Farmacología del condroitín sulfato

Volumen
Volumen VIII
VII -- Número
Número 4/2009
2/2010
AOCS013
Artrosis
cervical
Farmacología
del condroitín sulfato
PUBLICACIONES PERMANYER
www.permanyer.com
Arthros
DIRECTOR
A. Rodríguez de la Serna
Consultor de Reumatología. Servicio de Reumatología
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Barcelona
ComitÉ editorial
Juan Majó
Jefe Clínico de Cirugía Ortopédica y Traumatología
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
Enric Caceres Palou
Jefe de Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología
Hospital del Mar. Barcelona
Luis Munuera
Jefe de Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología
Hospital La Paz. Madrid
Gabriel Herrero-Beaumont Cuenca
Jefe de Servicio de Reumatología
Fundación Jiménez Díaz. Madrid
Federico Navarro Sarabia
Jefe de Servicio de Reumatología
Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla
Pere Benito Ruiz
Jefe de Servicio de Reumatología
Hospital del Mar. Barcelona
Francisco Blanco García
Jefe Clínico de Reumatología
Hospital Juan Canalejo. La Coruña
Isidro Villanueva
Investigador Clínico
Universidad de Arizona. Tucson. USA
PUBLICACIONES PERMANYER
www.permanyer.com
© 2010 P. Permanyer
Mallorca, 310 - 08037 Barcelona
Tel.: 93 207 59 20 Fax: 93 457 66 42
www.permanyer.com
Dep. Legal: B-48.655/2004
Ref.: 255AB092
Impreso en papel totalmente libre de cloro
Impresión: Comgrafic
Este papel cumple los requisitos de ANSI/NISO
Z39.48-1992 (R 1997) (Papel Permanente)
Reservados todos los derechos.
Sin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ninguna parte de esta publicación, ni almacenarse
en un soporte recuperable ni transmitirse, de ninguna manera o procedimiento, sea de forma electrónica, mecánica, fotocopiando,
grabando o cualquier otro modo.
La información que se facilita y las opiniones manifestadas no han implicado que los editores llevasen a cabo ningún tipo de verificación
de los resultados, conclusiones y opiniones.
Soporte válido
Comunicado al Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya: n.º 0336E/4.528/2010 - 01/03/2010
Arthros
Sumario
Farmacología del condroitín sulfato
Artículo de revisión
Farmacología del condroitín sulfato
5
Bibliografia comentada
Colágeno nitrogenado tipo III como marcador biológico
del metabolismo mediado por óxido nítrico del tejido sinovial
en la osteoartritis
Osteoarthritis Cartilage.
18
Grasa de Hoffa: evaluación de imágenes MR no realzadas
como medida de la sinovitis femoropatelar en artrosis
Med Sci Sports Exerc.
19
Férula para la osteoartritis de la base del pulgar,
un estudio aleatorizado
Ann Intern Med.
20
Contribución de los cristales contenedores de calcio a la degradación
del cartílago y a la inflamación sinovial en la artrosis
Osteoarthritis Cartilage.
21
Efectos de la intervención dietética y de los ejercicios
de fortalecimiento del cuádriceps sobre el dolor y la funcionalidad
en personas con sobrepeso con dolor de rodilla: un estudio
aleatorizado y controlado
BMJ.
22
Acciones anabólicas del IGF-I y del TGF-β1 sobre los condrocitos
articulares humanos tratados con interleucina 1β: evaluación
de cultivos en dos y tres dimensiones
Histol Histopathol.
23
La aplicación del tiempo de relajación T1 y T2 y de
la razón de transferencia de magnetización en el diagnóstico
inicial de la osteoartritis de cartílago patelar
Skeletal Radiol.
24
La leptina aumenta la síntesis de mediadores proinflamatorios
en el cartílago artrósico: papel mediador del ON en la producción
de PGE2 inducida por leptina, IL-6 e IL-8
Mediators Inflamm.
25
Asociación entre los polimorfismos agrupados del gen
de la interleucina 1 y la osteoartritis interfalángica distal bilateral
J Rheumatol.
26
Resultados a corto plazo del implante Artelon de la articulación
trapecio-metacarpiana comparado con la artroplastia de interposición
del tendón de suspensión para la artrosis: un estudio
de cohortes emparejadas
J Hand Surg Am.
27
Mujeres con dolor por osteoartritis: la eficacia y seguridad
de una formulación de una vez al día de tramadol
Pain Med.
28
Artículo de revisión
Farmacología del condroitín sulfato
R. Cueto Galán, J. Ruiz Núñez, M.I. Lucena González
resumen
La osteoartrosis (OA) es la enfermedad degenerativa que más frecuentemente provoca
dolor e impotencia funcional por encima de los 65 años de edad. Se puede definir
como la degeneración del cartílago hialino articular y la consecuente afectación de
la membrana sinovial y del hueso subcondral.
Actualmente, la terapéutica farmacológica de la OA incluye fármacos de dos tipos
en función de la rapidez de acción sobre los síntomas de la enfermedad. Dentro
de los de acción rápida se encuentran los antiinflamatorios no esteroideos (AINE),
y entre los de acción lenta o SYSADOA (symptomaticslow-acting drugs for osteoarthritis) destaca el condroitín sulfato (CS).
A la luz de los ensayos clínicos (EC) actuales, el CS ofrece un elevado perfil de
seguridad superior a los AINE, con una eficacia similar en la reducción de los
síntomas de la OA. Además, también destaca por tener un efecto clínico que
persiste hasta tres meses después de la suspensión del tratamiento, proporcionando
una sustantiva mejora de la calidad de vida de los pacientes con las consecuentes
ventajas farmacoeconómicas que ello representa.
El objetivo de este artículo es revisar la bibliografía existente acerca del CS
ofreciendo una perspectiva actual sobre las características farmacológicas de este
fármaco.
