Rm de Med. E. G. Namrra ll!: 98. 19.59 ESC!lEl.A DE MEDICL'A - ESTLDIO Gfü"\ERAL T.ABORATOHIO DE nR\f \COLOGJ \ JJE 'JA\AHHA Acción J. Jiménez RESUVTEN Se estudia experimentalmente la acción antitusígena de codeína y Romilar, sobre fa tos provocada en el perro sin anestesia por excitación mecánica de la tráquea. La codeína produce siempre depresión respiratoria a dosis eficaces para disminuir la tos. El Romilar en algún caso disminuye la tos sin deprimir la ventilación pulmonar. No se ha conseguido en ninguna experiencia la supresión completa de la tos, con ninguno de los dos fármacos empleados, sin eviden'1;e. disminución de la ventilación pulmonar. La acción antitusígena parece facilitar el efecto bronquioconstrictor producido por la excitación traqueal. No se comprueba una relación· clara entre el volumen inspiratorio y la intensidad de la contracción espiratoria del golpe de tos. La codeína disminuye el componente activo de la espiración en la reación de cierre traqueal. Los resultados sugieren que la acción farmacológica deprime preferentemente la actividad espiratoria. El registro de la resistencia de la glotis, con método propio, demuestra que no hay relación entre la sacudida de la glotis y la intensidad del acceso de tos. El mecanismo de la acción antitusígena es aun mal conocido, y los numerosos trabajos sobr.e. los fármacos emp.]eados en el tratamiento de la tos suelen esta~ dedicados más a la valoración cuantitativa que a .esclarecer la acción farmacológica. Al estudiar la bibliografía, que sugiere muchos problemas de investigación, sorprende la escasez de datos sob1'e el mecanismo de acción central antitusígena, que contrasta con las detenidas investiga.ciones fisiológicas sobre el centro respiratorio, algunas de las cuales han sido aplicadas a este problema. Borison 3, loca·liza en el bulbo del gato un Con la colaboración de las Srtas. María Camino Madoz, María Josefa Iriberrí y María Teresa Agurruza. área cuya excitación eléctrica provoca tos, habiéndose estudiado la acción de antitusígenos centrale3 su influencia sobre el efecto la eléctrica de esta zona Matallana, Jensen y Borison 13). Brodie y s estudian el centro respiratorio introduciendo una nueva terminología y consideran la acción de los antitusígenos corno selectiva sobre el marcador espiratorio, lo cual encuentra confirmación en investigaciones farmacológicas Borison 29). La importancia de la central espiratoria e3 evidente, puesto que la brusca contracción esoiratoria .es lo esencial en la tos, según Bucher Y ~nosotros llegamos a la misma conclusión en experiencias con perros 26-y por eso al estudiar acciones farmacológicas antitusígenas creernos lógico suponer, como funio, 1959 ACCJON FARMACOLÓGICA DE LOS ANTITUSÍGENOS punto de partida, que una accíón antitusígena central óptima podría ser una depresíón selectiva de la actividad espiratoria sin perturbación importante de la ventílacíón -lo cual no es posible afirmarlo de la mayoría de Jos fármacos actuales- suponiendo también que la eficacia de ,Ja acción- antitusígena será proporcional a la íntensidad con que la droga eleva el umbral central frente a estímulos que provocan contracción espiratoría. La inspíracíón que precede al golpe espíratorío parece ser más profunda que lo normal, con un estrecho paralelismo entre profundidad de Ja inspiración y fuerza de la espiración siguiente (Kriiepflí 31), faltando la espiración activa cuando se impide la expansión pulmonar (Bucher y Jacot 7). De acuerdo con estos resultados y los de Weisser 43 y Müller 3\ Bucher 9 sostiene que la inspiración que precede ínmediatamente a la sacudida espiratoria es parte integrante del golpe de tos, y, a igualdad de condícíones, cuanto más profunda es la inspiración más fuerte es la contracción espíratoria. Las conclusiones de c:ste conjunto de trabajos, aunque en manifiesta discrepancia con otros que consideran inicial en la tos el esfuerzo espiratorío (Wíddicombe H), son admísibles y valen como punto de partída en otras investigaciones, Estudios farmacológicos confirman el mismo punto de vista, comprobando que la anestesia selectiva de los receptores 'de distensíón pulmonar es dicaz para suprimir la tos (Bucher s, Bein y Bucher 2). Admitiendo esto cabe suponer que los antitusígenos centrales, al deprímir el centro respiratorio, pueden disminuir también la respuesta espiratoria a la distensión pulmonar inspiratoria, por lo cual es interesante relacíonar el volumen inspíratorío con la contracción espiratoria bajo la acción farmacológica central. En este sentido, la llamada reacción de cierre traqueal, puede ser un medio de investigación, puesto que, según hace notar Josenhans 27, el cierre de la tráquea al final de la inspiración, al fijar la posición inspiratoria cid pulmón, equivale a un estímulo sostenido de Jos receptores de distensión pulmonar, es decír, representa una excitación vaga! de la misma duración. Recientemente se ha sugerido que la reacción no es simplemente una interrupción de la inspiración, sino que también se encuentra un componente de espiración, activa posiblemente modificable por la codeína (Niggli y Burkhardt 37). Otro aspecto de la farmacología de los antitusígenos no bien conocido es la influencia sobre la glotis. El cierre brusco de la glotis se ha tomado como dato cuantitativo para valorar acciones antitusígenas en el méto-do descrito por Hiiglund y Michaelsson 24 y comprobado por Trendelenburg 41, aunque otros autores