad de receptores, que es a su vez efecto
de la estimulación continua de la célula gonadotropa por moléculas con acción similar a la GnRH
pero con mayor potencia relativa y vida media que ésta (24). Los complejos agonista-receptor sufren un proceso de concentración y endocitosis, cuya cinética depende de la potencia del agonista
(25). Finalmente son degradados, mediante metabolización del fármaco y reposición parcial de los
receptores en la membrana, con reducción global del número de los mismos. En consecuencia, disminuye la capacidad de respuesta de las células gonadotropas a los agonistas, por lo que se incrementa paulatinamente el número de receptores para alcanzar niveles normales o supranormales
sobre los que actúan nuevamente los agonistas. La densensibilización se mantiene también en virtud de mecanismos postreceptor, que incluyen disminución reversible de canales del calcio dependientes de GnRH y de capacidad para liberación de gonadotropinas (26).
Se conoce la existencia de una GnRH de síntesis extrahipotalámica y receptores específicos a
GnRH en distintos órganos (27, 28). En el aparato reproductor humano, se ha demostrado la producción de GnRH en ovario, trompa y endometrio. En el ovario, la GnRH tiene capacidad intrínseca e independiente del efecto de la LH para inducir el reinicio de la meiosis. Igualmente, el embrión en fase de desarrollo preimplantatorio es capaz de producir GnRH, a partir del estadio de 8
células. Se ha postulado un posible papel embriotrófico para la GnRH tubárica, y de regulación de
la fase invasiva de la implantación para la GnRH endometrial. Para algunos autores, estas acciones
se verían potenciadas por el efecto de los agonistas (27, 28).
La vida media y potencia relativa de los principales agonistas de la GnRH se resumen en la tabla 2,
junto con otras características farmacológicas.
•
Antagonistas
Origen y estructura química
Los análogos antagonistas de la GnRH son decapéptidos sintéticos que presentan mayor número de modificaciones de la estructura primaria de la GnRH original que los agonistas. Los antagonistas de primera generación contenían modificaciones en las posiciones 2 y 3 de la cadena,
que los dotaban de actividad terapéutica aunque a dosis elevadas. El uso de estas moléculas se
asociaba a la aparición de reacciones histaminérgicas como eritema e induración en el lugar de
la inyección, angioedema generalizado e incluso reacciones anafilactoides. Estos efectos son secundarios a la liberación de histamina por degranulación de los mastocitos estimulada por los
antagonistas.
Los antagonistas actuales son los de tercera y cuarta generación, constituidos por una cadena peptídica de 10 aminoácidos con sustitución de los situados en las posiciones 1, 2, 3, 6 y 10 de la secuencia original de la GnRH. Los antagonistas comparten con los agonistas la propiedad de establecer uniones de alta afinidad con el receptor de la GnRH, derivada fundamentalmente de la
sustitución del aminoácido en posición 6 por D-aminoácidos con carga negativa.
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TABLA II
Características farmacocinéticas, farmacodinámicas
y terapéuticas de los análogos agonistas de la GnRH
Vida media Potencia relativa Vía administración
GnRH
Nonapéptidos
Leuprolide
Buserelina
Histerelina
Goserelina
Decapéptidos
Nafarelina
Triptorelina
Dosis recomendada
1
IV, SC
80'
50-80
20-30
20-40
<60'
4,5 h
100
50-100
SC
IM (depot)
SC
IN
SC
Implante SC
500-1000 µg/día
3.75-7,5 mg/mes
200-500 µg/día
300-400 mg/6-8 h
100 µg/día
3,6 mg/mes
3-4 h
3-4,2 h
200
36-144
IN
SC
IM (depot)
200-400 µg/día
100-500 µg/día
3,75 mg/mes
90'
IV:intravenoso; SC:subcutáneo; IM:intramuscular; IN:intranasal
Farmacocinética
Los antagonistas más modernos -cetrorelix y ganirelix- alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a los 60-120 minutos de su administración subcutánea, y presentan una vida media cercana a
las 12 horas (29, 30). Las propiedades relacionadas con la distribución y el metabolismo de estos
fármacos son comparables a las de los agonistas.
Mecanismos de acción y efectos biológicos
Los antagonistas de la GnRH producen un bloqueo de la liberación de gonadotropinas por un mecanismo de inhibición competitiva de la acción de la GnRH, ocupando de forma estable y duradera
los receptores de esta hormona. Por tanto, estos fármacos no desencadenan efectos intrínsecos sobre el receptor de GnRH ni en los mecanismos postreceptor, sino que establecen una simple unión
de alta afinidad, suprimiendo rápidamente (en el transcurso de horas) la liberación de gonadotropinas y sin aparición previa del fenómeno de flare-up causado por los agonistas (31). El bloqueo de los
receptores es inmediato y su intensidad depende de la dosis de antagonista administrada (32, 33).
Tras la interrupción del tratamiento, la recuperación de la secreción de gonadotropinas depende de
la duración del mismo. Durante el tratamiento con antagonistas las células gonadotropas no pierden
las reservas de gonadotropinas previamente sintetizadas ni la capacidad de liberarlas, por lo que su
función se reanuda precozmente al verse sometidas a los estímulos adecuados (34).
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TABLA III
Agentes farmacológicos aplicados en la inducción
y estimulación de la ovulación
Principio activo
Citrato de clomifeno
Tamoxifeno
Bromocriptina
Quinagolida
Nombre comercial
Clomifeno Casen 25 mg
Omifin 50 mg
Tamoxifeno 10 mg
Tamoxifeno 20 mg
Parlodel 2,5 mg
Parlodel 5 mg
Norprolac 25-50 mg
Norprolac 76 mg
Fabricante
Casen Fleet
Effik
Bayvit
Edigen
Cinfa
Elfar
Farmitalia
Ferrer
Funk
Lepori
Ratiopharm
Vegal
Veris
Abbot
Aventis
Pharma
Seid
Astra
Zeneca
Lepori
Inyectable IM
1 y 10 ampollas
Ferring
Inyectable IM/SC
1 y 10 ampollas
Novartis
Dostinex 0,5 mg
Pharmacia
Gonadorelina (GnRH)
Luforan 100 mcg
Serono
Leuprolide
Buserelina
Nafarelina
Goserelina
Decapeptyl 3,75
Decapeptyl trimestral 11,25
Decapeptyl diario 0,1 mg
Procrin
Suprefact nasal 0,1 mg
Suprefact depot 6,3 mg
Synarel
Zoladex Depot 3,6 mg
Zoladex trimestral depot 10,8
Gonadotropina Menopaúsica
HMG Lepori 75/75 UI
Humana urinaria (HMG)
Gonadotropina Menopaúsica
Humana urinaria ultrapurificada (HMG) Menopur 75/75 UI
30 comprimidos
Comprimidos VO 60 comprimidos
100 comprimidos
Comprimidos VO 30 comprimidos
Cápsulas VO
50 cápsulas
3+3 comprimidos
Comprimidos VO 30 comprimidos
2 comprimidos
Comprimidos VO 8 comprimidos
Inyectable
2 y 6 viales
IV/IM/SC
Inyectable IM
1 vial 3,75 mg
Inyectable IM
1 vial 11,25 mg
Inyectable SC
7 viales 0,1 mg
Inyectable SC
1 vial 2,8 ml (14 mg)
Solución IN
inhalador 0,1 mg/puls.
Implante SC
2 implantes SC
Solución IN
inhalador 200 µg/puls.
1 implante SC 3,6 mg1
Implante SC
implante SC 10,8 mg
Novartis
Cabergolide
Triptorelina
Forma
Presentaciones
farmacéutica*
Comprimidos VO 20 comprimidos
Comprimidos VO 10 comprimidos
Ipsen- Farma
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
TABLA III
(continuación)
Agentes farmacológicos aplicados en la inducción
y estimulación de la ovulación
Hormona Folículoestimulante
recombinante alfa (αFSHr)
Hormona Folículoestimulante
recombinante beta (βFSHr)
Gonal F 37,5 UI
Gonal F 75 UI
Gonal F 150 UI
Gonal F 600/ml UI
Puregon 50 UI
Puregon 100 UI
Puregon 200 UI
Puregon 300 UI
Puregon 600 UI
Serono
Inyectable SC
Organon
Inyectable SC
1,5 y 10 ampollas
1,5 y 10 ampollas
1 y 10 ampollas
1 vial 2 ml
1 y 10 viales
1 y 10 viales
1 y 10 viales
Cartucho 0.36 ml
Cartucho 0,72 ml
Hormona Luteinizante
recombinante (LHr)
Luveris 75 UI
Serono
Inyectable SC
1 y 3 ampollas
Gonadotropina coriónica
humana urinaria (HCG)
HCG Lepori 500 UI
HCG Lepri 1000 UI
HCG Lepori 2500 UI
Lepori
Inyectable IM
3 ampollas
3 ampollas
3 y 4 ampollas
Gonadotropina coriónica humana
urinaria recombinante (HCGr)
Ovitrelle 250 mcg
Serono
Inyectable IM/SC
1 vial
Dianben 850 mg
Meformina Calier 850 mg
Metformina Géminis 850 mg
Fortecortin oral 1 mg
Dexametasona Belmac 0,5 mg
Boi
Ken Farma
Géminis
Merck
Belmac
Metformina
Dexametasona
Comprimidos VO 50 comprimidos
30 comprimidos
Comprimidos VO 20 comprimidos
* La forma farmacéutica reseñada es la que figura en la Base de Datos Española del Medicamento. Los preparados de
gonadotropinas ultrapurificadas y recombinantes pueden ser administrados por vía parenteral subcutánea.
VO: vía oral;IV:intravenoso;IM:intramuscular; SC:subcutáneo;IN:intranasal.
El posible efecto de los antagonistas de la GnRH sobre los receptores extrahipotalámicos para esta hormona es motivo de controversia (27). Existen datos experimentales que sugieren
que los antagonistas de la GnRH podrían bloquear ciertos efectos tróficos y proimplantatorios mediados por la hormona. Algunos estudios clínicos han determinado la existencia de una
relación dosis dependiente entre el uso de antagonistas y el descenso en las tasas de implantación en programas de FIV (28), aunque la experiencia clínica actual sugiere que el uso de los
antagonistas de la GnRH a dosis bajas no conlleva un descenso sustancial de la tasa de implantación.
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Hormona folículoestimulante (FSH)
Origen,estructura química y propiedades farmacodinámicas
La FSH humana es una hormona glicoproteica heterodimérica constituida por dos subunidades
(α y β) unidas por enlaces no covalentes. La estructura tridimensional de la molécula y la conformación interna de las subunidades se mantienen por la existencia de puentes disulfuro. La
subunidad α es común a varias hormonas tróficas (FSH, LH, TSH y HCG) y consta de 92 aminoácidos. La subunidad β es característica de cada hormona, y responsable por tanto de su actividad específica; en el caso de la FSH se compone de 112 aminoácidos. Cada subunidad de la
FSH tiene unidas dos cadenas laterales de oligosacáridos, constituidos por diferentes secuencias
de distintos monosacáridos (fructosa, galactosa, manosa, galactosamina, glusosamina y ácido siálico). El patrón de glicosilación afecta a la capacidad de la FSH para ejercer su efecto, determinando la velocidad de eliminación metabólica de la FSH y su capacidad de unión y activación
del receptor.
La FSH disponible actualmente para uso terapéutico es de origen exclusivamente recombinante
(FSHr). Los genes codificadores de las subunidades α y β fueron incorporados a un plásmido procedente de E. Coli, que se utilizó para transfectar una línea celular estable de ovario de hámster
chino. La incorporación del vector al genoma de la célula hospedadora modifica éste, añadiendo el
fragmento de ADN que codifica las subunidades α y β de la FSH humana. La actividad metabólica
de esta línea celular produce la expresión de estos genes y la síntesis de la proteína. El proceso se
efectúa a gran escala con poblaciones celulares masivas que derivan siempre de las primitivas células transfectadas estables, para asegurar la homogeneidad de los productos de síntesis. La etapa final es la purificación del material de síntesis, que se realiza por procesos sucesivos de inmunocromatografía (fo l i t ropina recombinante α) o cromatografía de intercambio iónico (fo l i t ro p i n a
recombinante β). (35). El resultado final es una hormona con grado de pureza superior al 99%, y
una actividad biológica específica muy elevada y constante (sobre 10.000 UI/ mg de proteína) (36).
Las secuencias de aminoácidos de las subunidades son similares a las humanas, mientras que las cadenas glucídicas difieren ligeramente. Las dos formas de FSH recombinante (folitropinas α y β) se
diferencian básicamente por el método de purificación empleado para su obtención y no difieren
en su potencia y actividad biológica.
Los estudios sobre el perfil farmacodinámico de la FSHr han puesto de manifiesto una elevada
bioactividad por gramo de proteína, así como una capacidad similar o superior a la FSH urinaria
purificada para inducir cambios metabólicos o histológicos en modelos animales de experimentación (37).
Farmacocinética
La vida media de las gonadotropinas es proporcional a su contenido en ácido siálico (38). En el caso de la FSH, mucho más rica en este glúcido, es de cuatro horas, mientras que es sólo de 20 minutos para la LH. En la velocidad de eliminación de las gonadotropinas también intervienen la secuencia de aminoácidos y la propia estabilidad de la estructura secundaria y terciaria de la
proteína.
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
La FSH y la LH no son en realidad moléculas únicas, sino que comprenden un conjunto de iso formas, o proteínas muy similares entre sí pero con diferencias, a veces sustanciales, en sus actividades biológicas e inmunológicas. La variabilidad en la biosíntesis de la FSH y la LH está relacionada con la expresión de los genes codificadores, las modificaciones postranscripcionales
del ARNm y los cambios postraduccionales por glicosilación (39). Durante el ciclo menstrual
circulan unas 20-30 isoformas de FSH y LH, mientras que la variedad de isoformas presentes
en la FSHr es más reducida. La vida media de eliminación de la FSHr es de unas 40 horas, y
tras cuatro días de administración, se consiguen niveles plasmáticos relativamente estables, cuya inmonorreactividad es entre 1,5 y 2,5 veces superior a la registrada tras una dosis única
(36). La administración por vía subcutánea, de elección por la elevada pureza del fármaco, presenta además la ventaja de mejorar la biodisponibilidad obtenida tras administración intramuscular (40).
Mecanismo de acción y efectos biológicos
La FSH actúa sobre su receptor específico de membrana de las células de la granulosa folicular y
sus efectos están mediados por el AMPc. Los efectos de la FSH sobre el folículo comprenden la
proliferación mitótica de las células de la granulosa, la contribución a la formación del antro folicular, el incremento de la actividad enzimática del sistema aromatasa, la estimulación de la síntesis de
inhibina, la inducción de síntesis de receptores a FSH y de la aparición de receptores a LH en la
fase final de la foliculogénesis.
Hormona luteinizante (LH)
Origen y estructura química
La LH está formada por una unidad α común a la de la FSH, y por una β subunidad específica. La
primera consta de una cadena de 98 aminoácidos glicosilados con dos complejos glucídicos. La
subunidad β contiene 121 aminoácidos y presenta un único lugar de glicosilación. La variabilidad
en la composición de las cadenas de carbohidratos (y en especial la relativa al contenido en ácido
siálico) determinan la existencia de isoformas de la hormona, dotadas de diferentes grados de actividad in vitro y vida media, y funcionalmente heterogéneas. La familia de isoformas de la LH natural está compuesta por unas 20 variedades, que se reducen a 6 en el preparado de origen recombinante.
La LH recombinante (LHr) se obtuvo a través de un proceso de biosíntesis y depuración análogo al descrito para la FSH. El resultado final es un preparado hormonal con un contenido de
LH del 99,9% y carente de actividad FSH, con una actividad específica de unas 20.000 UI/mg de
proteína.
Farmacocinética
Las características farmacocinéticas de la LHr parecen similares a las de la LH urinaria (41, 42): a
partir de la administración parenteral subcutánea o inttramuscular, la absorción es rápida y la bio-
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disponibilidad supera el 50%. La concentración plasmática máxima se alcanza a las 5 horas de la
administración subcutánea, y la vida media de eliminación es de 18 horas, lo que evita la necesidad
de fraccionar la dosis en su uso terapéutico. La administración conjunta de LHr con FSHr no se ha
asociado a la aparición de interacciones farmacocinéticas, ni a variaciones sustanciales en la respuesta a FSH o en la biodisponibilidad de LH (41).
Mecanismos de acción y efectos biológicos
La LH actúa por medio de los mecanismos generales propios de las hormonas proteicas, que han
sido descritos para la FSH. A lo largo de la folículogénesis estimula la síntesis tecal de andrógenos, y a partir de un determinado nivel de proliferación de la granulosa, actúa sobre sus células
potenciando la aromatización y la producción de inhibina. El incremento mesocíclico de la LH
produce la maduración final del folículo, iniciando la luteinización, reanudando la meiosis ovocitaria y desencadenando la ovulación. Finalmente, la LH estimula la producción de progesterona por
la granulosa luteinizada.
Gonadotropina menopáusica humana (HMG)
•
HMG
Origen y estructura química
La HMG o menotropina es una mezcla extractiva de FSH y LH obtenidas del fraccionamiento
cromatográfico de la orina de mujeres menopáusicas. También contiene componentes proteicos
inertes y bioactivos (HCG) que no son eliminados por el proceso de purificación (43). La concentración de proteínas de la solución para uso terapéutico obliga a su administración intramuscular. La relación de la actividad LH:FSH presenta variabilidad entre lotes, aunque en general
tiende a 1.
Farmacocinética
La vida media de eliminación de la actividad FSH de la HMG oscila entre 21 y 47 horas (44). Se
han detectado marcadas diferencias interindividuales en los parámetros farmacocinéticos de la FSH
y la LH contenidas en preparados de HMG, no dependientes del preparado utilizado ni de la proporción FSH:LH (45).
