Acción

Rm de Med. E. G. Namrra ll!: 98. 19.59
ESC!lEl.A
DE
MEDICL'A - ESTLDIO Gfü"\ERAL
T.ABORATOHIO DE nR\f \COLOGJ \
JJE
'JA\AHHA
Acción
J. Jiménez
RESUVTEN
Se estudia experimentalmente la acción antitusígena de codeína y Romilar, sobre fa tos provocada en el perro sin anestesia por excitación mecánica de la tráquea. La codeína produce siempre depresión respiratoria a dosis
eficaces para disminuir la tos. El Romilar en algún caso disminuye la tos sin
deprimir la ventilación pulmonar. No se ha conseguido en ninguna experiencia la supresión completa de la tos, con ninguno de los dos fármacos empleados, sin eviden'1;e. disminución de la ventilación pulmonar. La acción
antitusígena parece facilitar el efecto bronquioconstrictor producido por la
excitación traqueal. No se comprueba una relación· clara entre el volumen
inspiratorio y la intensidad de la contracción espiratoria del golpe de tos.
La codeína disminuye el componente activo de la espiración en la reación
de cierre traqueal. Los resultados sugieren que la acción farmacológica deprime preferentemente la actividad espiratoria.
El registro de la resistencia de la glotis, con método propio, demuestra
que no hay relación entre la sacudida de la glotis y la intensidad del acceso
de tos.
El mecanismo de la acción antitusígena es
aun mal conocido, y los numerosos trabajos
sobr.e. los fármacos emp.]eados en el tratamiento de la tos suelen esta~ dedicados más a la valoración cuantitativa que a .esclarecer la acción
farmacológica. Al estudiar la bibliografía, que
sugiere muchos problemas de investigación, sorprende la escasez de datos sob1'e el mecanismo
de acción central antitusígena, que contrasta
con las detenidas investiga.ciones fisiológicas
sobre el centro respiratorio, algunas de las
cuales han sido aplicadas a este problema.
Borison 3, loca·liza en el bulbo del gato un
Con la colaboración de las Srtas. María
Camino Madoz, María Josefa Iriberrí y María
Teresa Agurruza.
área cuya excitación eléctrica provoca tos, habiéndose estudiado la acción de antitusígenos
centrale3
su influencia sobre
el efecto
la
eléctrica de esta zona
Matallana, Jensen y Borison 13).
Brodie y
s estudian el centro respiratorio introduciendo una nueva terminología y
consideran la acción de los antitusígenos corno
selectiva sobre el marcador espiratorio, lo cual
encuentra confirmación en
investigaciones farmacológicas
Borison 29).
La importancia de la
central espiratoria e3 evidente, puesto que la brusca
contracción esoiratoria .es lo esencial en la tos,
según Bucher Y ~nosotros llegamos a la misma conclusión en experiencias con perros 26-y por eso al estudiar acciones farmacológicas
antitusígenas creernos lógico suponer, como
funio, 1959
ACCJON FARMACOLÓGICA DE
LOS ANTITUSÍGENOS
punto de partida, que una accíón antitusígena
central óptima podría ser una depresíón selectiva de la actividad espiratoria sin perturbación
importante de la ventílacíón -lo cual no es
posible afirmarlo de la mayoría de Jos fármacos actuales- suponiendo también que la
eficacia de ,Ja acción- antitusígena será proporcional a la íntensidad con que la droga eleva
el umbral central frente a estímulos que provocan contracción espiratoría. La inspíracíón
que precede al golpe espíratorío parece ser
más profunda que lo normal, con un estrecho
paralelismo entre profundidad de Ja inspiración
y fuerza de la espiración siguiente (Kriiepflí 31),
faltando la espiración activa cuando se impide
la expansión pulmonar (Bucher y Jacot 7). De
acuerdo con estos resultados y los de Weisser 43 y Müller 3\ Bucher 9 sostiene que la inspiración que precede ínmediatamente a la sacudida espiratoria es parte integrante del golpe
de tos, y, a igualdad de condícíones, cuanto
más profunda es la inspiración más fuerte es
la contracción espíratoria. Las conclusiones de
c:ste conjunto de trabajos, aunque en manifiesta
discrepancia con otros que consideran inicial
en la tos el esfuerzo espiratorío (Wíddicombe H), son admísibles y valen como punto
de partída en otras investigaciones, Estudios
farmacológicos confirman el mismo punto de
vista, comprobando que la anestesia selectiva
de los receptores 'de distensíón pulmonar es
dicaz para suprimir la tos (Bucher s, Bein y
Bucher 2). Admitiendo esto cabe suponer que
los antitusígenos centrales, al deprímir el centro respiratorio, pueden disminuir también la
respuesta espiratoria a la distensión pulmonar
inspiratoria, por lo cual es interesante relacíonar el volumen inspíratorío con la contracción
espiratoria bajo la acción farmacológica central. En este sentido, la llamada reacción de
cierre traqueal, puede ser un medio de investigación, puesto que, según hace notar Josenhans 27, el cierre de la tráquea al final de
la inspiración, al fijar la posición inspiratoria
cid pulmón, equivale a un estímulo sostenido
de Jos receptores de distensión pulmonar, es
decír, representa una excitación vaga! de la
misma duración. Recientemente se ha sugerido
que la reacción no es simplemente una interrupción de la inspiración, sino que también
se encuentra un componente de espiración, activa posiblemente modificable por la codeína
(Niggli y Burkhardt 37).
