NH3 + H3O NH3 + H2O pKa 5.80 NH2 a b τ π NH2 1 2 3 4 5 pKa
Anuncio
ANTIALÉRGICOS Trataremos en este curso los antihistamínicos y las drogas antialérgicas relacionadas. INTRODUCCIÓN: La histamina [2-(imidazol-4-yl)etilamina ] fue sintetizada y estudiados sus efectos en sistemas biológicos modelo antes de que fuera encontrada en los tejidos. NH3 N NH NH3 H3O + pKa 9.40 b 4 5 HN 3 2 a N 1 H N NH + H2O pKa 5.80 NH2 NH2 N NH En soluciones acuosas el equilibrio tautomérico del anillo imidazolico favorece aparentemente al derivado H-N en una proporción de 4:1. La forma base libre también, pero la forma cristalina de la sal monoclorohidrato prefiere el tautómero H -N A pH fisiológico existe un equilibrio de cationes tautoméricos con un porcentaje de mas del 98 % de monocatión, aproximadamente 3% de dicatión y casi nada de especie no protonada. Las dos formas protonadas son consideradas como las biológicamente activas. 1 Características Fisiológicas de la Histamina Es sintetizada en el aparato de Golgi de los mastocitos y basófilos por decarboxilación enzimática de la histidina. Esta conversión es catalizada por L-histidina decarboxilasa y utiliza fosfato de piridoxal como cofactor en este proceso. H O H O H HN P OH2C N HO N H N HN O M O N N -H2O P OH2C N H CH3 O M O Formación de Base de Schiff CH3 -CO2 CHO P OH2C H OH CO2H + N CH3 H Piridoxal-PO4= HN N H NH2 H Histidina HN P OH2C H H HN N N N + NH2 Piridoxal-PO4 M O = N H CH3 Histamina HN H N H O P OH2C N H CH2 N M O CH3 CH2 N M O HN N +H2O P OH2C N H CH3 2 Almacenamiento y liberación de Histamina Se almacena en las glándulas secretoras de los mastocitos como un complejo con condroitín sulfato. El mecanismo de liberación de la histamina se produce por activación celular de procesos de hipersensibilidad mediados por IgE. La hipersensibilidad inmediata se inicia cuando moléculas de alergenos se entrecruzan con los fragmentos Fab de las moléculas de anticuerpos IgE. También se libera histamina en presencia de otras sustancias químicas como: linfoquinas, citoquinas, leucotrienos, plaquetas, neutrófilos, monocitos, etc. Como resultado de la ocupación de los receptores H1 por la Histamina se produce la contracción del músculo liso de los bronquios y del sistema gastrointestinal. En la piel produce eritema, ardor e hinchazón. 3 Secuencia de eventos en la hipersensibilidad inmediata: El contacto inicial con un antígeno conduce a la síntesis específica de IgE por las células B (Linfocitos). La IgE segregada se une a los mastocitos o basófilos a través de los receptores de alta afinidad Fc (FceRI). Luego de la exposición al antígeno, se desencadena una reacción de hipersensibilidad inmediata por entrecruzamiento con moléculas de IgE. Se segregan numerosos mediadores químicos. Entre ellos: Histamina. 4 Receptores de Histamina Aspectos moleculares y mecanísticos Los receptores de Histamina se encuentran en varios tejidos y son tres: H1, H2 y H3 (es un autoreceptor). Los H1 se encuentran en el músculo liso de los bronquios, aparato gastrointestinal y útero. La contracción de los bronquios facilitada por la Histamina, produce una disminución de la entrada de aire a los pulmones. Como la Histamina aumenta la permeabilidad de los vasos, como consecuencia se produce edema. También se hallan en el SNC donde la hipersecreción de Histamina está asociada al adormecimiento. El receptor H1 tiene un 40% de homología con los receptores muscarínicos M1 y M2. Los H2 se encuentran principalmente en el estómago y al unirse a Histamina estimulan las células parietales con lo que se aumenta la secreción de ácido. Este receptor es más pequeño, que el de H1 pero presenta mucha similitud con él. Se conoce muy poco sobre las características y funciones de receptor H3. 