1 Azoles. Los heterociclos aromáticos de cinco átomos con dos

Azoles.
Los heterociclos aromáticos de cinco átomos con dos heteroátomos, de los cuales uno es un
nitrógeno de tipo imina, se conocen con el nombre de 1,3-azoles y 1,2-azoles.
4
1,3-Azoles
N
3
Z = O (Oxazol),
NH, NR (Imidazol),
S (Tiazol)
2
5
Z
1
4
1,2-Azoles
3
5
Z = O (Isoxazol),
NH, NR (Pirazol),
S (Isotiazol)
N 2
Z
1
Pero también existen los benzoazoles aromáticos, azoles fusionados a un benceno, que su
química todavía no está del todo estudiada.
4
5
Benzo-1,3-azoles
N
6
3
2
Z
7
4
5
Benzo-1,2-azoles
Z = O (Benzoxazol),
NH, NR (Bencimidazol),
S (Benzotiazol)
1
3
6
N 2
Z
7
Z = O (1,2-Bencisoxazol),
NH, NR (Indazol),
S (1,2-Bencisotiazol)
1
4
3
5
2
Benzo-2,1-azoles
Z
6
7
N
1
Z = O (2,1-Bencisoxazol)
NH, NR (Indazol)
S (2,1-Bencisotiazol)
1
Oxazoles, Imidazoles y Tiazoles.
En estos compuestos el par de electrones del nitrógeno de tipo imina no forma parte del
sistema aromático, por lo que está localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube π del
sistema, razón por la cual los 1,3-azoles son básicos.
O
N
N
N
S
N
H
A pesar de que en las estructuras resonantes que presentan los oxazoles, imidazoles y
tiazoles se puede observar que hay densidad electrónica tanto en el nitrógeno de tipo imina
como en todos los carbonos, se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que el
heteroátomo en posición 1 tiene la mayor densidad electrónica seguido por el N-3, y en los
carbonos tiene el siguiente orden: C-5 > C-4 > C-2.
N
Z
Z
Z
Z
N
N
N
N
Z
Un caso especial son los 1H-imidazoles 4- ó 5-sustituidos, porque estos compuestos en
disolución presentan estructuras tautoméricas (isómeros).
R
R
NH
N
N
H
Imidazol 4-sustituido
N
Imidazol 5-sustituido
2
Algunos derivados de interés.
O
H2N
N
H2N
HO
O
OH
N
N
S
O
N
H
OH
Ditazol
(Antiinflamatorio)
NH2
H
H
OH
H
OH
N
H2N
Amifenazol
(Antagonista de barbitúricos y morfina)
Acadesina
(Cardioprotector)
CH3
O
O
NH
S
CH3
O
HN
H
CH3
N
HN
H2N
Sulfaguanol
(Antibacterial)
N
N
CH3
N
2-Isobutiltiazol
(Aroma a tomate, vino)
COOH
N
NH2
N
CH3
S
Detomidina
(Sedante)
H
CH3
N
CO2H
O
N
Oxaprozin
(Antiinflamatorio)
2-Aminotiazol
(Inhibidor tiroideo)
H
N
CH3
N
O
CH3
N
HO
N
CH3
NH2
S
L-Histidina
(Aminoácido esencial)
N
H
2,4,5-Trimetiloxazol
(Cocoa, café, hígado
de puerco cocinado)
CO2H
S
Bendazol
(Vasodilatador
coronario)
Luciferina
(Compuesto luminiscente
de la luciernaga)
S
CH3
O
HOOC
N
Benoxaprofen
(Analgésico,
antiinflamatorio)
CH3
N
O
Cl
N
Cl
N
N
CH3
1-Acetilimidazol
(Saborizante en tabaco
y pescado)
CH3
HO
N
S
H2N
Tiamina
(Vitamina B1)
3
Síntesis de oxazoles, imidazoles y tiazoles.
R2
R2
R2
NH
O
O
N
R3
R1
O
R3
O
R1
Z
R3
R1
Z
Z = O, NH, NR, S
R2
R2
X
NH2
NH2
O
R1
O
R3
O
R2
O
O
O
+
+
R3
R2
X
O
+
O
R1
R3
X
+
R1
HZ
Síntesis de Robinson-Gabriel
(Z = O)
R3
ZH
X
R1
Síntesis de Hantzsch
(Z = S)
Síntesis de Gabriel
(Z = S)
Síntesis de Blümlein-Lewy
(Z = NH)
R2
R2
O
H
N
+
3
R
1
N
H
R
Síntesis de
R3
Debus-Radziszewski
2 NH3
+
O
R1
O
La mayoría de las rutas sintéticas están basadas en obtener primero un compuesto de tipo
1,4-dicarbonílico (formato de 2-oxoetilo, N-(2-oxoetil)formamida, metanotioato de S-2-oxoetilo)
y su posterior ciclación NH3, H2S o H2O en medio ácido. Para la obtención del compuesto
tipo 1,4-dicarbonílico se han usado sustitución entre ácidos carboxílicos y sus derivados con
α-halocarbonilos o α-amino-, α-hidroxi- o α-mercaptocarbonilos. Algunas síntesis reportadas
para este tipo de sistemas son: Robinson-Gabriel, Gabriel, Hantzsch y de Blümlein-Lewy.
Para obtener imidazoles existe otra posibilidad sintética que es a partir de la condensación
de un compuesto 1,2-dicarbonílico, un aldehído y exceso de amoniaco (síntesis de DebusRadziszewski). Una modificación a esta reacción es cambiar un equivalente de NH3 por un
equivalente de R-NH2 para obtener imidazoles N-sustituidos.
Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo que explique
la formación del producto:
Ph
Ph
O
+
A
NH4OAc
LiBF4
Ph
O
o
120 C
N
CH3
Ph
N
H
CH3
4
Me
Me
Me
Me
O
N
N
Me
N
CH3CO2H
O
O
Ph
A
O
N
N
O
Ph
O
O
N
NH2
O
A
+
H2N
DMF
NAc
Br
O
O2 N
O
CO2Me
A
O2 N
N
EtOH, 50 oC
Br
Me
N
H
S
S
O
N
N
N
NH
O
A
POCl3
reflujo
O
Ph
N
O
+
Ph
A
H
NH2
CH3CO2NH4
+
Ph
Ph
N
K7Na3P2W18Cu4O68
CH2Cl2
Ph
Ph
CH3O
O
N
A
Reactivo de
Lawesson
BocHN
S
CH3
CO2Bn
5
O
Cl
OH
O
+
O
NH4OAc
A
N3
AcOH, 118 oC
Piridina, DMAP
N
o
0 C
N3
O
N
N
+
A
DABCO
THF, 45 oC
Br
N
CH3
S
Me
Me
H
Ph
Ph
N
N
N
+
A
NH2
O
N
O
EtOH
NH2
S
S
Me
O
H
N
O
O
O
O
O
O
O
CH3
CH3
Ph3P / I2 / Et3N
A
CH2Cl2
Temp. amb.
Ph
Ph
O
NH4OAc
A
+
LiBF4
Ph
o
120 C
O
N
CH3
Ph
N
CH3
H
Br
O
+
CH3
Cl
A
CH3
HS
NH
6
HO
OEt
OEt
+
A
N
BF4
CH3
OEt
O
EtOH, reflujo
4h
H2N
O
O
CH3
H
O
HN
N
O
+
A
Cbz
H2N
Br
HO
CH3
NH3 (líq.)
70 oC, 20 h
NH2
N
+
A
H2O2 / (NH4)2Ce(NO3)6
Sin solvente, 50 oC
SH
S
O
NH2
O
PEG
O
NH
CH3
O
+
A
DCC / DMAP
HO2C
SH
CH2Cl2
N
SH
TFA / EDC
PEG
N
CH3
Reactividad frente a electrófilos.
En los 1,3-azoles no se llevan a cabo con facilidad las reacciones de sustitución electrofílica
aromática, aunque el imidazol es el más reactivo a este tipo de reacciones pero el
mecanismo por el que se llevan a cabo es a través de la formación de la sal correspondiente.
Pero si el anillo se encuentra sustituido con un grupo donador de densidad electrónica hace
que se active hacia las SEAr.
7
E
N
G
N
E+
+
G
Z
H+
Z
G
G
N
N
E+
E
Z
+
H+
+
H+
Z
N
N
E+
E
G
Z
Z
G
G = Grupo donador de densidad electrónica; Z = O, NH, NR, S
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:
Br2
N
A
Ph
O
Benceno, reflujo
CH3
CH3
N
N
A
O
S
S
Cl3C
O2N
N
COCCl3
N
Ac2O / HNO3
A
(CH2)n
H2SO4
N
COCCl3
N
O2N
CH3
ArN2 BF4
N
O
NHCOCH3
A
NaHCO3, H2O
< 10 oC
8
CH3
CH3
N
N
1) A
O
2) H2O
CH3
CH3
N
N
H
H
H
CH3
N
ClSO3H
A
HO3S
NH2
S
CH3
O
CH3COCl
A
N
CH3
OSiEt3
N
Zn(OTf)2 / Piridina
O
CH3
CH2Cl2-THF
Temp. amb.
H
Cl
1) POCl3, DMF
2) H2O
A
(CH2)2Ph
CH3
N
H
N
O
N
S
H
HNO3
NH2
A
H2SO4
Reactividad frente a nucleófilos.
Si los 1,3-azoles tienen un buen grupo saliente como es el caso de los halógenos se puede
llevar a cabo la sustitución nucleofílica aromática siempre y cuando se encuentre en C-2 o
vecino a un grupo atractor de densidad electrónica.
9
N
N
Nu: -
+
Cl
Z
Nu
Z
( :Nu )
G
Cl: -
G
N
N
Nu: Cl
Z
Nu
( :Nu )
Cl
+
Cl: -
+
Cl: -
Z
Nu
N
G
N
Nu: -
Z
G
( :Nu )
Z
G = Grupo atractor de densidad electrónica; Z = O, NR, S
El oxazol sin sustituyente en C-2 puede sufrir el ataque de un nucleófilo, lo que causará la
apertura de anillo. Esta reactividad es útil ya que puede ser una opción para obtener
imidazoles.
N
N
Nu: ( :Nu )
O
Nu
OH
Aunque en un principio estos sistemas pudieran llevar a cabo la reacción de Chichibabin, son
muy escasas las publicaciones al respecto. Sin embargo, algunos ejemplos que hay para
este tipo de reacción son con becimidazoles.
N
N
NaNH2
Z
+
(H: -)
NH2
Z
Z = S, NR
N
N
NaNH2
N
N
R
R
+
(H: -)
NH2
10
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:
EtO2C
N
BrZn
N
A
Pd(PPh3)4
Cl
O
THF, 65 oC
N
NaCN
A
MeO
CN
S
N
N
O2N
O2 N
Br
S
S
DMF
CH3
O2 N
N
N
A
Ac
CH3
A
NH2
O
Ac
N
N
H2O
H
N
NaNH2
A
(CH3)2NH, 110 oC
N
CH3
CH3
CH3
CH3
N
S
A
CH3
N

S
NH2
CF3
CF3
N
N
K2S
2
A
O
CH3CN reflujo
Diciclohexil-18-corona-6
S
S
O
S
11
Ph
N
O
H2NCHO
(- CO)
S
KSH
A
(Heterociclo)
A
140 oC, 2 h
DMF, t-BuOK
CH3
N
o
25 C, 30 min
O
Formación de aniones.