Mecanismo de acción y efectos biológicos
Son los correspondientes a sus componentes hormonales (FSH, LH y HCG).
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
•
HMG altamente purificada
Origen y estructura química
Se obtiene de la ultrapurificación cromatográfica de las fracciones gonadotrópicas contenidas en
la orina de mujeres menopáusicas. Este proceso de obtención incrementa la homogeneidad del
producto extractivo, que se caracteriza por presentar acción FSH y LH en relación 1:1 más consistente que la de la HMG tradicional. Al mismo tiempo, reduce sensiblemente la cantidad de contaminantes proteicos, y hace posible su administración subcutánea en forma de solución acuosa.
Farmacocinética
Las características farmacocinéticas básicas de la HMG altamente purificada (concentración máxima,
tiempo hasta concentración máxima y área bajo la curva) no difieren de las de la HMG convencional.
Mecanismo de acción y efectos biológicos
Son similares a los descritos para la FSH y la LH.
Gonadotropina coriónica humana (HCG)
•
HCG urinaria (HCGu)
Origen y estructura química
La HCG es otra hormona glicoproteica heterodimérica formada por dos cadenas peptídicas α y β
unidad por enlaces no covalentes. La cadena α es similar a la de LH y FSH y la subunidad β presenta una secuencia específica de 145 aminoácidos. Se sintetiza en el trofoblasto desde el periodo
de implantación, y contribuye al mantenimiento de la actividad endocrina del cuerpo lúteo primero, y de la unidad fetoplacentaria después.
Farmacocinética
La vida media de eliminación de la HCG urinaria es de 24 a 33 h, tanto en administración intramuscular como subcutánea. La concentración máxima, el tiempo hasta concentración máxima y el
área bajo la curva tampoco difieren comparando la administración intramuscular y subcutánea de
HCG a voluntarios sanos (46).
Mecanismo de acción y efectos biológicos
La acción fisiológica de la HCG es el mantenimiento funcional del cuerpo lúteo en su actividad
de producción de progesterona durante la fase inicial de la gestación, hasta que la esteroidogéne-
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sis placentaria asume el relevo de la función luteínica. Su acción tiene lugar por interacción con el
receptor de LH, con el que establece una unión de alta afinidad. La elevada vida media de la
HCG, derivada del elevado grado de glicosilación, determina una bioactividad mayor que la de
LH, cuyas acciones en la fase final de la foliculogénesis y en la ovulación reproduce con mayor
potencia relativa.
•
HCG recombinante (HCGr)
Origen y estructura química
La HCGr es un derivado recombinante de la la HCG endógena obtenido por medio de la tecnología descrita. Es una hormona glicoproteica heterodimérica con estructuras primaria y secundaria
similares a la de la HCG natural.
Farmacocinética
El perfil farmacodinámico de la HCGr (concentración máxima y área bajo la curva) es similar a la de
la HCG, y la biodisponibilidad de ambos alcanza el 40% de la dosis administrada. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima es de unas 12 horas, mientras que la mayor intensidad de la respuesta (concentración máxima de testosterona y androstendiona) se produce a los tres días de la
administración (47).
Mecanismo de acción y efectos biológicos
La HCGr presenta la misma afinidad por el receptor de LH que la HCG endógena e igual potencia
que ésta para estimular in vitro la producción de progesterona. En bioensayos con primates, su administración ha producido similar porcentaje de madurez ovocitaria y niveles comparables de síntesis hormonal en el cuerpo lúteo, en comparación con la HCGu. Estudios de bioquivalencia en
humanos han demostrado que 250 µg de HCGr producen efectos biológicos similares a 5.000 UI
de HGCu (48).
Fármacos sensibilizantes a la acción de la insulina
•
Metformina
Origen y estructura química
Es un fármaco perteneciente al grupo de las biguanidas, que presenta en su molécula una doble
metilación.
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
Farmacocinética
Su absorción oral es lenta e incompleta, y la biodisponibilidad se estima en un 40-60%. Se une escasamente a proteínas plasmáticas, y muy intensamente a proteínas tisulares. La vida media de eliminación plasmática es de unas 2-6 horas. La mayor parte del fármaco ingerido se elimina por vía
urinaria sin metabolizar, por lo que su depuración plasmática está estrechamente relacionada con
el aclaramiento de creatinina. El incremento de sus niveles plasmáticos como consecuencia de una
insuficiencia renal puede conducir a la aparición de acidosis láctica.
Mecanismos de acción y efectos biológicos
La metformina no actúa incrementando la secreción basal ni postpandrial de insulina, a diferencia de
las sulfonilureas. Tampoco provoca hipoglucemia ni incremento ponderal, e incluso algunos pacientes
pueden experimentar una discreta reducción del peso. Se han propuesto varios mecanismos no
confirmados para explicar su acción: enlentecimiento de la absorción intestinal de los glúcidos, reducción de la neoglucogénesis hepática, potenciación de la eficacia biológica de la insulina facilitando
el consumo periférico de la glucosa (por incremento de la afinidad de su receptor), incremento de
la producción muscular de glucógeno y reducción de los niveles plasmáticos de glucacón (49).
El objetivo del tratamiento con metformina es reducir la resistencia a la acción de la insulina, y
con ella el hiperinsulinismo basal que presentan estas pacientes. La insulina actúa sobre sus receptores y los del IGF-I (muy similares estructuralmente) presentes en el ovario. El efecto de esta estimulación es el aumento de la síntesis androgénica, que puede constituir una causa principal o adyuvante de hiperandrogenismo (50).
Dexametasona
Origen y estructura química
La dexametasona es un corticoide sintético fluorado dotado de actividad predominantemente glucocorticoide.
Mecanismo de acción y efectos biológicos
Pertenece al grupo de los corticoides sistémicos de alta potencia, que es 25-30 veces superior a la
hidrocortisona. Los efectos metabólicos de la dexametasona se producen por interacción con el
receptor nuclear del cortisol, y son muy variados: incluyen hiperglucemia, estimulación del catabolismo, supresión de eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y supresión del crecimiento.
Farmacocinética
Se absorbe rápidamente en el tracto intestinal, y se une a proteínas plasmáticas en menor medida
que otros glucocorticoides. Su vida media de aclaramiento plasmático es de 3-4 horas, mientras
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que la vida media de acción biológica se prolonga hasta las 35-55 horas. El metabolismo es fundamentalmente hepático y la eliminación se produce por vía urinaria (65%) y biliar.
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
47. Trinchard-Lugan I, Khan A, Porchet HC, Munafo A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human chorionic gonadotrophin in healthy male and female volunteers. Reprod Biomed Online
2002;4(2): 106-15.
48. Driscoll GL, Tyler JP, Hangan JT, Fisher PR, Birdsall MA, Knight DC. A prospective, randomized, controlled, double-blind, double-dummy comparison of recombinant and urinary HCG for inducing
oocyte maturation and follicular luteinization in ovarian stimu l a t i o n . Hum Reprod 2000; 1 5 ( 6 ) :
1305-10.
49. Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review. JAMA 2002; 287(3): 36072.
5 0 . Bergh C, Carlsson B, Olsson JH, S e l l e s kog U, Hillensjo T. Regulation of androgen production in cult u red human thecal cells by insulin-like growth factor I and insulin. Fe rtil Steril 1993; 5 9 ( 2 ) : 3 2 3 31.
Inducción de la ovulación en las hiperprolactinemias
y las amenorreas centrales
Inducción de la ovulación en las hiperprolactinemias
Incidencia
La hiperprolactinemia se encuentra en el 10%-15% de las mujeres no gestantes con amenorrea secundaria (1).
Estructura química y metabolismo de la prolactina
Queda fuera de este consenso una descripción detallada de la fisiología y fisiopatología de la
p ro l a c t i n a . Sin embargo, h a remos una breve introducción que nos permita centrar el tema
que nos ocupa. La forma biológica activa de la prolactina se encuentra en el suero en su forma monomérica y consiste en un polipéptido de 158 aminoácidos. Existen diversas variantes
de la molécula; la más frecuente está constituida por una cadena polipeptídica simple con
tres puentes disulfato y una masa molecular de 23,000 daltons, aunque la forma glicoxilada
llega hasta los 25,000 daltons. Es sintetizada principalmente en las células lactotropas de la
porción anterior de la glándula pituitaria, aunque también se ha descrito su secreción en la
placenta, algunas partes del cerebro, el endometrio y ciertos tumores malignos. La vida media
sérica es de 10 minutos y existe una secreción continua de la hormona, que se intensifica
por la noche. La concentración de la forma monomérica común biológicamente activa puede
detectarse sin problemas ya que existe una excelente correlación con los radioinmuno y bioensayos. Los cambios en la glicoxilación de la forma monomérica o en el tamaño se correlacionan peor con los radioinmuno y bioensayos, lo que puede resultar en una discrepancia en-
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
47. Trinchard-Lugan I, Khan A, Porchet HC, Munafo A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human chorionic gonadotrophin in healthy male and female volunteers. Reprod Biomed Online
2002;4(2): 106-15.
48. Driscoll GL, Tyler JP, Hangan JT, Fisher PR, Birdsall MA, Knight DC. A prospective, randomized, controlled, double-blind, double-dummy comparison of recombinant and urinary HCG for inducing
oocyte maturation and follicular luteinization in ovarian stimu l a t i o n . Hum Reprod 2000; 1 5 ( 6 ) :
1305-10.
49. Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review. JAMA 2002; 287(3): 36072.
5 0 . Bergh C, Carlsson B, Olsson JH, S e l l e s kog U, Hillensjo T. Regulation of androgen production in cult u red human thecal cells by insulin-like growth factor I and insulin. Fe rtil Steril 1993; 5 9 ( 2 ) : 3 2 3 31.
Inducción de la ovulación en las hiperprolactinemias
y las amenorreas centrales
Inducción de la ovulación en las hiperprolactinemias
Incidencia
La hiperprolactinemia se encuentra en el 10%-15% de las mujeres no gestantes con amenorrea secundaria (1).
Estructura química y metabolismo de la prolactina
Queda fuera de este consenso una descripción detallada de la fisiología y fisiopatología de la
p ro l a c t i n a . Sin embargo, h a remos una breve introducción que nos permita centrar el tema
que nos ocupa. La forma biológica activa de la prolactina se encuentra en el suero en su forma monomérica y consiste en un polipéptido de 158 aminoácidos. Existen diversas variantes
de la molécula; la más frecuente está constituida por una cadena polipeptídica simple con
tres puentes disulfato y una masa molecular de 23,000 daltons, aunque la forma glicoxilada
llega hasta los 25,000 daltons. Es sintetizada principalmente en las células lactotropas de la
porción anterior de la glándula pituitaria, aunque también se ha descrito su secreción en la
placenta, algunas partes del cerebro, el endometrio y ciertos tumores malignos. La vida media
sérica es de 10 minutos y existe una secreción continua de la hormona, que se intensifica
por la noche. La concentración de la forma monomérica común biológicamente activa puede
detectarse sin problemas ya que existe una excelente correlación con los radioinmuno y bioensayos. Los cambios en la glicoxilación de la forma monomérica o en el tamaño se correlacionan peor con los radioinmuno y bioensayos, lo que puede resultar en una discrepancia en-
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tre las determinaciones séricas y los hallazgos clínicos. No existe consenso en la interpretación de los métodos de determinación sérica de la prolactina ni de cuáles son los niveles sup e r i o res de normalidad. Se ha descrito una amplia variabilidad entre laboratorios debido a
diferencias en la interpretación y en los métodos de ensayo. En definitiva, la hiperprolactinemia es sólo un marcador bioquímico no un diagnóstico, que requiere una interpretación clínica. Puede que se precisen tres determinaciones séricas separadas en el tiempo para obtener
un diagnóstico cierto. Otros autores piensan que una sola muestra es suficiente, porque las
variaciones en la amplitud de los pulsos de secreción y los aumentos relacionados con el
sueño y la alimentación, ap a re n t e m e n t e, están atenuados en caso de la hiperpro l a c t i n e m i a
funcional o tumoral (2).
Alteraciones en la secreción de prolactina
H i p o s e c re c i ó n . Existen diversas situaciones que provocan hipopro l a c t i n e m i a . Las causas
más comunes son las iatro g é n i c a s , secundarias a cirugía o provocadas por excesiva supresión con fármacos agonistas de la dopamina. La hipoprolactinemia inducida por fármacos
se ha relacionado con alteraciones de la síntesis de pro g e s t e rona en mu j e res normo regladas.
H i p e r s e c re c i ó n . Se define como la elevación sérica permanente en mu j e res no embarazadas ni lactantes. Podemos dividirla en transitoria, resultado de un estímulo no específico
( e j e rc i c i o, e s t i mulación del pezón, e s t r é s , anestesia) y crónica. En general las hiperpro l a c t i n emias presentan los siguientes síntomas: g a l a c t o rre a , o l i go a m e n o rre a , p o l i m e n o rre a , i n fe rt i l idad y disminución de la líbido. La hiperprolactinemia ocurre normalmente en mu j e res en
edad re p ro d u c t i v a . Cuanto más elevado es el nivel de pro l a c t i n a , m ayor es la alteración
m e n s t r u a l . La clínica puede iniciarse de forma sutil, con un defecto de fase lútea en mu j e re s
con ciclos normales o ligeramente acort a d o s . El siguiente paso suele ser la pérdida de ov ul a c i ó n , que resulta en una estado de anovulación con niveles normales o ligeramente disminuidos de estrógenos acompañado de infe rt i l i d a d , p o l i m e n o rrea u oligo a m e n o rre a . El deter i o ro pro g re s i vo de la secreción de los niveles de go n a d o t rofinas determina un cre c i e n t e
estado de hipoestro n i s m o, con amenorre a , i n fe rt i l i d a d , d i s p a reunia y a largo plazo osteopen i a . Está clínicamente demostrado por la ausencia de sangrado tras la administración de
p ro g e s t e ro n a . Los niveles de hiperprolactinemia no se relacionan con la galactorre a . M e re c e
comentar la relación entre el síndrome de ovario poliquístico (SOP) y las hiperpro l a c t i n emias que se asocian en un 10%-30% (3). La paciente con SOP e hiperprolactinemia son clínicamente idénticas a la SOP sin hiperpro l a c t i n e m i a s ; sin embargo, a dife rencia de las pacientes con una hiperprolactinemia exclusiva, estas mu j e res pueden presentar niveles elev a d o s
de LH, t e s t o s t e rona y androtenodiona y una prueba de pro g e s t e rona positiva. Puede ser difícil distinguir a las pacientes con hiperprolactinemias primarias, de las pacientes con SOP, y a
que ambas cursan con oligo a m e n o rre a .
Los objetivos del tratamiento de las hiperprolactinemias son: 1, normalizar los niveles séricos de
prolactina; 2, restaurar la función gonadal.
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
Tratamiento médico. El tratamiento de la amenorrea secundaria a una hiperprolactinemia estará en función de la etiología. El pilar del tratamiento es médico, relegando el tratamiento quirúrgico a casos concretos. En otro lugar de este consenso se describen detalladamente los fármacos
usados en el tratamiento médico de la hiperprolactinemia. La mayor experiencia clínica se tiene
con la bromocriptina, que es un agonista de la dopamina. La pulsatibilidad sérica de la LH y la FSH
se recupera a los pocos días de iniciado el tratamiento. La función gonadal se restablece en el 90%
de las mujeres dentro de los 3 meses desde el inicio del tratamiento. La función gonadal puede recuperarse incluso si la prolactina sérica no disminuye. La dosis recomendada es de 2,5-5 mg/día,
siendo la dosis máxima de 7,5-10 mg/día, y no suele esperarse respuesta con dosis más altas. Un
5% de las mujeres son resistentes al tratamiento. Otros agonistas de la dopamina (pergolide y carbegolina) han demostrado ser más potentes y tener un efecto más prolongado o menos efectos
secundarios (quinagolida). La pergolida es el más potente, de acción más prolongada y mejor tolerada que la bromocriptina; se administra en una sola dosis diaria de 50-150 mg y puede ser efectiva en pacientes resistentes a la bromocriptina (4). La quinagolida es un agonista puro de los receptores D 2 de acción prolongada no ergotamínico, que se administra a dosis de 75-300 mg una vez
al día. La carbegolina es un agonista de la dopamina derivado de la ergotamina que puede administrarse a dosis de 0,5-3 mg a la semana. Todos estos fármacos se han utilizado conjuntamente con
las gonadotrofinas en la inducción de la ovulación sin que se observe aumento de la tasa de aborto, embarazos múltiples, malformaciones congénitas, o alteraciones del peso al nacimiento (3).
Normalmente, los pacientes resistentes a un fármaco, suelen ser sensibles a otro. Como hemos
comentado, el nivel sérico de prolactina debe disminuirse al rango de la normalidad, ya que tanto
los niveles suprafisiológicos como los subfisiológicos deterioran la ovulación. Si la ovulación no se
restaura podemos mantener la dosis de tratamiento inicial para mantener la prolactina en torno al
rango de la normalidad e inducir la ovulación con citrato de clomifeno, bomba de liberación pulsátil de GnRH y gonadotrofinas.
Esquema de tratamiento en la mujer infértil
En las hiperprolactinemias funcionales procuraremos la normalización de los niveles de prolactina
con los fármacos descritos anteriormente. Los administraremos hasta que se produzca el embarazo. El 50% de las mujeres quedará gestante en los primeros 6 meses de tratamiento. En el caso de
que diagnostiquemos un prolactinoma, el tratamiento dependerá de las características del tumor: si
se trata de un macroprolactinoma el objetivo es reducir el tamaño tumoral y el tratamiento de
elección es la cirugía; el tratamiento médico puede ser útil en casos seleccionados. Si el diagnóstico es de microprolactinoma, la primera opción es el tratamiento médico, que suspenderemos al
quedar gestante porque el riesgo de crecimiento durante la gestación es prácticamente inexistente. Las características peculiares de cada pareja nos hará decidir el siguiente paso terapéutico.