Otro aspecto de la farmacología de los antitusígenos no bien conocido es la influencia sobre la glotis. El cierre brusco de la glotis se ha
tomado como dato cuantitativo para valorar acciones antitusígenas en el méto-do descrito por
Hiiglund y Michaelsson 24 y comprobado por
Trendelenburg 41, aunque otros autores no han
logrado buenos resultados (Gravensteín, Devloo
y Beecher 18). Nosotros en un trabajo anterior26,
CENTRALES
(¡9
demostrábamos que la respuesta de la glotís es
un fenómeno s,ecundario en la tos, y por eso nos
hemos planteado la revisión de acciones farmacológicas antitusígenas, tratando de averiguar
si hay o no paralelismo entre los efectos sobre
la glotis y sobre la espiración forzada. Como
antitusígenos empleamos sólo codeína y dextrometorfan (Romilar), por ser dos compuestos
muy caracterízados que representan dos tipos
de antitusígenos centrales de propiedades al
parecer fundamentalmente distintas, y efectos
secundarios también diferentes a igualdad de
efecto antitusígeno. La acción de la codeína
se ha considerado como depresora de la respiración sin efecto diferencial sobre la tos
(Chakravarty, Matallana, Jensen y Borison 13).
La codeína posee apreciable acción analgésica
mientras que el Romilar carece de esta propiedad (Frie bel, Reichle y Graevenitz 15, Reíchle y Frie bel :J9). La depresión respiratoria,
producida por el Romilar parece ser mucho
menos intensa (Chakravarty y colab. B), sólo
influye la respiración espontánea a dosis fuertes (Pellmont, Bachtold 38), y sus efectos secundarios no parecen ser importantes con dosis
antitusígenas eficaces (Pellmont y Bachtold 33,
Cass, Frederik y Andosca 11, Van Dongen 42).
MATERIAL Y MÉTODOS
Neumotacograma.-Lo registramos en la mayoría de las experiencias porque la mediida de
la velocidad espiratoria es un dato necesario
para estudiar el golpe de tos. Es más seguro
que el registro con el neumógrafo -con el
cual se han realizado importantes trabajos por
otros autores- porque con este último es difícil muchas veces apreciar la amplitud del
desplazamiento espiratorio del tórax.
Presión pleural y presión intraperitoneal.--La gráfica de presión pleural es necesaria para
el estudio de la tos, incluso se ha considerado
que el punto máximo de presión pleural espiratoria es un d:ato más preciso que el máximo
de velocidad (Gutekunst 19). La gráfica de presión intraperitoneal es conveniente porque facilita el análisis detallado de los movimientos
respiratorios, según hemos podido comprobar
nosotros 33.
Resistencia de la glotis.-Registramos la resistencia del esfínter laríngeo separado de las
vías respiratorias por el método que hemos
descrito ,rn un trabajo anterior 26,
Tos.--Provocamos la tos experimental por
excitación mecáníca de la mucosa traqueal, según el método de Kasé 28, empleando un alambre fino que atraviesa la cánula traqueal y
tíene en el ,extremo cerdas de pincel. La excitación traqueal resulta así muy parecida a la
que tiene lugar en la tos espontánea, y es fácil
lOO
J . .JIMÉNEZ-VARGAS - ÁNGELA lVIOURIZ Y J. MIRANDA
la graduación cuantitativa, de tal modo que se
pueden repetir .excitaciones muy aproximadamente de la misma intensidad, lo cual es más
difícil con la técnica de jabón en polvo. Sólo
en algunos ensayos ocasionalmente hemos empleado este último método.
Todas las experiencias en perros, previamente anestesiados con tiobarbital para las manipulaciones operatorias, no empezando la experiencia hasta después de la recuperación
completa de la narcosis.
RESULTADOS
En la exposición de nuestros resultados
experimentales atenderemos especialmente a los datos más relacionados con los
problemas que nos planteamos al principio, y por eso no nos detendremos en
todo aquello que no sea más que confirmación de aspectos ya conocidos.
Efecto anfüusígeno y ventilación pulmonar.-La disminución de la respuesta
a la excitación traqueal producida por la
O
10
20
JO
V. M.
....
~---~-,---~--~·
.................. -·-·-·-·-·--"""'........·""''
CODEINA
o
30
10
V.M.
100
75
O
!O
20
minutos desde inyección
1. v.
30
Fig. l.~Variación de volumen minuto respiratorio y resistencia de la glotis expresado en
tanto por ciento de los valores de control en
experiencias con Romilar y codeína, en las
que el efecto antitusígeno era muy parecido.
Vol. lll
codeína se acompaña en todas nuestras
observaciones de una modificación de la
frecuencia respiratoria y del volumen corriente de la respiración espontánea, con
descenso más o menos intenso del volumen
minuto respiratorio, que significa disminución de la ventilación pulmonar (figura 1). Con Romilar observamos sólo en
algún caso clara disminución de la respuesta a la excitación traqueal sin variación apreciable de la ventilación pulmonar, pero la supresión completa de la
respuesta a la excitación traqueal no ha
sido posible en ningún caso, con ninguno
de los dos fármacos, sin manifiesta disminución del volumen minuto respiratorio.