Al igual que en el pirrol y en el indol, el hidrógeno del 1H-imidazol es el que presenta la
mayor acidez, por lo que se puede formar el anión correspondiente el cual puede reaccionar
con electrófilos adecuados para obtener imidazoles N-sustituidos.
N
N
NaH
N
N
H
Na
Para los demás sistemas el hidrógeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes
es el de la posición C-2.
N
N
n-BuLi
Z
Z = O, NR, S
Li
Z
Los hidrógenos alfa en los 1,3-azoles 2-alquil sustituidos también son ácidos, por lo que al
formarse el anión éste puede reaccionar con varios electrófilos.
N
R
Z
N
n-BuLi
R
Z = O, NR, S
Z
Li
12
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:
OTBS
CH3
OTBS
CH3
o
1) A / -78 C
2) I2
N
CH3
N
CH3
O
I
O
1) K (metálico)
N
2
2) Br(CH2)nBr
COCCl3
N
A
H
CH3
1) n-BuLi, EtOCOCl
N
2) MeNH2
A
O
NHMe
S
Br
O
N
N
O
A
NaH, HMPA
CH2
N
/ Et2O
1)
S
MeO
NHBoc
Li
2) NaBH4, MeOH, 0 oC
A
O
EtO2C
O
N
A
CH3
O
SO2Ph
EtO2C
N
Et3N, TiCl4
THF, CH2Cl2
T. amb., 3-6 h
CH3
O
SO2Ph
13
N
1) n-BuLi, -78 oC, THF
O
2) Hexacloroetano
A
Reflujo, 42 h
S
Ejercicios.
1. Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo por el cual se
explique la formación del producto.
a)
OH
O
Cl
O
NaN3
+
O
A
DMF, 80 oC
Piridina, DMAP
N3
o
Br
0 C
O
O
AcOH, 118 oC
NH4OAc
B
b)
CHO
CH3CO2NH4
+
O
A
N
+
N
EtOH
CH3
O
c)
N
NH
+
HS
NH2
A
NH2
o
AcOH, 50 C
S
14
d)
O
Br
H
N
N
+
A
O2N
Disolvente con baja
presión de vapor
Ultrasonido
35 oC
O2 N
O
e)
CHO
O
AcONH4
+
HO
A
MeOH, T. amb.
OH
CF3
f)
O
O
N
Reactivo de Lawesson
A
CH3
CH3
THF
S
Reflujo
Ph
CH3
g)
O
Ph
NH2
+
O
Br
CO2Et
1) NaHCO3, THF reflujo
A
2) Ac. Trifluoracético
15
h)
CH3
CH3
CH3
CH3
N
N
CH3
Cl
A
+
N
1) NEt(i-Pr)2, MeCN, 110 oC
H
N
CH3
CH3
2) Ac2O, HCl, Tolueno, 90 oC
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
i)
S
1) KHCO3 / DME / -15 oC
2) BrCH2COCO2Et
R
NH2
NHBoc
A
3) TFAA, 2,6-lutidina, DME, -15 oC
j)
CH3
+
A
N
N
CH3
80 oC, 4h
O
CH3
k)
Me
N
NH4OAc
A
AcOH, calor
Et
N
CO2Et
S
CN
PhCOCl
A
NH3
Cl
N
25 oC, Piridina
0.5 h
H2S
NH4OH
25 oC, 4 h
B
H
N
Ph
NH2
MeOH, reflujo, 2 h
S
O
NH
O
Ph
16
2. Realice los siguientes problemas.
a) Deduzca la estructura para los 1,3-azoles que se obtienen por la siguiente combinación de
reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea; b) tiobenzamida y cloroetanal; c) tioformamida y
bromoacetato de etilo.
b) El par de electrones no enlazado del átomo de nitrógeno (N-3) en los 1,3-azoles es:
b.i) parte del sistema aromático π y neutro.
b.ii) parte del sistema aromático π y es básico.
b.iii) ortogonal al sistema aromático π y es ácido.
b.iv) ortogonal al sistema aromático π y es básico.
c) A través de una de las reacciones de Maillard que se llevan a cabo durante la cocción de
la carne se forma la 2-acetiltiazolidina por reacción de la cisteamina con 2-oxopropanal.
Esta reacción fue informada por Hofmann y Schieberle en 1995 como se indica a
continuación:
SH
H
O
O
+
NH2
NH
O
CH3
Calor
S
CH3
Proponga un mecanismo de reacción lógico para la obtención del producto.
d) ¿Por qué la basicidad del oxazol es mucho menor que la del imidazol y que la del tiazol?
e) Los tiazoles se forman cuando se calientan los alimentos. Por ejemplo, el 2,4-dimetiltiazol
se encuentra en una concentración de 0.1 a 18 µg/L y tiene un olor a carne y a cacao. En
general, la formación de estos 1,3-azoles implica reacciones de ruptura del azúcar más
abundante, la D-glucosa, la cual durante el calentamiento se descompone en
D-gliceraldehído y piruvaldehído.