Palabras claves: Osteoartrosis. Condroitín sulfato. Farmacología. SYSADOA. DMOAD.
Servicio de Farmacología Clínica
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria
Facultad de medicina
Universidad de Málaga
Malaga
Arthros
6
Introducción
La osteoartrosis o artrosis es una artropatía crónica degenerativa con un importante componente
inflamatorio donde se involucran todas las estructuras de la articulación (membrana sinovial,
hueso subcondral y cartílago), y que tiene un
considerable impacto en salud pública. Como
factores predisponentes destacan la edad –entre
los 50 y 60 años ocurre el pico de máxima incidencia–, el sexo femenino a partir de los 55 años
y la obesidad1.
Actualmente, el reconocimiento precoz de la inflamación crónica de la membrana sinovial (sinovitis) está adquiriendo gran importancia, ya que
su tratamiento podría ayudar a prevenir el avance
de la enfermedad reumática y así evitar o enlentecer la progresión de la destrucción del cartílago
y pérdida funcional de la articulación2.
La enfermedad articular degenerativa es un proceso frecuente y heterogéneo cuyo manejo es
fundamentalmente sintomático y paliativo3. La
presencia de nuevos fármacos para su tratamiento ha abierto prometedoras posibilidades y
perspectivas con una importante repercusión en
la prescripción.
Los objetivos del tratamiento de la OA son aliviar
el dolor, mejorar la función articular y retrasar la
progresión del daño estructural de las articulaciones, evitando en lo posible los efectos tóxicos del
tratamiento4. Actualmente, los fármacos analgésicos
y los AINE resultan el tratamiento sintomático
más frecuente para esta enfermedad, aunque la
principal limitación de uso radica en los potenciales efectos adversos que pueden ocasionar
(deterioro de la función renal, efectos cardiovasculares y hemorragias gastrointestinales),
fundamentalmente relacionados con los AINE,
sugiriéndose incluso que podrían favorecer el proceso degenerativo articular5.
Inestimables recursos se han invertido en el desarrollo de un amplio número de agentes AINE,
y sin embargo, son escasos los intentos dirigidos
a la búsqueda de entidades farmacológicas que
pudieran modificar la velocidad de cambio estructural en el cartílago o hueso subcondral en
la artrosis.
Hoy en día, las sustancias consideradas eficaces
en el tratamiento de la artrosis pueden clasificarse
como de acción sintomática rápida o de acción
sintomática lenta y/o de acción modificadora del
curso de la enfermedad6.
Los fármacos de acción sintomática rápida
(analgésicos y/o antiinflamatorios) presentan la
ventaja de mejorar los síntomas dolorosos de forma rápida y potente, pero tienen una serie de
inconvenientes: no son capaces de modificar la
evolución de la enfermedad, los síntomas pueden
reaparecer tras la suspensión del tratamiento, no
están exentos de problemas de seguridad (gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticos y
renales) y pueden presentar problemas de interacciones con otros medicamentos. Además, considerando la población diana a la que van dirigidos, la mayoría de las veces deben asociarse con
gastroprotectores.
Los fármacos de acción sintomática lenta (SYSADOA), a pesar de presentar un inicio del efecto
lento, poseen como ventajas adicionales: eficacia global parecida a la de los AINE y efecto que
se prolonga durante más tiempo incluso durante
algunos meses después de la supresión del tratamiento7. Esta clase de fármacos comparte las
propiedades de acción diferida, actividad remanente, no inhibe la síntesis de prostaglandinas y
carece de toxicidad gastrolesiva8.
Todo ello comporta, además, unas ventajas dentro
del campo de la farmacoeconomía, compensando
el coste relacionado del tratamiento con CS con
la reducción en los costes de la fisioterapia y la
menor coprescripción de fármacos gastroprotectores9,10.
Existen diferentes sustancias que se comportan
como SYSADOA, pero destacan por su mayor
experiencia clínica el ácido hialurónico por vía
intraarticular, y el CS, el sulfato de glucosamina
y la diacereína por vía oral.
Recientemente, en varios EC realizados se pone en
evidencia la posibilidad de que CS11,12, sulfato de
glucosamina13, ácido hialurónico14 y diacereína15,
además de actuar como SYSADOA, puedan influir
o modificar el curso de la enfermedad artrósica,
frenando o retrasando la enfermedad (disease modifying osteoarthritis drugs [DMOAD])16,17 (Fig. 1).
Condroitín sulfato
El condroitín sulfato, sulfato de condroitina, es un
glicosaminoglicano (GAG) sulfatado compuesto
por una cadena de disacáridos de N-acetilgalactosamina y N-ácido glucurónico alternados. El CS
es uno de los principales elementos constitutivos
del cartílago, que se une a una proteína central,
constituyendo el proteoglicano, que confiere al
Farmacología del condroitín sulfato
7
Medicamentos antiartrósicos
Medidas de eficacia
Modificadores de síntomas
Escala analógica (VAS)
Escala Liker
Escala analógica o Likert
Western Ontario and Mc Master Universities
(WOMAC)
Osteoarthritis Index Pain Subscale valoran:
dolor, función, rigidez
Índice Lequesne (10 mm VAS)
Valoración global del paciente
– De acción rápida:
• AINE
• Analgésicos
• Glucocorticoides intraarticulares
– De acción lenta:
• Precursores matriz cartilaginosa:
condroitín sulfato, ácido hialurónico, glucosamina
• Moduladores de las citocinas:
diacereina, piascledine e inhibidores de las metaloproteasas
Modificadores de estructura
Valoración radiológica estrechamiento
espacio articular
Modifica estructura y síntomas
(condroitín sulfato, ácido hialurónico,
diacereina, glucosamina)
Figura 1. Clasificación de los fármacos utilizados en el tratamiento de la artrosis y parámetros de evaluación de eficacia.
cartílago sus propiedades mecánicas y elásticas18.