La inyección intravenosa del antitusígeno puede producir una excitación inicial
que ha sido claramente manifiesta en
cinco ensayos, dos de ellos con Romilar,
y se caracteriza por un aumento de la
contracción espiratoria -muy fuerte en
un ensayo con Romilar- con aumento
paralelo de la resistencia espiratoria de
la glotis. En esta fase no hemos podido
apreciar realmente diferencias cualitativas
entre los dos fármacos (fig. 2, a y b). Unos
minutos después sí encontramos diferencia: en los casos de codeína, después de
esta fase, siempre era evidente la disminución de volumen minuto respiratorio,
mientras que en un caso con Romilar la
ventilación se mantenía ligeramente más
alta que en la respiración de control coincidiendo con clara disminución del efecto
de la excitación traqueal.
La resistencia de la glotis de ordinario
guarda cierta relación con el ritmo respiratorio· aumentando en la fase de excitación, para disminuir hasta desaparecer
en la fase de depresión respiratoria. Sin
embargo, no hay paralelismo en todos los
casos entre los dos efectos, porque hemos
podido observar disminución del volumen
minuto sin cambio notable en la resistencia de la glotis, y marcada relajación de
la glotis cuando la ventilación pulmonar
ya se ha normalizado (fig. 1).
La depresión respiratoria producida por
Junio. 1959
ACCIÓ"i
FARMACOLÓGJCA
DE
Lm;
ANTlTUSÍGENOS CENTHALE~
101
ratorio (fig. 3), en el cual destaca principalmente la modificación en la fase espiratoria. En los perros sin anestesia es
muy corriente que, aun en los momentos
de respiración tranquila, se registre un
componente de espiración activa, que tiende a desaparecer o desaparece por com-
NTG
Fig. 2 a.-Gráfica s·uperior, resistencia de la
glotis. Gráfica inferior, presión pleural (inspiración hacia abajo). l, acceso de tos de
control. 2, fase de excitación provocada por la
inyección intravenosa de Romilar (2 mg./kg.).
3, acceso de tos provocado con excitación de
la misma intensidad que en el control, durante la fase de depresión respiratoria.
f
2
Fig. 3. - PAb, presión intraperitoneal. PP!,
presión pleural (inspiración hacia arriba).
NTG,
neumotacograma,
inspiración hacia
a bajo. 1, control. 2, -después de codeína
3mg./Kg.).
pleto con codeína a dosis antitusígena
eficaz. La frecuencia respiratoria se retarda alargándose principalmente la inspiración, aumentando la relación inspiración-espiración (fig. 4). Cuando el ritmo
se ha hecho muy lento, y se distingue
Control
Después de 0,6 mqs/Kq.
de codeina
1.5
0,5
Fig. 2 b.--Gráfica superior, resistencia de la
glotis. Gráfica de en medio, presión pleural.
Gráfica inferior, presión arterial en la femoral. 1, fase de excitación provocada por la
inyección intravenosa de codeína, lentamente
durante el intervalo que señalan las dos flechas. 2, excitación traqueal en la fase de depresión respiratoria.
la codeína evoluciona paralelamente a un
cambio en el tipo de movimiento respi-
'
~J
lnspi,oclón
0
O'--~~~~~~~~--'-~~~'--~~~~
sg.
Espiración
Fíg. 4
i0:2
.r.
J!Vfl;NEZ·\ARGAS
,\1w;n.A ~10UH!Z y
bien una pausa espiratoria, este tiempo
naturalmente no lo incluímos en la medida de la espiración. El aumento en la
relación inspiración-espiración se mantiene durante la tos -aunque no siempre
es bien apreciable- y la observación de
las gráficas revela que la persistencia de
la contracción espiratoria en la tos bajo
la acción de la codeína dura menos que
en la tos de control.
El retardo del ritmo
se
acentúa en los primeros
que
siguen al acceso de tos provocado bajo la
acción de la codeína (fig. 7, 2), pero apenas se aprecia retardo del ritmo después
de la tos de control, o incluso a veces
una aceleración de Ja frecuencia. Tal
efecto de la codeína -inhibición de la
cupnea por la tos-- puede considerarse
corno signo de depresión respiratoria.
En algún caso hemos ensayado la influencia del antitusígeno sobre la respuesta a la respiración en mezclas de C0 2 ,
pero no hemos obtenido resultados claros.
Creernos que la dificultad de comparar
los efectos del C02 en la respiración bajo
la acción farmacológica con los efectos
en condiciones de control depende de la
disminución de la presión parcial de
arterial en los controles, ocasionada por
la hiperventilación propia de los animales
sin anestesia. Un estudio más cuantitativo
requiere la determinación de
arterial,
lo cual sería conveniente para establecer
con más seguridad las diferencias entre
los dos fármacos en cuanto a su influencia sobre la regulación respiratoria.
cálculo
bronquial en los movimientos respiratorios registrados poco después de dosis altas de codeína, en
caso nos ha dado valores más altos que
en los controles, pero prescindimos del
detalle de estas observaciones porque para
llegar a conclusiones fundamentadas necesitamos completar estas experiencias. El
estudio de la resistencia bronquial en la
tos es aún más inseguro porque cuando
es muy elevada la velocidad espiratoria
J, MlHANDA
Vol. !1l
la medida de la resistencia bronquial es
como hacen notar
Gramiak y Rahn 10 - por dificultades técnicas
que se acentúan debido a que a altas
velocidades de flujo de aire aparece turbulencia
y colab. 16) que dide gráficas
ficulta el estudio
de tos con velocidades espiratorias muy
diferentes. Pero, aun sin medidas de resistencia
los registros obtenidos
en varias
comparando la tos
de control con la tos después de
pueden considerarse como signos de aumento de resistencia bronquial: revelan
que en el último caso ha disminuído claramente la velocidad espiratoria sin disde la presión
Efecto muy
observamos en una
con
milar
repetir los ensayos unas
dos horas después, previa atropinización,
estas diferencias.