no han logrado buenos resultados (Gravensteín, Devloo y Beecher 18). Nosotros en un trabajo anterior26, CENTRALES (¡9 demostrábamos que la respuesta de la glotís es un fenómeno s,ecundario en la tos, y por eso nos hemos planteado la revisión de acciones farmacológicas antitusígenas, tratando de averiguar si hay o no paralelismo entre los efectos sobre la glotis y sobre la espiración forzada. Como antitusígenos empleamos sólo codeína y dextrometorfan (Romilar), por ser dos compuestos muy caracterízados que representan dos tipos de antitusígenos centrales de propiedades al parecer fundamentalmente distintas, y efectos secundarios también diferentes a igualdad de efecto antitusígeno. La acción de la codeína se ha considerado como depresora de la respiración sin efecto diferencial sobre la tos (Chakravarty, Matallana, Jensen y Borison 13). La codeína posee apreciable acción analgésica mientras que el Romilar carece de esta propiedad (Frie bel, Reichle y Graevenitz 15, Reíchle y Frie bel :J9). La depresión respiratoria, producida por el Romilar parece ser mucho menos intensa (Chakravarty y colab. B), sólo influye la respiración espontánea a dosis fuertes (Pellmont, Bachtold 38), y sus efectos secundarios no parecen ser importantes con dosis antitusígenas eficaces (Pellmont y Bachtold 33, Cass, Frederik y Andosca 11, Van Dongen 42). MATERIAL Y MÉTODOS Neumotacograma.-Lo registramos en la mayoría de las experiencias porque la mediida de la velocidad espiratoria es un dato necesario para estudiar el golpe de tos. Es más seguro que el registro con el neumógrafo -con el cual se han realizado importantes trabajos por otros autores- porque con este último es difícil muchas veces apreciar la amplitud del desplazamiento espiratorio del tórax. Presión pleural y presión intraperitoneal.--La gráfica de presión pleural es necesaria para el estudio de la tos, incluso se ha considerado que el punto máximo de presión pleural espiratoria es un d:ato más preciso que el máximo de velocidad (Gutekunst 19). La gráfica de presión intraperitoneal es conveniente porque facilita el análisis detallado de los movimientos respiratorios, según hemos podido comprobar nosotros 33. Resistencia de la glotis.-Registramos la resistencia del esfínter laríngeo separado de las vías respiratorias por el método que hemos descrito ,rn un trabajo anterior 26, Tos.--Provocamos la tos experimental por excitación mecáníca de la mucosa traqueal, según el método de Kasé 28, empleando un alambre fino que atraviesa la cánula traqueal y tíene en el ,extremo cerdas de pincel. La excitación traqueal resulta así muy parecida a la que tiene lugar en la tos espontánea, y es fácil lOO J . .JIMÉNEZ-VARGAS - ÁNGELA lVIOURIZ Y J. MIRANDA la graduación cuantitativa, de tal modo que se pueden repetir .excitaciones muy aproximadamente de la misma intensidad, lo cual es más difícil con la técnica de jabón en polvo. Sólo en algunos ensayos ocasionalmente hemos empleado este último método. Todas las experiencias en perros, previamente anestesiados con tiobarbital para las manipulaciones operatorias, no empezando la experiencia hasta después de la recuperación completa de la narcosis. RESULTADOS En la exposición de nuestros resultados experimentales atenderemos especialmente a los datos más relacionados con los problemas que nos planteamos al principio, y por eso no nos detendremos en todo aquello que no sea más que confirmación de aspectos ya conocidos. Efecto anfüusígeno y ventilación pulmonar.-La disminución de la respuesta a la excitación traqueal producida por la O 10 20 JO V. M. .... ~---~-,---~--~· .................. -·-·-·-·-·--"""'........·""'' CODEINA o 30 10 V.M. 100 75 O !O 20 minutos desde inyección 1. v. 30 Fig. l.~Variación de volumen minuto respiratorio y resistencia de la glotis expresado en tanto por ciento de los valores de control en experiencias con Romilar y codeína, en las que el efecto antitusígeno era muy parecido. Vol. lll codeína se acompaña en todas nuestras observaciones de una modificación de la frecuencia respiratoria y del volumen corriente de la respiración espontánea, con descenso más o menos intenso del volumen minuto respiratorio, que significa disminución de la ventilación pulmonar (figura 1). Con Romilar observamos sólo en algún caso clara disminución de la respuesta a la excitación traqueal sin variación apreciable de la ventilación pulmonar, pero la supresión completa de la respuesta a la excitación traqueal no ha sido posible en ningún caso, con ninguno de los dos fármacos, sin manifiesta disminución del volumen minuto respiratorio. La inyección intravenosa del antitusígeno puede producir una excitación inicial que ha sido claramente manifiesta en cinco ensayos, dos de ellos con Romilar, y se caracteriza por un aumento de la contracción espiratoria -muy fuerte en un ensayo con Romilar- con aumento paralelo de la resistencia espiratoria de la glotis. En esta fase no hemos podido apreciar realmente diferencias cualitativas entre los dos fármacos (fig. 2, a y b). Unos minutos después sí encontramos diferencia: en los casos de codeína, después de esta fase, siempre era evidente la disminución de volumen minuto respiratorio, mientras que en un caso con Romilar la ventilación se mantenía ligeramente más alta que en la respiración de control coincidiendo con clara disminución del efecto de la excitación traqueal. La resistencia de la glotis de ordinario guarda cierta relación con el ritmo respiratorio· aumentando en la fase de excitación, para disminuir hasta desaparecer en la fase de depresión respiratoria. Sin embargo, no hay paralelismo en todos los casos entre los dos efectos, porque hemos podido observar disminución del volumen minuto sin cambio notable en la resistencia de la glotis, y marcada relajación de la glotis cuando la ventilación pulmonar ya se ha normalizado (fig. 1). La depresión respiratoria producida por Junio. 