Los proteoglicanos representan una clase especial
de glicoproteínas que están altamente glicosiladas.
Consisten en un centro proteico con una o más
cadenas de glicosaminoglicanos (GAG) unidas
covalentemente19. Los proteglicanos pueden ser
divididos en función de la naturaleza de sus cadenas de GAG. Estas cadenas pueden ser: CS y
dermatán sulfato, heparina y heparán sulfato y
queratán sulfato.
En las enfermedades degenerativas como la
artrosis el deterioro del cartílago articular es
evidente, produciéndose una pérdida de proteoglicanos.
Descripción y propiedades
físico-químicas
Las cadenas de CS están unidas a los hidroxilos
de los residuos de serina de las proteínas. Se
desconoce exactamente cómo se seleccionan las
proteínas que se van a unir a los GAG. Cada
monosacárido puede estar sulfatado una o dos
veces. Normalmente, los hidroxilos de las posiciones 4 y 6 de la N-acetilgalactosamina están
sulfatados, lo que explica la existencia de dos
isómeros de CS (Fig. 2). La sulfatación se realiza
por sulfotransferasas específicas y es esta sulfatación en diferentes posiciones la que confiere
actividades biológicas específicas a las cadenas
de CS18.
Durante años, los mecanismos de acción de este
fármaco han sido investigados y actualmente los
estudios in vitro sugieren que la actividad terapéutica de CS en pacientes afectos de artrosis se
debe al menos a cuatro posibles mecanismos de
acción (Fig. 3):
– Actividad antiinflamatoria a nivel de componentes celulares de inflamación.
– Modulación de la síntesis de proteoglicanos y
ácido hialurónico endógenos.
– Reducción de la actividad catabólica de las
metaloproteasas sobre los condrocitos.
– Efecto protector del componente celular del
cartílago.
O
COOH
O
OH
O
H2COR1
O
R2O
OR3
O
CH3
HN
O
Figura 2. Estructura química del CS.
Arthros
8
Mecanismos de acción de CS en la artrosis
Protección de matriz extracelular
Disminución colagenasa
Disminución elastasa
Ácido hialurónico
GAG
Protección de condrocitos
Disminución apoptosis
Disminución radicales libres
Sobre los síntomas/función:
– Disminución formación de granuloma
– Disminución artritis adyuvante
– Disminución fosfolipasa A2
– Disminución prostaglandinas PgE2
– Bloquea los radicales del oxígeno
– Contrarresta algunos efectos de la IL-1
– Disminución motilidad de los polimorfonucleares (PMN)
– Disminución quimiotaxis de los PMN
– Estabiliza la membrana de los liposomas
Figura 3. Esquema de los diversos mecanismos de acción propuestos de CS en la artrosis.
En España existen dos especialidades farmacéuticas monofármaco comercializadas que contienen CS (Condrosan® y Condrosulf®). CS se encuentra incluido en el grupo terapéutico M01AX,
otros agentes antiinflamatorios y antirreumáticos no
esteroídicos, de la clasificación del Catálogo de
Especialidades Farmacéuticas del Consejo General
de farmacéuticos; en concreto se encuentra clasificado con el código M01AX25. El CS está considerado como SYSADOA en más de 22 países
europeos20mientras que en Estados Unidos es regulado por la Food and Drug Administration (FDA)
como suplemento nutricional.
Mecanismo de acción
farmacodinamia
La actividad terapéutica de CS en pacientes artrósicos se considera que es debida fundamentalmente a la modificación de los mediadores del
proceso de la inflamación. En el estudio realizado
por Du Souich y Vergés en 2009 sobre los efectos
antiinflamatorios e inmunomoduladores del CS se
demuestra cómo, en condrocitos, es capaz de
disminuir el incremento de interleucina 1β (IL-1β)
secundario a la reducción de la fosforilación de
p38MAPK y Erk½ y disminuir la translocación
nuclear del factor nuclear κB (NF-κB), lo que daría como consecuencia una disminución de la
actividad de enzimas proteolíticas destructoras del
cartílago, como colagenasas, elastasas, proteoglicanasas, fosfolipasa A2, catepsina B, N-acetilglucosamina, agrecanasa1, y de las metaloproteasas de la
matriz (MMP-3, MMP-9, MMP-13 y MMP-14) tanto in vivo como in vitro, una inhibición de la producción de mediadores celulares de la inflamación (in vivo), como TNF α, IL-1β, PGE2, NF-κB,
y a una disminución de enzimas proinflamatorias,
como PLA2, COX-2 y NO-221. Este mecanismo de
acción explica el efecto beneficioso que ejerce la
sustancia a nivel local sobre el cartílago, la membrana sinovial y el hueso subcondral.
Además, en el mismo estudio se evidenció que
el condroitín administrado por vía oral disminuye
la translocación nuclear de NF-κB hepático, lo
que supondría un efecto antiinflamatorio sistémico que dejaría la puerta abierta hacia el tratamiento de enfermedades sistémicas de base antiinflamatoria o autoinmune, como psoriasis o
esclerosis múltiple.
Por otro lado, el efecto protector de los componentes celulares del cartílago dependería de la
estimulación directa sobre la producción de colágeno tipo II, proteoglicanos (in vitro) y ácido
hialurónico endógenos (in vivo), así como de la
reducción de la síntesis de óxido nítrico (ON) y
radicales libres (favorecedores de la destrucción
del cartílago), lo que disminuiría a su vez la
apoptosis (muerte celular) (Fig. 4)22,23.