Aunque el reducido número de observaciones sobre este fenómeno no nos per-
5.---Gráficas como en Ja figura número
1, movimiento respiratorio de un acceso
de tos de control. 2, movimiento respiratorio,
con gráfica pleural espiratoria aproximadamente como- la anterior, pero con velocidad
espiratoria notablemente menor, de un acceso
de tos despué3 d'e Romilar (2 mg.!Kg.).
mite una conclusión segura, bastan para
aceptar que los antitusígenos centrales
facilitar la bronquioconstricción
de la tos,
así nuevas expeinteresantes tanto para la interde resultados experimentales,
corno por las posibles aplicaciones terapéuticas.
Junio , 1959
ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS ANTITUSÍGENOS CENTHALES
Actividad espiratoria.-Además de la
disminución del componente activo de la
espiración en la respiración espontánea
después de codeína, tenemos más datos
aprovechables para la interpretación de la
influencia farmacológica sobre la actividad espiratoria. En este sentido, hemos
de destacar que después del antitusígeno
no hemos podido observar en ningún caso
comienzo del acceso de tos por espiración
brusca, mientras que en tres experiencias,
en el ensayo de control el primer efecto
de la excitación traqueal era una contracción espiratoria no precedida de inspiración. Tenemos un ejemplo en la figura 2.
Para valorar la influencia del volumen
inspiratorio sobre la contracción espiratoria de la tos, relacionamos el volumen
medido al final de la inspiración con el
max1mo de presión pleural positiva alcanzado en la espiración siguiente. En la
mayoría de las experiencias no encontramos clara influencia del antitusígeno sobre esta relación y solamente en algunas
el aumento es apreciable (fig. 6). Este resultado sugiere que el antitusígeno puede
disminuir la excitabilidad del centro es-
c. c.
CONTROL•
1.000
COOfiNA o
no basta para afirmarlo así, y pudiera
ser simplemente que cuando la contracción
de los músculos espiratorios está debili tada , cada valor de presión pleural positiva sólo se alcanza con un volumen pul monar superior al control, dependiendo
sólo de factores dinámicos y no reflejos.
La figura 7 corresponde a una experiencia en la que esta relación aparecía
aumentada. El acceso de control comienza
por una inspiración más amplia que las
....
"
150
,
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•
•
500
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25 0
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20---.~
30~-~
Fig. 6.-Relación volumen inspiratorio /máxide presión pleural espiratoria, calculado
en todos los movimientos respiratorios de un
acceso de tos de control y un acceso después
de codeína
1110·
piratorio a los estímulos ocasionados por
la distensión pulmonar, pero por sí solo
Fig. 7.- Las tres gráficas superiores como en
la figura 3. Gráfica inferior, espirograma calculado por integración del neumotacograma.
1, acceso de control. 2, acceso a los pocos minutos de la inyección de codeína (3 mg./Kg.).
3, media hora después de la codeína. Estímu10 mecánico de la misma intensidad en los
tres ensayos
anteriores (1), y en la espiración siguiente
brusca expulsa un volumen mayor que el
inspirado, es decir, expulsa una parte del
volumen de reserva que no se puede me-
]()[.
J ..Jf:m'.:NEZ-\'ARGAS
ÁNGEL4c MOlTRIZ Y J. 'llIRAN!JA
dir por completo en el neumotacograma.
En cambio· el acceso después de codeína (2), aunque comienza por una inspiración más amplia, no va seguido de espiración forzada e incluso no expulsa todo el
volumen inspirado, con lo cual en la inspiración siguiente también amplía, aún aumenta más el volumen inspiratorío apareciendo entonces la espiración forzada.
Para interpretar este hecho partimos de
que la tos es una espiración forzada provocada por la excitación traqueal, es decir, por excitación de una vía aferente
que no participa en la respiración espontánea, y que es por decirlo así excitable
sólo por estímulos patológicos. Tal excitación podría provocar espiración forzada
por sí sola en condiciones de excitabilidad
central normal, pero podría resultar insuficiente después de la depresión ocasionada por la acción farmacológica. Entonces
la excitación traqueal sólo alcanzaría a
excitar el centro espiratorio -y provocar
sacudida espiratoria- al sumarse a una
descarga aferente pulmonar más intensa
determinada por un volumen inspiratorio
de suficiente amplitud. Para explicar el
aumento de la amplitud inspiratoria en
el acceso después de codeína podríamos
suponer que la excitación traqueal afecta
tanto la inspiración como la espiración,
pero cuando la actividad espiratoria está
dísminuída influye más en la amplitud de
la inspiración, hasta que el volumen pulmonar aumenta lo suficiente para excitar
los receptores del pulmón con intensidad
capaz de provocar contracción espiratoria.
Pero nos parece que no es posible completar la explicación de resultados como
éste sin una valoración adecuada de la
constricción bronquial.
En la reacción de cierre traqueal al
final de la inspiración, en las experiencias de control observamos el conocido retardo del ritmo respiratorio,
pero lo que más nos interesa destacar
desde nuestro punto de vista es la elevación de la presión pleural espiratoria
que representa un componente activo
de contracción de los músculos espirato-
Vol. lII
ríos (fig. 8, 1). Después de inyectar codeína este componente activo disminuye notablemente o desaparece por completo mientras dura la acción del fármaco (fig. 8, 3).