1959 ACCIÓ"i FARMACOLÓGJCA DE Lm; ANTlTUSÍGENOS CENTHALE~ 101 ratorio (fig. 3), en el cual destaca principalmente la modificación en la fase espiratoria. En los perros sin anestesia es muy corriente que, aun en los momentos de respiración tranquila, se registre un componente de espiración activa, que tiende a desaparecer o desaparece por com- NTG Fig. 2 a.-Gráfica s·uperior, resistencia de la glotis. Gráfica inferior, presión pleural (inspiración hacia abajo). l, acceso de tos de control. 2, fase de excitación provocada por la inyección intravenosa de Romilar (2 mg./kg.). 3, acceso de tos provocado con excitación de la misma intensidad que en el control, durante la fase de depresión respiratoria. f 2 Fig. 3. - PAb, presión intraperitoneal. PP!, presión pleural (inspiración hacia arriba). NTG, neumotacograma, inspiración hacia a bajo. 1, control. 2, -después de codeína 3mg./Kg.). pleto con codeína a dosis antitusígena eficaz. La frecuencia respiratoria se retarda alargándose principalmente la inspiración, aumentando la relación inspiración-espiración (fig. 4). Cuando el ritmo se ha hecho muy lento, y se distingue Control Después de 0,6 mqs/Kq. de codeina 1.5 0,5 Fig. 2 b.--Gráfica superior, resistencia de la glotis. Gráfica de en medio, presión pleural. Gráfica inferior, presión arterial en la femoral. 1, fase de excitación provocada por la inyección intravenosa de codeína, lentamente durante el intervalo que señalan las dos flechas. 2, excitación traqueal en la fase de depresión respiratoria. la codeína evoluciona paralelamente a un cambio en el tipo de movimiento respi- ' ~J lnspi,oclón 0 O'--~~~~~~~~--'-~~~'--~~~~ sg. Espiración Fíg. 4 i0:2 .r. J!Vfl;NEZ·\ARGAS ,\1w;n.A ~10UH!Z y bien una pausa espiratoria, este tiempo naturalmente no lo incluímos en la medida de la espiración. El aumento en la relación inspiración-espiración se mantiene durante la tos -aunque no siempre es bien apreciable- y la observación de las gráficas revela que la persistencia de la contracción espiratoria en la tos bajo la acción de la codeína dura menos que en la tos de control. El retardo del ritmo se acentúa en los primeros que siguen al acceso de tos provocado bajo la acción de la codeína (fig. 7, 2), pero apenas se aprecia retardo del ritmo después de la tos de control, o incluso a veces una aceleración de Ja frecuencia. Tal efecto de la codeína -inhibición de la cupnea por la tos-- puede considerarse corno signo de depresión respiratoria. En algún caso hemos ensayado la influencia del antitusígeno sobre la respuesta a la respiración en mezclas de C0 2 , pero no hemos obtenido resultados claros. Creernos que la dificultad de comparar los efectos del C02 en la respiración bajo la acción farmacológica con los efectos en condiciones de control depende de la disminución de la presión parcial de arterial en los controles, ocasionada por la hiperventilación propia de los animales sin anestesia. Un estudio más cuantitativo requiere la determinación de arterial, lo cual sería conveniente para establecer con más seguridad las diferencias entre los dos fármacos en cuanto a su influencia sobre la regulación respiratoria. cálculo bronquial en los movimientos respiratorios registrados poco después de dosis altas de codeína, en caso nos ha dado valores más altos que en los controles, pero prescindimos del detalle de estas observaciones porque para llegar a conclusiones fundamentadas necesitamos completar estas experiencias. El estudio de la resistencia bronquial en la tos es aún más inseguro porque cuando es muy elevada la velocidad espiratoria J, MlHANDA Vol. !1l la medida de la resistencia bronquial es como hacen notar Gramiak y Rahn 10 - por dificultades técnicas que se acentúan debido a que a altas velocidades de flujo de aire aparece turbulencia y colab. 16) que dide gráficas ficulta el estudio de tos con velocidades espiratorias muy diferentes. Pero, aun sin medidas de resistencia los registros obtenidos en varias comparando la tos de control con la tos después de pueden considerarse como signos de aumento de resistencia bronquial: revelan que en el último caso ha disminuído claramente la velocidad espiratoria sin disde la presión Efecto muy observamos en una con milar repetir los ensayos unas dos horas después, previa atropinización, estas diferencias. Aunque el reducido número de observaciones sobre este fenómeno no nos per- 5.---Gráficas como en Ja figura número 1, movimiento respiratorio de un acceso de tos de control. 2, movimiento respiratorio, con gráfica pleural espiratoria aproximadamente como- la anterior, pero con velocidad espiratoria notablemente menor, de un acceso de tos despué3 d'e Romilar (2 mg.!Kg.). mite una conclusión segura, bastan para aceptar que los antitusígenos centrales facilitar la bronquioconstricción de la tos, así nuevas expeinteresantes tanto para la interde resultados experimentales, corno por las posibles aplicaciones terapéuticas. Junio , 1959 ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS ANTITUSÍGENOS CENTHALES Actividad espiratoria.