5 Inhibidores de la liberación de Histamina Mecanismo de acción: estos compuestos no revierten los efectos de la liberación de Histamina una vez producida, pero previenen la liberación de la misma . CH3 H3C O O Na OOC O O COO Na OH O O CH3 Khellin O O O Cromolyn sodium CN OOC Na N CH2CH2CH3 O COO Na CH3 O HOOC N O N N COOH Cl O O Nedocromil sodium Lodoxamide N O N K N N N Pemirolast Potassium Khellin, es una cromona broncodilatadora obtenida de plantas y utilizada por los antiguos Egipcios para tratar la actividad espasmolítica de los bronquios. Estudiando las biscromonas se obtuvo Cromolyn que se desarrolló y salió al mercado. A pesar de que previene los broncoespasmos, no los detiene una vez que se indujo la constricción bronquiolar Cromolyn y el Nedocromil aparentemente inhiben la degranulación (y la liberación consecuente de Histamina) de los mastocitos. Lodoxamide tiene estructura y actividad biológica similar a Cromolyn . Pemirolast, con un tetrazol acídico como reemplazo isostérico de un ácido carboxílico se aprobó recientemente para uso oftalmológico. 6 Inhibidores de la acción de Histamina una vez liberada Antihistamínicos Historia: El primer antihistamínico fue descubierto por Forneau y Bovet quienes observaron que los animales de laboratorio eran protegidos de boncoespasmos inducidos con Histamina si eran tratados con Piperoxano. O O N Piperoxano Los Antihistamínicos, especialmente los antagonistas de H1 son útiles en el tratamiento de las alergias y los desórdenes inflamatorios mediados por Histamina, pero no otros. Estos compuestos no antagonizan los efectos de la Histamina en el estómago (secreción ácida) y corazón (efectos cronotrópicos e ionotrópicos positivos). Estas diferencias sugirieron la presencia de receptores H1 y H2 y llevaron al desarrollo selectivo de antagonistas de H2 para disminuir la secreción ácida del estómago. Consecuentemente caracterizó una tercera clase de receptores, los H3 en base a la actividad que tenían sobre ellos algunos agonistas y antagonistas selectivos. Los receptores H3 parecen ser autoreceptores que controlan la síntesis y liberación de Histamina presináptica y heteroreceptores que controlan la liberación de otros transmisores principalmente en el SNC. 7 Antihistaminicos de Primera Generación Son útiles y efectivos en el tratamiento de las respuestas alérgicas: rinitis, urticaria, alergias alimentarias, etc. RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD GENERAL La estructura general de los antagonistas de receptores H1 clásicos pueden ser representados por la estructura general de dos grupos aromáticos unidos a través de una cadena corta a una amina terciaria alifática . Los grupos aromáticos (Ar1, Ar2) son usualmente fenilos o fenilos sustituídos, tienilos o piridilos. Estos sustituyentes están unidos al grupo X que es un átomo de Nitrógeno en las etilendiaminas, un carbono unido a un oxígeno de un éter en las series etanolamina-éter o un átomo de carbono en las alquilaminas. El espaciador (SPACER) tiene usualmente dos o tres carbonos de longitud y puede ser un anillo, puede estar ramificado, ser saturado o insaturado. Los grupos R unidos a la amina alifática son usualmente grupos alquilos simples. 8 Antihistamínicos:Etilendiaminas Ejemplos de Antihistaminicos Etilendiaminas: Ar CH2 N X CH3 N CH3 Y Droga X Phenbenzamine CH CH Pyrilamine (mepyramine) N CH Tripelennamine (pyribenzamine) N CH Methapyrilene N CH Y Ar H3CO S Thonzylamine Compuesto Relacionado Antazoline N N H3CO C6H5 CH2 N N N 9 Antihistamínicos: Éteres de Etanolamina Relación Estructura-Actividad (REA) El prototipo de los aminoalquiléteres es la difenilhidramina (Benadril), un benzhidriléter todavía ampliamente utilizado como antialérgico aún medio siglo después de su introducción en el mercado de los fármacos. CH3 N CH3 R2 C O R1 X Drogas Difenhidramina Nombre comercial