Consideraremos un prototipo de pareja con esterilidad de origen desconocido y mujer menor de
35 años. Si no existe ovulación iniciaremos el tratamiento con alguno de los fármacos descritos
propios de la hiperprolactinemia. Si comprobada la ovulación la paciente no gesta o la mujer no
ovula, mantendremos el tratamiento propio de la hiperprolactinemia y añadiremos, como primera
medida, citrato de clomifeno (CC) con el esquema habitual de inducción de la ovulación de este
fármaco. Estas pacientes tienen diversas alteraciones de la secreción pulsátil de gonadotrofinas. La
administración exógena pulsátil de GnRH con microbomba puede permitir la restauración de las
ovulaciones. Las mujeres con deficiencias de gonadotrofinas secundaria a una masa central, cirugía
anterior o radioterapia, o aquellas que no responden a los tratamientos anteriores con CC se be-
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neficiarán del uso de gonadotrofinas. Los esquemas de tratamiento son los convencionales para inseminaciones o FIV/ICSI. Pueden utilizarse anticonceptivos previos para la organización de los ciclos, así como para aquellas mujeres que se sospechen ser hiperrespondedoras o hiporrespondedoras subsidarias de ciclos cortos, ya que no se ha observado deterioro en el estado clínico ni en
el aumento del tamaño del tumor en las mujeres usuarias de contraceptivos orales o de terapia
hormonal sustitutiva.
Una situación especial lo constituye la relación entre la prolactina y la resistencia a la insulina. La
hiperprolactinemia, con o sin adenoma pituitario, se asocia a una insulina basal elevada con normoglicemia (5). Esto sugiere que la prolactina puede estimular directamente las células pancreáticas β
e incrementar la resistencia hepática y periférica a la insulina (6). En las pacientes en la que observemos una resistencia a la insulina (incluidas ciertos SOP) debemos valorar el uso adyuvante de
metformina.
Amenorreas centrales
La anovulación crónica secundaria a una disfunción del eje Sistema Nervioso Central-HipotálamoHipófisis puede dividirse en dos amplios grupos patofisiológicos (Tabla 1V).
Alteraciones funcionales de la interacción del eje Sistema Nervioso CentralHipotálamo
Existen diversas entidades que son consecuencia de la relación entre el Sistema Nervioso Central y el hipotálamo. De ellas, las que más nos interesan en este apartado, son las que se relacionan con el estrés psicosocial, el ejercicio y la nutrición, que en conjunto pueden agruparse
como el síndrome de amenorreas hipotalámicas funcionales. Sin embargo, esta clasificación es
estática ya que la etiología de cada uno de estos procesos tiene una base neuroendocrina extremadamente compleja. El lugar común es una disfunción de la secreción pulsátil de la GnRH,
si bien se han implicado a la mayoría de los sistemas de neurotransmisión (serotoninérgicos,
dopaminérgicos, endorfínicos, leptina/neuropéptido Y, melatonina, GABA y noradrenérgicos) y
hormonales (cortisol, hormona del crecimiento), así como sustancias periféricas que han atravesado la barrera hematoencefálica. Suelen diagnosticarse por exclusión de lesiones hipofisarias
y son la forma más común de amenorrea hipogonadotrópica, provocando una supresión funcional de la reproducción, que a menudo es una repuesta psicobiológica a experiencias vitales.
Existe una proporción más elevada en mujeres de bajo peso o que practican ejercicio y, por último, se ha relacionado con situaciones de pérdida de peso extrema, anorexia y bulimia. Las pacientes con este tipo de amenorrea se caracterizan por niveles normales o bajos de gonadotrofinas, niveles normales de prolactina, imagen normal de la silla turca y ausencia de regla tras
la prueba de la progesterona.
Experimentos en monos indican que la Hormona Liberadora de Córticotropina inhibe la secreción de gonadotrofinas, probablemente porque aumenta la secreción de opioides endógenos (8).
Es posible que ésta sea la vía por la que el estrés interrumpe la ovulación. En las mujeres con
amenorrea hipotalámica disminuye la secreción de FSH, LH y prolactina, pero aumenta la de
cortisol (9). Algunas pacientes con amenorrea hipotalámica experimentan una inhibición dopaminérgica de la frecuencia de los pulsos de GnRH (10). La supresión de la secreción pulsátil de la
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
TABLA IV
Patofisiología de la anovulación crónica secundaria
a la disfunción del eje Sistema Nervioso
Central-Hipotálamo-Hipófisis
ALTERACIONES FUNCIONALES
DE LA INTERACCIÓN DEL EJE SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL-HIPOTÁLAMO
TRATAMIENTO
ALTERACIONES
PSICONEUROENDOCRINAS
Síndromes de amenorreas hipotalámicas
funcionales:
+Ejercicio
+Alteraciones de la alimentación: anorexia, bulimia.
+Psicógenas.
Normalización del desorden
funcional. En algunos casos
particulares: inducción
de la ovulación con CC,
gonadotrofinas o
microbomba de perfusión
de GnRH.
ALTERACIONES ORGÁNICAS
DEL EJE HIPOTÁLAMO HIPÓFISIS
Defectos hipotalámicos aislados
de la liberación de la GnRH
y de las gonadotrofinas
Síndrome de Kallmann
Hipogonadismo hipogonadotropo
de origen desconocido
Defectos anatómicos de la glándula hipófisis
Hiperprolactinemias
Tumores
Adenoma.
Craneofaringioma.
Germinoma.
Glioma.
Enfermedad de Hand-Shculler-Christian.
Tumor del seno endodérmico.
Procesos metastásicos
200
Gonadotrofinas exógenas.
Gonadotrofinas exógenas.
Gonadotrofinas exógenas.
Gonadotrofinas exógenas.
Tratamiento específico.
Valorar uso de CC
o gonadotrofinas exógenas.
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas exógenas
si quedase un defecto
secundario.
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TABLA IV
(continuación)
Patofisiología de la anovulación crónica secundaria
a la disfunción del eje Sistema Nervioso
Central-Hipotálamo-Hipófisis
Enfermedades infecciosas
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas exógenas
si quedase un defecto
secundario.
Defectos autoinmunes
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas
exógenas si quedase
un defecto secundario.
Traumatismos
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas
exógenas si quedase
un defecto secundario.
Malformaciones arteriovenosas; aneurismas
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas exógenas
si quedase un defecto
secundario.
Síndrome de la silla turca vacía
Administración
de gonadotrofinas exógena.
Síndrome de Sheehan
Administración
de gonadotrofinas exógenas.
Enfermedades sistémicas
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas exógenas
si quedase un defecto
secundario.
Modificado de 7.CC:citrato de clomifeno.
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
GnRH puede ser secundaria al aumento de los opioides y la dopamina endógena. No se ha detectado anomalías en los genes de la GnRH y subunidades ß de la FSH y LH en estas pacientes
(11). Sin embargo, los diferentes procesos fisiopatológicos no están claramente definidos.
La normalización del desorden funcional permitirá la gestación. En algunos casos particulares
recurriremos a la inducción de la ovulación con gonadotrofinas exógenas, que es el tratamiento de elección, o con microbomba de perfusión de GnRH (12). El CC y el tamoxifeno pueden
no ser efectivos. Existen ciertos rasgos de personalidad común en este tipo de mujeres, por
lo que precisamos un enfoque multidisciplinario que implique a psicólogos y psiquiatras.
Alteraciones orgánicas del eje hipotálamo hipófisis. Hipopitituarismo
de origen hipotalámico
En esta sección presentaremos los casos de hipopituitarismo secundario a un defecto en la secreción del factor liberador hipotalámico, así como aquellas entidades secundarias a un defecto en la
interacción de la GnRH con su receptor hipofisario. Las causas son diversas.
Defectos aislados de la liberación de la GnRH y de gonadotrofinas
Los defectos aislados de la GnRH son defectos genéticos caracterizados por el déficit funcional de
la producción y secreción hipotalámica de la GnRH. No están totalmente caracterizados. No se
han comunicado mutaciones de la subunidad α. Se ha comunicado un caso de hipogonadismo por
una mutación de la subunidad β de la LH, y casos de mujeres con amenorrea primaria y retraso
de la pubertad por una mutación de la subunidad ß de la FSH (13). Los genes de la subunidad ß
mutados producen alteraciones en esta subunidad que dan lugar a una inactividad inmunorreactiva
o biológica. Por lo tanto, el hipogonadismo se asociará con niveles séricos elevados de una de las
gonadotrofinas y niveles bajos en la otra. El tratamiento con gonadotrofinas exógenas permitirá la
gestación.
Síndrome de Kallmann
Es un hipogonadismo hipogonadotropo congénito caracterizado por amenorrea, anosmia o hiposmia, raro en la mujer. Se han descrito tres formas de herencia: ligada a X, autosómica dominante y
autosómica recesiva. Este defecto es consecuencia de la falta de migración de los axones olfatorios
y neuronas GnRH desde la placoda olfatoria. Las gónadas pueden responder a las gonadotrofinas,
por lo que es posible inducir la ovulación con gonadotrofinas exógenas. Otra opción es la de inducir la ovulación con pulsos de GnRH mediante microbombas. El CC y el tamoxifeno no son efectivos.
Hipogonadismo hipogonadotropo de origen desconocido
Es una situación clínica idiopática en la que, s a l vo el hipogonadismo hipogo n a d o t ro p o, n o
existen otras alteraciones clínicas. No se han detectado alteraciones del gen de la GnRH. Incluyen a los defectos en la síntesis de la GnRH y la ausencia de receptores de la GnRH. La
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diferencia con el Síndrome de Kallmann se establece según la alteración genética que caracteriza cada cuadro. Se han descrito alteraciones en el receptor de la GnRH, que van desde
una dramática disminución de la unión de la GnRH a su receptor, hasta defectos en los sucesos postreceptor activado. La inducción de la ovulación se realiza como en el síndrome de
Kallmann.
Hipopituitarismo primario
La lesión primaria de la hipófisis puede ser causada por numerosas entidades, incluidas las formas
idiopáticas (Tabla 1V). Una vez tratada la entidad patológica, estas mujeres pueden ser inducidas
con CC o gonadotrofinas exógenas.
Consideraciones sobre la inducción de la ovulación en la amenorrea hipotalámica
La inducción de la ovulación se ha visto influido por la teoría de las dos células, dos gonadotrofinas (14,15). Tradicionalmente, los protocolos de inducción de la ovulación han incluido ambas
gonadotrofinas en un intento de mimetizar la foliculogénesis fisiológica. Sin embargo, en la actualidad, numerosas estrategias de inducción de la ovulación han abandonado completamente la LH.
Esto es debido a diferentes puntos de vista sobre el papel de la LH y la disponibilidad de la forma recombinante de FSH. Es aún objeto de debate la importancia y la cantidad de LH necesaria
para una correcta inducción de la ovulación. Estudios recientes en primates han llamado nuestra
atención sobre la acción de los andrógenos, estrógenos, gonadotrofinas e insulina sobre la unidad folículo-ovocito (16-18). De estos estudios se extrae la conclusión de que si los andrógenos
no promueven la atresia folicular, y si la presencia de LH influye directamente sobre la calidad
ovocitaria o el desarrollo embrionario, entonces es beneficiosa la adición de LH a los protocolos de inducción de la ovulación. La disponibilidad de gonadotrofinas recombinantes y antagonistas nos permiten un estudio preciso in vivo de la foliculogénesis, así como la reevaluación de la
hipótesis de las dos células dos gonadotrofinas. Estas nuevas armas farmacológicas nos permitirán entrar en los papeles fisiológicos de la FSH y LH en el desarrollo y maduración del ovocito.
Los estudios clínicos que han comparado los preparados que contienen actividad LH con los
que sólo tienen actividad FSH se han enfocado sobre las tasas de gestación, número de ovocitos
y tasas de cancelaciones. Sin embargo, con el objeto de evaluar la importancia de la LH en la inducción de la ovulación, el análisis deben incluir la calidad ovocitaria, tasa de fecundación, tasa de
desarrollo embrionario y calidad, tasas de implantación, supervivencia embrionaria a la congelación, y formación de blastocistos. Si el uso de LH es necesario, o al menos beneficioso, es aún
objeto de debate (19).
Fisiología y acción de la LH
La LH tiene un papel esencial y bien establecido en la esteroidogénesis ovárica y la ovulación.
Mientras que la ovulación es imposible sin LH (20-22) su papel específico en la foliculogénesis
y maduración ovocitaria es menos clara. Las células de la teca (CT) expresan receptores de LH
y estimulan la producción de sustrato para la producción de andrógenos por las CT, desde la
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vida fetal hasta después de la menopausia (23,24). Las células de la granulosa (CG) adquieren
su propio receptor de LH de la mitad al final de la fase tardía de la fase folicular, bajo la influencia de la FSH (25). En este momento, la FSH y la LH actúan de forma sinérgica para mantener el desarrollo folicular, incrementando la actividad aromatasa de las CG y la producción
de inhibina, así como preparando al folículo y su ovocito para el pico de LH de la mitad del ciclo.
Los andrógenos sirven como substrato para la producción de estrógenos por las CG vía aromatización, pero podrían tener un papel ovárico autocrino/paracrino. Se pensaba, basado en estudios en ratones, que los andrógenos están envueltos en la atresia folicular y apoptosis de las
CG (26). Sin embargo, resultados recientes sugieren que podrían actuar como factores de crecimiento en folículos preantrales y pequeños antrales de primates (18). De hecho, la transcripción de los receptores de andrógenos (RA) es más abundante en las CG de los folículos más
saludables preantrales y antrales en el ovario de mono (27,28), y se incrementa significativamente en las CG de los monos tratados con testosterona. Aún más interesante es que el aumento de la transcripción de los RA se correlacionan positivamente con la proliferación de
CG, y negativamente con la apoptosis de las CG (27). Se piensa que la producción local de andrógenos amplifica la respuesta a la FSH de los folículos inmaduros promoviendo la selección
que conseguirán un desarrollo preovulatorio completo bajo la acción de estimulación de la FSH
(29). El tratamiento con testosterona en monos rhesus incrementa significativamente la trancripción del receptor de FSH en las CG de los folículos en todos los estadios (30). Estas observaciones sugieren que los andrógenos no sólo sirven de precursores para la síntesis de estrógenos en las CG, sino que tienen un papel trófico en el desarrollo folicular de los primates.
El mismo grupo observó que el tratamiento con FSH aumenta marcadamente la expresión de
los RA en los folículos primordiales, sugiriendo un posible mecanismo fisiológico por el que la
FSH promueve el desarrollo folicular temprano (30). Los andrógenos no sólo no producen la
atresia de los folículos de primate, sino que actúan sinergicamente con la FSH para promover
el crecimiento folicular y la esteroidogénesis.
Ausencia de LH en humanos
Existen diversas situaciones clínicas en las que la LH está ausente o completamente inactiva, lo que
nos proporciona importantes claves para comprender el papel de la LH. Las mujeres con síndrome
de Kallmann son hipogonadotropas, y el crecimiento folicular puede ser inducido por la administración exógena de gonadotrofinas. El tratamiento exclusivo de estas pacientes con formas purificadas o recombinantes de FSH permite el desarrollo folicular múltiple, pero producen niveles de
estradiol sérico inadecuados.Algunos han observado el desarrollo de escasos folículos en los pacientes tratados con FSH, comparado con los pacientes tratados con una combinación de FSH y
LH (31), mientras que otros no han observado diferencias (32). La administración de FSH sin LH a
una paciente con un hipogonadismo hipogonadotropo resulta en menores concentraciones de estradiol sérico y en el líquido folicular, niveles normales de inhibina, disminución del grosor endometrial, disminución de las tasas de fertilización y menores tasas de embriones supervivientes a la
congelación, cuando se compara con los tratamientos con hMG (31-34).Aún más importante, no
existen nacidos vivos en las mujeres tratadas solo con FSH (32,35). La heterogenicidad del hipogonadismo hipogonadotropo, y la posible persistencia de cierta producción de LH, podrían explicar
algunas de las discrepancias en la literatura. Las mujeres con amenorrea primaria e infertilidad atribuible al resultado de una mutación que induzca una inactivación homozigótica en el gen del re-
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ceptor de la LH, manifiestan bajos niveles de estradiol, aunque la histología del ovario revela todos
los estadios del desarrollo folicular (36). El uso de los antagonistas de la GnRH (GnRHan) a altas
dosis puede mimetizar las situaciones clínicas con ausencia de LH. En el European Ganirelix Multi center Dose-Finding Study, el uso de GnRHan en el grupo al que se aplicó la dosis más elevada (2
mg/día) durante la estimulación ovárica con FSH recombinante, resultó en una profunda supresión
de gonadotrofinas, disminución de las concentraciones séricas de estradiol y acortamiento de la fase folicular. Estas observaciones fueron acompañadas por bajas tasas de implantación (1,5%) y tasas
de embarazo (3,8%), y tasas más altas de aborto (13%) (37). Basado en estas observaciones, podemos concluir que: (1) el desarrollo folicular, al menos hasta el estado preovulatorio, puede ocurrir
en ausencia de altos niveles de estradiol y en ausencia de LH bioactiva durante la fase folicular; (2)
la supresión profunda de LH, y las bajas concentraciones de esteroides séricos secundaria a esta
situación, pueden interferir con la maduración óptima de ovocitos y/o con el desarrollo endometrial.