-Además de la disminución del componente activo de la espiración en la respiración espontánea después de codeína, tenemos más datos aprovechables para la interpretación de la influencia farmacológica sobre la actividad espiratoria. En este sentido, hemos de destacar que después del antitusígeno no hemos podido observar en ningún caso comienzo del acceso de tos por espiración brusca, mientras que en tres experiencias, en el ensayo de control el primer efecto de la excitación traqueal era una contracción espiratoria no precedida de inspiración. Tenemos un ejemplo en la figura 2. Para valorar la influencia del volumen inspiratorio sobre la contracción espiratoria de la tos, relacionamos el volumen medido al final de la inspiración con el max1mo de presión pleural positiva alcanzado en la espiración siguiente. En la mayoría de las experiencias no encontramos clara influencia del antitusígeno sobre esta relación y solamente en algunas el aumento es apreciable (fig. 6). Este resultado sugiere que el antitusígeno puede disminuir la excitabilidad del centro es- c. c. CONTROL• 1.000 COOfiNA o no basta para afirmarlo así, y pudiera ser simplemente que cuando la contracción de los músculos espiratorios está debili tada , cada valor de presión pleural positiva sólo se alcanza con un volumen pul monar superior al control, dependiendo sólo de factores dinámicos y no reflejos. La figura 7 corresponde a una experiencia en la que esta relación aparecía aumentada. El acceso de control comienza por una inspiración más amplia que las .... " 150 , o ... o • • 500 o 25 0 103 "J " .,,_ o ~c_ m_ s_~ -.o -.~,~ o ---.~ 20---.~ 30~-~ Fig. 6.-Relación volumen inspiratorio /máxide presión pleural espiratoria, calculado en todos los movimientos respiratorios de un acceso de tos de control y un acceso después de codeína 1110· piratorio a los estímulos ocasionados por la distensión pulmonar, pero por sí solo Fig. 7.- Las tres gráficas superiores como en la figura 3. Gráfica inferior, espirograma calculado por integración del neumotacograma. 1, acceso de control. 2, acceso a los pocos minutos de la inyección de codeína (3 mg./Kg.). 3, media hora después de la codeína. Estímu10 mecánico de la misma intensidad en los tres ensayos anteriores (1), y en la espiración siguiente brusca expulsa un volumen mayor que el inspirado, es decir, expulsa una parte del volumen de reserva que no se puede me- ]()[. J ..Jf:m'.:NEZ-\'ARGAS ÁNGEL4c MOlTRIZ Y J. 'llIRAN!JA dir por completo en el neumotacograma. En cambio· el acceso después de codeína (2), aunque comienza por una inspiración más amplia, no va seguido de espiración forzada e incluso no expulsa todo el volumen inspirado, con lo cual en la inspiración siguiente también amplía, aún aumenta más el volumen inspiratorío apareciendo entonces la espiración forzada. Para interpretar este hecho partimos de que la tos es una espiración forzada provocada por la excitación traqueal, es decir, por excitación de una vía aferente que no participa en la respiración espontánea, y que es por decirlo así excitable sólo por estímulos patológicos. Tal excitación podría provocar espiración forzada por sí sola en condiciones de excitabilidad central normal, pero podría resultar insuficiente después de la depresión ocasionada por la acción farmacológica. Entonces la excitación traqueal sólo alcanzaría a excitar el centro espiratorio -y provocar sacudida espiratoria- al sumarse a una descarga aferente pulmonar más intensa determinada por un volumen inspiratorio de suficiente amplitud. Para explicar el aumento de la amplitud inspiratoria en el acceso después de codeína podríamos suponer que la excitación traqueal afecta tanto la inspiración como la espiración, pero cuando la actividad espiratoria está dísminuída influye más en la amplitud de la inspiración, hasta que el volumen pulmonar aumenta lo suficiente para excitar los receptores del pulmón con intensidad capaz de provocar contracción espiratoria. Pero nos parece que no es posible completar la explicación de resultados como éste sin una valoración adecuada de la constricción bronquial. En la reacción de cierre traqueal al final de la inspiración, en las experiencias de control observamos el conocido retardo del ritmo respiratorio, pero lo que más nos interesa destacar desde nuestro punto de vista es la elevación de la presión pleural espiratoria que representa un componente activo de contracción de los músculos espirato- Vol. lII ríos (fig. 8, 1). Después de inyectar codeína este componente activo disminuye notablemente o desaparece por completo mientras dura la acción del fármaco (fig. 8, 3). La codeína produce también un alargamiento de la fase espiratoria de la respuesta al cierre de la traquea, pero este último efecto dura menos que la disminución del componente activo, volviendo a los valores de control o incluso menos cuando todavía persiste la acción farma- ~ 1 -frJ . p ~ 2 +5 3 4 Fig. 8.--RG, resistencia de la glotis. NTG, neumotacograma. PPJ, presión pleural (inspiración hacia arriba). 1, cierre de la traquea al final de la inspiración de control (la gráfica de presión pleural espiratoria queda interrumpida porque el desplazamiento rebasaba el ancho del papel fotográfico). 2, gráfica inmediata a la interrupción del cierre traqueal, 3, cierre traqueal después de codeína (0,3 mg.jKg.). 4, registro inmediato a la interrupción del cierre traqueal. 