Benadryl Bromodifenilhidramina Clorodifenilhidramina Carbinoxamina Doxylamina Compuestos relacionados: Colistin Decapryn Unisom CH3 Ph C O Ph N Setastina (Lodeerix) p-Cl R1 R2 X H H CH Br H CH Cl H CH Cl H N H CH3 N CH3 Ph C O Ph N CH3 Clemastina (Tavist) - La sustitución por un grupo metilo en el carbono alfa al éter (R2), produce el compuesto activo: Doxylamine siendo los dos sustituyentes arilo:Fenilo (R1=H) y 2-piridilo (X = N). - La sustitución de los grupos arilo por p-Cl fenilo (R1) y 2- piridilo (X) produce compuestos activos (Carbinoxamina). - La homologación con carbonos adicionales entre el oxígeno y el nitrógeno básico y/o la incorporación de un anillo aumenta la actividad (Clemastina y Setastina) disminuyendo los efectos sedativos. - La sustitución de los anillos aromáticos transforma el carbono que los porta en quiral los que lleva a la obtención de enantiómeros con diferente actividad antihistaminica 10 Actividad Antihistamínica de Los Estereoisómeros de Clemastina Cl CH3 O H N CH3 Clemastina Droga Clemastina pA2 (Actividad) R,R S,S R,S S,R 9.45 7.99 9.40 8.57 ED50 (Efectividad) Isómero más potente 0.04 5.0 0.28 Esto muestra que el homólogo R,R ( que es que se vende en el mercado es más potente que el par enantiomérico S,S y que los enantiómeros S,R y R,S. Aparentemente el centro quiral que es importante es el del carbono benzhidrílico, mientras que el del anillo pirrolidínico tiene menor influencia. 11 Influencia de pequeños cambios en la actividad biológica de derivados de etanolamina O N O CH3 N CH3 CH3 CH3 Phenyltoloxamina (anitihistamina) Dif enilhidramina S N CH3 CH3 (débil antihistamina) F3 C H2 O CH CH2 C N(CH3)2 Fluoxetina (Inhibidor de la recaptación de Serotonina) 12 Antihistamínicos: Alquilaminas Hay una tercera clase de análogos en la cual el heteroátomo espaciador es reemplazado por un átomo de carbono. Por ejemplo: Feniramina, Clorfeniramina, Bromfeniramina y los isómeros E de los homólogos olefínicos. N CH3 N CH3 N Cl R R=H Pheniramina E-Pyrrobutamina (Pyronil) R=Cl Clorfeniramina (Clortrimeton) Dexclorfeniramina (Polaramina) R=Br Bromfeniramina Dexbromfeniramina(Disomer) N N H3C N CH3 N CH3 N CH3 Triprolidina(Actidil) CH3 Dimetindeno (Fornistat) Fenindamina (Nolahist) Los derivados con el anillo halogenado son ampliamente usados como antihistamínicos de venta libre para alergias estacionales suaves. Estos agentes se caracterizan por tener una larga duración de acción antihistaminica y disminuida la incidencia de efectos sedativos cuando se los compara con las series etilendiamina y etanolamina. Este cambio estructural introduce un carbono quiral cuando los dos anillos aromáticos son diferentes (Ejemplo: Fenilo y 2- Piridilo). 13 RELACIÓN Estructura – Actividad (REA) de alquilaminas Efectos estructurales y estereoquímicos - Se han observado diferencias en la potencia entre enantiómeros. Por ejemplo: los S-enantiómeros son entre 200 y 1000 veces más potentes que los R. - Los isómeros E- y Z de los alquenos, muestran marcadas diferencias de potencia en ensayos con tejidos, Por ejemplo: la E-Pirrobutamina es 165 veces mas potente que las Z y la E- Triprolidina es 1000 veces mas potente que la Z. - El Dimetindeno tiene rasgos similares a los dos anteriores en una estructura cíclica más compleja. - La diferencia observada de potencia entre ambos isómeros geométricos muestra que los dos anillos aromáticos probablemente tengan entornos de unión bastante diferentes. - Estas observaciones proveen evidencia que sugiere que se requiere una distancia de 5-6 Angstrons entre la amina terciaria alifática y uno de los anillos aromáticos en el sitio de unión al receptor. Distancia entre los sustituyentes Z N Cl Distancia entre los sustituyentes E 14 Antihistamínicos Tricíclicos Estructura General y Relación Estructura