Un último mecanismo de acción recientemente estudiado apunta al efecto positivo que el
Farmacología del condroitín sulfato
9
160
nmoles nítritos/50.000 cel/72 h
140
120
100
Control
IL-1 (5 ng/ml)
TNF (10 ng/ml)
LPS (100 µg/ml)
80
60
40
20
0
Medium
10
50
100
150
200
Concentración de CS [µg/ml]
Figura 4. Efecto del CS sobre la producción de ON por los condrocitos humanos artrósicos. IL-1: interleucina 1;
TNF: factor de necrosis tumoral; LPS: lipopolisacárido; CS: condroitín sulfato (adaptado de Maneiro E22).
condroitín ejerce sobre el equilibrio óseo del hueso subcondral artrósico al aumentar la expresión
y producción de la osteoprotegerina (OPG), factor
que interviene en la remodelación del hueso subcondral y disminuye el receptor activador del factor NF-κB ligando (RANKL), factor diferenciador
de los osteoclastos21,24.
De esta forma, el tratamiento de la OA con fármacos
de acción lenta, además de las ventajas ya mencionadas, reduce los signos inflamatorios asociados a la membrana sinovial tal y como se pone
de manifiesto por la Agencia Española del Medicamento a fecha de 20 de junio de 2006,
incluyendo en las características farmacocinéticas de CS el efecto beneficioso sobre la membrana sinovial.
Posología e indicación
La indicación clínica de CS recogida en ficha
técnica es el tratamiento sintomático de la artrosis
y la dosis oral de CS en EC en humanos es de
800-1.200 mg/día.
El condroitín sulfato se presenta en dosis de
800 mg/día (2 x 400 mg cápsulas), preferentemente en una dosis (dos cápsulas a la vez) y se
toma durante al menos tres meses. No obstante,
en pacientes con sintomatología inflamatoria
importante está indicado empezar con una dosis
de 1.200 mg/día (3 x 400 mg cápsulas al día en
una sola toma o en dos dosis) durante las primeras
cuatro o seis semanas para seguir con 800 mg/día
hasta completar el periodo de administración de
al menos tres meses25.
Farmacocinética
En la práctica clínica se emplea su sal sódica. CS
presenta una cinética de primer orden hasta dosis únicas de 3.000 mg que no se altera si se
administran dosis múltiples de 800 mg.
A pesar de su gran peso molecular, se absorbe
parcialmente en el intestino después de su degradación de la forma polimérica. Los productos
de degradación intestinal son azúcares simples,
amino azúcares y sulfato inorgánico. Varios estudios señalan que la biodisponibilidad de CS
oscila entre un 15 y un 24% de la dosis administrada por vía oral. De la fracción absorbida de CS,
el 10% se halla en forma de CS y el 90% en
forma de derivados despolimerizados de menor
peso molecular, lo que sugiere un efecto de
Arthros
10
primer paso. Tras la administración oral de CS,
la concentración máxima de CS en sangre se
alcanza en unas cuatro horas.
La vida media de CS en el torrente circulatorio
es de 3-15 minutos (estudio cinético tras administración endovenosa), lo que sugiere que los
efectos sistémicos del CS administrado por vía
oral podrían estar mediados por el sistema inmunológico intestinal, incluyendo el sistema
linfoide gastrointestinal26. La vida media del CS
total es de 15 horas (el periodo estacionario se
alcanza en 3-4 días); no obstante, se requieren
aproximadamente de tres a seis meses para obtener el efecto máximo (Emáx)27. En el estudio
realizado por Du Souich y Vergés, utilizando un
enfoque para predecir el máximo efecto producido por un fármaco cuando las concentraciones plasmáticas no se disponen o se encuentran disociadas del efecto, se considera que el
valor T50 (tiempo requerido para alcanzar el 50%
del Emáx) es de 35 días en todos los parámetros
evaluados28.
Este estudio, también demuestra que la gravedad
de las lesiones va a modificar la respuesta a CS
y que el análisis del efecto como una función del
tiempo puede ser un enfoque alternativo para
predecir el Emáx de este fármaco. Esta aproximación no proporcionará información sobre la potencia del fármaco, pero sí un parámetro asociado con la misma, como es el tiempo requerido
para alcanzar el 50% del Emáx. La exactitud de las
predicciones dependerá de la fiabilidad y del número de observaciones realizadas para estimar
Emáx y T5028 (Fig. 5).
En sangre, el 85% de la concentración de CS y
de los derivados despolimerizados se halla fijada
a diversas proteínas plasmáticas. Su volumen de
distribución es relativamente pequeño, alrededor
de 0,3 l/kg, presentando en seres humanos cierta afinidad por el tejido articular.
Al menos el 90% de la dosis de CS es metabolizado inicialmente por sulfatasas lisosomiales,
para luego ser despolimerizado por hialuronidasas, glucuronidasas y N-acetilhexosaminidasas26.
El hígado, los riñones y otros órganos participan
en la despolimerización de CS. A nivel de la
metabolización no se han descrito interacciones
con otros medicamentos, en parte justificado
por su falta de metabolización a nivel del citocromo P450.
Preferentemente es eliminado por vía renal, con
un aclaramiento sistémico de 30,5 ml/min o de
0,43 ml/min/kg.
Toxicidad y seguridad
El condroitín sulfato es una sustancia natural endógena que forma parte de los componentes fisiológicos de los tejidos conectivos. La estructura
del CS exógeno es idéntica a la del CS endógeno
y, por lo tanto, no se cree que la administración
exógena de CS de origen natural produzca toxicidad sistémica o genética29. Es más, los EC y
estudios de farmacovigilancia realizados al producto confirman su falta de toxicidad, mutagenicidad, genotoxicidad y carcinogénesis. En este
sentido, cabe destacar que no se ha necesitado
ninguna medida de actuación derivada de la farmacovigilancia que se ha llevado a cabo del
producto en Europa, ni tampoco ninguna modificación de la ficha técnica del fármaco a causa
de algún efecto adverso grave.