5, cierre de la traquea al fina,! de la espiración de control. 6. Lo mismo después de codeína (0,3 mg./Kg.) Junio, 1959 A<:r:J ÓN FAR'11ACOLÓGICA DE LOS A"fTJTUSÍGENOS CENTRALES cológica. La fase espiratoria, durante el cierre traqueal de control, se caracteriza además por el aumento de resistencia de la glotis que se mantiene casi hasta la próxima contracción inspiratoria siguiente, mientras que después de la codeína disminuye mucho antes de la inspiración siguiente. Al interrumpir el cierre traqueal se registra una aceleración del ritmo respiratorio (fig. 8, 2) que es mucho menos· marcada y de menos duración después de la codeína (fig. 8, 4), lo cual puede tomarse como otro signo de disminución en la excitabilidad central. Esta fase de aceleración coincide con una acentuación de las contracciones espiratorias de la glotis particularmente apreciable en algunos casos que espontáneamente apenas presentaban constricción espiratoria de la glotis, efecto que disminuye también de una manera notable bajo la acción de la codeína (fig. 9). El cierre de la traquea al final de la espiración se modifica de una manera parecida por la codeína· haciéndose más lenta la frecuencia y disminuyendo la energía de la contracción inspiratoria (figura 8, 5 y 6). Fig. 9.--RG, resistencia de la glotis. PPl, presión pleural (inspiración hacia abajo). PA, presión arterial en la femoral. 1, control. 2 y 3, después de codeína (0,6 mg./Kg.) 6 y 24 minutos, respectivamente 105 En una gran parte de nuestras experiencias no ha sido posible estudiar bien el efecto del cierre de la tráquea, debido a que por no haber ligadura se perdía aire entre la cánula y la traquea, y en estas condiciones produce el mismo efecto que una fuerte estenosis de las vías respiratorias. La influencia de la codeína sobre la respuesta a la estenosis de las vías respiratorias, que puede apreciarse en la figura 1O se caracteriza sobre todo por Fig. 10.---1, control. 2, después de codeína. una disminución de las contracciones espiratorias. Contracción espiratoria y respuesta de fa gfotis.-Nuestros resultados evidencian que la disminución farmacológica de la tos provocada por excitación traqueal no puede valorarse por la variación producida en la resistencia de la glotis, porque las contracciones bruscas de los músculos espiratorios -que constituyen lo esencial de la respuesta- no varían paralelamente a la resistencia de la glotis. En unos casos, dosis que disminuyen notablemente la contracción espiratoria y el número de golpes de tos, apenas influyen la resistencia de la glotis ni en la respiración espontánea ni durante el acceso. En otros, cuando la acción farmacológica llega a reducir al máximo la resistencia de la glotis en la respiración espontánea, todavía la excitación traqueal provoca accesos de tos con fuertes contracciones espiratorias sin cambio apreciable en la resistencia de la glotis. Y otras veces, cuando la resistencia de la glotis JI)(¡ J ..JIMÉNEZ·YARGAS .ÁNGELA MOUR!Z Y J. MIRANDA ha quedado también reducida al máximo coincidiendo con depresión del ritmo respiratorio, la excitación traqueal entonces provoca bruscos aumentos de resistencia espiratoria de la glotis que no coinciden con cambio ninguno en la actividad de los músculos espiratorios (figura 2 b). En la figura 11 se representa el registro de pres;ón pleural y resistencia de la glotis en relación con una excitación traqueal aplicada repetidas veces con la misma intensidad: un estímulo poco intenso provoca una sola contracción es- Vol. 1lf so o incluso esporádicamente (7) sin relación con la excitación traqueal. La figura 2a, es otro ejemplo característico: puede apreciarse una brusca sacudida de la glotis coincidiendo con un acceso de tos muy poco fuerte en la fase de depresión respiratoria provocada por el antitusígeno (3), que contrasta con la falta de contracción espasmódica de la glotis y la evidente relajación en la fase inicial del acceso de control. l. Esta última gráfica (fig. 1) es característica del acceso de tos provocado por excitación traqueal y confirma nuestros anteriores resultados: la constricción espasmódica de la glotis es un fenómeno secundario apareciendo hacia el final del acceso como una constricc10n espasmódica aislada que coincide con una disminución de la contracc1on Este efecto no siempre se registra, pero la dilatación inicial excepcionalmente falta. DISCUSIÓN Fig. l J.-RG, resistencia de la glotis. PPl, presión pleural (inspiración hacia abajo). La señal marca l:i duración de la acción excitante traqueal. l, control. Entre 1 y 2, inyección de Romilar (1 mg./Kg.) pasmódica en la glotis. tanto en el control (l) como después del que contrasta con la evidente disminución de la tos que puede apreciarse por la disminución del máximo de presión pleural espiratoria y del número de golpes de tos; un estímulo algo más intenso cada vez que se repite -3, 4, 5, 6 y 7- provoca accesos aproximadamente iguales si se valoran por el máximo de presión pleural y el número de contracciones espiratorias, y, en cambio, la contracción espasmódica de la glotis aparece sólo en algún acce- Nuestros resultados en muchos aspectos confirman conclusiones de diversos autores pero también encontramos ciertas discrepancias que hemos de comentaL En primer lugar podemos afirmar que la depresión respiratoria es inseparable de la supresión completa de la respuesta al estímulo traqueal. En este sentido comprobamos los resultados conocidos en el caso de la codeína y colab. Pero, según estos autores, el Romilar a dosis que con seguridad no produce efecto depresivo en la respiración, ocasionalmente suprime por completo la tos por excitación eléctrica central, y esto no hemos conseguido comprobarlo por excitación traqueal. Observamos que el Romilar puede disminuir marcadamente la tos sin depresión respiratoria, lo cual está de acuerdo con estas investigaciones y las de Pellmont y Bachthold 38 , aunque no podemos aceptarlo como constante que ocasionalmente hemos encon- Junio. 