Actividad: Y X= C,CH,N, etc. X Espaciador N R1 Y= CH2, S, O, NH, CH2O, CH2CH2, CH=CH, etc. R2 Espaciador= dos o tres carbonos. R1, R2= Me o un anillo de cinco miembros. - Los dos anillos aromáticos pueden conectarse entre si a través de átomos adicionales, por ejemplo: heteroátomos como S u O, o a través de una cadena de dos o tres carbonos. - Las fenotiazinas ( Y=S, X=N) contienen cadenas alquílicas ramificadas o no, de dos o tres carbonos entre el nitrógeno fenotiazínico no básico y la amina alifática. - Difieren de los derivados fenotiazínicos antipsicóticos en los que la cadena es usualmente de tres carbonos de largo, no ramificada y carecen de sustitución en el anillo aromático. - Se necesita que los dos anillos aromáticos no estén en el mismo plano para unirse al receptor H1. - Los compuestos en los que el átomo de S ha sido reemplazado por dos metilenos, también son activos y tienen propiedades estimulantes del apetito por lo que se usan también en tratamientos de anorexia. - Algunos derivados tienen piridina en lugar de uno de los anillos bencénicos. 15 Ejemplos de Antihistamínicos tricíclicos Y Z Nombre comercial Droga Fenergan Prometazina Z Y CH3 N CH3 CH3 S N S Piratiazina N N Temaril Trimeprazina S N N CH3 CH3 Metdiazina Tacaril S CH3 N N CH3 OCH3 N N CH3 Ciproheptadina (Periactin) N CH3 Azatadina( Optimina) 16 Antihistamínicos de Segunda Generación No sedativos Los agentes que se han introducido al mercado en los últimos 20 años que tienen una selectividad H1 mejorada, escasa o ninguna propiedad sedativa y que tienen efecto antialérgico aparte de antihistamínico se llaman Antihistamínicos de Segunda Generación. Estos agentes no atraviesan la barrera Hematoencefálica probablemente debido a su naturaleza anfotérica (la mayoría son switeriones a pH fisiológico) Ejemplos más representativos: CH3 R CH3 HO C N H N N N N OCH3 OH Terfenadina (R=CH3) Fexofenadina (R= CO2H) Astemizol F Cl N N R CH N Cl Loratadina R= O C OCH2CH3 N O COOH Cetirizina Desloratadina (R=H) H3C HOOC N N CH O R CH3 N O H3C Acrivastina Ebastina (R=CH3) Carebastina (R=CO2H) 17 Terfenadina y Fexofenadina: CH3 R CH3 HO C N OH Terfenadina (R=CH3) Fexofenadina (R= CO2H) Fueron los primeros agentes de esta segunda generación de antihistaminas que incluyen a: Astemizol, Cetirizina y Loratadina. El metabolito ácido de Terfenadina, la Fexofenadina también se incluye en este grupo. La Terfenadina fue hace algunos años el más recetado de los antihistamínicos no sedativos (Teldane), pero con el tiempo se descubrió que podía producir en algunos pacientes peligrosas arritmias cardíacas concomitante a la asociación con otras drogas como Ketoconazol o Antibióticos Macrólidos. En la actualidad no se vende en los Estados Unidos. 18 ASTEMIZOL El Astemizol, es el producto de una extensa investigación sobre varios Benzimidazoles. Estos benzimidazoles, pueden ser considerados como 4aminopiperidinas en las cuales el grupo 4-amino porta los dos anillos aromáticos, uno en la estructura del Benzimidazol y el otro como un 4fluorfenilderivado unido a uno de los nitrógenos. Sus derivados Demetilastemizol y Norastemizol también son activos. También tiene efectos graves indeseados sobre el miocardio, como la Terfenadina. En presencia de otros medicamentos (sustratos e inhibidores de Citocromos ) muestra gran toxicidad. Se reportaron efectos adversos potenciales por interacción con otras drogas como: azoles antifúngicos, Claritromicina, Quinidina, Inhibidores de HIV proteasas, y otras drogas inhibidoras de la recaptación de Serotonina. La duración de la acción de Astemizol es demasiado prolongada . Se retiró del mercado en el año 2003 . N H N N N OCH3 F N Astemizol N H N N H N NH N N OH F F O-demetilastemizol Norastemizol 19 LORATADINA N N R Cl Loratadina R= O C OCH2CH3 Desloratadina (R=H) Loratadina está relacionada a los antihistamínicos tricíclicos de tercera generación y a los antidepresivos. No es sedante y ni ella ni su metabolito mayoritario Descarboetoxiloratadina (Desloratadina) está asociada a los potenciales efectos cardiotóxicos reportados para Terfenadina y Astemizol. La Desloratadina es un antagonista H1 y un inhibidor de la liberación de Histamina más potente. 