La codeína produce también un alargamiento de la fase espiratoria de la respuesta al cierre de la traquea, pero este
último efecto dura menos que la disminución del componente activo, volviendo
a los valores de control o incluso menos
cuando todavía persiste la acción farma-
~
1
-frJ
.
p
~
2
+5
3
4
Fig. 8.--RG, resistencia de la glotis. NTG,
neumotacograma. PPJ, presión pleural (inspiración hacia arriba). 1, cierre de la traquea al final de la inspiración de control
(la gráfica de presión pleural espiratoria
queda interrumpida porque el desplazamiento rebasaba el ancho del papel fotográfico). 2, gráfica inmediata a la interrupción
del cierre traqueal, 3, cierre traqueal después de codeína (0,3 mg.jKg.). 4, registro inmediato a la interrupción del cierre traqueal.
5, cierre de la traquea al fina,! de la espiración de control. 6. Lo mismo después de codeína (0,3 mg./Kg.)
Junio, 1959
A<:r:J ÓN
FAR'11ACOLÓGICA DE LOS A"fTJTUSÍGENOS CENTRALES
cológica. La fase espiratoria, durante el
cierre traqueal de control, se caracteriza
además por el aumento de resistencia de la
glotis que se mantiene casi hasta la próxima contracción inspiratoria siguiente,
mientras que después de la codeína disminuye mucho antes de la inspiración siguiente. Al interrumpir el cierre traqueal
se registra una aceleración del ritmo respiratorio (fig. 8, 2) que es mucho menos·
marcada y de menos duración después
de la codeína (fig. 8, 4), lo cual puede tomarse como otro signo de disminución
en la excitabilidad central. Esta fase de
aceleración coincide con una acentuación de las contracciones espiratorias de
la glotis particularmente apreciable en
algunos casos que espontáneamente apenas presentaban constricción espiratoria
de la glotis, efecto que disminuye también de una manera notable bajo la acción de la codeína (fig. 9).
El cierre de la traquea al final de la
espiración se modifica de una manera parecida por la codeína· haciéndose más
lenta la frecuencia y disminuyendo la
energía de la contracción inspiratoria (figura 8, 5 y 6).
Fig. 9.--RG, resistencia de la glotis. PPl, presión pleural (inspiración hacia abajo). PA, presión arterial en la femoral. 1, control. 2 y 3,
después de codeína (0,6 mg./Kg.) 6 y 24 minutos, respectivamente
105
En una gran parte de nuestras experiencias no ha sido posible estudiar bien
el efecto del cierre de la tráquea, debido
a que por no haber ligadura se perdía
aire entre la cánula y la traquea, y en
estas condiciones produce el mismo efecto que una fuerte estenosis de las vías
respiratorias. La influencia de la codeína
sobre la respuesta a la estenosis de las
vías respiratorias, que puede apreciarse en
la figura 1O se caracteriza sobre todo por
Fig. 10.---1, control. 2, después de codeína.
una disminución de las contracciones espiratorias.
Contracción espiratoria y respuesta de
fa gfotis.-Nuestros resultados evidencian
que la disminución farmacológica de la
tos provocada por excitación traqueal no
puede valorarse por la variación producida en la resistencia de la glotis, porque
las contracciones bruscas de los músculos espiratorios -que constituyen lo esencial de la respuesta- no varían paralelamente a la resistencia de la glotis. En
unos casos, dosis que disminuyen notablemente la contracción espiratoria y el
número de golpes de tos, apenas influyen
la resistencia de la glotis ni en la respiración espontánea ni durante el acceso.
En otros, cuando la acción farmacológica llega a reducir al máximo la resistencia de la glotis en la respiración espontánea, todavía la excitación traqueal provoca accesos de tos con fuertes contracciones espiratorias sin cambio apreciable
en la resistencia de la glotis. Y otras
veces, cuando la resistencia de la glotis
JI)(¡
J ..JIMÉNEZ·YARGAS
.ÁNGELA MOUR!Z Y J. MIRANDA
ha quedado también reducida al máximo
coincidiendo con depresión del ritmo respiratorio, la excitación traqueal entonces provoca bruscos aumentos de resistencia espiratoria de la glotis que no
coinciden con cambio ninguno en la actividad de los músculos espiratorios (figura 2 b). En la figura 11 se representa
el registro de pres;ón pleural y resistencia
de la glotis en relación con una excitación traqueal aplicada repetidas veces con
la misma intensidad: un estímulo poco
intenso provoca una sola contracción es-
Vol. 1lf
so
o incluso esporádicamente (7) sin
relación con la excitación traqueal. La figura 2a, es otro ejemplo característico:
puede apreciarse una brusca sacudida de
la glotis coincidiendo con un acceso de tos
muy poco fuerte en la fase de depresión
respiratoria provocada por el antitusígeno (3), que contrasta con la falta de contracción espasmódica de la glotis y la evidente relajación en la fase inicial del
acceso de control. l. Esta última gráfica
(fig.
1) es característica del acceso de
tos provocado por excitación traqueal y
confirma nuestros anteriores resultados:
la constricción espasmódica de la glotis
es un fenómeno secundario apareciendo
hacia el final del acceso como una constricc10n espasmódica aislada que coincide con una disminución de la contracc1on
Este efecto no siempre
se registra, pero la dilatación inicial excepcionalmente falta.