1959 ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS ANT!THSÍGENOS CENTRA 1.ES trado una fuerte depresión respiratoria con efecto antitusígeno relativamente poco intenso. Aun así hemos de reconocer evidentes diferencias con la y los efectos de la codeína sobre los movimientos respiratorios nos inclinan a aceptar la opinión de y colab B. Para interpretar estos efectos hemos de tener en cuenta su parecido con los de Ja morfina, por la posibilidad de a nuestro caso las mismas Los registros que obtenemos ia codeína también recuerdan el efecto de los barbitúricos y Borison 2º). La acción de la morfina sobre la regulación está en íntima relación con su acción sobre distintos niveles del encéfalo. Según Bucher 6 la de morfina produce los mismos efectos que la sección del tronco cerebral a nivel del tercio caudal ele la Fischlewitz 11 distingue una de respiración lenta seguida más tardía de aceleración cuando se continúa administrando morfina. y confirma la hipótesis de Bucher sobre los reflejos vagales. El estudio de los diversos tipos respiratorios en el perro en relación con la actividad nerviosa central a distintos niveles del encéfalo y Breckenridge 23 ) ha sido vestigaciones sobre la acción de la morfina. Según Breckenridge y Hoff 1, el efecto típico de la morfina en perros no anestesiados es un ritmo de inspiraciones de inhibí· ción de la eupnea. de notable ·-······-··--con lo observado de descerebración. Suponen que una especie de descerebración, por inactivación de mecanismos corticales subcorticales supresores -reproduce casi exactamente los efectos de la descerebración-~- y especial importancia liberación de segmentos tronco cerebral consecuencia de la funcional de centros más rostrales por la morfina. De tocio esto resulta que la morfina actúa como si elevase el umbral del 107 vagal que inhibe la inspirac10n, y ror lo tanto es aceptable suponer que también disminuye la excitabilidad del reflejo vagal que influye la espiración acti·,·a. lo que podría hacerse extensivo a la txplicación de los efectos de la codeína 3obre los movimientos respiratorios. Los efectos ele las excitaciones vagales derentes, como la bradicardia, también los atribuyen a liberación -depresión selectiva de centros suprabulbares que normalmente suprimen reflejos autónomosy no a excitación directa de los núcleos del vago. Entre los efectos vagales de lí1 morfina tenernos la constricción bron1 (Graubner y Wick 17). La codeína también produce constricción bronquial y Rothlin 30 , y WiddicomEl Romilar, en cambio, según Pellmont y Battchold iu carece de efecto bronquioconstrictor en el animal intacto. aunque es muy manifiesto en el gato descerebrado. Nuestras observaciones están de acuerdo con el resultado de Kcinzett y Rothlin 30 en lo que se refiere a la codeína, pero no confirman los resultados de Pellmont y Batchold 38 , aunque tampoco son suficientes para discutirlos porque lo único que observamos es que el Romilar parece facilitar el reflejo bronquioconstrictor de la tos. Necesitamos nuevos datos experimentales para el estudio de las acciones farmacológicas sobre Ja bronquioconstricción de la tos, que es un aspecto incompletamente estudiado. en relación con los efectos respiratorios de los antitusígenos. La acción antitusígena central puede modificar los reflejos provocados poi: la distensión pulmonar -el efecto de fa exinspiratoria del pulmón sobre la sacudida espiratoria de la tos- cuya influencia ha sido estudiada por diversos autores Bein y Bucher 2 , Herzog 2i. 22 y Naegeli A efectos de apreciar la acción central antitusígena podemos distinguir dos aspectos: reflejos pulmonares y reflejos de la mucosa traqueobronquiaL La acción de la droga antitusobre los reflejos pulmonares se I08 J. J!MÉNEZ·VARGAS · ÁNGEL.A '10URJZ Y J. MIRANDA puede estudiar por la reacción del cierre traqueal, que según lo que hemos expuesto· en nuestras experiencias no varía paralelamente a la respuesta a la excit<lción traqueal. Por eso creemos que la respuesta al cierre traqueal no es utilizablr:: como criterio de estudio cuantitativo de la acción antitusígena, aunque permita apreciar la depresión central espiratoria. También podría considerarse como manifestación de depresión de la actividad espiratoria el aumento en la relación volumen inspiratorio-máximo de presión pleural espiratoria. Tomamos esta relación porque nos parece más seguro que relacionar el volumen con el máximo de velrcidad debido a que esto último depend:- sobre todo de factores dinámicos (Hyatt y colab. 