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Inducción de ovulación en mujeres afectas de síndrome de ovario
poliquístico
Introducción
El síndrome del ovario poliquístico (SOP) es una disfunción ovárica de etiología no totalmente
aclarada, que se caracteriza clínicamente por anovulación crónica, alteraciones del ciclo (oligomenorrea o amenorrea) e hiperandrogenismo cutáneo (1, 2). En las mujeres en situación reproductora puede ser causa de esterilidad. Este trastorno puede ir o no asociado a obesidad. Es, sin duda, la
causa más frecuente de esterilidad por anovulación, representando el 75% de los casos (3).
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Inducción de la ovulación en las hiperprolactinemias
y las amenorreas centrales
Inducción de la ovulación en las hiperprolactinemias
Incidencia
La hiperprolactinemia se encuentra en el 10%-15% de las mujeres no gestantes con amenorrea secundaria (1).
Estructura química y metabolismo de la prolactina
Queda fuera de este consenso una descripción detallada de la fisiología y fisiopatología de la
p ro l a c t i n a . Sin embargo, h a remos una breve introducción que nos permita centrar el tema
que nos ocupa. La forma biológica activa de la prolactina se encuentra en el suero en su forma monomérica y consiste en un polipéptido de 158 aminoácidos. Existen diversas variantes
de la molécula; la más frecuente está constituida por una cadena polipeptídica simple con
tres puentes disulfato y una masa molecular de 23,000 daltons, aunque la forma glicoxilada
llega hasta los 25,000 daltons. Es sintetizada principalmente en las células lactotropas de la
porción anterior de la glándula pituitaria, aunque también se ha descrito su secreción en la
placenta, algunas partes del cerebro, el endometrio y ciertos tumores malignos. La vida media
sérica es de 10 minutos y existe una secreción continua de la hormona, que se intensifica
por la noche. La concentración de la forma monomérica común biológicamente activa puede
detectarse sin problemas ya que existe una excelente correlación con los radioinmuno y bioensayos. Los cambios en la glicoxilación de la forma monomérica o en el tamaño se correlacionan peor con los radioinmuno y bioensayos, lo que puede resultar en una discrepancia en-
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tre las determinaciones séricas y los hallazgos clínicos. No existe consenso en la interpretación de los métodos de determinación sérica de la prolactina ni de cuáles son los niveles sup e r i o res de normalidad. Se ha descrito una amplia variabilidad entre laboratorios debido a
diferencias en la interpretación y en los métodos de ensayo. En definitiva, la hiperprolactinemia es sólo un marcador bioquímico no un diagnóstico, que requiere una interpretación clínica. Puede que se precisen tres determinaciones séricas separadas en el tiempo para obtener
un diagnóstico cierto. Otros autores piensan que una sola muestra es suficiente, porque las
variaciones en la amplitud de los pulsos de secreción y los aumentos relacionados con el
sueño y la alimentación, ap a re n t e m e n t e, están atenuados en caso de la hiperpro l a c t i n e m i a
funcional o tumoral (2).
Alteraciones en la secreción de prolactina
H i p o s e c re c i ó n . Existen diversas situaciones que provocan hipopro l a c t i n e m i a . Las causas
más comunes son las iatro g é n i c a s , secundarias a cirugía o provocadas por excesiva supresión con fármacos agonistas de la dopamina. La hipoprolactinemia inducida por fármacos
se ha relacionado con alteraciones de la síntesis de pro g e s t e rona en mu j e res normo regladas.
H i p e r s e c re c i ó n . Se define como la elevación sérica permanente en mu j e res no embarazadas ni lactantes. Podemos dividirla en transitoria, resultado de un estímulo no específico
( e j e rc i c i o, e s t i mulación del pezón, e s t r é s , anestesia) y crónica. En general las hiperpro l a c t i n emias presentan los siguientes síntomas: g a l a c t o rre a , o l i go a m e n o rre a , p o l i m e n o rre a , i n fe rt i l idad y disminución de la líbido. La hiperprolactinemia ocurre normalmente en mu j e res en
edad re p ro d u c t i v a . Cuanto más elevado es el nivel de pro l a c t i n a , m ayor es la alteración
m e n s t r u a l . La clínica puede iniciarse de forma sutil, con un defecto de fase lútea en mu j e re s
con ciclos normales o ligeramente acort a d o s . El siguiente paso suele ser la pérdida de ov ul a c i ó n , que resulta en una estado de anovulación con niveles normales o ligeramente disminuidos de estrógenos acompañado de infe rt i l i d a d , p o l i m e n o rrea u oligo a m e n o rre a . El deter i o ro pro g re s i vo de la secreción de los niveles de go n a d o t rofinas determina un cre c i e n t e
estado de hipoestro n i s m o, con amenorre a , i n fe rt i l i d a d , d i s p a reunia y a largo plazo osteopen i a . Está clínicamente demostrado por la ausencia de sangrado tras la administración de
p ro g e s t e ro n a . Los niveles de hiperprolactinemia no se relacionan con la galactorre a . M e re c e
comentar la relación entre el síndrome de ovario poliquístico (SOP) y las hiperpro l a c t i n emias que se asocian en un 10%-30% (3). La paciente con SOP e hiperprolactinemia son clínicamente idénticas a la SOP sin hiperpro l a c t i n e m i a s ; sin embargo, a dife rencia de las pacientes con una hiperprolactinemia exclusiva, estas mu j e res pueden presentar niveles elev a d o s
de LH, t e s t o s t e rona y androtenodiona y una prueba de pro g e s t e rona positiva. Puede ser difícil distinguir a las pacientes con hiperprolactinemias primarias, de las pacientes con SOP, y a
que ambas cursan con oligo a m e n o rre a .
Los objetivos del tratamiento de las hiperprolactinemias son: 1, normalizar los niveles séricos de
prolactina; 2, restaurar la función gonadal.
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Tratamiento médico. El tratamiento de la amenorrea secundaria a una hiperprolactinemia estará en función de la etiología. El pilar del tratamiento es médico, relegando el tratamiento quirúrgico a casos concretos. En otro lugar de este consenso se describen detalladamente los fármacos
usados en el tratamiento médico de la hiperprolactinemia. La mayor experiencia clínica se tiene
con la bromocriptina, que es un agonista de la dopamina. La pulsatibilidad sérica de la LH y la FSH
se recupera a los pocos días de iniciado el tratamiento. La función gonadal se restablece en el 90%
de las mujeres dentro de los 3 meses desde el inicio del tratamiento. La función gonadal puede recuperarse incluso si la prolactina sérica no disminuye. La dosis recomendada es de 2,5-5 mg/día,
siendo la dosis máxima de 7,5-10 mg/día, y no suele esperarse respuesta con dosis más altas. Un
5% de las mujeres son resistentes al tratamiento. Otros agonistas de la dopamina (pergolide y carbegolina) han demostrado ser más potentes y tener un efecto más prolongado o menos efectos
secundarios (quinagolida). La pergolida es el más potente, de acción más prolongada y mejor tolerada que la bromocriptina; se administra en una sola dosis diaria de 50-150 mg y puede ser efectiva en pacientes resistentes a la bromocriptina (4). La quinagolida es un agonista puro de los receptores D 2 de acción prolongada no ergotamínico, que se administra a dosis de 75-300 mg una vez
al día. La carbegolina es un agonista de la dopamina derivado de la ergotamina que puede administrarse a dosis de 0,5-3 mg a la semana. Todos estos fármacos se han utilizado conjuntamente con
las gonadotrofinas en la inducción de la ovulación sin que se observe aumento de la tasa de aborto, embarazos múltiples, malformaciones congénitas, o alteraciones del peso al nacimiento (3).
Normalmente, los pacientes resistentes a un fármaco, suelen ser sensibles a otro. Como hemos
comentado, el nivel sérico de prolactina debe disminuirse al rango de la normalidad, ya que tanto
los niveles suprafisiológicos como los subfisiológicos deterioran la ovulación. Si la ovulación no se
restaura podemos mantener la dosis de tratamiento inicial para mantener la prolactina en torno al
rango de la normalidad e inducir la ovulación con citrato de clomifeno, bomba de liberación pulsátil de GnRH y gonadotrofinas.
Esquema de tratamiento en la mujer infértil
En las hiperprolactinemias funcionales procuraremos la normalización de los niveles de prolactina
con los fármacos descritos anteriormente. Los administraremos hasta que se produzca el embarazo. El 50% de las mujeres quedará gestante en los primeros 6 meses de tratamiento. En el caso de
que diagnostiquemos un prolactinoma, el tratamiento dependerá de las características del tumor: si
se trata de un macroprolactinoma el objetivo es reducir el tamaño tumoral y el tratamiento de
elección es la cirugía; el tratamiento médico puede ser útil en casos seleccionados. Si el diagnóstico es de microprolactinoma, la primera opción es el tratamiento médico, que suspenderemos al
quedar gestante porque el riesgo de crecimiento durante la gestación es prácticamente inexistente. Las características peculiares de cada pareja nos hará decidir el siguiente paso terapéutico.
Consideraremos un prototipo de pareja con esterilidad de origen desconocido y mujer menor de
35 años. Si no existe ovulación iniciaremos el tratamiento con alguno de los fármacos descritos
propios de la hiperprolactinemia. Si comprobada la ovulación la paciente no gesta o la mujer no
ovula, mantendremos el tratamiento propio de la hiperprolactinemia y añadiremos, como primera
medida, citrato de clomifeno (CC) con el esquema habitual de inducción de la ovulación de este
fármaco. Estas pacientes tienen diversas alteraciones de la secreción pulsátil de gonadotrofinas. La
administración exógena pulsátil de GnRH con microbomba puede permitir la restauración de las
ovulaciones. Las mujeres con deficiencias de gonadotrofinas secundaria a una masa central, cirugía
anterior o radioterapia, o aquellas que no responden a los tratamientos anteriores con CC se be-
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neficiarán del uso de gonadotrofinas. Los esquemas de tratamiento son los convencionales para inseminaciones o FIV/ICSI. Pueden utilizarse anticonceptivos previos para la organización de los ciclos, así como para aquellas mujeres que se sospechen ser hiperrespondedoras o hiporrespondedoras subsidarias de ciclos cortos, ya que no se ha observado deterioro en el estado clínico ni en
el aumento del tamaño del tumor en las mujeres usuarias de contraceptivos orales o de terapia
hormonal sustitutiva.
Una situación especial lo constituye la relación entre la prolactina y la resistencia a la insulina. La
hiperprolactinemia, con o sin adenoma pituitario, se asocia a una insulina basal elevada con normoglicemia (5). Esto sugiere que la prolactina puede estimular directamente las células pancreáticas β
e incrementar la resistencia hepática y periférica a la insulina (6). En las pacientes en la que observemos una resistencia a la insulina (incluidas ciertos SOP) debemos valorar el uso adyuvante de
metformina.
Amenorreas centrales
La anovulación crónica secundaria a una disfunción del eje Sistema Nervioso Central-HipotálamoHipófisis puede dividirse en dos amplios grupos patofisiológicos (Tabla 1V).
Alteraciones funcionales de la interacción del eje Sistema Nervioso CentralHipotálamo
Existen diversas entidades que son consecuencia de la relación entre el Sistema Nervioso Central y el hipotálamo. De ellas, las que más nos interesan en este apartado, son las que se relacionan con el estrés psicosocial, el ejercicio y la nutrición, que en conjunto pueden agruparse
como el síndrome de amenorreas hipotalámicas funcionales. Sin embargo, esta clasificación es
estática ya que la etiología de cada uno de estos procesos tiene una base neuroendocrina extremadamente compleja. El lugar común es una disfunción de la secreción pulsátil de la GnRH,
si bien se han implicado a la mayoría de los sistemas de neurotransmisión (serotoninérgicos,
dopaminérgicos, endorfínicos, leptina/neuropéptido Y, melatonina, GABA y noradrenérgicos) y
hormonales (cortisol, hormona del crecimiento), así como sustancias periféricas que han atravesado la barrera hematoencefálica. Suelen diagnosticarse por exclusión de lesiones hipofisarias
y son la forma más común de amenorrea hipogonadotrópica, provocando una supresión funcional de la reproducción, que a menudo es una repuesta psicobiológica a experiencias vitales.
Existe una proporción más elevada en mujeres de bajo peso o que practican ejercicio y, por último, se ha relacionado con situaciones de pérdida de peso extrema, anorexia y bulimia. Las pacientes con este tipo de amenorrea se caracterizan por niveles normales o bajos de gonadotrofinas, niveles normales de prolactina, imagen normal de la silla turca y ausencia de regla tras
la prueba de la progesterona.
Experimentos en monos indican que la Hormona Liberadora de Córticotropina inhibe la secreción de gonadotrofinas, probablemente porque aumenta la secreción de opioides endógenos (8).
Es posible que ésta sea la vía por la que el estrés interrumpe la ovulación. En las mujeres con
amenorrea hipotalámica disminuye la secreción de FSH, LH y prolactina, pero aumenta la de
cortisol (9). Algunas pacientes con amenorrea hipotalámica experimentan una inhibición dopaminérgica de la frecuencia de los pulsos de GnRH (10). La supresión de la secreción pulsátil de la
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TABLA IV
Patofisiología de la anovulación crónica secundaria
a la disfunción del eje Sistema Nervioso
Central-Hipotálamo-Hipófisis
ALTERACIONES FUNCIONALES
DE LA INTERACCIÓN DEL EJE SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL-HIPOTÁLAMO
TRATAMIENTO
ALTERACIONES
PSICONEUROENDOCRINAS
Síndromes de amenorreas hipotalámicas
funcionales:
+Ejercicio
+Alteraciones de la alimentación: anorexia, bulimia.
+Psicógenas.
Normalización del desorden
funcional. En algunos casos
particulares: inducción
de la ovulación con CC,
gonadotrofinas o
microbomba de perfusión
de GnRH.
ALTERACIONES ORGÁNICAS
DEL EJE HIPOTÁLAMO HIPÓFISIS
Defectos hipotalámicos aislados
de la liberación de la GnRH
y de las gonadotrofinas
Síndrome de Kallmann
Hipogonadismo hipogonadotropo
de origen desconocido
Defectos anatómicos de la glándula hipófisis
Hiperprolactinemias
Tumores
Adenoma.
Craneofaringioma.
Germinoma.
Glioma.
Enfermedad de Hand-Shculler-Christian.
Tumor del seno endodérmico.
Procesos metastásicos
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Gonadotrofinas exógenas.
Gonadotrofinas exógenas.
Gonadotrofinas exógenas.
Gonadotrofinas exógenas.
Tratamiento específico.
Valorar uso de CC
o gonadotrofinas exógenas.
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas exógenas
si quedase un defecto
secundario.
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TABLA IV
(continuación)
Patofisiología de la anovulación crónica secundaria
a la disfunción del eje Sistema Nervioso
Central-Hipotálamo-Hipófisis
Enfermedades infecciosas
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas exógenas
si quedase un defecto
secundario.
Defectos autoinmunes
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas
exógenas si quedase
un defecto secundario.
Traumatismos
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas
exógenas si quedase
un defecto secundario.
Malformaciones arteriovenosas; aneurismas
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas exógenas
si quedase un defecto
secundario.
Síndrome de la silla turca vacía
Administración
de gonadotrofinas exógena.
Síndrome de Sheehan
Administración
de gonadotrofinas exógenas.
Enfermedades sistémicas
Tratamiento específico
etiológico. Administración
de gonadotrofinas exógenas
si quedase un defecto
secundario.
Modificado de 7.CC:citrato de clomifeno.
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GnRH puede ser secundaria al aumento de los opioides y la dopamina endógena. No se ha detectado anomalías en los genes de la GnRH y subunidades ß de la FSH y LH en estas pacientes
(11). Sin embargo, los diferentes procesos fisiopatológicos no están claramente definidos.
La normalización del desorden funcional permitirá la gestación. En algunos casos particulares
recurriremos a la inducción de la ovulación con gonadotrofinas exógenas, que es el tratamiento de elección, o con microbomba de perfusión de GnRH (12). El CC y el tamoxifeno pueden
no ser efectivos. Existen ciertos rasgos de personalidad común en este tipo de mujeres, por
lo que precisamos un enfoque multidisciplinario que implique a psicólogos y psiquiatras.
Alteraciones orgánicas del eje hipotálamo hipófisis. Hipopitituarismo
de origen hipotalámico
En esta sección presentaremos los casos de hipopituitarismo secundario a un defecto en la secreción del factor liberador hipotalámico, así como aquellas entidades secundarias a un defecto en la
interacción de la GnRH con su receptor hipofisario. Las causas son diversas.
Defectos aislados de la liberación de la GnRH y de gonadotrofinas
Los defectos aislados de la GnRH son defectos genéticos caracterizados por el déficit funcional de
la producción y secreción hipotalámica de la GnRH. No están totalmente caracterizados. No se
han comunicado mutaciones de la subunidad α. Se ha comunicado un caso de hipogonadismo por
una mutación de la subunidad β de la LH, y casos de mujeres con amenorrea primaria y retraso
de la pubertad por una mutación de la subunidad ß de la FSH (13). Los genes de la subunidad ß
mutados producen alteraciones en esta subunidad que dan lugar a una inactividad inmunorreactiva
o biológica. Por lo tanto, el hipogonadismo se asociará con niveles séricos elevados de una de las
gonadotrofinas y niveles bajos en la otra. El tratamiento con gonadotrofinas exógenas permitirá la
gestación.
Síndrome de Kallmann
Es un hipogonadismo hipogonadotropo congénito caracterizado por amenorrea, anosmia o hiposmia, raro en la mujer. Se han descrito tres formas de herencia: ligada a X, autosómica dominante y
autosómica recesiva. Este defecto es consecuencia de la falta de migración de los axones olfatorios
y neuronas GnRH desde la placoda olfatoria. Las gónadas pueden responder a las gonadotrofinas,
por lo que es posible inducir la ovulación con gonadotrofinas exógenas. Otra opción es la de inducir la ovulación con pulsos de GnRH mediante microbombas. El CC y el tamoxifeno no son efectivos.