17
H
H
H
O
C
H
H
O
O
H
H
H
O
H
O
O
H
OH
O
C
C
O
H
H
H
H
O
C
H
O
H
H
H
O
H
H
H
O
H
O
H
H
OH
O
H
H
O
O
H
H
O
H
H
O
H
H
O
H
H
O
H
O
H
O
H
H
H
H
H
CH3
O
O
O
H
O
H
O
H
H
C
RETROALDÓLICA
O
O
O
H
H
H
O
H
H
O
H
H
O
H
H
O
H
O
H
O
H
D-GLICERALDEHÍDO
CH3
O
O
O
+
H
C
C
H
H
PIRUVALDEHÍDO
Una vez formados los dos compuestos carbonílicos, estos reaccionan con grupos amino
que provienen de la descomposición de aminoácidos y con ácido sulfhídrico (que
proviene de la descomposición de la cisteína), y se forma un anillo del tiazol como se
muestra a continuación:
H
H
O
O
H
O
H
+
NH3
A
B
+
(C3H6O2S)
(C3H7NO2)
H2S
CH3
O
O
H
C
(C6H9NO2S)
¿Cuál es la estructura de los intermediarios A, B y del producto C?
f) La aminocetona A se benzoiló con cloruro de benzoilo enriquecido con el isótopo
radioactivo oxígeno-18. La amida correspondiente B, se trató con ácido sulfúrico
concentrado y con calor. Al finalizar el tiempo de calentamiento, la mezcla de reacción se
enfrió y se trató con carbonato de sodio para obtener finalmente el 4-metil-2,5difeniloxazol C. Con un contador Geiger, se determinó que en las aguas madres no se
18
encontraba el isótopo radioactivo del oxígeno-18, y que éste se encontraba
completamente en el producto C. Proponga un mecanismo de reacción que esté de
acuerdo con estos datos experimentales.
18
O
O
O
Cl
CH3
CH3
HN
NH2
Et3N
B
O 18
A
1) H2SO4, 
2) Na2CO3
CH3
N
O
18
C
g) Los imidazoles 4-sustituidos, generalmente se encuentran en equilibrio tautomérico con
los imidazoles 5-sustituidos. Proponga un mecanismo para esta interconversión.
R
R
NH
N
N
N
H
h) La proxifilina (cardiotónico y broncodilatador) es una base xántica que puede obtenerse
por dos métodos diferentes. En ambas síntesis se parte de la teofilina (un producto
natural). En una de las rutas sintéticas se forma la sal de la teofilina y mediante una
reacción de sustitución nucleofílica sobre un derivado bromado se obtiene la proxifilina.
Proponga otra estrategia sintética para obtener la proxifilina a partir de la teofilina.
CH3
O
CH3
O
H
CH3
N
N
+
O
N
CH3
N
Teofilina
CH3
Br
N
N
NaOH
OH
O
N
N
OH
(S)-Proxifilina
CH3
i) Complete las siguientes reacciones y dé una respuesta a las preguntas planteadas.
19
NH2
CH3
N
Cl
NH3
+
O
O
Cl
+
NH2CH3
B
H
(C7H12N2)
+
O
O
CH3
CH3
N
H
H
CH3
NH2
CH3
CH3
A
(C6H10N2)
i.i) ¿Cuál es la relación que guardan las estructuras de los dos compuestos obtenidos en la
primera reacción?
i.ii) ¿Por qué en la segunda reacción sólo se obtiene un compuesto heterocíclico?
3. Complete las siguientes ecuaciones químicas.
a)
C8H17
N
NBS
A
CHCl3
O
b)
CH3
BrMg
EtO2C
CH3
N
CH3
A
CH3
S
ZnBr2
Pd(dppf)Cl2
c)
N
N
A
N
(CH3)2NH, 110 oC
N
NH2
d)
N
Ac
O
NH2
NH3
A
H2O
20
e)
Br
Br
N
O
N
+
+
O2 N
CH3
N
Br
Ar
O2 N
KOH, C2H5OH
A
CH3
N
O
H
Ar
f)
N
N
1) n-BuLi / THF, -78 oC
N
S
O
SPh
N
2) A / THF, -78 oC a Temp. amb.
O
O
S
O
NMe2
NMe2
g)
1) n-BuLi, -50 oC
2)
OR
N
OR
OR
O
O
A
N
N
CHO
HO
CH3
OR
O
R = TBDMS
h)
O 2N
N
BF3-N2O4
A
MeNO2
101 oC, 1 h
CH3
S
NO2
i)
N
N
O
OMe
MgI
Br
A
21
j)
CF3
CF3
N
N
A
F
CH3
O
O
OCH3
O
Et3N, THF
OCH3
k)
S
O
A
CH3
N
N
DMF, t-BuOK
O
CH3
O
25 oC, 30 min
l)
CH3
N
CH3
N
NH2
CH3
CH3
N
A
CH3
N
2 h, reflujo
O
m)
Br
Me
Cl
N
Br
OHC
A
K2CO3, DMA, -10 oC
N
NaBH4
MeOH, 0 oC
B
H
n)
CF3
N
Br-CH2-CH2-Br
F3C
N
N
NaH, DMF, 2 h
A
H
22
ñ)
Bn
CH3
A
O
O
CH3
+
N
N
N
HO
Bn
S
O
O
CH3
O
CH3
o)
Cl
N
N
AcNH
2BF4
F
(Selectfluor)
N
A
CO2Et
N
MeCN, T. amb.
CH3
4. Realice los siguientes problemas.
a) Los derivados de fluorohistidina, aminoácidos no naturales, están siendo utilizados para
estudios biológicos incorporándolos en la biosíntesis de enzimas (en lugar de la histidina).
Completa el siguiente esquema sintético para la obtención de la ()-4(5)-fluorohistidina.
NH2
1) NaNO2
N
2) HBF4 (ac) / h
EtO2C
N
LiAlH4
A
(C6H7FN2O2)
B
(C4H5FN2O)
Et2O
H
NHAc
NH2
F
EtO2C
N
D
(C13H18FN3O5)
HO2C
N
HCl 6 N
95 oC
SOCl2
CO2Et
Na
C
(C4H4ClFN2)
EtOH, 5 oC
H
_ )-4(5)-Fluorohistidina
(+
b) Dibuje las flechas que indiquen el movimiento de electrones para romper y formar los
enlaces en el mecanismo de reacción de obtención de la tiamina.