DISCUSIÓN
Fig. l J.-RG, resistencia de la glotis. PPl,
presión pleural (inspiración hacia abajo). La
señal marca l:i duración de la acción excitante traqueal. l, control. Entre 1 y 2, inyección
de Romilar (1 mg./Kg.)
pasmódica en la glotis. tanto en el control (l) como después del
que contrasta con la evidente disminución
de la tos que puede apreciarse por la disminución del máximo de presión pleural
espiratoria y del número de golpes de
tos; un estímulo algo más intenso cada
vez que se repite -3, 4, 5, 6 y 7- provoca accesos aproximadamente iguales si se
valoran por el máximo de presión pleural
y el número de contracciones espiratorias,
y, en cambio, la contracción espasmódica
de la glotis aparece sólo en algún acce-
Nuestros resultados en muchos aspectos confirman conclusiones de diversos
autores pero también encontramos ciertas discrepancias que hemos de comentaL
En primer lugar podemos afirmar que
la depresión respiratoria es inseparable
de la supresión completa de la respuesta al estímulo traqueal. En este sentido
comprobamos los resultados conocidos en
el caso de la codeína
y colab.
Pero, según estos autores, el Romilar a dosis que con seguridad no produce efecto depresivo en la respiración,
ocasionalmente suprime por completo la
tos por excitación eléctrica central, y esto
no hemos conseguido comprobarlo por
excitación traqueal. Observamos que el
Romilar puede disminuir marcadamente
la tos sin depresión respiratoria, lo cual
está de acuerdo con estas investigaciones
y las de Pellmont y Bachthold 38 , aunque
no podemos aceptarlo como constante
que ocasionalmente hemos encon-
Junio. 1959
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
DE LOS ANT!THSÍGENOS CENTRA 1.ES
trado una fuerte depresión respiratoria
con efecto antitusígeno relativamente poco
intenso. Aun así hemos de reconocer evidentes diferencias con la
y los
efectos de la codeína sobre los movimientos respiratorios nos inclinan a aceptar la opinión de
y colab B.
Para interpretar estos efectos hemos de
tener en cuenta su parecido con los de
Ja morfina, por la posibilidad de
a nuestro caso las mismas
Los registros que obtenemos
ia codeína también recuerdan el efecto
de los barbitúricos
y Borison 2º).
La acción de la morfina sobre la regulación
está en íntima relación con su acción sobre distintos niveles
del encéfalo. Según Bucher 6 la
de morfina produce los mismos efectos
que la sección del tronco cerebral a nivel
del tercio caudal ele la
Fischlewitz 11 distingue una
de respiración lenta seguida
más tardía de aceleración
cuando se continúa administrando morfina. y confirma la hipótesis de Bucher sobre los reflejos vagales. El estudio de los
diversos tipos respiratorios en el perro
en relación con la actividad nerviosa central a distintos niveles del encéfalo
y Breckenridge 23 ) ha sido
vestigaciones sobre la acción
de la morfina. Según Breckenridge y
Hoff 1, el efecto típico de la morfina en
perros no anestesiados es un ritmo de
inspiraciones
de inhibí·
ción de la eupnea. de notable ·-······-··--con lo observado
de descerebración. Suponen que
una especie de descerebración, por inactivación de mecanismos corticales
subcorticales supresores -reproduce casi
exactamente los efectos
de
la descerebración-~- y
especial importancia
liberación de segmentos
tronco
cerebral consecuencia de la
funcional de centros más rostrales por la
morfina. De tocio esto resulta que la morfina actúa como si elevase el umbral del
107
vagal que inhibe la inspirac10n, y
ror lo tanto es aceptable suponer que
también disminuye la excitabilidad del reflejo vagal que influye la espiración acti·,·a. lo que podría hacerse extensivo a la
txplicación de los efectos de la codeína
3obre los movimientos respiratorios.
Los efectos ele las excitaciones vagales
derentes, como la bradicardia, también
los atribuyen a liberación -depresión selectiva de centros suprabulbares que normalmente suprimen reflejos autónomosy no a excitación directa de los núcleos
del vago. Entre los efectos vagales de lí1
morfina tenernos la constricción bron1 (Graubner y Wick 17). La codeína
también produce constricción bronquial
y Rothlin 30 ,
y WiddicomEl Romilar, en cambio, según Pellmont y Battchold iu carece de efecto
bronquioconstrictor en el animal intacto. aunque es muy manifiesto en el gato
descerebrado. Nuestras observaciones están de acuerdo con el resultado de Kcinzett y Rothlin 30 en lo que se refiere a la
codeína, pero no confirman los resultados
de Pellmont y Batchold 38 , aunque tampoco son suficientes para discutirlos porque lo único que observamos es que el
Romilar parece facilitar el reflejo bronquioconstrictor de la tos. Necesitamos
nuevos datos experimentales para el estudio de las acciones farmacológicas sobre
Ja bronquioconstricción de la tos, que es
un aspecto incompletamente estudiado. en
relación con los efectos respiratorios de
los antitusígenos.