20 Cetirizina Cl Cl CH N N O CH2OH Oxidación CH N Hidroxizina N O COOH Cetirizina La Cetirizina es el metabolito de oxidación del alcohol primario de Hidroxizina y fue ampliamente utilizado en Europa antes de llegar a nuestro mercado. Tiene la ventaja de poseer acción prolongada y es altamente selectivo para receptores H1. No tiene cardiotoxicidad reportada pero a pesar de que su estructura no lo permitiría presuponer (al tener carácter anfotérico parece penetrar menos al SNC) puede provocar somnolencia. Se ha desarrollado una formulación con un solo enantiómero para evitar este problema. En nuestro país se comercializa con el nombre: Salvalerg y Zyrtec. Acrivastina Es un congénere ácido de la Triprolidina en el que se ha adosado una cadena sutituída con un ácido carboxílico HOOC N N N N H3C H3C Triprolidina Acrivastina Tiene limitada penetración de la membrana hematoencefálica por lo que es menos sedante que la Triptolidina. 21 Ebastina y Carebastina H3C CH O R CH3 N O Ebastina (R=CH3) Carebastina (R=CO2H) HO C CH3 R CH3 N OH Terfenadina (R=CH3) Los benzhidriléteres de piperidinoles con N sustituyentes grandes como en Terfenadina son buenos antihistamínicos - La Ebastina, similar en estructura a Terfenadina es un antagonista H1 muy potente. - No son sedantes porque la función ácida en el caso de Carebastina impide atravesar la barrera hematoencefálica y tiene mejor vida media que el derivado metilado. 22 Antihistaminas de uso tópico Se usan para tratar ardor de ojos, congestión de la conjuntiva y eritemas en piel. O CH3 NC N CO2H N CH3 CH3 CO2H Ph F Levocabastina Oloptadina (Patanol) O CH3 N N N N O N CH3 O CH3 Emedastina O N N Cl Azelastina N CH3 Ketotifeno 23 Antiulcerosos La secreción de ácido gástrico se produce a nivel de las células parietales de la mucosa gástrica. Este proceso secretor ocurre vía un sistema H+/K+- ATPasa que intercambia iones hidronio (H3O)+ con iones potasio de la mucosa gástrica. Este proceso es regulado por varios mediadores a través de un sistema de receptores en la membrana de las células gástricas mencionadas: - Camino Histaminérgico: a través de H2, dependiente de AMPcíclico. - Receptores de Gastrina y Muscarínicos que regulan la secreción de ácido a través de procesos dependientes de iones calcio. - Las prostaglandinas de la serie E trabajan en oposición al camino Histaminérgico, inhibiendo la secreción de Histamina mediada por AMPc. - Otras células epiteliales de la mucosa gástrica influyen en los procesos mediados por Prostaglandinas protegiendo a la misma por secreción de bicarbonato y mucus. En muchos casos la hipersecreción de ácido gástrico parece estar asociada a la infección por Helicobacter pylori que podría producir una mucosa defectuosa y poco protectora del efecto ácido. Los Antagonistas de H2 se usan normalmente para el tratamiento de úlceras duodenales y gástricas, reflujo gastroesofágico desórdenes de hipersensibilidad al ácido patológicas y sangrado gástrico en pacientes enfermos. También se incluyen en los protocolos de tratamiento de H. Pylori de úlceras pépticas. 