25). Pero el resultado que hemos expuesto es inseguro para fundamentar una depresión selectiva espiratoria. Por otra parte tal inseguridad no basta para rechazar la influencia de la expansión pulmonar en la tos, porque el volumen pulmonar no puede tomarse como medida de la excitación de los receptores del pulmón, en una determinada experiencia, sin el análisis de los demás factores que pueden modificar la acción mecánica sobre los receptores de una manera imprevisible, como es por ejemplo, el volumen de sangre pulmonar (Constantin 12). La tos es un reflejo cuyo centro puede identificarse con la localización espiratoria. La vía aferente en nuestro caso originada en los receptores de la sensibilidad traqueal debe alcanzar el centro respiratorio después de interrupciones sinápticas a distintos niveles del encéfalo. La posibilidad de influir la tos por acción sobre la vía aferente puede relacionar la acción antitusígena con la acción analgésica. Aunque investigaciones en cobayas y ratas niegan todo paralelismo entre Vol. !!! la acción antitusígena y la acción analgésica (Friebel, Reichle y Graevenitz 15 , y Reichle y Friebel 39), no eliminan sin embargo la posibilidad de modificar el reflejo por acción farmacológica de esta droga en algún punto de la vía aferente traqueobronquial. Así, con esta suposición se podría explicar el efecto antitusígeno cuando no coincide con manifestaciones de depresión respiratoria central, como si el Romilar afectase preferentemente la vía de la sensibilidad traqueobronquial. Y se podrían sugerir explicaciones para las discrepancias entre los resultados en animales y la valoración en el hombre. suponiendo que en el hombre el efecto sobre la vía aferente puede estar facilitado por influencia psíquica. En el hombre es considerable la influencia de los factores subjetivos en el efecto terapéutico de los antitusígenos centrales más característicos (Gravestein, Devloo y Beecher 18 ). Las influencias psíquicas adquieren importancia también partiendo de que las excitaciones traqueales que provocan tos pueden compararse en ciertos aspectos a las excitaciones dolorosas, haciéndoles extensivas algunas interpretaciones sobre la relación entre la acción analgésica y los fenómenos psíquicos provocados por la excitación dolorosa. Beecher 1 , estudiando estos fenómenos ~la llamada reacción psíquica-- llega a admitir que el efecto responsable de que disminuya la sensación es ante todo psíquico. En cuanto al efecto de la excitación traqueal sobre la respuesta de la glotis, nuestros resultados son claros y nos permiten afirmar que no es un dato cuantitativo en la valoración experimental, aunque no pretendamos discutir aquí el empleo del método de Hoglund y Michaelson 21 en el hombre. Junio, 1959 ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS ANTITUSÍGENOS CENTRALES l09 SmvIMARY Pharmacofogical Action of the central antitussive Material and methods.--Neumothacogram. Record of oleural pressure and intraperitoneal pressure. Record of the resistance of the glottis by the method described in a former work 26. Th·e cough is brought on by mechanical excitation of the tracheal mucose. All experiments in non anaesthetized dogs. Results.-The decrease in response to the !rachea! excitement oroduoed by codeine is accompanied in all our observations by a change in the res pi ratory freq uency and the tidal volume of the spontaneous breathing, with a more or less intense decr.ease in the respiratory volume/minute, which means decrease in the pulmonary ventilation. With Romilar we observe only in sorne cases a clear de crease in response to the tracheal excitement without noticeable change in the pulmonary ventilatiom The complete supression of the tracheal excitement was not possible in any case, with any of the pharmacos, without a noticeable decrease in the respiratory volume/minute (figure !). The intravenous injection of the antitusive migth produce an initial excitement wich was noticeable in five cases, two with Romilar and it is characterized by an increase in expiratory contraction, very strong in one case with Romilar, with parallel increase in expiratory resistence of the glottis. In this phase we could not notice qualitative differences between the two pharmacos (fig. 2, a and b). Sorne minutes after we did find a difference: in the cases with codeine after this phase, the decrease in the respiratory volume/minute was always evident, while in a case with Romilar the ventilation was a little higher than in the control br.eathing at the same time as a clear decrease in the effrct of !rachea! excitement. The resistence of the glottis generally has a relation with the breathing rhythm, increasing in the excitement stage, decreassing until it disappears in the phase of respiratory depression. There is no parallel in all cases between the two effects, because we were able to observe decrease in the respiratory volume/minute without a noticeable change in the glottis resistance and a marked relaxation in the glottis when the pulmonary ventilation became normal. (Fig. 1). Codeine produces a change in the type of respiratory mov.ement which is characterized principally by the decrease in the active expiration. Immediately following the access of 3 cough provoked after of the codeine, an inhibition of the eupnea is observed (fig. 7, 2) this effect is considered as a sign of respiratory depression. The bronchioconstriction wich is typical of the cough seems to be favoured by the antitusives. This effect is studied in new experiments wich will be given in a future work. In the control experiments it is sometimes noticed that the access begins with an expiration. This is not observed after the antitussive. It is considered that it is due to the fact that the antitussive depresses the expiratory activity preferably. An