Los resultados de estudios clínicos publicados en
la literatura han mostrado una total ausencia de
toxicidad de CS administrado oralmente en dosis
de 1-2 g al día30. Los efectos adversos registrados en
estos estudios son similares a los acontecidos en el
grupo comparador y la mayoría no se asocian
directamente al propio tratamiento con CS.
De hecho, en las últimas recomendaciones de la
Liga Europea Reumatológica (EULAR) se reconoce
su eficacia y seguridad (nivel de toxicidad 6 en
una escala del 0 al 100) y se incluye dentro de
la categoría de mayor evidencia científica con un
grado de recomendación A20,31,32.
Las guías publicadas por la Sociedad Internacional de Investigación en Artrosis (OARSI) de 2008
recomiendan CS como el segundo tratamiento más
efectivo para el manejo de la artrosis moderada32,
en consonancia con las de septiembre de 2006
emitidas por la Agencia de Evaluación de Nuevas
Tecnologías Laín Entralgo de Madrid, para tratamientos de la artrosis en la que CS aparece como segunda línea de tratamiento, después de paracetamol y
con el máximo grado de recomendación 1A33.
Otras clasificaciones como la efectuada por la
Sociedad de Reumatología de Atención Primaria
del Reino Unido en 2007 lo sitúan como primera línea del tratamiento del dolor de rodilla, junto con el paracetamol y resto de SYSADOA34. La
propia Junta de Andalucía, en el Proceso Asistencial Integrado de Artrosis de Rodilla y Cadera
de 2004, recomienda este fármaco por su efecto
favorable para el tratamiento de la artrosis de
cadera y rodilla con el grado más elevado por
producir mejora del dolor y de la movilidad35.
Farmacología del condroitín sulfato
Índice de Lesquene
A
8
7
6
5
4
3
2
1
0
10
20
30
11
45
60
90
Huskisson (VAS) (mm)
B
Efecto del tratamiento oral con CS 1.200 mg/día
durante 90 días (n = 74) y diclofenaco sódico
150 mg/día 30 días (n = 72) en pacientes con OA
de rodilla. El efecto está expresado como función
del índice de Lesquene (A), como reducción del
dolor estimado por la escala analógica visual
(VAS) de Huskisson (B) y como la reducción del
dolor en carga (C).
60
50
40
30
20
10
0
0
10
20
30
45
60
90
El coeficiente de correlación (r2) entre el efecto
medido y el esperado fue > 0,99, el error
estándar estimado < 15% y el coeficiente de
variación entre el 0 y 16,4%, para los valores
esperados, apoyando la exactitud del enfoque.
Dolor en carga (score)
C
2,8
2,4
2,0
1,6
1,2
0,8
0,4
0,0
0
10
20
30
45
60
Días de tratamiento
90
Figura 5. Aproximación para medir el Emáx de CS (adaptado de Du Souich P, et al.28).
La ausencia de problemas graves derivados del
uso de este medicamento en el tratamiento de la
artrosis, como los que presentan los AINE y los
analgésicos (problemas de tipo gastrointestinal,
renal, cardiovascular, etc.) es una de las razones
por las que cada vez más este producto se presenta como una alternativa segura para manejar
una enfermedad que es de tipo crónica, donde
muchos de los pacientes afectos presentan enfermedades concomitantes como la diabetes y
la hipertensión, y además suelen estar polimedicados.
El condroitín sulfato, no obstante, no excluye la
utilización de AINE y así, su uso concomitante
puede ser complementario. Sin embargo, se ha
demostrado que su utilización para el tratamiento de la artrosis se asocia a una reducción del
consumo, e incluso de la dosis de estos últimos36. Esto supone una disminución de los efectos adversos gastrointestinales, cardiovasculares,
renales y hepáticos asociados a los analgésicos
como hemos comentado37,38 y una ventaja farmacoeconómica, de seguridad y de mejora de la
calidad de vida del paciente9.
Estudios clínicos
Son muchos los EC controlados llevados a cabo con
CS en donde se evalúa tanto su eficacia como su
seguridad en el tratamiento de la artrosis (Tabla 1).
En ellos se compara con placebo, así como con
antiinflamatorios, y su evidencia ha sido objeto de
varios metaanálisis y revisiones (Tabla 2).
A la luz de sus resultados y de manera general
podemos decir que se demuestra que este producto es beneficioso para el alivio del dolor y la
mejoría de la incapacidad funcional de los pacientes, así como para la reducción de la inflamación y del derrame articular, todos ellos
característicos de esta enfermedad.
Arthros
12
Tabla 1. Principales EC con CS
Autor, año
publicación
Objetivo
ensayo
Duración estudio/ Parámetros
duración
valoración
tratamiento
N.o de
pacientes/
localización
artrosis
Dosis
diaria
(mg)
Comparador Resultados principales
Placebo
Condroitín
polisulfato
vía im.
Verbruggen G, Efecto
39
et al., 2002
DMOAD
3 años/3 años
Progresión
radiográfica artrosis:
– Progresión
lesiones
anatómicas
– Progresión fase
anatómica de la
artrosis
165 p/m
1.200
Uebelhart D,
11
et al., 2004
Eficacia y
seguridad
1 año/6 meses
(repartidos en
periodos de tres
meses)
Índice Lequesne
EAV
Consumo
paracetamol
Progresión
radiográfica
120 p/r
800
Placebo
Michel BA,
12
et al., 2005
Efecto
DMOAD
2 años/2 años
Pérdida espacio
articular
WOMAC
300 p/r
800
Placebo
Clegg DO,
40
et al., 2006
Eficacia y
seguridad
6 meses/6 meses
Mazieres B,
41
et al., 2007
Eficacia y
tolerabilidad
8 meses/6 meses
WOMAC
Valoración global
paciente/investigador
Evaluación
articulación
Dolor en actividades
cotidianas
Índice Lequesne
Calidad de vida
marcadores
1.583 p/r
1.200
Placebo
Celecoxib
Glucosamina
CS + G
307 p/r
1.000
Placebo
La progresión de las lesiones
anatómicas en el grupo de
pacientes tratados con
condroitín polisulfato fue
significativamente inferior vs
placebo (p < 0,0001).