La acción antitusígena central puede
modificar los reflejos provocados poi: la
distensión pulmonar -el efecto de fa exinspiratoria del pulmón sobre la
sacudida espiratoria de la tos- cuya influencia ha sido estudiada por diversos
autores
Bein y Bucher 2 , Herzog 2i. 22 y Naegeli
A efectos de apreciar la acción central antitusígena podemos distinguir dos aspectos: reflejos pulmonares y reflejos de la mucosa traqueobronquiaL La acción de la droga antitusobre los reflejos pulmonares se
I08
J. J!MÉNEZ·VARGAS · ÁNGEL.A '10URJZ Y J. MIRANDA
puede estudiar por la reacción del cierre
traqueal, que según lo que hemos expuesto· en nuestras experiencias no varía paralelamente a la respuesta a la excit<lción
traqueal. Por eso creemos que la respuesta al cierre traqueal no es utilizablr:: como criterio de estudio cuantitativo de la
acción antitusígena, aunque permita apreciar la depresión central espiratoria. También podría considerarse como manifestación de depresión de la actividad espiratoria el aumento en la relación volumen
inspiratorio-máximo de presión pleural
espiratoria. Tomamos esta relación porque nos parece más seguro que relacionar
el volumen con el máximo de velrcidad
debido a que esto último depend:- sobre
todo de factores dinámicos (Hyatt y colab. 25). Pero el resultado que hemos expuesto es inseguro para fundamentar una
depresión selectiva espiratoria. Por otra
parte tal inseguridad no basta para rechazar la influencia de la expansión pulmonar en la tos, porque el volumen pulmonar no puede tomarse como medida
de la excitación de los receptores del
pulmón, en una determinada experiencia,
sin el análisis de los demás factores que
pueden modificar la acción mecánica sobre los receptores de una manera imprevisible, como es por ejemplo, el volumen de sangre pulmonar (Constantin 12).
La tos es un reflejo cuyo centro puede
identificarse con la localización espiratoria. La vía aferente en nuestro caso originada en los receptores de la sensibilidad
traqueal debe alcanzar el centro respiratorio después de interrupciones sinápticas
a distintos niveles del encéfalo. La posibilidad de influir la tos por acción sobre la vía aferente puede relacionar la
acción antitusígena con la acción analgésica. Aunque investigaciones en cobayas y ratas niegan todo paralelismo entre
Vol. !!!
la acción antitusígena y la acción analgésica (Friebel, Reichle y Graevenitz 15 ,
y Reichle y Friebel 39), no eliminan sin
embargo la posibilidad de modificar el
reflejo por acción farmacológica de esta
droga en algún punto de la vía aferente
traqueobronquial. Así, con esta suposición se podría explicar el efecto antitusígeno cuando no coincide con manifestaciones de depresión respiratoria central,
como si el Romilar afectase preferentemente la vía de la sensibilidad traqueobronquial. Y se podrían sugerir explicaciones para las discrepancias entre los
resultados en animales y la valoración en
el hombre. suponiendo que en el hombre
el efecto sobre la vía aferente puede estar facilitado por influencia psíquica. En
el hombre es considerable la influencia
de los factores subjetivos en el efecto terapéutico de los antitusígenos centrales
más característicos (Gravestein, Devloo y
Beecher 18 ). Las influencias psíquicas adquieren importancia también partiendo
de que las excitaciones traqueales que
provocan tos pueden compararse en
ciertos aspectos a las excitaciones dolorosas, haciéndoles extensivas algunas
interpretaciones sobre la relación entre la acción analgésica y los fenómenos psíquicos provocados por la excitación dolorosa. Beecher 1 , estudiando
estos fenómenos ~la llamada reacción
psíquica-- llega a admitir que el efecto
responsable de que disminuya la sensación es ante todo psíquico.
En cuanto al efecto de la excitación
traqueal sobre la respuesta de la glotis,
nuestros resultados son claros y nos permiten afirmar que no es un dato cuantitativo en la valoración experimental, aunque no pretendamos discutir aquí el empleo del método de Hoglund y Michaelson 21 en el hombre.
Junio, 1959
ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS ANTITUSÍGENOS
CENTRALES
l09
SmvIMARY
Pharmacofogical Action of the central antitussive
Material and methods.--Neumothacogram. Record of oleural pressure and intraperitoneal
pressure. Record of the resistance of the glottis by the method described in a former work 26.
Th·e cough is brought on by mechanical excitation of the tracheal mucose. All experiments
in non anaesthetized dogs.
Results.-The decrease in response to the
!rachea! excitement oroduoed by codeine is
accompanied in all our observations by a change in the res pi ratory freq uency and the tidal
volume of the spontaneous breathing, with a
more or less intense decr.ease in the respiratory volume/minute, which means decrease in
the pulmonary ventilation. With Romilar we
observe only in sorne cases a clear de crease in
response to the tracheal excitement without
noticeable change in the pulmonary ventilatiom The complete supression of the tracheal
excitement was not possible in any case, with
any of the pharmacos, without a noticeable
decrease in the respiratory volume/minute (figure !).
The intravenous injection of the antitusive
migth produce an initial excitement wich was
noticeable in five cases, two with Romilar
and it is characterized by an increase in expiratory contraction, very strong in one case
with Romilar, with parallel increase in expiratory resistence of the glottis. In this phase
we could not notice qualitative differences
between the two pharmacos (fig. 2, a and b).
Sorne minutes after we did find a difference:
in the cases with codeine after this phase, the
decrease in the respiratory volume/minute was
always evident, while in a case with Romilar
the ventilation was a little higher than in the
control br.eathing at the same time as a clear
decrease in the effrct of !rachea! excitement.
The resistence of the glottis generally has a
relation with the breathing rhythm, increasing
in the excitement stage, decreassing until it
disappears in the phase of respiratory depression. There is no parallel in all cases between
the two effects, because we were able to observe decrease in the respiratory volume/minute without a noticeable change in the glottis
resistance and a marked relaxation in the glottis when the pulmonary ventilation became
normal. (Fig. 1).
Codeine produces a change in the type of
respiratory mov.ement which is characterized
principally by the decrease in the active expiration. Immediately following the access of
3
cough provoked after of the codeine, an inhibition of the eupnea is observed (fig. 7, 2) this
effect is considered as a sign of respiratory depression.