even relation between the respiration volume and the expiratory contraction of the cough is not found. Only in sorne experiments is this relation increased (figs. 6 and 7). In the response to the !rachea] clase at the end of the inspiration an increase in positive pleural pressure in expiration is frequently observed. After the codeine this active componen! of the response decreases or disappears. A Iengthening of the expiratory phase is also observed. The effect of the !rachea! excitement on the resistance of the glottis in 'O'Uf experiments shows that the response of the glottis cannot be taken as a datum of experimental valoration of antitussiv,es. The !ack of relation between the contraction of expiratory muscles and changes in the resistance of the glottis is evident. In sorne cases, doses which noticeably diminish the expiratory contraction and the number of coughs, hardly influence the resistance of the g!ottis either in the spontaneous respiration or during the access. In other cases, when the pharmalogical action is able to reduce to the maximum the resistance of the glottis in the spontaneous respiration, the !rachea! excitement still provokes accesses of cough with noticeable expiratory contractions without a marked change in the resistance of the glottis. And other times when the resistance of the glottis was reduced to the maximum also coinciding with the depression of the respiratory rhythm, the tracheal excitement then provokes sharp increases in expira tory resistan ce in the glottis wich does not coincide with any change in the activity of the expiratory muscles (fig. 2 b). In fig. 11 the record of pleural pressu:e and resistance of the glottis is represented, m relation with a tracheal excitement applied severa! times with the same intensity: a not J. JDJÉ;'IEZ-\AR<;A~ J ]() Vol. !l ! ÁNGELA MO\IIHZ Y J. MIHA"<DA very strong stimulus brings only one spasmotic ccntraction of the glottis. in the control ( 1) as well as after the antitusive (2). wich forrns a contras! with the evident decrease in the cough wich may be noticed on account of the decrease in the rnaximum of pleural expiratory pressure and the nurnber of coughs; a stimulus somewbat more intense, each time it is repeated (3, 4, 5, 6 and 7), brings on accesses approximately the same if they are valuated by the maxirnum of pleural pressure and the nurnber of expiratory contractions, and, on the other hand the spasrnodic contraction of the glottis appears only in sorne cases (7) or even spasrnodically (4) without relation to the !rachea! exciternent. Fig. 2a is another characteristic example: a sharp shaking of the glottis may be noticed coinciding with a weak access of coughing in the stage of resoiratory depression provoked by the antitusive (3) which forrns a contrast with the Jack of spasmodic contraction of the glottis and the evident relaxation in the initial ohase of the control access (!). This last graph (fig. 2, 1) is characteristic of the access of cough provoked by tracheal excitement and confirrns our forrner results: the spasmodic constriction of the glottis is a secondary phenomenon, aopearing towards the end of the access an iso!ated spasmodic constriction which coincides with a decrease in the expiratory contraction. This effect is not always recorded, but the initial di'1ation is hardly ever lacking. Fig. 2. --Upper graph, resistance of the glottis. Lower graph, pleural pressure (inspiration donwards). I, access of control cough. Excitation occurs brougth on by de Rornilar intravenous injection. 3. Access of cough brougth on with excitation of the sarne intensity as the control, during the respirator·y depression stage. Fig. 2 b. upper graph, glottis resistance. Mid- die graph, pleural pressure. Lower graph arterial pressure in the femoral. I, stage of exciternent brnugth on by thc intrav,enous injection of codeine, injected slowly jn the time indicated by the 2 arrows. 2. Tracheal excitation supression phase. in the respiratory Fig. 3 PAb, intraperitoneal pressure. PPI, pleural pressure (upward inspiration). NTG, neurnotacograrn (downward inspiration). J, control respiration. 2 Spontaneous r,espiration after codeine. Fig. 5.-Graphs as in fig. 3, 1, respiratory movement, with graph of pleural pressure expiratory approxirnately as in the former one, but with a rnuch less expiratory velocity, frorn on access of coughing after Rornílar. Fig. 6.-Relation volurne of inspiration maximurn expiratory pleural pressure, calculated in ali respiratory rnovernents of an access of control cough and on access after codeine. Fig 7.-The three upper graphs as in fig. 3. Lower diagram, espirogram calcula ted by integration of the neurnotacograrn. 1, access of control. 2, access a few minutes after the injection of codeine. 3, half an hour after the codeine. Mechanic excitation of the sorne intensity in the three experirnents. Fig. 8.-RG, glottis resistance. NTG, neurnotacograrn. PPL, pleural pressure 1, traqueal closing, 2, record irnmediately to traqueal closing. 3, traqueal closing after codeine. 4, record inrnediately to end traqueal closing. 5, traqueal closing to end expiration, control. 6, traqueal closing to end expiration, after codeine. Fig. 11.-RG, glottis resistance. NTG, neumotacograrn. PPI. pleural pressure. The signa! to rnark the traqueal excitation. 1, control. Between l and 2 injection of Rornilar. 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