Los pacientes del grupo de CS
mostraron una tendencia a
retardar la progresión de la fase
anatómica de la artrosis
(p < 0,075)
Disminución del 36% en la
puntuación del Índice Lequesne
en el grupo CS vs 23% en
grupo placebo
Efecto remanente
Disminuye progresión
radiológica del espacio medio
femoro-tibial.
Progresión significativa más
lenta de la artrosis de rodilla en
el grupo de CS:
Pérdida espacio medio articular
(0,14 ± 0,57 mm; p = 0,04)
Pérdida espacio meínim
articular (0,12 ± 0,52 mm;
p = 0,02)
Administración conjunta de CS
y glucosamina en pacientes con
artrosis severa experimentan
mejoría estadísticamente
significativa
Disminución del dolor y mejora
de la calidad de vida
DMOAD: Disease Modifying Osteoarthritis Drug; WOMAC: Escala Western Ontario and Mc Master Universities para valoración dolor,
función y rigidez; EAV: escala analógica visual de Huskisson de dolor; NE: no especificado; p/r: pacientes/rodilla; p/m: pacientes/manos.
Verbruggen, et al., en el año 2002, realizaron dos
EC sucesivos e independientes, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo para evaluar
el posible efecto modificador de la enfermedad
de CS y condroitín polisulfato. Se incluyeron
165 pacientes con artrosis de mano que fueron
asignados aleatoriamente a cada uno de los cuatro
grupos de tratamiento: CS, placebo del grupo CS,
condroitín polisulfato y placebo del grupo del condroitín polisulfato. Los resultados mostraron que
la artrosis progresó más lentamente en los dos
grupos de tratamiento activo. Además, menos pacientes de los grupos CS y condroitín polisulfato
desarrollaron artrosis erosiva39.
Uebelhart, et al., en el año 2004, realizaron un
ensayo aleatorizado, doble ciego, de un año de
duración, con 120 pacientes con artrosis de rodilla, la mitad de los cuales fueron tratados con CS,
800 mg/día, y la otra mitad fue el grupo control,
que se trató con placebo. Los resultados del estudio muestran que CS disminuye el dolor y
Farmacología del condroitín sulfato
13
Tabla 2. Principales metaanálisis con CS
Autor, año
Tipo de ensayos
de publicación incluidos (número de
ensayos incluidos)
Número total Articulación
de pacientes estudiada
evaluado
Duración promedio Dosis utilizadas Resultados principales
del tratamiento
mg/día
Leeb F,
et al., 200042
Ensayos aleatorizados,
doble ciego,
controlados con
placebo en grupos
paralelos (siete EC)
703
Rodilla, cadera Más de 120 días
y falanges
Richy F,
et al., 200343
Ensayos aleatorizados,
doble ciego,
controlados con
placebo en grupos
paralelos (ocho ensayos
incluidos)
855
Rodilla
y cadera
180 días
McAlindon TE, Ensayos aleatorizados,
et al., 200044
doble ciego,
controlados con
placebo en grupos
paralelos (ocho ensayos
incluidos)
799
Rodilla
y cadera
90-180 días
Reichenbach S, Ensayos aleatorizados,
et al., 200745
controlados (20 EC)
3.846
Rodilla
(promedio de y cadera
60 años)
721 días
Bjordal JM,
et al., 200747
Ensayos aleatorizados,
controlados (63 EC)
14.060
Rodilla
90 días
Lee YH,
et al., 200950
Ensayos aleatorizados,
controlados (seis EC)
1.502
Rodilla
728 días
mejora la capacidad funcional del paciente, corroborando el efecto remanente del producto11.
Michel, et al., en 2005, realizaron un ensayo
aleatorizado, doble ciego, de dos años de duración, con 300 pacientes con artrosis de rodilla,
la mitad de los cuales fueron tratados con CS,
800 mg/día, y la otra mitad fue el grupo control,
que se trató con placebo. El número de abandonos
debido a reacciones adversas fue muy similar en
los dos grupos de tratamiento. Los resultados del
estudio sugieren que CS podría retrasar la progresión del daño estructural del cartílago que se
produce en la artrosis12.
Clegg, et al., en 2006, llevaron a cabo el EC GAIT
(Glucosamine/chondroitin Artritis Intervention Trial),
1.200-800
Se detectó un tamaño de efecto
estadísticamente significativo de
0,90 para el alivio del dolor
y de 0,74 para la mejora de la
función, siendo CS superior
en el 65% de los casos
2.000-1.200-800 Eficacia de CS en el índice
Lequesne y EAV.
Probabilidad de sufrir un
acontecimiento adverso versus
placebo: 0,80 (IC 95%:
0,59-1,08).
Excelente tolerabilidad del
tratamiento
1.200-800
El tamaño del efecto agregado
fue de 0,44 (IC 95%: 0,24-0,64)
para glucosaminea y de 0,78
(IC 95%: 0,60-0,95) para
condroitín. El efecto del tamaño
fue relativamente consecuente
para dolor y resultados
funcionales. CS fue superior en
el 55% de los casos
2.000-1.200-800 Pool de riesgo relativo de
experimentar una reacción
adversa: 0,99 (IC: 0,76-1,31).