23
H
AcO(CH2)2
SH
N
N
Me
AcO(CH2)2
S
Me
O
N
Me
N
+
Me
N
N
O
N
HN
O
H
H
H
O
< 40 oC
H
CH3
H2N
S
O(CH2)2
O
N
AcO(CH2)2
N
Me
N
S
Me
N
N
Me
OH
Me
N
N
OH
H Cl
H2O
H2N
S
HO(CH2)2
N
Me
OH
H2N
S
N
Me
HO(CH2)2
N
N
Me
N
N
Me
Cl
c) El indoxol, un diarilindol, es un agente antiinflamatorio no esteroidal fotosensible que ya no
es usado. Algunos estudios han demostrado que la actividad biológica se mantiene
cuando el núcleo del indol se reemplaza por un imidazol. La condensación en un solo paso
del 4,4’-dimetoxibencilo con acetato de amonio y el hemiacetal etílico del
trifluoroacetaldehído da el flumizol, un agente antiinflamatorio. Escriba el mecanismo para
la obtención del flumizol.
d) La síntesis del oxaprozin, un antiinflamatorio, es una patente francesa de 1968 de Serono,
Ist Farm de la cual no se tiene reportado quien la realizó. A continuación se muestra un
esquema sintético de este compuesto el cual debe ser completado con los reactivos e
intermediarios faltantes.
24
H
NH2
O
N
A
OEt
O
O
O
POCl3
Hidrólisis
C
B
(C18H15NO3)
e) En 1968, Marchetti et al. sintetizaron una serie de 4,5-difeniloxazoles 2-sustituidos y
probaron su actividad biológica como analgésicos y antiinflamatorios. Algunos de ellos
presentaron baja toxicidad y buena actividad en ratones. El 2-dietilamino-4,5-difeniloxazol
fue obtenido por dos rutas. Completa el esquema sintético y escribe el mecanismo por el
cual se llevan a cabo las reacciones.
Br
A
O
DMF,
, 2 días
N
NHEt2
B
O
NEt2
Benceno,
reflujo
f) La reacción de p-cloro-2-mercaptoacetofenona con cianoacetato de etilo en presencia de
una base da un tiazol 2-sustituido vía un iminotioéster; la saponificación del sustituyente
de ese tiazol produce el ácido fenclózico, un agente antiinflamatorio. Escriba el mecanismo
de las reacciones correspondientes.
25
Isoxazoles, Pirazoles e Isotiazoles.
En estos sistemas el par de electrones del nitrógeno de tipo imina tampoco forma parte del
sistema aromático, por lo que está localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube π del
sistema, razón por la cual los 1,2-azoles son básicos.
O
N
N
S
H
N
N
De las estructuras resonantes que presentan los isoxazoles, pirazoles e isotiazoles las
primeras tres que se muestran a continuación son las que más contribuyen a estos sistemas,
se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que la densidad electrónica es
mayor en el heteroátomo de la posición 1, seguido por el nitrógeno de tipo imina y después
del carbono en posición 4.
N
Z
N
N
N
Z
Z
Z
N
Z
Al igual que en los 1H-imidazoles 4- ó 5-sustituidos, los 1H-pirazoles 3- ó 5-sustituidos en
disolución presentan estructuras tautoméricas (isómeros).
R
R
NH
N
N
H
Pirazol 3-sustituido
N
Pirazol 5-sustituido
26
Algunos derivados de interés.
H
N
OH
N
N
S
O
CH3
S
N
H
N
CH3
O
CH3
O
H2N
Fomepizol
(Antídoto para el
envenenamiento con
metanol y etilen glicol)
Himexazol
(Fungicida agricola,
regulador para el crecimiento
de plantas)
Sulfasomizol
(Antibacterial)
CF3
N
N
O
CH3
HN
NH
Celecobix
(Antiinflamatorio)
O
Isocarboxazida
(Antidepresivo)
CH3
S
O
S
O
Octilinona
(Fungicida, preservar la piel,
biocida en cosméticos)
N
CH3
O
(CH2)7
N
NH2
CF3
OH
CH3
O
CH3
CH3
H
H
N
N
CH3
Leflunomida H
(Enfermedades
autoinmunes)
CH3
H
N
N
H
N
O
H
N
Estanozolol
(Esteroide anabólico)
H
CH3
S
Etisazol
(Fungicida)
CH3
N
N
O
SO3
Cl
N
N
CH3
H
N
O
O
O
N
N
NH
S
N
CH3
Reactivo K de Woodwardprimes
(Formar enlaces peptídicos) CH3
N
O
(Sildenafil
(Disfunción erectil masculina)
N
S
Ziprasidona
(Antisicótico)
O
27
O
O
S
NH2
NH2
O
N
NH
S
N
O
N
Zonisamida
(Anticonvulsionante)
O
Betazol
(Diagnóstico del sida)
O
Sacarina
(Endulzante no calórico)
H
Síntesis de isoxazoles, pirazoles e isotiazoles:
H
R2
1
R
R2
Z=S
Z = O, NH, NR
R3
3
R
N
N
R3
NH
S
Z
Z
HO
R1
R2
R1
GS
(GS = Grupo Saliente)
Síntesis de Claisen
[Z = O]
R2
R1
R2
HZ
R3
NH4SCN
R1
R2
R1
NH2
N
O
NH3,
P2S5,
[Ox]
R3
ZH
O
O
R3
O
X
En general, los 1,2-azoles se pueden obtener a partir de compuestos 1,3-dicarbonílicos. La
ciclocondensación de estos compuestos con hidroxilamina produce isoxazoles (síntesis de
Claisen) y con hidracinas o alquilhidracinas produce pirazoles, pero se pueden obtener
mezclas de este tipo de compuestos si el compuesto β-dicarbonílico es asimétrico. Los
isotiazoles se pueden obtener oxidación de β-iminotionas (preparadas a partir del
compuestos 1,3-dicarbonílicos) y posterior ciclación, o por ciclación de β-halovinilcarbonilos
con tiocianato de amonio; ambos procesos de ciclación involucran la formación del enlace
N-S vía una sustitución nucleofílica del nitrógeno sobre el átomo de azufre.
Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo que explique
la formación del producto:
O
O
NH2OH, HCl
CH3
CH3
A
DMSO
28
CH3
CH3
NHNH2
A
+
CH3
N
CH3
N
BMImHSO4
60 min
CH3
CH3
CH3
F
NH4SCN
A
Acetona
S
N
S
CH3
NH2
A
S
H2O2
S
CH3
MeOH, T. amb.
1h
NH2
NHCH3
NHCH3
O
O
CO2Et
A
CO2Et
MeOH, reflujo, 2 h
O
O
O
N
N
NH
NH2NH2-H2O
A
CH3CO2H, EtOH
reflujo
BnO
R2
R2
R1
H
Cl
O
A
R1
S
N
29
CH3
Cl
CH3
NH2OH, HCl
A
CH3
CH2
NaOH 10%
KOH
N
CH3
20 oC
O
N
CH3
O
NHNH2
O
O
+
A
AcOH
2h
ClF2C
Cl
Cl
O
A
EtOH, T. amb, 16 h
N
Cloranil, Tolueno reflujo
20 min
CH3
O
O
P2S5
H2, Ni Raney
N
S
CH3
O
CH3
O
O
A
+
CH3O
1) NaOC2H5, EtOH, T. amb.
OEt
EtO
NH2OH-HCl
B
OH
EtOH, 
O
OH
O
O
CH3
+
NH2-NH2
A
B
o
LiHMDS, THF, -78 C
OMe
OMe
OMe
30
O
CH3
NH4SCN
A
DMF, 70 oC,
16 h
Br
NO2
NO2
O
A
Cl
O2N
MeOH, THF,
20 oC, 10 min
S
N
S
O2N
Reactividad frente a electrófilos:
En los 1,2-azoles la sustitución electrofílica aromática ocurre en la posición 4 debido al efecto
electroatractor que ejerce el N-2. Si el anillo está sustituido con un grupo donador de
densidad electrónica esto hace que se faciliten las reacciones de SEAr.
E
E+
N
+
H+
N
+
H+
N
+
H+
N
+
H+
N
Z
Z
G
G
E
E+
N
Z
Z
E
N
G
E+
G
Z
G
Z
G
E+
N
Z
G
E
Z
Z = O, NR, NH, S
= Grupo donador de densidad electrónica
31
Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:
Cl
CF3
N
N
Cl2
A
Cl
AcOH
SO2NH2
NH4NO3
A
N
TFAA, 25 oC
O
CH3
CH3
HO3S
A
0 oC-185 oC
N
H2N
N
H2N
S
S
CH3
CN
CH3
CH2
N
O
A
HCl, MeCN
N
N
Cl
Cl
CF3
CH3
N
N
O
NBS (2 equiv.)
A
32
O
CH3
CH3
Ph
A
Cl
N
N
AlCl3, 90 oC
N
Cl
N
p Tol
p Tol
O O
CH3
O2 N
(CH3)4NNO3 CF3SOSCF3
O O
A
CH2Cl2
CH3
N
O
Reactividad frente a nucleófilos:
Si los 1,2-azoles tienen un buen grupo saliente, como es el caso de los halógenos, en las
posiciones 3 ó 5 se puede llevar a cabo la sustitución nucleofílica aromática, generalmente
siendo es más favorable en la posición 5. Cuando el halógeno se encuentre en C-4 se podrá
sustituir por un nucleófilo si es que hay un grupo atractor de densidad electrónica en la
posición vecina.
N
Cl
Z
Nu: ( :Nu )
N
Nu
+
Cl: -
+
Cl: -
Nu
Nu: -
Z
Cl: -
Z
Cl
N
+
N
( :Nu )
Z
Cl
Nu
Nu: -
G
N
Z
( :Nu )
G
N
Z
Z = O, NR, S
G = Grupo atractor de densidad electrónica
Hay reportados algunos casos en donde el isoxazol puede sufrir el ataque de una hidracina,
lo que causará su apertura con la subsecuente formación de un 5-aminopirazol.
33
NH2-NHR
N
N
O
HN
- H2O
NHR
N
N
OH
HN
N
NHR
NH2
R
Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:
S
CH3
Na2S
O
2
N
DMF, 60 oC,
2-3 h
A
NC
NHBn
Cl
N
Ph
NC
Cl
A
N
Ph
S
2.5 h
N
Ph
S
NC
Cl
CH3ONa
A
THF
N
CH3O
S
O
O
Cl
Ot-Bu
NH
N
Cl
S
A
DMSO, 80 oC, 24 h
O 2N
MeNHNH2
CH3
N
O
A
EtOH, reflujo, 15 h
O
CH3
CH3
NH4SCN
Br
DMF, 70 oC,
2h
Br
NH4SCN
A
NCS
N
S
34
Cl
N
NH
+
N
A
o
PhCl, 120 C, 20 h
S
S
N
Formación de aniones:
Al igual que en el pirrol, el indol, y el imidazol, el hidrógeno del 1H-pirazol es el que presenta
la mayor acidez, por lo que se puede formar el anión correspondiente el cual puede
reaccionar con electrófilos adecuados para obtener pirazoles N-sustituidos.