Hipogonadismo hipogonadotropo de origen desconocido
Es una situación clínica idiopática en la que, s a l vo el hipogonadismo hipogo n a d o t ro p o, n o
existen otras alteraciones clínicas. No se han detectado alteraciones del gen de la GnRH. Incluyen a los defectos en la síntesis de la GnRH y la ausencia de receptores de la GnRH. La
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diferencia con el Síndrome de Kallmann se establece según la alteración genética que caracteriza cada cuadro. Se han descrito alteraciones en el receptor de la GnRH, que van desde
una dramática disminución de la unión de la GnRH a su receptor, hasta defectos en los sucesos postreceptor activado. La inducción de la ovulación se realiza como en el síndrome de
Kallmann.
Hipopituitarismo primario
La lesión primaria de la hipófisis puede ser causada por numerosas entidades, incluidas las formas
idiopáticas (Tabla 1V). Una vez tratada la entidad patológica, estas mujeres pueden ser inducidas
con CC o gonadotrofinas exógenas.
Consideraciones sobre la inducción de la ovulación en la amenorrea hipotalámica
La inducción de la ovulación se ha visto influido por la teoría de las dos células, dos gonadotrofinas (14,15). Tradicionalmente, los protocolos de inducción de la ovulación han incluido ambas
gonadotrofinas en un intento de mimetizar la foliculogénesis fisiológica. Sin embargo, en la actualidad, numerosas estrategias de inducción de la ovulación han abandonado completamente la LH.
Esto es debido a diferentes puntos de vista sobre el papel de la LH y la disponibilidad de la forma recombinante de FSH. Es aún objeto de debate la importancia y la cantidad de LH necesaria
para una correcta inducción de la ovulación. Estudios recientes en primates han llamado nuestra
atención sobre la acción de los andrógenos, estrógenos, gonadotrofinas e insulina sobre la unidad folículo-ovocito (16-18). De estos estudios se extrae la conclusión de que si los andrógenos
no promueven la atresia folicular, y si la presencia de LH influye directamente sobre la calidad
ovocitaria o el desarrollo embrionario, entonces es beneficiosa la adición de LH a los protocolos de inducción de la ovulación. La disponibilidad de gonadotrofinas recombinantes y antagonistas nos permiten un estudio preciso in vivo de la foliculogénesis, así como la reevaluación de la
hipótesis de las dos células dos gonadotrofinas. Estas nuevas armas farmacológicas nos permitirán entrar en los papeles fisiológicos de la FSH y LH en el desarrollo y maduración del ovocito.
Los estudios clínicos que han comparado los preparados que contienen actividad LH con los
que sólo tienen actividad FSH se han enfocado sobre las tasas de gestación, número de ovocitos
y tasas de cancelaciones. Sin embargo, con el objeto de evaluar la importancia de la LH en la inducción de la ovulación, el análisis deben incluir la calidad ovocitaria, tasa de fecundación, tasa de
desarrollo embrionario y calidad, tasas de implantación, supervivencia embrionaria a la congelación, y formación de blastocistos. Si el uso de LH es necesario, o al menos beneficioso, es aún
objeto de debate (19).
Fisiología y acción de la LH
La LH tiene un papel esencial y bien establecido en la esteroidogénesis ovárica y la ovulación.
Mientras que la ovulación es imposible sin LH (20-22) su papel específico en la foliculogénesis
y maduración ovocitaria es menos clara. Las células de la teca (CT) expresan receptores de LH
y estimulan la producción de sustrato para la producción de andrógenos por las CT, desde la
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vida fetal hasta después de la menopausia (23,24). Las células de la granulosa (CG) adquieren
su propio receptor de LH de la mitad al final de la fase tardía de la fase folicular, bajo la influencia de la FSH (25). En este momento, la FSH y la LH actúan de forma sinérgica para mantener el desarrollo folicular, incrementando la actividad aromatasa de las CG y la producción
de inhibina, así como preparando al folículo y su ovocito para el pico de LH de la mitad del ciclo.
Los andrógenos sirven como substrato para la producción de estrógenos por las CG vía aromatización, pero podrían tener un papel ovárico autocrino/paracrino. Se pensaba, basado en estudios en ratones, que los andrógenos están envueltos en la atresia folicular y apoptosis de las
CG (26). Sin embargo, resultados recientes sugieren que podrían actuar como factores de crecimiento en folículos preantrales y pequeños antrales de primates (18). De hecho, la transcripción de los receptores de andrógenos (RA) es más abundante en las CG de los folículos más
saludables preantrales y antrales en el ovario de mono (27,28), y se incrementa significativamente en las CG de los monos tratados con testosterona. Aún más interesante es que el aumento de la transcripción de los RA se correlacionan positivamente con la proliferación de
CG, y negativamente con la apoptosis de las CG (27). Se piensa que la producción local de andrógenos amplifica la respuesta a la FSH de los folículos inmaduros promoviendo la selección
que conseguirán un desarrollo preovulatorio completo bajo la acción de estimulación de la FSH
(29). El tratamiento con testosterona en monos rhesus incrementa significativamente la trancripción del receptor de FSH en las CG de los folículos en todos los estadios (30). Estas observaciones sugieren que los andrógenos no sólo sirven de precursores para la síntesis de estrógenos en las CG, sino que tienen un papel trófico en el desarrollo folicular de los primates.
El mismo grupo observó que el tratamiento con FSH aumenta marcadamente la expresión de
los RA en los folículos primordiales, sugiriendo un posible mecanismo fisiológico por el que la
FSH promueve el desarrollo folicular temprano (30). Los andrógenos no sólo no producen la
atresia de los folículos de primate, sino que actúan sinergicamente con la FSH para promover
el crecimiento folicular y la esteroidogénesis.
Ausencia de LH en humanos
Existen diversas situaciones clínicas en las que la LH está ausente o completamente inactiva, lo que
nos proporciona importantes claves para comprender el papel de la LH. Las mujeres con síndrome
de Kallmann son hipogonadotropas, y el crecimiento folicular puede ser inducido por la administración exógena de gonadotrofinas. El tratamiento exclusivo de estas pacientes con formas purificadas o recombinantes de FSH permite el desarrollo folicular múltiple, pero producen niveles de
estradiol sérico inadecuados.Algunos han observado el desarrollo de escasos folículos en los pacientes tratados con FSH, comparado con los pacientes tratados con una combinación de FSH y
LH (31), mientras que otros no han observado diferencias (32). La administración de FSH sin LH a
una paciente con un hipogonadismo hipogonadotropo resulta en menores concentraciones de estradiol sérico y en el líquido folicular, niveles normales de inhibina, disminución del grosor endometrial, disminución de las tasas de fertilización y menores tasas de embriones supervivientes a la
congelación, cuando se compara con los tratamientos con hMG (31-34).Aún más importante, no
existen nacidos vivos en las mujeres tratadas solo con FSH (32,35). La heterogenicidad del hipogonadismo hipogonadotropo, y la posible persistencia de cierta producción de LH, podrían explicar
algunas de las discrepancias en la literatura. Las mujeres con amenorrea primaria e infertilidad atribuible al resultado de una mutación que induzca una inactivación homozigótica en el gen del re-
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ceptor de la LH, manifiestan bajos niveles de estradiol, aunque la histología del ovario revela todos
los estadios del desarrollo folicular (36). El uso de los antagonistas de la GnRH (GnRHan) a altas
dosis puede mimetizar las situaciones clínicas con ausencia de LH. En el European Ganirelix Multi center Dose-Finding Study, el uso de GnRHan en el grupo al que se aplicó la dosis más elevada (2
mg/día) durante la estimulación ovárica con FSH recombinante, resultó en una profunda supresión
de gonadotrofinas, disminución de las concentraciones séricas de estradiol y acortamiento de la fase folicular. Estas observaciones fueron acompañadas por bajas tasas de implantación (1,5%) y tasas
de embarazo (3,8%), y tasas más altas de aborto (13%) (37). Basado en estas observaciones, podemos concluir que: (1) el desarrollo folicular, al menos hasta el estado preovulatorio, puede ocurrir
en ausencia de altos niveles de estradiol y en ausencia de LH bioactiva durante la fase folicular; (2)
la supresión profunda de LH, y las bajas concentraciones de esteroides séricos secundaria a esta
situación, pueden interferir con la maduración óptima de ovocitos y/o con el desarrollo endometrial.
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Inducción de ovulación en mujeres afectas de síndrome de ovario
poliquístico
Introducción
El síndrome del ovario poliquístico (SOP) es una disfunción ovárica de etiología no totalmente
aclarada, que se caracteriza clínicamente por anovulación crónica, alteraciones del ciclo (oligomenorrea o amenorrea) e hiperandrogenismo cutáneo (1, 2). En las mujeres en situación reproductora puede ser causa de esterilidad. Este trastorno puede ir o no asociado a obesidad. Es, sin duda, la
causa más frecuente de esterilidad por anovulación, representando el 75% de los casos (3).
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Estimulación ovárica en el coito dirigido
La estimulación de la ovulación combinada con el coito dirigido es una estrategia terapéutica cuya
tasa de embarazo es significativamente inferior a la de la inseminación artificial conyugal, como se
ha demostrado en un meta-análisis de 8 trabajos randomizados (1). Sin embargo es practicada con
cierta frecuencia, generalmente por razones logísticas, pero también por preferencia de la pareja o
por razones éticas.
En general se suele aceptar que con la estimulación de la ovulación con citrato de clomifeno (CC)
se obtienen unas tasas de embarazo más bajas que cuando se emplean gonadotropinas. En cambio,
en un reciente meta-análisis (2) se concluía que no había diferencias significativas entre ambas terapias. No obstante hemos de señalar, que la odds ratio favorecía a las gonadotropinas (OR = 0,33),
hallándose el límite superior del intervalo de confianza próximo a la unidad (IC= 0,09-1,20).La au-
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sencia de significación estadística pudiera ser perfectamente debida al escaso número de pacientes
analizadas (231, procedentes de 5 estudios randomizados).
La estimulación con citrato de clomifeno (CC) cuenta con la ventaja de su escaso coste y su bajo
riesgo de embarazo múltiple. Además de su inferior tasa de embarazo, entre sus inconvenientes
debe destacarse que en ocasiones se produce un empeoramiento de la calidad del moco cervical,
lo cual dificulta la consecución del embarazo.
Una pauta frecuente de administración de CC es el empleo de 50 (o 100) mg por día desde el
5 al 9 día del ciclo. De esta manera la ovulación tiene lugar generalmente el día 16º- 17º del ciclo, si bien puede oscilar entre el 14º y el 21º (3). Para disminuir este margen de variabilidad
suele administrarse HCG (10.000 UI de HCG urinaria o 250 mcg de HCG recombinante), con
lo cual la ovulación ocurre a las 34- 38 horas, aunque no se ha demostrado que ello conlleve
una superior tasa de embarazo (4). El momento idóneo de administración de la HCG es cuando el tamaño folicular es de 18 a 20 mm de diámetro. Tradicionalmente se recomienda mantener relaciones sexuales cada 48 horas, durante tres días, comenzando en torno a la fecha prevista de la ovulación. Recientemente se ha cuestionado dicho proceder, recomendando como
día óptimo para conseguir embarazo el día previo a la ovulación (5). Sin embargo son necesarios más estudios para aclarar este hecho. El tratamiento con CC no debiera prolongarse más
de 6 meses.
Las pautas de estimulación con gonadotropinas comparten los mismos principios terapéuticos y las
mismas exigencias que las que describiremos al hablar de la estimulación en la inseminación artificial, a las que nos referiremos en el apartado siguiente.
Estimulación e inducción de la ovulación en la inseminación artificial
1. Inseminación artificial conyugal (IAC)
Existe consenso unánime en que la práctica de la IAC necesita: 1) estimulación ovárica, 2) preparación seminal, 3) desencadenamiento de la ovulación y 4) inseminación intrauterina. La necesidad de
apoyo de fase lútea es controvertida. Respecto a los fármacos estimuladores de la ovulación pueden emplearse los siguientes: FSH recombinante , FSH urinaria (si bien ya no está disponible en el
mercado español), HMG urinaria altamente purificada, HMG urinaria, combinaciones de varias de
ellas o clomifeno asociado a alguna de las mencionadas gonadotropinas. Los ciclos de IAC con clomifeno o sin estimulación ovárica tienen unas tasas de embarazo claramente más bajas. La tasa de
embarazo por ciclo es significativamente más alta en la IAC estimulada con gonadotropinas que en
la IAC en ciclo espontáneo. Ello ha sido puesto de manifiesto tanto en meta-análisis (1) (OR=
2,35, IC = 1,87- 2,94) como en estudios individuales (6). La FSH recombinante se asocia a unas tasas de embarazo un 20% más altas que la FSH urinaria altamente purificada, sin alcanzarse la significación estadística (7, 8). Los niveles de estradiol alcanzados con FSH recombinante son significativamente más altos, y la dosis total de gonadotropinas administradas, significativamente más bajas
(7,8). La administración de agonistas de la GnRH, aunque debatida, no parece incrementar la tasa
de embarazo.
El registro de inseminación conyugal de la Sociedad Española de Fertilidad reveló que en 1999 el
60,1% de las inseminaciones se hicieron con estímulo ovárico con FSH altamente purificada y el
22% con FSH recombinante (9). Unicamente el 1,2% fueron ciclos no estimulados, y el 3,1% se es-
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timularon con clomifeno, mientras que el 6,7% se estimularon con HMG y un 5,8% adicional con
diversos regímenes terapéuticos (9).
Existen numerosos protocolos de estimulación ovárica, obteniéndose superiores tasas de embarazo en aquellos con estimulaciones más enérgicas, pero también mayores frecuencias de embarazo
múltiple.
1.a. Pauta multifolicular
Las pautas de desarrollo multifolicular, por su riesgo de embarazo múltiple, debieran restringirse a
los casos de pronóstico desfavorable (elevada edad femenina, fracaso de tratamientos previos, factor masculino asociado, otra patología asociada). No obstante también pueden indicarse electivamente, una vez informada la pareja, si asume los posibles riesgos.
Una de las pautas más empleada consiste en la administración de gonadotropinas comenzando el
segundo o el tercer día del ciclo ovárico. En los protocolos que persiguen el desarrollo multifolicular (número deseable de folículos maduros de 3 a 4) se suele comenzar la estimulación con 150
UI gonadotropinas diarias el 2º-3er día del ciclo, iniciándose el primer control el día sexto-séptimo,
ajustándose la dosis según respuesta. Cuando se obtienen dos o más folículos de 18 mm y un estradiol superior a 500 pg/ml se procede al desencadenamiento de la ovulación. Idealmente ello debiera ocurrir 7 días después de haberse alcanzado los 100 pg/ml de estradiol. La dosis de inicio
puede ser modificada en virtud del peso corporal, FSH basal, los antecedentes personales (en especial síndrome de ovario poliquístico) y la respuesta en ciclos previos.
Los criterios de cancelación varían según los grupos. La cancelación por hiper-respuesta, mientras
que en los ciclos FIV se debe fundamentalmente a evitar el síndrome de hiperestimulación, en la
IAC obedece a evitar el riesgo de embarazo múltiple de alto grado. Si bien diferentes estudios han
puesto de manifiesto que los ciclos de IAC que dan lugar a embarazos múltiples tienen niveles de
estradiol significativamente más altos, así como un mayor número de folículos maduros (10-12),
existe una gran dispersión y superposición de los valores y no es posible establecer puntos de
corte que diferencien con facilidad ambas poblaciones. Además recientemente se ha comunicado
que el riesgo de embarazo múltiple está más relacionado con el número de folículos ≥12 mm que
con el de ≥ 16 mm (13).
Mientras que algunos recomiendan cancelar el ciclo cuando se sobrepasan los 3 folículos de
≥ 18 mm y un estradiol de 1200 pg/ml (14), otros fijan el límite en 6 folículos ≥ 15-18 mm
y/o un estradiol > 2000 pg/ml (7,15,16). En presencia de 4 o más folículos, antes de realizar
la IAC, la pareja debe estar informada del riesgo de embarazo múltiple, y asumirlo. En presencia de 6 o más folículos, la conversión del ciclo en un ciclo de FIV es una buena opción.
En los ciclos IAC transformados en FIV se han obtenido unas tasas de embarazo por ciclo
iguales o superiores a las obtenidas en los ciclos FIV convencionales (17,18). En la transformación de IAC en FIV, la asociación de antagonistas de la GnRH ap a renta ser una medida
útil, si bien se carece de estudios al respecto (18).
En cuanto a la cancelación por hipo-respuesta en los protocolos que buscan el desarrollo multifolicular se suele cancelar el ciclo cuando no se alcanzan 2 folículos ≥ 18 mm y cuando el estradiol
es < 500 pg/ml.
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1.b. Pautas de desarrollo paucifolicular
En principio son las más recomendables para la IAC en los casos de buen pronóstico. En estos regímenes más suaves, la mayoría de los autores emplean dosis más bajas (50, 75 ó 100 UI de FSH),
con frecuencia comenzando la estimulación ovárica en días más avanzados del ciclo. Dichas dosis
pueden también ser ajustadas en virtud de los parámetros expuestos en el apartado anterior. Con
los mencionados protocolos se han comunicado tasas de embarazo significativamente superiores a
las obtenidas con clomifeno (19), sin que se produjeran embarazos múltiples, aunque esta última
observación podría venir condicionada por el tamaño de la muestra.
En estos protocolos "suaves" se cancela el ciclo cuando no se consigue obtener ni un folículo de
18 mm, mientras que se indica la cancelación por riesgo de embarazo múltiple cuando se obtienen
más de 3 folículos de ≥ 18 mm.