Riesgo relativo de abandonos por
reacción adversa: 1,52
(IC: 0,12-19,97)
NE
El CS tenía incremento de la
eficacia por encima de las
12 semanas
2.000-1.200-800 Reducción de la progresión
radiológica de la OA de rodilla
(IC 95%: 0,131-0,392; p < 0,001)
ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado,
controlado con placebo y celecoxib, con cinco
grupos de estudio y de 24 semanas de duración,
en el que se comparó la administración de 500 mg
de glucosamina tres veces al día; 400 mg de CS
tres veces al día; la combinación de 500 mg de
glucosamina y 400 mg de CS tres veces al día
frente a placebo y celecoxib, 200 mg/día. Se permitió el uso de paracetamol a todos los pacientes
hasta una dosis máxima de 4.000 mg/día como
medicación de rescate40.
En este estudio se incluyeron más de 1.500 pacientes con artrosis de rodilla y los resultados
estuvieron limitados por la alta respuesta del placebo, lo que hizo sumamente difícil hallar diferencias entre grupos. El número de pacientes en
14
el grupo con dolor moderado a grave era menor
y, aunque los hallazgos positivos son de indudable
interés, el estudio no fue diseñado para valorar
específicamente los efectos en esta muestra de
pacientes. En resumen, en el grupo de estudio
global, la glucosamina y el CS no fueron estadísticamente superiores al placebo, aunque fueron
bien tolerados.
Un análisis exploratorio de los pacientes con
dolor moderado a grave sugirió un beneficio estadísticamente significativo de la combinación
con glucosamina y CS. Un análisis exploratorio
de la respuesta de CS reveló una interacción
significativa entre los grados II y III Kellgren y
Lawrence, por la que los pacientes del grupo CS
con grado II parecieron responder mejor que los
pacientes de grado III. Por otra parte, se observó
una mejora global en el parámetro hinchazón/
derrame en todos los pacientes del grupo CS
independientemente de su grado de OA40.
Además, posee propiedades modificadoras de
la estructura que, aunque no reparan el daño
provocado, sí son capaces de retrasar y mitigar
la progresión de la enfermedad26.
Mazieres, et al., en 2007, realizaron un EC doble
ciego, de 24 semanas de duración, con el objetivo
de evaluar la eficacia y tolerabilidad de CS (1 g/día)
respecto placebo en 307 pacientes con artrosis de
rodilla. CS resultó ser más efectivo que placebo41.
En dos metaanálisis publicados en revistas de alto
impacto42,43 se concluye que CS tiene un efecto
claramente positivo en el tratamiento de la artrosis. En el caso del metaanálisis de Leeb, et al.,
en 2000, se incluyeron siete EC y se afirma que
CS fue significativamente superior a placebo en
cuanto a los parámetros de dolor y capacidad
funcional, mostrando una mejora de al menos un
50% en comparación con la medicación control.
Además, en este caso se demostró que en los
siete EC analizados el uso de medicación de
rescate fue significativamente más bajo para el
grupo de CS en comparación con el grupo placebo. En el estudio publicado por Richy, et al.,
en 2003, se analizaron ocho EC en los que se
evaluaban CS y glucosamina como agentes individuales terapéuticos para pacientes con artrosis
de rodilla. Los autores encontraron que CS resultaba eficaz en los siguientes parámetros: índice
de Lequesne, escala analógica visual y movilidad. La respuesta en seguridad también fue muy
elevada para los dos compuestos. Se concluye
que ambos productos presentan un tamaño de
efecto que va de 0,54 a 0,92 considerado como
un efecto de moderado a elevado.
Arthros
McAlindon, et al., en el año 2000, analizaron los
EC aleatorizados realizados con CS y glucosamina.
En el análisis global los autores describen una
ventaja clínicamente significativa para el grupo
de CS. No obstante, destacan que deficiencias
en la calidad de los estudios podrían haber introducido un sesgo en los resultados44.
Un reciente metaanálisis publicado por Reichenbach, et al., en 200745, contradice los resultados anteriores y ha puesto en duda la validez
terapéutica de CS en el tratamiento de la artrosis.
Este metaanálisis analiza únicamente estudios
realizados con CS para el tratamiento de la artrosis de rodilla o cadera. Basándose en los 20 EC
incluidos en su estudio, los autores describen un
efecto estadísticamente significativo y una eficacia
moderadamente superior para CS. No obstante,
concluyen que, debido a la heterogeneidad de
los distintos EC incluidos y diferencias en la metodología, únicamente deberían tenerse en cuenta los resultados de tres EC, en los que no se
observa superioridad estadística de CS frente a
placebo. Cabe destacar que dos de estos tres EC
se diseñaron para analizar el efecto modificador
del curso de la enfermedad artrósica, por lo que
su inclusión no es adecuada para valorar el efecto sintomático del producto. Por ello, pese a las
conclusiones obtenidas, se ha observado un sesgo en los resultados del estudio que influye en
las conclusiones presentadas. El efecto sintomático debe ser evaluado durante un periodo de
tiempo corto (3-6 meses), mientras que para determinar si un fármaco posee un efecto modificador de la enfermedad se necesita un largo
periodo de tiempo (2-3 años). Este hecho evidencia la debilidad en el tratamiento estadístico de
los datos del metaanálisis y, por lo tanto, la limitación de dicho trabajo.
En una reciente revisión publicada por Bruyere y
Reginster sobre el tratamiento de la artrosis de rodilla y cadera con CS y sulfato de glucosamina, se
concluye que ambos productos constituyen terapias
sintomáticas recomendables para el manejo de la
enfermedad artrósica y que pueden presentar un
potencial efecto modificador de la estructura46.
El metaanálisis diseñado por Bjordal, et al. (2007)
evaluó los EC aleatorizados realizados con fármacos
para el tratamiento del dolor en la artrosis de rodilla. Los EC aleatorizados incluidos en el análisis demostraron que CS presentaba un efecto
pequeño, pero estadísticamente significativo
sobre el alivio del dolor a las cuatro semanas
y un efecto elevado tras tres meses de tratamiento47.