N
NaH
N
N
N
H
Na
Para los demás sistemas el hidrógeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes
es el de la posición C-5.
n-BuLi
N
Z = NR, S, O
N
Li
Z
Z
Los hidrógenos del carbono alquílico unido en la posición 5 de los 1,2-azoles son ácidos, por
lo que al formarse el anión éste puede reaccionar con varios electrófilos. Los hidrógenos del
carbono alquílico unido en la posición 3 de los 1,2-azoles sorpresivamente son menos ácidos
que los anteriores.
n-BuLi
N
Li
N
Z
Z = O, NR, S
Z
R
R
Li
R
R
n-BuLi
N
Z
N
Z = O, NR, S
Z
35
Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:
O
OCH3
N
N
CH3I
H
A
K2CO3, DMF
50 oC
Cl
CH3
CH3
1) n-BuLi / Hexano, -70 oC
2) A
N
S
I
N
S
O2N
O
O2N
A
N
Ac2O, Piperidina
S
150 oC
Cl
Ph
CH3
A
+
CH3
N
N
CH3
Li
N
CH3
N
O
CH3
CH3
N
NH
BrCH2CH2OH
NaOH, dioxano, 80 oC,
BnO
A
Cloruro de benciltrietilamonio
36
Cl
1) n-BuLi / Hexano
N
N
N
2) A / 2 h
Me
N
OEt
3) pH = 3
H
OEt
Cl
CH3
1) LDA
2) RCO2Me
A
N
CH3
O
CH3
CH3
OH
Ph
N
O
Li
Ph
N
A
+
O
CH3
N
CH3
N
CH3
CH3
N
H2N
N
H2N
O
N
A
O
N
+
N
N
K2CO3, DMF
H
CH3
CH3
1) A
N
H2 N
2) B(Oi-Pr)3
O
N
SEM
B
CH3
SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetilo
O
N
N
SEM
CH3
37
OBn
EtO2C
A
CO2Et
+
EtO2C
LDA, -78 oC, Et2O
N
N
S
EtO2C
Boc
NHBoc
Ejercicios:
1. Complete las siguientes ecuaciones químicas y proponga un mecanismo por el cual
explique la formación del producto.
a)
Me
NH2OH
A
H14[Na P5W30O110]
O
130 oC, 45 min
N
b)
O
O
+
NH2NH2
A
Calor
c)
Br
CH3
CH3
CH3
CHO
S
N
CH3
A
O
H
Br
Urea, DMF,
o 360 W, 10 bar
H
N
S
CH3
CH3
d)
O
SO2
N
O
O
NH2OH
(CH2)4
H
A
+
B
Diisopropiletilamina
O
50-60 oC
CH3
38
e)
O
CO2Et
O
A
CO2Et
CH3
H2SO4
CH3
N
N
H
f)
CHO
NH4SCN
Br
A
Urea, DMF,
o 360 W, 140 oC
10 bar, 3 min
N
H
g)
O
CH3
O
N
CH3
A
O
h)
CH2
CH3
NH2NHMe
A
(NH4)2Ce(NO3)6 (3 % mol)
MeCN, calor
Ph
N
N
CH3
i)
A
Br2
CH3S
N
S
39
j)
MeO
NH2OH-HCl
N
A
CH3CO2Na
N
Me
H(CF2)2
O
O
k)
O
O
O
CH3
EtO
A
CH3
CH3
EtOH, HCl
reflujo, 2 h
N
CH3
N
O
EtO
Ph
l)
O
O
NH4SCN exceso
A
Cl
Cl
CF3
Acetona
F3C
m)
CH3
A
NH2OH-HCl
CH3COOH
N
CH3
O
O
Ph
40
n)
O
CH3
O
O
A
+
Cl
OCH3
CH3O
1) NaOCH3, MeOH, T. amb.
2) MeOH, HCl, T. amb.
NHNH2
Cl
N
N
B
1) NaOCH3, MeOH, 
2) H2O, 
o)
NH2
CH3
A
H2 O 2
MeOH, T. amb.
8h
S
N
2. Realice los siguientes problemas.
a) Explique lo siguiente: Cuando el 4-bromo-1-metil-imidazol se trató con n-BuLi a -78 C, y
entonces se le añadió DMF dio un compuesto con fórmula C5H6N2O. En otro experimento,
se siguió la misma secuencia sintética, salvo que la disolución se llevó a 0 C antes de la
adición de la DMF, y se obtuvo un producto isomérico.
b) Deduzca la estructura para los 1,3-azoles que se obtienen por la siguiente combinación de
reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea; b) tiobenzamida y cloroetanal; c) tioformamida y
bromoacetato de etilo.
c) Complete el siguiente esquema. ¿Qué relación existe entre los compuestos A y B? ¿Por
qué sólo se forma un heterociclo en la segunda reacción?
41
CH3
O
O
NH2NH2
CH3
CH3
N
CH3
+
N
H
A
B
(C6H10N2)
H
O
O
CH3
NO2
MeNHNH2
C
H
(C11H11N3O2)
d) Los pirazoles 3-sustituidos, generalmente se encuentran en equilibrio con los pirazoles
5-sustituidos. Proponga un mecanismo para esta interconversión.
e) El 5-carboetoxi-3-propilpirazol en solución se encuentra en equilibrio con el 3-carboetoxi5-propilpirazol. Sin embargo, la metilación con sulfato de dimetilo sólo produce el
5-carboetoxi-1-metil-3-propilpirazol. Dé una explicación para explicar esta regioselectividad.
f) El par de electrones no enlazado del átomo de nitrógeno (N-2) en los 1,2-azoles es:
f.i) parte del sistema aromático π y neutro.
f.ii) parte del sistema aromático π y es básico.
f.iii) ortogonal al sistema aromático π y es ácido.
f.iv) ortogonal al sistema aromático π y es básico.