1.c. Desencadenamiento de la ovulación
El desencadenamiento de la ovulación se lleva a cabo con 5.000 ó 10.000 UI de HCG urinaria
o 250 mcg de HCG recombinante. Existe discusión referente a la conveniencia de realizar 1 ó
2 inseminaciones por ciclo. En un meta-análisis se ha puesto de manifiesto que globalmente la
realización de 2 inseminaciones/ciclo se asociaba a una tendencia no significativa a una superior tasa de embarazo (20). Cuando se analizaban separadamente los trabajos según la medicación empleada, las diferencias estaban próximas a la significación estadística en las estimulaciones realizadas con clomifeno o con clomifeno y go n a d o t ro p i n a s . En cambio en las
estimulaciones realizadas únicamente con gonadotropinas los resultados eran muy similares
(20).
Si se va a realizar una única inseminación, ésta deberá realizarse a las 36-38 horas de la administración de la HCG, mientras que si van a realizarse 2 los plazos están menos estandarizados: generalmente a las 12-14 la primera y 36-38 la segunda (otros las practican a las 20 y 40 horas).
Estimulación ovárica en la inseminación artificial con semen de donante
En general pueden considerarse válidos los principios expuestos al hablar de la IAC, si bien suele
aceptarse que en la IAD no es tan necesaria una estimulación ovárica enérgica.
La inseminación intrauterina ha demostrado ser más eficaz que la pericervical (21-23). No obstante la inseminación pericervical puede ser una opción asumible en pacientes con buen pronóstico,
en los centros con altas tasas de embarazo por donante (24). El Colegio de Obstetras y Ginecólogos de Gran Bretaña recomienda tener en cuenta la posibilidad de realizar un mínimo de 6 ciclos
de IAD sin estimulación, para evitar los riesgos asociados a la superovulación (25).A nuestro juicio
es preferible limitar la IAD en ciclo espontáneo a las mujeres menores de 30 años, con estudio
completamente normal (ovulación, permeabilidad tubárica).Además si no se consigue embarazo en
3-4 ciclos deberán relizarse ciclos de estimulación con gondotropinas antes de pasar a la FIV. La
administración de gonadotropinas obtiene unas tasas de embarazo por ciclo mucho más altas que
el ciclo espontáneo, pero con una importante frecuencia de embarazo múltiple, y una no desdeñable tasa de embarazo triple (23).
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La estimulación con citrato de clomifeno y HCG es una opción que tiene unas tasas de embarazo
que son la mitad de las obtenidas con FSH, tanto por ciclo como por mujer (26). Con el empleo
de gonadotropinas, se produce 1 embarazo múltiple por cada 3,6 embarazos de más conseguidos,
y un triple por cada 7,2 (26).
En España el registro de inseminación artificial de la Sociedad Española de Fertilidad puso de manifiesto que el 42,9% de las inseminaciones se hicieron con estímulo ovárico con FSH altamente purificada y el 18,4% con FSH recombinante (9). El 25,2% fueron ciclos no estimulados. Hubo un
2,1% estimulados con clomifeno y un 7,1% estimulados con HMG y un 4,4% adicional con diversos
regímenes terapéuticos (9).
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Estimulación ovárica en FIV
La mejora de los resultados de las técnicas de FIV en el momento actual se sustenta en dos pilares fundamentales: en una adecuada estimulación ovárica, que nos permita ovocitos en número y
calidad suficiente y en un buen laboratorio que consiga unos índices de fertilización altos, con embriones de buena calidad y con altas tasas de implantación.
El fundamento de la estimulación ovárica para FIV es el desarrollo folicular múltiple, en un ciclo
artificial, con la menor incidencia de complicaciones. El uso adecuado de los diferentes fármacos
disponibles requiere una profunda comprensión de la fisiología del ciclo menstrual, así como una
mínima infraestructura para poder controlar la respuesta a estas medicaciones. Los protocolos de
estimulación ovárica han cambiado profundamente en estos últimos años, en parte por ensayos clínicos bien diseñados, análisis estadísticos minuciosos con metaanálisis serios, que nos han permitido optimizar los resultados.
Existen dos variables íntimamente relacionadas con el grado de respuesta de cada paciente, por un
lado la cantidad de FSH exógena utilizada y por otro el número de folículos a estimular. La tendencia actual es la individualización de las pautas de estimulación ovárica, dependiendo de las características de cada mujer.
Antes del comienzo de un ciclo de FIV/ICSI con estimulación ovárica controlada debemos tener
en cuenta:
1. Valoración de la reserva ovárica.Analizando una serie de variables tales como edad, respuesta a
estimulaciones anteriores, determinaciones hormonales basales del tercer día del ciclo y valoración
por ultrasonidos de la reserva folicular ovárica.
2. Clasificación de las pacientes, tras el análisis de las variable anteriores en orden a la respuesta
esperada a la estimulación ovárica.
3. Características de la estimulación ovárica controlada en cada tipo de paciente, en lo que respecta al tipo de protocolo (largo, corto), gonadotropinas a utilizar, dosis de inicio, días de estimulación, etc.
1. Valoración de la reserva ovárica
A. Edad de la mujer
La influencia que la edad ejerce en la fertilidad de la mujer se pone de manifiesto en determinados
grupos de población con gran fecundidad y que no aceptan el uso de ningún tipo de anticoncepción como los hutteritas, quienes manifiestan una disminución progresiva de la fecundidad fisiológica con el aumento de la edad (1). Los resultados de la FIV están relacionados directamente con la
edad de la mujer, empeorando el pronóstico a partir de los 35 años, aumentando las tasas de cancelación, disminuyendo el número de ovocitos, los índices de fertilización y las tasas de implantación. Edades superiores a 35 años pero con buena respuesta ovárica a la estimulación presentan
tasas de embarazo similares a edades inferiores, por lo que la respuesta ovárica parece tener más
valor predictivo que la edad (2).
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B. Determinaciones hormonales basales del tercer día del ciclo
La determinación de FSH por sí sola no tiene el valor predictivo que en ocasiones se le asigna debiendo incluir otras como E2, LH y P (3). Se consideran niveles basales normales de FSH valores
menores de 10 mUI/ml, cuanto mayor sea el aumento, peor será la respuesta ovárica y mayores
posibilidades de cancelación. Se ha establecido en 15 mUI/ml el límite para plantearnos otras opciones terapéuticas.Ante cualquier analítica anormal se debe repetir la determinación para su confirmación.
En pacientes sometidas a estimulación para FIV, el aumento del E2 (> 80 pg/ml)en el día 3 se corresponde con altas tasas de cancelación, descenso del número de ovocitos y de las tasas de embarazo (4, 5). Bajos niveles de LH en día 3 también se han relacionado con escasa reserva ovárica (<3
mUI/ml) (11), así como la relación FSH/LH (> 3) indican altas probabilidades de cancelación (6).
La edad junto con la FSH del tercer día tiene mayor valor predictivo de baja respuesta. La FSH tiene mayor valor predictivo en lo que respecta a la respuesta ovárica y en los índices de cancelación
y la edad en las tasas de embarazo (7).
Otro marcador a tener en cuenta en la evaluación ante una posible baja respuesta es la inhibina-B.
Se traduce que la inhibina-B se produce en folículos primordiales y antrales, siendo la disminución
de estos en la edad mayor, los responsables de los niveles séricos tan bajos en este tipo de mujeres. Durante la estimulación ovárica altas concentraciones de la inhibina A y B se asocian con buenos resultados de la FIV, siendo un buen marcador de la reserva ovárica (8). Sin embargo, estudios
recientes ponen en entredicho el valor que se ha dado a esta determinación, ante los datos discordantes aportados (9).
C. Respuesta a ciclos anteriores
El análisis de la respuesta habida en un ciclo previo de FIV, en lo que respecta a la dinámica de
crecimiento folicular, así como las diferentes concentraciones de E2 y su relación con el número
de ovocitos, tasa de fecundación, etc, nos da una información de gran valor, antes de establecer el
tipo de ciclo y la dosis de inicio de una estimulación posterior, con el fin de evitar posibles cancelaciones por hipo o hiper-respuesta.
D. Valoración ecográfica de la reserva ovárica
Las técnicas de imagen aplicadas a la reproducción asistida se han mostrado útiles para la valoración de la reserva ovárica y la previsible respuesta a la estimulación.
El número de folículos antrales antes del comienzo de la estimulación tiene un gran valor predictivo. Tres es el límite de folículos por ovario, si es menor la respuesta va a ser escasa y con altas
probabilidades de cancelación. El número de folículos antrales que entran en la dinámica de crecimiento es un 20-40% mayor que los encontrados de manera basal, siendo esto más evidente cuanto más joven es la mujer.
Se ha encontrado un número reducido de folículos antrales durante la fase folicular en mujeres
con baja respuesta en ciclos anteriores de FIV, así como en mujeres con ciclos normales ovulatorios, estableciendo correlación entre el número de folículos antrales y la edad reproductiva (10). El
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volumen ovárico, la fluxometría doppler y la ecografía tridimensional, pueden en un futuro tener
mayor proyección (11, 12).
D. Tests dinámicos
En la mayoría de los casos, las determinaciones hormonales basales dan suficiente información,
aunque ocasionalmente algunos autores completan la valoración de la respuesta ovárica con test
dinámicos. Consisten en determinar la FSH y E2, de manera basal y después de haber sometido a
un estímulo en cualquiera de los niveles del eje hipotálamo, hipófisis y ovario. Los que más aceptación han tenido son el de EFORT (13), y el clásico test del clomifeno (14).
Sin restar validez a los test de valoración de reserva ovárica, encontramos con relativa frecuencia
pacientes que responden pobremente a pesar de su normalidad por lo que pensamos que una baja respuesta no es predecible hasta que ha fracasado una estimulación con protocolo estándar. La
tendencia actual es a utilizarlos solamente en situaciones especiales o con resultados dispares o
no concluyentes de las determinaciones hormonales. Siempre podemos considerar un primer ciclo
de estimulación el mejor test para evaluar la reserva y respuesta ovárica.
2. Clasificación de las pacientes
A. Normo-respondedora
La paciente con normal respuesta no plantea problemas a la hora de la estimulación ovárica, y son
las únicas pacientes que responden bien a protocolos estándar; incluso grandes variaciones de Gn
en la dosis de inicio no muestran grandes diferencias en la respuesta, siendo raro el síndrome de hiperestimulación ovárica. Generalmente son pacientes de menos de 35 años, con FSH del tercer día
< 10 mUI y con 3-7 folículos antrales por ovario. Aunque la mayor parte de los ciclos que se realizan en estas pacientes son en protocolo largo, también los cortos presentan buenos resultados.
B. Baja respondedora
Bajo esta terminología (baja, pobre, no respondedora), se agrupa un grupo heterogéneo de mujeres, jóvenes o de edad adulta, de etiología muchas veces sin precisar, que tienen en común una escasa respuesta a la estimulación ovárica. La baja respuesta ovárica a la estimulación se encuentra
entre el 9-24% de las pacientes (15), y es uno de los problemas más importantes en los tratamientos de infertilidad.
El término de pobre respuesta fue acuñado por el grupo de Norfolk, en pacientes que habiendo
sido sometidas a estimulación con 150 UI de HMG, el estradiol no supera los 300 pg/ml (16). En
el momento actual los protocolos de estimulación son más agresivos y este concepto ha cambiado, aunque no existen criterios unificados para definir a la baja respuesta; la mayor parte de autores se inclinan en considerarla cuando existe algún ciclo cancelado o respuesta escasa a protocolo
standard con E2 < 500 pg/ml el día de la HCG y/o 3 o menos ovocitos recuperados. Sin embargo
no está admitida de manera universal una definición que contente a todos.
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De una manera general la pobre respuesta está a menudo relacionada con la edad, aunque también la podemos encontrar en mujeres jóvenes, teniendo en estas últimas mejores tasas de embarazo a igualdad de respuesta a la estimulación (17).
La mujer baja respondedora es la más problemática a la hora de establecer un modelo terapéutico. Muchas son las pautas que se han propuesto para la estimulación de la baja respondedora; ninguna de ellas es la ideal. Estas pacientes tienen unas grandes tasas de cancelación por falta de respuesta, entre 10-35%. Todos los protocolos de estimulación en la baja respuesta, sean largos o
cortos, pasan por un aumento considerable de la dosis de gonadotropina. La dosis máxima efectiva
de FSH es difícil de establecer, pero por encima de 400-450 UI parece no proporcionar beneficios.
Añadir acción LH parece mejorar los resultados (18).
La utilización de los análogos, en protocolo largo, ocasiona en este tipo de pacientes con gran frecuencia una supresión tan intensa, que produce una respuesta insuficiente a la estimulación ovárica,por lo que se han propuesto disminución de la dosis del análogo a la mitad de la dosis habitual,
así como administrarlo solamente en la fase lútea del ciclo anterior.
El protocolo corto se ha utilizado con mayor frecuencia en este tipo de pacientes, ya que intenta
aprovechar el efecto "flare up" del análogo, para potenciar el efecto de las Gn exógenas, y cuando
se consigue la desensibilización hipofisaria evitar el pico de LH (19).Ante los malos resultados se
han propuesto modificaciones de este protocolo, con mitad de dosis, el ultracorto (sólo tres días
de administración del análogo). Otra variante del protocolo corto es la preparación durante 2-3
ciclos anteriores administrando anticonceptivos orales, suprimiendo el funcionalismo ovárico.
Se están empleando los antagonistas, evitando la supresión previa de los análogos en pacientes con baja respuesta,disminuyendo la dosis totales de Gn así como los días de estimulación, con resultados esperanzadores, siendo para muchos grupos la primera línea de tratamiento en este tipo de pacientes.
Mujeres con reserva ovárica muy disminuida deben ser debidamente informadas de las escasas posibilidades de gestación con sus propios óvulos (20).
Cada vez van siendo más numerosos los estudios que relacionan una baja respuesta a la estimulación ovárica, como el primer signo clínico del efecto de la edad en el ovario, precediendo incluso
a cambios en el perfil endocrino (21).
C. Respuesta exagerada
Una hiperestimulación leve-moderada es la respuesta límite en la estimulación ovárica. La respuesta exagerada se da más frecuentemente en el ovario poliquístico, en el primer ciclo de estimulación y debido a una mayor sensibilidad de la mujer a las gonadotropinas o una dosificación incorrecta de ellas. Se acompaña de altas concentraciones de E2; tienen efecto negativo en la
receptividad uterina aunque no afecta la calidad embrionaria (22).
La respuesta rápida y exagerada a la estimulación nos obliga en ocasiones a tener que suspender la
administración de Gn durante un periodo de tiempo más o menos largo (coasting), hasta que descienden las cifras de E2. La calidad ovocitaria y la receptividad endometrial se pueden ver deteriorados con el coasting prolongado (23). El coasting previene el síndrome de hiperestimulación ovárica
(24); la mayor parte de los autores convienen en que cuanto más prolongado es el coasting, peores
resultados se obtienen. La punción folicular no evita la hiperestimulación severa, pero sí el diferir la
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transferencia embrionaria a ciclos posteriores tras su congelación, sobre todo con la mejora de los
resultados con embriones congelados. La cancelación del ciclo es otra alternativa a valorar en pacientes con grandes posibilidades de desarrollar el síndrome de hiperestimulación ovárica.
3. Características de la estimulación ovárica controlada
A. Tipo de protocolo
El primer embarazo logrado con FIV, en 1978 por Steptoe y Edwards,fue en un ciclo natural y con
la recuperación de un ovocito. Lo engorroso del procedimiento así como las bajas tasas de embarazo hicieron que fuese pronto abandonado y sustituido por ciclos con estimulación ovárica, en
sus comienzos con citrato de clomifeno, asociado o no a gonadotropinas urinarias (HMG), que
permitían la transferencia de 3 o más embriones con mayores probabilidades de embarazo y en
protocolo corto. La aparición de los análogos de la GnRH y su acción paradójica utilizados a dosis
altas, produciendo un hipogonadismo reversible en el funcionalismo ovárico, permitió su utilización
en FIV en protocolos largos, aumentando de una manera considerable los éxitos del procedimiento.
A.1.Protocolos con análogos GnRH
Se ha generalizado y sistematizado su uso (25). Su utilización a dosis altas y mantenidas, provoca
una respuesta inicial de liberación de Gn endógenas (flare up), seguido de una desensibilización hipofisaria con supresión mantenida de la secreción de Gn (down regulation), evitando los picos endógenos de LH y permitiendo un mayor sincronismo en el crecimiento folicular como respuesta a
la administración de Gn exógenas. Su utilización se puede realizar en:
a. Protocolo largo. Iniciando la administración del análogo en la fase lútea media, manteniendo
la dosis hasta la confirmación de la desensibilización hipofisaria y comienzo de la estimulación,
cuando se reduce a mitad de dosis durante todo el periodo de estimulación hasta la administración de HCG. Este protocolo requiere una mayor dosis de Gn y en ocasiones podemos encontrar
quistes ováricos por el efecto "flare up". La duración del ciclo es mayor de lo normal y en este tipo de protocolo existe una mayor necesidad de soporte lúteo (26).
b. Protocolo corto. Se inicia la administración del agonista el segundo día del ciclo y aprovechando la fase de "flare up" inicial se potencia la acción de las Gn exógenas, facilitando un mayor
reclutamiento folicular, requiriendo menos dosis de Gn.
A.2.Protocolo con antagonistas de la GnRH
Actúan de forma competitiva, bloqueando el receptor y en pocas horas provocan la supresión hipofisaria, deteniendo el crecimiento folicular, caída en la producción de E2 y supresión de la LH.