The bronchioconstriction wich is typical of
the cough seems to be favoured by the antitusives. This effect is studied in new experiments wich will be given in a future work.
In the control experiments it is sometimes
noticed that the access begins with an expiration. This is not observed after the antitussive.
It is considered that it is due to the fact that
the antitussive depresses the expiratory activity preferably.
An even relation between the respiration
volume and the expiratory contraction of the
cough is not found. Only in sorne experiments
is this relation increased (figs. 6 and 7). In the
response to the !rachea] clase at the end of the
inspiration an increase in positive pleural pressure in expiration is frequently observed.
After the codeine this active componen!
of the response decreases or disappears. A
Iengthening of the expiratory phase is also observed.
The effect of the !rachea! excitement on the
resistance of the glottis in 'O'Uf experiments
shows that the response of the glottis cannot be
taken as a datum of experimental valoration of
antitussiv,es. The !ack of relation between the
contraction of expiratory muscles and changes
in the resistance of the glottis is evident. In
sorne cases, doses which noticeably diminish
the expiratory contraction and the number of
coughs, hardly influence the resistance of the
g!ottis either in the spontaneous respiration
or during the access. In other cases, when the
pharmalogical action is able to reduce to the
maximum the resistance of the glottis in the
spontaneous respiration, the !rachea! excitement still provokes accesses of cough with noticeable expiratory contractions without a marked change in the resistance of the glottis. And
other times when the resistance of the glottis
was reduced to the maximum also coinciding
with the depression of the respiratory rhythm,
the tracheal excitement then provokes sharp
increases in expira tory resistan ce in the glottis
wich does not coincide with any change in the
activity of the expiratory muscles (fig. 2 b).
In fig. 11 the record of pleural pressu:e
and resistance of the glottis is represented, m
relation with a tracheal excitement applied severa! times with the same intensity: a not
J. JDJÉ;'IEZ-\AR<;A~
J ]()
Vol. !l !
ÁNGELA MO\IIHZ Y J. MIHA"<DA
very strong stimulus brings only one spasmotic
ccntraction of the glottis. in the control ( 1) as
well as after the antitusive (2). wich forrns a
contras! with the evident decrease in the cough
wich may be noticed on account of the decrease in the rnaximum of pleural expiratory
pressure and the nurnber of coughs; a stimulus
somewbat more intense, each time it is repeated (3, 4, 5, 6 and 7), brings on accesses approximately the same if they are valuated by the
maxirnum of pleural pressure and the nurnber
of expiratory contractions, and, on the other
hand the spasrnodic contraction of the glottis
appears only in sorne cases (7) or even spasrnodically (4) without relation to the !rachea!
exciternent. Fig. 2a is another characteristic
example: a sharp shaking of the glottis may be
noticed coinciding with a weak access of coughing in the stage of resoiratory depression
provoked by the antitusive (3) which forrns
a contrast with the Jack of spasmodic contraction of the glottis and the evident relaxation
in the initial ohase of the control access (!).
This last graph (fig. 2, 1) is characteristic of
the access of cough provoked by tracheal excitement and confirrns our forrner results: the
spasmodic constriction of the glottis is a secondary phenomenon, aopearing towards the
end of the access an iso!ated spasmodic constriction which coincides with a decrease in the
expiratory contraction. This effect is not always recorded, but the initial di'1ation is hardly ever lacking.
Fig. 2. --Upper graph, resistance of the glottis. Lower graph, pleural pressure (inspiration
donwards). I, access of control cough. Excitation occurs brougth on by de Rornilar intravenous injection. 3. Access of cough brougth
on with excitation of the sarne intensity as the
control, during the respirator·y depression stage.
Fig. 2 b. upper graph, glottis resistance. Mid-
die graph, pleural pressure. Lower graph arterial pressure in the femoral.
I, stage of exciternent brnugth on by thc
intrav,enous injection of codeine, injected
slowly jn the time indicated by the 2 arrows.
2. Tracheal excitation
supression phase.
in
the
respiratory
Fig. 3 PAb, intraperitoneal pressure. PPI,
pleural pressure (upward inspiration). NTG,
neurnotacograrn (downward inspiration). J,
control respiration. 2 Spontaneous r,espiration
after codeine.
Fig. 5.-Graphs as in fig. 3, 1, respiratory
movement, with graph of pleural pressure expiratory approxirnately as in the former one,
but with a rnuch less expiratory velocity, frorn
on access of coughing after Rornílar.
Fig. 6.-Relation volurne of inspiration maximurn expiratory pleural pressure, calculated
in ali respiratory rnovernents of an access of
control cough and on access after codeine.
Fig 7.-The three upper graphs as in fig. 3.
Lower diagram, espirogram calcula ted by
integration of the neurnotacograrn. 1, access
of control. 2, access a few minutes after the
injection of codeine. 3, half an hour after the
codeine. Mechanic excitation of the sorne intensity in the three experirnents.
Fig. 8.-RG, glottis resistance. NTG, neurnotacograrn. PPL, pleural pressure 1, traqueal
closing, 2, record irnmediately to traqueal closing. 3, traqueal closing after codeine. 4, record inrnediately to end traqueal closing. 5,
traqueal closing to end expiration, control. 6,
traqueal closing to end expiration, after codeine.
Fig. 11.-RG, glottis resistance. NTG, neumotacograrn. PPI. pleural pressure. The signa! to rnark the traqueal excitation. 1, control.
Between l and 2 injection of Rornilar.
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