3. Complete las siguientes ecuaciones químicas.
a)
O
N
NH2
HOSO3NO
A
DMF
S
S
N
CH3
b)
R
R
A
Cl
N
O
THF, 65 oC
PhS
N
O
42
c)
N
NH
OH
OH
(Boc)2O
Me
A
Et3N, CH2Cl2
N
T. amb., 12 h
Bn
d)
O
OEt
NBS
A
(NH4)2Ce(NO3)6,
AcCN, 
N
O
CH3O
e)
O2 N
CH3
NaOH
A
N
HO
MeOH,
reflujo, 24 h
S
f)
OBn
OBn
1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min
2) A / 15 min
Ph
N
N
S
S
O
g)
CH3
N
Ácido clorosulfónico
A
N
Ph
h)
NC
SNa
Na2S-9H2O
Br(CH2)4Br
A
Ph
N
B
S
i)
43
OBn
1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min
2) MeOD
A
N
S
j)
OHC
N
N
N
N
N
N
A
CF3CO2H
, 12 h
NO2
k)
Br
CH3
NC
CH3
A
N
CH3
190 oC
S
N
CH3
S
l)
CH3
CH3
O
+
A
N
CH3
O
N
N
O
N
OMe
O
m)
1) DMF / POCl3
2) H2O
N
90 oC, 2 h
N
A
CH3
n)
NC
I
BocNHNH2
A
Ph
N
S
CuI, Cs2CO3,
1,10-fenantrolina,
DMF, 80 oC, 0.5 h
44
o)
1) n-BuLi / Hexano, -70 oC
2) A
N
N
HO2C
S
S
p)
CH3
I
I2
A
HNO3
Calor, 2 h
N
CH3
S
q)
NC
Cl
NC
N
A
N
Ph
S
N
Ph
S
r)
F
N
CO2Et
3
F
N
F
N
A
NaH, DMF
50 oC, 12 h
N
H
s)
O
CH3
+
CH3
A
Et2O
CH3
N
CH3
S
CH3
4. Realice los siguientes problemas.
a) Una síntesis del celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, antiartrítico y candidato
para combatir el cáncer de pulmón, se muestra a continuación. Complete el esquema
sintético y proponga un mecanismo de reacción.
45
CF3
O
O
CH3
A
N
B
N
CF3
HCl
NaOMe, MeOH
Me
O
Me
EtOH, reflujo
Me
SO2NH2
b) En 1998, la química fue protagonista de una historia que causó una gran noticia ya que
involucraba sexo, romance e ingenuidad humana, y todo por culpa de un pirazol. En la
búsqueda de un fármaco para el corazón, Pfizer descubrió un compuesto que permitió a
los hombres impotentes recuperar su vida sexual; y lo llamaron ViagraTM (Sildenafil).
Completa el esquema sintético para este compuesto bicíclico (pirazol[4,3-d]pirimidina).
O
(CO2Et)2
CH3
CH3
Base
A
N2H4
B
H2 O
Me2SO4
HNO3
D
CH3
NaOH, H2O
C
EtO2C
N
N
H2SO4
Me
SOCl2
46
O2N
O2 N
CH3
CH3
ClOC
E
N
H2NOC
N
N
N
H2
F
Pd/C
Me
Me
OEt
COCl
ClSO3H
I
H
NaOH
G
EtOH
H2O
H
N
N
Me
J
c) Proponga un mecanismo de reacción y complete la ruta sintética mostrada a continuación
para la obtención de la isocarboxazida, que es un fármaco utilizado como antidepresivo.
47
O
O
O
+
CH3
OEt
B
CH3
A
CH3
OEt
Base
O
N
CH3
O
O
O
1) NaOH, H2O
2) SOCl2
NH2NH2
E
C
D
NaBH4
F
d) En el año 2000 reportaron el diseño, síntesis y estudios farmacológicos de una nueva
clase de 3-isoxazololes potencialmente antagonistas de GABAA. Completa la ruta sintética
que se muestra a continuación para uno de estos compuestos [4-(antracen-9-ilmetil)-5(piperidin-4-il)isoxazol-3-ol].
OC2H5
O
OC2H5
O
O
A
N
O
O
NaOH
OCH3
N
O
CH3O
1) NH2OH-HCl, NaOh
2) HCl conc.
4-(Antracen-9-ilmetil)-5-(piperidin-4-il)isoxazol-3-ol
(C25H24N2O4)
HBr, AcOH
(C23H22N2O2)
e) Completa la ruta sintética que se muestra a continuación para la obtención de
3-isotiazololes, que desafortunadamente no presentaron actividad importante como
antagonistas de GABAA.
48
OC2H5
O
O
O
O
NH2
B
NH3 (acuoso)
A
N
SH
HCl, EtOH
N
O
OCH3
OCH3
I2 / K2CO3
OEt
Br
N
S
O
NBS
C
EtBr
D
K2CO3
N
OCH3
HBr, AcOH
HBr, H2O
F
E
f) La brassilexina y la sinalexina son de los mejores y más potentes antifúngicos fitoalexinas
producidas por plantas crucíferas. Completa y escribe el mecanismo de reacción para la
siguiente ruta sintética realizada para la obtención de la brassilexina.
NaSCN
O
PBr3, DMF
CHCl3
N
60-70 oC, 5 h
H
C9H6BrNO
NH3
Urea, DMF
microondas
C9H6N2S
360 W, 140 oC
10 bar, 3 min
49