No se produce el efecto "flare up" como en los agonistas. Los estudios en fase III para todos los
antagonistas han dado unos resultados tanto en número de ovocitos, como en índices de fertilización y tasas de embarazo clínico ligeramente inferiores a los obtenidos con los análogos, sin significación estadística, pero con menor incidencia de hiperestimulación ovárica.
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Las características de los protocolos con antagonistas presentan una monitorización diferente a
los protocolos largos con agonistas, por lo que se requiere un aprendizaje. Con la cada vez mayor
experiencia acumulada en este tipo de protocolo, aconsejamos:
– Establecer el momento de la utilización del antagonista dependiendo no sólo del tamaño del folículo dominante (13-14 mm), sino de las cifras de E2 en el sexto día de estimulación, dando
más importancia a este último para la toma de decisión del inicio del antagonista.
– Tendencia a utilizar el menor número de días posibles el antagonista, sin correr riesgo de ovulación prematura.
– Valorar el aumento de Gn el día de comienzo del antagonista sobre todo si el E2 es bajo en el
primer control de estimulación.
En general el protocolo corto con antagonistas simplifica el ciclo, se utilizan menos dosis de Gn,
menos controles y generalmente menos días de estimulación, siendo menores las tasas de cancelación. Existen dos variantes:
a Dosis diaria (múltiple). La dosis mínima eficaz de aplicación diaria, que evita el pico de LH e
impide el crecimiento del E2 es de 0,25 mg, para los dos antagonistas que disponemos, cetrorelix (27) y ganirelix (28).
b. Dosis única (depot). De liberación retardada, la dosis mínima eficaz es de 3 mg, individualizando
el momento de la administración de la dosis dependiendo del tamaño del folículo dominante (29).
B. Dosis de inicio y duración de la estimulación
Tras la valoración inicial y el establecimiento del tipo de protocolo debemos precisar la dosis de
inicio de la estimulación. Hasta hace poco tiempo se han utilizado protocolos estándar para todas
las mujeres, generalmente con dosis altas de Gn, a pesar de que en muchas ocasiones estas respuestas no eran estándar. La mayor parte de las cancelaciones de los ciclos se deben a una incorrecta dosis inicial, tanto por defecto ante una baja respondedora, como por exceso ante una hiperrespuesta, de ahí la trascendencia que tiene una correcta valoración de la paciente antes de
iniciar la estimulación. La tendencia actual es realizar estimulaciones con menos dosis de Gn, aunque obtengamos un menor número de ovocitos y tengamos menos embriones. La administración
diaria de Gn, en cualquiera de los protocolos descritos, puede ser :
a. Dosis mantenidas partiendo de la dosis inicial establecida tras la evaluación previa en cada paciente. Si la respuesta es adecuada en cada control de la estimulación, tanto en el número de folículos en
crecimiento como en las determinaciones de E2, no se debe modificar la dosis siempre y cuando no se
acorte o prolongue excesivamente el número de días de estimulación, intentando que la duración de la
estimulación hasta la punción folicular sea una duración similar a la fase folicular de un ciclo natural.
b. Dosis decrecientes ( step-down). Es la situación que más se asemeja a lo que ocurre fisiológicamente en un ciclo normal. La dosis mayor de Gn en la fase inicial de la estimulación nos va a
permitir un mayor reclutamiento folicular y un crecimiento sincrónico.
c. Dosis crecientes (step-up). Es la situación menos utilizada en FIV. Se recurre a ella en situaciones en las que la respuesta, una vez iniciada la estimulación, es menor de la esperada con la dosis de inicio establecida.
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El primer control, generalmente realizado entre el 4º y 6º día de estimulación, es de gran importancia a la hora de tener que modificar la dosificación de Gn diarias y en ello juega un papel importante la concentración plasmática del E2, más que el número de folículos que se encuentran ya
en crecimiento; así una determinación de > 1.000 pg/ml o < 200 pg/ml, nos indica que tenemos
que reconsiderar el cambio de dosificación o el tipo de gonadotropina. Los controles posteriores
de la estimulación (ecográfico y hormonal) se realizan cada 1-2 días hasta el día de la administración de la HCG.
Cuando dos o más folículos llegan a 17 mm se administra la HCG urinaria, entre 5.000-10.000 UI
o rHCG a dosis de 250 mcg.
Optimización de la estimulación ovárica en FIV/ICSI
Entraña gran dificultad el realizar un estudio coste/efe c t i vo de la estimulación ov á r i c a , y a
que el resultado final depende de múltiples variables. Lo costoso del procedimiento globalm e n t e, depende en cierta manera del precio de las Gn, por ello la optimización de los recursos con las mayo res garantías de éxito lo debe tener siempre presente el especialista en
re p ro d u c c i ó n . Desde la aparición en el mercado las go n a d o t ropinas recombinantes existe
una gran controversia si mejoran o no los resultados respecto a las urinarias. En nu e s t ro
país la dife rencia de precio entre unas y otras es un factor a tener en cuenta. Los dos grandes metaanálisis comparativos no son concluye n t e s , incluso contradictorios en los re s u l t ados (30, 3 1 ) .
En general, los estudios con análisis de costos y resultados señalan más coste/efectivo la utilización
de FSHr. El único análisis que compara las tres Gn del mercado (FSHu, FSHr y HMG) predice un
índice acumulativo, en tres ciclos, del 57,1% para FSHr y 44,4% para FSHu y HMG. El costo medio
del embarazo en curso también es menor para FSHr, así como el coste incremental por embarazo
adicional (32). Resultados similares obtienen otros autores comparando solamente la FSH urinaria
y recombinante (33, 34).
Aspectos prácticos de la estimulación ovárica en FIV/ICSI
Resumir en un protocolo, cuyo fin es eminentemente práctico, unas normas de actuación, referente a la estimulación ovárica controlada en ciclos de FIV/ICSI, no es tarea fácil, sobre todo cuando
existen situaciones controvertidas en la comunidad científica mundial.
En lo que sí está todo el mundo de acuerdo es en la personalización y optimización de este tipo
de tratamientos. Podemos encontrarnos con:
1. Mujeres normo-respondedoras.
2. Mujeres con baja respuesta:
a. Edad y/o pruebas complementarias alteradas
b. Fallo ovárico oculto (joven)
c. Normalidad en parámetros pero baja respuesta a tratamiento estándar
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3. Respuesta exagerada:
a. SOP síndrome (obesidad, hirsutismo, hiperinsulinismo, etc)
b. SOP ecográfico
La mujer clasificada como normo-respondedora, bien por la evaluación inicial como por respuesta a estimulaciones anteriores, es la que menos problemas nos va a dar; se puede utilizar protocolo largo, así como el corto con agonistas o antagonistas. Los resultados son similares en todas
las variables a analizar. El protocolo largo con agonistas suele ser la primera opción. El tipo de medicación a utilizar puede ser FSHr sola, o urinaria (no disponible en el mercado español) y/o HMG.
La dosis inicial puede ser variable, 150-300 UI de FSH, bien sola o asociada a 75-150 UI de acción
LH dependiendo de cada paciente. En estas pacientes se pueden optimizar costos utilizando menos dosis en la estimulación y en protocolo corto (mejor con antagonistas), con buenos resultados. "Step-down" o dosis mantenidas, son la manera recomendable de administrar las Gn, dependiendo de los contro l e s . La dosis habitual de HCG es de 7.500-10.000 UI bien urinaria o
recombinante.
En las pacientes con respuesta exagerada con síndrome de SOP se utiliza protocolo largo
de análogos como primera línea de actuación. La FSH sola es la mejor opción para este tipo de
pacientes, a dosis entre 100-200 UI como dosis de inicio. El protocolo corto con antagonistas y
dosis bajas de FSH (100-150) es otra alternativa para este tipo de pacientes. No es aconsejable
la administración de HMG por su acción LH en pacientes con mayor riesgo de hiperestimulación ovárica. La dosis inicial tiene que ir encaminada a una estimulación mantenida, con un mínimo de días de estimulación con FSH (10-11 días) y intentando evitar el coasting. No está justificada la pauta "step down" porque en este tipo de pacientes el reclutamiento folicular no es
problema. La dosis de HCG a administrar es de 5.000-7.500, dependiendo del riesgo de hiperestimulación.
En las pacientes con posible respuesta exagerada y SOP ecográfico (no síndrome), los
protocolos deben ser iguales en lo que respecta a dosis de inicio de FSH, dosis de HCG etc, teniendo en estas pacientes mejores resultados en todas las variables a analizar, que las pacientes del
grupo anterior.
La baja respuesta es, junto con el SOP síndrome, donde tenemos peores resultados a la estimulación y donde es más difícil establecer pautas. Pensamos que de manera global y para todos los
subgrupos por igual, la primera opción es el protocolo corto, intentando evitar el frenaje previo,
siendo los antagonistas la primera opción terapéutica a valorar. Este tipo de pacientes se beneficia
en gran medida al asociar a la FSH la acción LH. La dosis de inicio debe ser alta, 300-450 UI de
FSH con 75-150 de acción LH. Los días de estimulación se suelen acortar respecto al protocolo
largo, siendo de mal pronóstico toda estimulación que supere los 12 días de administración de
FSH. La administración de Gn en "step down" puede ser la aconsejable, excepto en protocolos con
antagonistas, donde puede estar justificada la modalidad "step up" a partir de la administración del
antagonista. La HCG se administra a dosis de 7.500-10.000, bien urinaria o recombinante.
En la tabla siguiente se encuentran, en cada grupo de pacientes, los tipos de protocolo a utilizar, la
dosis de inicio, el tipo de Gn a utilizar, así como la duración media óptima de la estimulación en
días (Tabla V).
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TABLA V
Tipo de mujer
Ciclo
Dosis Inicio
(FSH)
Tipo
medicación
Duración
FSH (días)
Normorespuesta
1. Largo
2. Corto
(Agonista/Antagonista)
rFSH
sola o con
HMG o rLH
10 ± 1 (largo)
9 ± 1 (corto)
SOP
Síndrome
1. Largo
2. Corto (Antagonista)
rFSH sola
no HMG/rLH
Mínimo 10
Evitar Coasting
SOP
Ecográfico
1. Largo
2. Corto (Antagonista)
150-300 FSH
+ (Opcional)
75-150 LH
150-200 FSH
/
100-150 FSH
150-200 FSH
/
100-150 FSH
rFSH sola
no HMG
ni LHr
Mínimo 10
Evitar Coasting
Baja
Respuesta
1. Corto (Antagon)
2. Corto
(Agonista a baja dosis)
3. Largo
(Agonista a baja dosis)
300-450
+
75-150 LH
rFSH
+
HMG o rLH
> 12
mal pronóstico
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Complicaciones, riesgos y contraindicaciones de la estimulación
ovárica
La administración de fármacos como estimuladores de la ovulación se ha utilizado desde hace más
de 25 años. En la actualidad todavía se producen complicaciones a corto, medio y largo plazo que
pueden ser directamente imputadas a dicho tratamiento.
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Complicaciones, riesgos y contraindicaciones de la estimulación
ovárica
La administración de fármacos como estimuladores de la ovulación se ha utilizado desde hace más
de 25 años. En la actualidad todavía se producen complicaciones a corto, medio y largo plazo que
pueden ser directamente imputadas a dicho tratamiento.
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
Las complicaciones de la inducción de la ovulación descritas son el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), la gestación múltiple, el riesgo potencial de cáncer de ovario y la enfermedad tromboembólica.
Las contraindicaciones de la inducción de la ovulación están directamente relacionadas con los posibles efectos adversos de los fármacos utilizados para estimular los ovarios. Así mismo, debemos tener en cuenta las patologías previas de las mujeres que se van a someter a estimulación ovárica,que
por el incremento de los estrógenos circulantes desencadene una exacerbación de los síntomas y
signos o un brote de la enfermedad en remisión hasta este momento. Debemos tener en cuenta, en
este sentido, las pacientes afectas de enfermedades sistémicas autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistémico, determinadas neoplasias estrógeno dependientes como el cáncer de mama, y tumores uterinos como miomas submucosos o intramurales de tamaño superior a los 4 cm de diámetro.
Síndrome de hiperestimulación ovárica
Introducción
El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es una respuesta suprafisiológica de los ovarios
tras la administración exógena de fármacos para la estimulación de los mismos. Esta respuesta
puede considerarse, casi de manera exclusiva, como una complicación iatrogénica causada por el
uso de hormonas para la estimulación ovárica en ciclos de reproducción asistida y desencadenada
tras la administración de la gonadotrofina coriónica (hCG).
La respuesta suprafisiológica desencadena un aumento de la permeabilidad vascular que, en
consecuencia, reduce el volumen intravascular a favor del espacio extravascular, con la consiguiente posible afectación de los sistemas hepático, renal, hematológico y la función pulmonar y
cardíaca.
Los riesgos, y en ocasiones la gravedad del cuadro clínico, ha propiciado múltiples teorías acerca
del mediador desencadenante del síndrome, sin que, hasta el momento, se haya conseguido reconocerlo, para poder modificar la aparición o la evolución del mismo.
Epidemiología
El aumento de las técnicas de reproducción asistida que se realizan ha llevado a un consiguiente
incremento de la incidencia de este síndrome. Los casos leves son muy frecuentes entre las mujeres que se someten a una hiperestimulación controlada. En esta forma leve se han descrito unas
frecuencias que alcanzan el 33% (1). Para las formas moderadas se han descrito frecuencias de un
4% (2). La frecuencia de los estadios graves varía entre un 0,5 y un 1% (3).
Diagnóstico y Clasificación
El SHO presenta diversos grados de intensidad, siendo su conocimiento fundamental para poder adoptar una actitud terapéutica adecuada. Existen varias clasificaciones, siendo la más utilizada la de Golan de 1989 (4), en la que sus autores clasifican la sintomatología en Grados:
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Grado 1: Distensión abdominal + Molestias abdominales
Grado 2: Grado 1 + náuseas, vómitos y/o diarrea. Ovarios de 5-12 cm
Grado 3: Grado 2 + Evidencia ecográfica de ascitis
Grado 4: Grado 3 + Evidencia clínica de ascitis y/o hidrotórax o dificultad respiratoria
Grado 5: Grado 4 + Hipovolemia clínica, hemoconcentración, alteraciones de la coagulación
y disminución de la función y perfusión renal.
La clasificación según estadios depende de los Grados de sintomatología:
Estadio leve: Grados 1 y 2; Estadio Moderado: Grado 3; Estadio severo: Grados 4 y 5
Factores de riesgo
1. Edad joven. Son especialmente sensibles a las gonadotrofinas por una mayor dotación folicular y
un mayor número de receptores para ellas.
2. Bajo índice de masa corporal. Se debe tener en cuenta a la hora de ajustar la dosis de gonadotrofinas.Algunos autores no lo consideran un parámetro de riesgo del SHO.
3. Síndrome del ovario poliquístico. Las mujeres con un gran número de folículos antrales al inicio de
un ciclo de hiperestimulación ovárica controlada, junto con unas concentraciones elevadas de IGF1, tienen una mayor sensibilidad a las gonadotrofinas, favoreciendo el riesgo de SHO. El signo ecográfico de "collar" también se ha relacionado con el riesgo de SHO (5).
4. Historia previa de SHO. Existe un consenso general para aceptar que las pacientes con una historia previa tienen mayor riesgo de recurrencia.
5. Concentraciones de estradiol (E2), número y tamaño folicular y número de ovocitos recuperados. Los niveles arbitrarios por encima de los cuales una mujer está en riesgo de SHO son discutibles. Las elevadas concentraciones de E2 pueden ser más una consecuencia del elevado funcionalismo ovárico que
su causa. No todas las mujeres con concentraciones elevadas E2 desarrollan un SHO. Enskog (6) realizó un estudio prospectivo en el que no encontró diferencias significativas en las concentraciones de
E2 entre los grupos de SHO severa, SHO moderada y leve y los grupos control. El número y tamaño
de los folículos se ha implicado como factor de riesgo del SHO (7). El número de oocitos recuperados es un parámetro más objetivo del hiperfuncionalismo ovárico que predispone al SHO (8).
6. Gestación. Esta se correlaciona fundamentalmente con el riesgo de un SHO tardío.
7. Historia de alergia. En el estudio de Enskog (6) antes mencionado, encuentra que el 50% de las
mujeres que desarrollaron un SHO severo tenían antecedentes de alergia. El papel de la histamina se ha relacionado como agente mediador en el mecanismo fisiopatológico del SHO (9).
Sintomatología
Los síntomas clínicos de náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden aparecer a las 48 horas de la
administración de la hCG. Esta sintomatología empeora con los días, apareciendo sobre el 7º día
tras la hCG evidencia clínica de ascitis.
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
Si la mujer queda gestante, la sintomatología empeora por la hCG endógena de la propia gestación.
El fenómeno básico que se produce es el aumento de la permeabilidad capilar, lo que provoca un
efecto de pérdida de líquido del espacio vascular hacia un "tercer" espacio. Esta depleción del compartimiento vascular afecta al riñón desencadenándose una insuficiencia renal prerrenal que se manifiesta por una oliguria y alteración de los electrolitos. Además se pueden asociar con frecuencia,
derrame pleural, derrame pericárdico, alteraciones de la coagulación y disfunción hepática.
Prevención
Antes de la administración de la hCG, y en base a la identificación de los posibles factores de riesgo, podemos adecuar las dosis de gonadotrofinas y los esquemas terapeúticos, realizar un coasting
(interrumpir la administración de gonadotrofinas, manteniendo la del agonista de la GnRH) y, en
último extremo, la cancelación del ciclo evitando la administración de hCG.
Tras la administración de la hCG se puede realizar una aspiración precoz de los folículos de un
solo ovario, la infusión de albúmina u otras soluciones coloides que aumenten la presión oncótica,
evitar el mantenimiento de la fase lutea con hCG, y la no transferencia de los embriones (congelación de los mismos) para evitar la gestación y posible agravamiento del cuadro clínico.