24 Antiulcerosos Requerimientos Estructurales Inhibidores del Receptor H2 R N Droga N Nombre Comercial Burimamida Cimetidina N X Tagamet Metiamida NHCH3 Y R X Y H CH2 S CH3 S CH3 S N C N S Relación Estructura-Actividad: - Al principio se mantuvo el anillo imidazol como en Histamina pensando que el mismo era indispensable para su actividad. Luego se observó que no lo era. - si se sustituye el H de C-4 del imidazol por un metilo se aumenta la actividad. - si se reemplaza el C por un S en la cadena lateral, da mejor actividad. El reemplazo por O no es tan eficiente. - si se agrega una unidad polar no básica como N-cianoguanidina se mejora la actividad (Cimetidina). - las guanidinas sustituidas con grupos atractores de electrones tienen la basicidad disminuida con respecto a guanidina a son neutras a pH fisiológico. Por eso son mejores sustituyentes que la tiourea de Burimamida y Metiamida. Burimamida es tóxico (produce agranulocitosos) y Metiamida se administra mal por vía oral. 25 - El reemplazo del anillo imidazol por otros anillos heteroaromáticos produce análogos muy activos, menos tóxicos y con actividad mejorada como: Ranitidina, Nizatidina y Famotidina Ar S H N H Droga NHCH3 C NO2 Ar Nombre Comercial Ranitidina Nizatidina Famotidina Zantac Axid CH3 H3C N CH3 H3C N NH2 Pepcid H2N N O S N N N S SO2NH2 NH2 S Ranitidina y Famotidina fueron introducidos al mercado poco tiempo después de Cimetidina y en pocos meses la desplazaron completamente del mercado hasta que aparecieron los Inhibidores de la Bomba de Protones. 26 Inhibidores de la Bomba de Protones OR3 R1 N N H Azufre quiral* Droga O * S R2 C H2 R4 N R1 R2 R3 R4 Omeprazol OCH3 CH3 CH3 CH3 Esomeprozol (Enantiómero S) Lansoprazol OCH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 CH2CF3 H CH3 (CH2)3OCH3 H OCH3 CH3 Rabeprazol Pantoprazol OCHF2 H H Omeprazol, Lanzoprazol y los análogos relacionados que se observan en el cuadro anterior producen la inhibición de la secreción ácida gástrica estimulada sin importar la causa de ese estímulo. 27 Inhibidores de la Bomba de Protones Mecanismo de acción: Inhiben irreversiblemente la enzima H+/K+-ATPasa ya que se unen a un residuo de Cisteína a través de un puente disulfuro: OCH3 H3C OCH3 H3C CH3 . .N S O H OCH3 CH3 NH NH OH H3CO H3CO OCH3 CH3 H3C S N H N H3CO OCH3 CH3 N S O NH H3CO H3C N O HN NH CH3 . .N S N H3 C OCH3 CH3 H3C -H2O N N NH N S S Cys813 ENZ N N S HS Cys813 ENZ H3CO H3CO 28 Tratamiento de Helicobacter pylori La mayoría de las úlceras pépticas están relacionadas a la bacteria Helicobacter pylori y a los tratamientos prolongados con AINES. Se trata con una combinación de antibióticos y con inhibidores de la bomba de protones simultáneamente. Usualmente se utilizan: Claritromicina, Amoxicilina y Omeprazol o sus derivados. Agentes proquinéticos Son drogas como el Cisapride que aumentan la presión del esfínter esofágico aumentando el peristaltismo y el vaciado del estómago por lo tanto contrarrestan los factores que producen esofagitis. F O CH2CH2CH2N Cisapride H3CO O N C H OCH3 NH2 Cl Prostaglandinas Las prostaglandinas tienen un efecto antisecretorio del ácido gástrico. Inhiben la adenilato ciclasa de las células parietales y por lo tanto la producción de ácido. Las prostaglandinas aumentan la secreción de mucus y de bicarbonato en las células adyacentes a la superficie de la mucosa. La única prostaglandina disponible para administración por vía oral en el mercado es el Misoprostol. Es un análogo sintético de las Prostaglandina E1 en la que se han hecho cambios en algunos carbonos para prevenir la metabolización. Se usan administradas con algunos AINES. 29 O O 9 11 8 COOH COOH 12 H3C 15 OH HO 16 HO Misoprostol H OH Prostaglandina E1 0 Antagonistas de los receptores H3 El receptor H3 se han descripto como autoreceptores que regulan la liberación de histamina. Ejemplos de Agonistas y Antagonistas de receptores H3 Agonistas HN N X NH 2 CH3 HN N NH2 NH HN Imetit X=S SKF 91606 X=CH2 R--metil Histamina N NH Immepip Antagonistas N NH S HN N S N H HN Cl Clobenpropit X N X= X= HN N S H C N O C CH2CH2CH2CH2 N H N H N N H NH Impromidina Tioperamida GT-2016 30