Los regímenes terapéuticos con antagonistas de la GnRH permiten desencadenar el pico ovulatorio
con un agonista de la GnRH, y de esta manera evitaríamos la administración de hCG, la cual está directamente relacionada con el desencadenamiento del síndrome en las pacientes con alto riesgo.
Enfoque terapéutico
El tratamiento debe realizarse en función del grado de intensidad.
En las pacientes con un SHO en estadio leve (grados 1 y 2) se recomienda reposo y tratamiento
sintomático.
En las pacientes con SHO moderado (Grado 3) realizaremos:
Observación ambulatoria
Control ponderal
Control de diuresis
Monitorización ecográfica
Control analítico:
Hemograma, Ionograma
P. Coagulación, F. renal
F. hepática, Prot. totales
En el SHO grave el estado clínico de la paciente puede deteriorarse rápidamente pudiendo aparecer complicaciones multisistémicas, por lo que el ingreso en una unidad hospitalaria es obligatorio.
Debe realizarse una valoración clínica y analítica diaria.
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El tratamiento ha de basarse en el control de los fluidos, la prevención de los fenómenos tromboembólicos y el tratamiento de la ascitis.
Hospitalización
• Rx tórax
• Ecografía abdominal
• Control analítico diario
• Control hemodinámico
• Control ponderal (peso, circunferencia abdominal)
• Control diuresis
Dentro del manejo de fluidos debemos tener en cuenta la cantidad de cristaloides administrados
dependiendo de la diuresis, la ingesta oral de agua, y en caso de necesidad, según la presión venosa
central. Administraremos albúmina a la dosis de 50 g cada 8-12 horas para aumentar la presión
oncótica y así "rescatar" el líquido del tercer espacio.
Si la paciente presenta oliguria debemos administrar diuréticos en bolus o perfusión continua (furosemida bolus de 20-40 mg intravenosos (i.v.) o perfusión continua de 40-60 mg/h hasta un máximo de 1g diario) siempre asociado a la administración de líquidos (i.v.) que recuperen la hemoconcentración y de esta manera la perfusión sanguínea renal.
La administración profiláctica de heparina es discutida, pero sería recomendable en los casos de inmovilización prolongada. En caso de alteración aguda de la coagulación o de una trombosis, debe
administrarse una pauta terapéutica de heparina.
El tratamiento médico del SHO hace revertir la ascitis en la mayoría de los casos. Por lo tanto, la
paracentesis evacuadora ha de reservarse para aquellos casos de retraso en la disminución de la
ascitis que conlleve a una tensión abdominal y diafragmática severa.A pesar de la atenuación o desaparición del mecanismo desencadenante del aumento de la permeabilidad capilar, la ascitis puede
perpetuarse por un fenómeno mecánico.
Mecanismo de perpetuación de la ascitis en el SHO
Ascitis
↑ Presión
intraabd.
↓ Retorno
venoso
↓ Perfusión
periférica
↓ Gasto
cardíaco
↑ Permeabilidad
Acidosis
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INDUCCIÓN / ESTIMULACIÓN DE LA OVULACIÓN
Los criterios para el ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos serán: la insuficiencia renal que
no revierta con el tratamiento descrito, los fenómenos tromboembólicos y el síndrome de dificultad respiratoria (SDRA).
En resumen, debemos decir que el mejor tratamiento del SHO es la prevención, ya que se desconoce el factor desencadenante del mismo que nos permitiría tratar de otra manera que no sea,
como hasta ahora, la sintomática.
Gestación múltiple
Introducción
El incremento de las gestaciones múltiples se corresponde con el inicio de la utilización de las gonadotrofinas para la estimulación de la ovulación. En el grupo de mujeres tratadas la frecuencia de
gestaciones dobles fue de un 20%, siendo mucho menor para gestaciones triples o de más (<5%).
Con el incremento del número de ciclos de estimulación ovárica y de las indicaciones (esterilidad
de causa desconocida por ejemplo) las frecuencias han aumentado de manera alarmante. Las gestaciones múltiples suponen un gran impacto en la morbilidad y mortalidad perinatológica, además del
elevado coste médico y social que representan.
Frecuencia
Esta tabla recoge los datos publicados en la literatura que resumen las frecuencias de gestación
múltiple para las diferentes técnicas de reproducción asistida.
Gestaciones Múltiples
Tratamiento de esterilidad
Dobles (%)
Triples (%)
Ninguno
1.2-2
0.015-0.053
Inducción de ovulación
Clomifeno
6.3-12.3
0.5
Gonadotrofinas
14.8-40.9
4.5-7.7
GnRH pulsátil
8.3-13.4
2-5
Reproducción asistida
FIV-TE
11-53
4.1-8.3
GIFT
18.1-23.9
2.1-8.1
ZIFT
25.8
8
Norwitz ER (10)
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Más de 3 (%)
0.00017
0.3
0.6-3.8
<0.1
0.4-6
2.1
<1
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Factores de riesgo
Como variables independientes, en estimulación de la ovulación con coito programado, o inseminación artificial conyugal o de donante, son: la edad de la mujer (11), niveles elevados de estradiol el
día de administración de la hCG (11, 12), elevado número de folículos intermedios (13-15 mm)
(12), el número de espermatozoides inseminados (13), la dosis media de gonadotrofinas diarias (11).
En fecundación in vitro los factores que van a intervenir en la posible gestación múltiple serán: la
calidad de los embriones (11), la edad de la mujer (11, 14), el número de embriones transferidos
(11, 14), y el número de embriones disponibles en el momento de la transferencia (14, 16).
Riesgo perinatológico
En la tabla se resumen los datos más relevantes de la literatura en relación al riesgo perinatológico
de premadurez fetal por parto pretérmino en relación a la gestación múltiple. Los factores clínicos
que pueden estar asociados a un parto pretérmino en las gestaciones múltiples son: sobredistensión
uterina, infección, rotura prematura de membranas, polihidramnios e incompetencia cervical.
Resultados perinatales dependiendo del número
de fetos en gestación
Número
de fetos
1
2
3
4
5ó+
Edad gestacional
Parto <37 S
media en el momento
(%)
del parto
40
1017
36
4217
3319
83-10020
21
31
10022
?
100
Parto <28 S
(%)
Mortalidad perinatal
(Frec. X 1.000 RN)
0.717
4.717
1020
20-2520
?
9.718
52.718
41-138.518
119-14723
25022
Prevención
En las mujeres que se van a someter a tratamientos estimuladores de la ovulación, solamente debemos adecuar las dosis de los fármacos a administrar a cada paciente en función de su peso,
edad y a la posibilidad de que se trate de una mujer con factores de riesgo de hiperrrespuesta
(p.e: SOP).Además, hemos de extremar los controles ecográficos y analíticos para detectar, a tiempo de poder cancelar el ciclo, una posible respuesta exagerada de los ovarios.
En los ciclos de FIV-TE hemos de procurar transferir el número mínimo de embriones de buena
calidad que permita optimizar la tasa de gestación para cada mujer. Para ello tendremos en cuenta
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los factores de riesgo que anteriormente hemos descrito, aunque debería ser una práctica habitual
no transferir más de 2 embriones en cada tratamiento. Algunos casos (edad, varios intentos previos fallidos, calidad y número total de embriones) se utilizan como argumento para transferir 3 o
más embriones, aunque en la actualidad éstos son altamente discutibles.
Tratamiento
Desgraciadamente en España la tasa de gestaciones múltiples es muy elevada, aunque cada vez son
más los especialistas de la esterilidad que están concienciados de que no deben sacrificar el incremento de éstas para aumentar sus resultados positivos en cuanto a tasa de gestación.
Como tratamiento solamente disponemos de la reducción selectiva de embriones. En general, se
recomienda la reducción para aquellas gestaciones de tres o más embriones, aunque no hay suficientes estudios fiables a largo plazo que demuestren que la reducción de tres a dos mejore el
pronóstico de la gestación (24). La técnica se realiza entre la 9 y 10 semana de gestación si se realiza vía vaginal, o entre la 10 y 12 semana si es vía abdominal. Las complicaciones de la técnica son
la infección y la pérdida de los demás fetos asociada a una posible infección, rotura precoz de
membranas, o al inicio de un parto extremadamente prematuro. El riesgo se ha cuantificado en un
8-9% (25), que es similar a la de una gestación doble tras una técnica de reproducción asistida
(26). Se han descrito un 5% de pérdidas de la gestación tras 4 semanas del procedimiento (27).
La reducción embrionaria debemos considerarla como una posible solución a ofertar a las parejas
que se someten a tratamientos de estimulación ovárica para solucionar su esterilidad, cuando las
medidas preventivas para evitar la gestación múltiple han fallado, no como una alternativa preventiva en sí misma.
Enfermedad tromboembólica
La incidencia de enfermedad tromboembólica asociada a la estimulación ovárica es muy baja. Las
complicaciones tromboembólicas pueden ser tanto venosas como arteriales. El 75% de los casos
se producen en el árbol vascular venoso, más frecuentemente en el territorio de los vasos superiores (venas subclavias, axilares y yugulares). En el 80% de los casos estas complicaciones tienen
relación con un SHO (28).
La coagulación depende de al menos siete sistemas complejos e interrelacionados entre sí: el endotelio, el tono vascular, el flujo sanguíneo, las plaquetas, los factores de coagulación, el sistema fibrinolítico y los factores plasmáticos inhibidores. Los esteroides sexuales disminuyen el tono vascular, contribuyendo a la dilatación de las venas periféricas enlenteciendo, de esta manera, el flujo
sanguíneo. Las arteriolas periféricas también se dilatan durante el tratamiento estimulador de los
ovarios (29). Los resultados acerca del efecto de los estrógenos sobre la adhesión y agregación
plaquetaria son contradictorios (30). El factor tisular liberado por el endotelio, también puede ser
liberado por los monocitos circulantes (31). Este fenómeno tiene relación con las concentraciones
de estrógenos circulantes. El factor tisular es el responsable de interaccionar con el factor VII (de
liberación plaquetar) y el Ca2+ para activar la cascada de coagulación. La proteína C activada (aPC)
es un importante factor proteolítico que inactiva el factores V y VIII. Una disminución de la respuesta a la aPC (aPC resistencia) se ha podido demostrar en familias con tendencia a la trombosis
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(32). La resistencia a la aPC se ha asociado a la mutación (Arg506-Gly) en el gen del factor V (Mutación de Leyden) (33). Aunque durante la gestación se ha demostrado una reducción de la aPC
en el 57% de las mujeres gestantes no portadoras de la mutación, durante la estimulación ovárica
en ciclos de FIV hay controversias. Mientras Wramsby (34) no encuentra diferencias respecto a un
grupo control, Curvers (35) encuentra una reducción significativa. Este autor obtiene una buena
correlación entre las concentraciones de estradiol y la resistencia a la aPC (35).
Pacientes portadoras de anticuerpos antifosfolípido sometidas a hiperestimulación ovárica controlada, pueden presentar una exacerbación de una complicación trombótica que puede ser grave como
en el caso de un infarto cerebral descrito recientemente (36). Es recomendable realizar un estudio
de trombofilia en pacientes de riesgo (antecedentes personales o familiares de trombosis) (37, 38).
En el SHO, los factores mecánicos (ovarios aumentados, ascitis, reposo), junto con la hiperestrogenemia y la hemoconcentración serán determinantes en el elevado riesgo de fenómenos trombóticos en estas pacientes, lo que nos debe llevar a realizar un tratamiento profiláctico con heparina.
Cáncer
Introducción
El cáncer de ovario representa el 4% de todos lo cánceres femeninos, aunque supone la cuarta causa de
mortalidad relacionada con cáncer. En Europa se diagnostican 26.000 nuevos casos cada año. La curva de
incidencia aumenta con la edad, hasta la menopausia, momento en que ésta sufre una inflexión importante.A pesar de los tratamientos agresivos utilizados, la tasa de supervivencia a los 5 años es del 40-50%.
Las primeras mujeres que se sometieron a ciclos de estimulación de la ovulación tienen en la actualidad entre 50 y 60 años. Existen datos controvertidos que relacionan el cáncer de ovario a los
tratamientos de estimulación de la ovulación.
Teorías patogénicas
1. Teoría de Fathalla (39) y de Casagrande (40), o teoría de la incesante ovulación.
Según esta teoría, existe una relación entre el riesgo de cáncer de ovario y la tasa acumulada de
ovulaciones. Cuando se produce una ovulación, tiene lugar la rotura del epitelio ovárico acompañada de una reparación mediante una proliferación celular epitelial superficial. Pueden producirse
inclusiones del epitelio en el estroma. Esta proliferación epitelial es susceptible de mutaciones, dando lugar a una transformación maligna del epitelio.
2. Teoría gonadotrófica.
Puesto que el cáncer de ovario afecta fundamentalmente a mujeres postmenopaúsicas, es razonable sugerir la responsabilidad de las gonadotrofinas circulantes en su génesis. Estas gonadotrofinas
estimulan la proliferación de la superficie epitelial debido a una actividad mitótica incrementada.
3. Factores genéticos y factores de crecimiento.
La existencia de casos familiares de cáncer de ovario se explica por anomalías genéticas, que implican a oncogenes y antioncogenes. En un alto porcentaje de casos de cáncer de ovario se observa
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una delección en el brazo largo del cromosoma 17 (mutación BRCA 1) correspondiendo la pérdida alélica 17q a la pérdida de genes supresores tumorales. Lo mismo ocurre con la pérdida alélica
del cromosoma 13 (mutación BRCA 2).
En más de un 60% de los cánceres de ovario se detectan receptores del Factor de crecimiento
epitelial (EGF). Una elevada tasa de receptores es un signo de mal pronóstico.
Estimuladores de la ovulación y cáncer de ovario
Aproximadamente el 10-15% de las parejas presentan esterilidad. De éstas, alrededor del 20-40%
precisarán tratamiento de estimulación de la ovulación.
La mayoría de los estudios que analizan el impacto de la estimulación de la ovulación sobre el cáncer de ovario son retrospectivos, casos y controles o estudios de cohorte, con las consiguientes limitaciones metodológicas. Además, existen múltiples factores de confusión (menarquia, uso de
anovulatorios, paridad, antecedentes familiares) que hacen tremendamente difícil la evaluación. El
tiempo transcurrido entre la utilización de estimuladores de la ovulación y la aparición del cáncer
(50-60 años de edad) es demasiado largo para poder hacer una correcta valoración de causa-efecto. Hay que tener en cuenta que existen diferentes tipos histológicos y grados de malignidad, lo
que contribuye a dificultar la correcta valoración acerca de la causalidad del cáncer de ovario en
mujeres que fueron en su día tratadas con estimuladores de la ovulación.
En 1992 Whittemore (41) publicó un sondeo sobre los factores de riesgo del cáncer de ovario, a
partir de 12 estudios de casos y controles. En total se analizaron 2.197 casos de mujeres con cáncer de ovario y 8.893 mujeres control. Encontró un efecto protector del embarazo y la anticoncepción oral, pero encontró un aumento del riesgo de cáncer de ovario en mujeres tratadas con
inductores de la ovulación de 2,8 veces respecto a la población general. Este aumento es de 27
veces si la mujer es nulípara, y 1,4 veces si tenía algún hijo. Este trabajo presenta problemas metodológicos que hacen pensar en la fiabilidad de los resultados. No describe las causas de esterilidad,
los protocolos de estimulación son diferentes, no describe el tipo ni la dosis ni la duración de la
medicación usada. La principal contribución de este trabajo fue alertar sobre la posible relación del
cáncer de ovario y la inducción de la ovulación.
Rossing (42) en 1992 hizo un estudio acerca de la influencia del citrato de clomifeno en una cohorte de 3.837 mujeres estériles comparadas en un registro de cáncer de Washigton. Observó un
aumento del riesgo de cáncer de ovario de bajo potencial (OR: 2,5), no siendo significativo para
los cánceres invasivos.
Franceschi (43) en 1994 no encontró relación entre el cáncer de ovario y el tratamiento de inducción de la ovulación en un grupo de 195 mujeres con cánceres epiteliales de ovario y 1.339 mujeres control.
Potashnik (44) en 1999 hizo un estudio prospectivo, estudiando 1.197 mujeres estériles, seguidas
durante una media de 17,9 años. No encontró un aumento del riesgo de cáncer de ovario respecto a la población general, ni en las mujeres estériles expuestas a inductores de la ovulación respecto a las no expuestas. El autor informa sobre las causas de esterilidad, tipo de tratamiento, dosis y
tiempo de tratamiento. En cambio, no da datos sobre la historia familiar ni sobre la utilización de
anovulatorios, factores que pueden distorsionar los resultados.
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Discusión
Entre el cáncer de ovario y la esterilidad se observan estrechas relaciones. Sin embargo, las propias causas de la esterilidad representan una importante fuente de heterogeneidad. Muchos autores reconocen el importante papel de la propia esterilidad por la ausencia de gestación, como factor de riesgo del cáncer de ovario.
Aunque no se ha demostrado con seguridad la relación entre la estimulación de la ovulación y
cáncer de ovario, los estudios publicados parecen demostrar que el riesgo carcinogénico puede
aumentar en algunos subgrupos de mujeres estériles sometidas a este tipo de tratamiento. Debemos sospesar el beneficio de obtener un embarazo (como efecto protector del cáncer de
ovario), frente al riesgo del tratamiento estimulador de la ovulación para conseguir dicho embarazo.
Para evaluar el riesgo oncogénico de los tratamientos estimuladores, se requieren estudios epidemiológicos prospectivos con un diseño que limite los posibles sesgos que reduzcan la fiabilidad de
los resultados.
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