Farmacología del condroitín sulfato
Hathcock, et al., en el mismo año, a partir de
los datos publicados, valoraron el riesgo asociado al uso de CS y glucosamina para el tratamiento de la artrosis teniendo en cuenta los EC publicados y metaanálisis disponibles. De acuerdo
con todos estos datos, CS, usado hasta dosis
de 1.200 mg/día, es un tratamiento seguro, no
tóxico y no existe ningún patrón reconocido de
acontecimientos adversos asociado al uso del
producto, lo que aporta un alto nivel de confianza en la seguridad de CS, incluso a dosis de
1.200 mg48.
Monfort, et al.30, en una reciente revisión de los
metaanálisis publicados en la literatura hasta el
2008, realiza una valoración crítica de todos los
metaanálisis referentes a CS y de su eficacia
clínica. El artículo concluye que el CS es un
producto eficaz en el tratamiento de la artrosis
sintomática y que destaca por su excelente perfil de seguridad. Recientemente, en otra revisión
acerca de la eficacia clínica de CS y sulfato de
glucosamina para el tratamiento de la artrosis
de rodilla y cadera se afirma que ambos productos son herramientas terapéuticas eficaces
para el tratamiento de la enfermedad artrósica
con algún posible efecto modificador de la enfermedad49.
Por otro lado, en un metaanálisis llevado a cabo
por la Universidad de Corea, cuyo objetivo era
analizar la eficacia estructural del tratamiento
diario con glucosamina y CS en pacientes con
osteoartritis de rodilla, se analizaron seis estudios
que recogían 1.502 casos y se concluyó que este
tratamiento puede retrasar la progresión radiológica de OA de la rodilla después de la administración diaria durante más de dos o tres años50.
Es más, en el estudio STOPP, recientemente publicado, se evalúan los efectos a largo plazo de
CS en artrosis de rodilla. Liderado por el Dr. Andre
Kahan (Universidad Paris Descartes), se incluyeron 622 sujetos con artrosis de rodilla, de ambos
sexos y edades comprendidas entre los 45 y los
80 años. Todos los pacientes incluidos en el ensayo recibieron CS o placebo diariamente durante dos años. El estudio, aleatorizado y a doble
ciego, ha demostrado que la administración de
CS puede prevenir la degradación de la estructura articular en pacientes con artrosis de rodilla.
Además, CS también redujo el dolor en comparación con el placebo, confirmando su efecto sintomático lento para el tratamiento de la artrosis51.
El efecto modificador de la estructura de CS
también ha sido investigado mediante técnicas
radiográficas, sistema ampliamente aceptado
15
para evaluar la posible acción de determinados
fármacos como DMOAD52. De este modo, paralelamente a los resultados que demuestran la
eficacia sintomática del CS, se ha evidenciado
en cinco EC de entre uno y tres años de duración11,12,26,39 la posibilidad de que CS pueda prevenir las lesiones articulares erosivas o retrasar la
progresión de la lesión articular. Las resultados
obtenidos en estos estudios muestran que CS
tiene un efecto reductor del estrechamiento del
espacio articular, hecho que se ha relacionado
con posibles propiedades modificadoras de la
estructura que dan a entender que, productos
como CS, aunque no reparan el daño provocado,
sí son capaces de retrasar y mitigar la progresión
de la enfermedad.
De otra parte, ningún estudio clínico ha demostrado una correlación clara entre los cambios
radiológicos estructurales y la evolución clínica
de la OA. En el momento actual se desconoce si
los cambios radiológicos en relación con la morfología del cartílago, como amplitud y estrechamiento del espacio articular, pueden ser considerados como una variable subrogada asociada
a un resultado clínico o si simplemente es necesario contemplarlos como un resultado clínico
independiente. En consecuencia, serían necesarios estudios de larga duración para valorar si los
cambios estructurales son predictores de un enlentecimiento de la progresión clínica de la enfermedad y, por lo tanto, supone un beneficio
para la clínica del paciente.
Sin embargo, es necesario señalar que existen
estudios que correlacionan la gravedad de las
manifestaciones clínicas como dolor, rigidez o
incapacidad funcional en función de las estructuras afectas en la OA (cartílago, articulación,
hueso subcondral y membrana sinovial)54-56. Así,
una intervención terapéutica con el objetivo de
disminuir o enlentecer la progresión de la artrosis podría retrasar a largo plazo la necesidad de
cirugía sustitutiva o la aparición de una importante incapacidad funcional que se producen en
las fases avanzadas de la artrosis.
Conclusiones
El condroitín sulfato solo o en combinación con
glucosamina ha demostrado reducir factores proinflamatorios, modificar procesos de muerte celular y mejorar el equilibrio anabolismo/catabolismo de la matriz extracelular del cartílago. De la
misma manera, el CS también ha demostrado
16
ejercer un efecto positivo sobre algunos de los
procesos patológicos que afectan al tejido sinovial y al hueso subcondral.
La seguridad y tolerancia de CS, evaluada en los
EC postautorización y diferentes metaanálisis, es
muy buena en un rango amplio de dosis y en
tratamiento a medio y largo plazo.
No se han comunicado efectos adversos graves.
El riesgo de aparición de reacciones adversas es
similar a placebo, siendo las manifestaciones más
frecuentes las del tracto gastrointestinal, por lo
general de naturaleza leve y que no requieren la
retirada del tratamiento.
El condroitín sulfato es una sustancia natural
bien conocida que, según las evidencias existentes, puede recomendarse como un tratamiento
de acción sintomática lenta, eficaz y seguro para
la artrosis.
Su favorable perfil de seguridad y la baja frecuencia de acontecimientos adversos, en comparación con otros tratamientos disponibles, lo
convierten en un tratamiento de elección para la
osteoartritis, especialmente en pacientes de grupos de riesgo como hipertensos, diabéticos, con
deterioro de la función renal y otras condiciones
en las que otros tratamientos se encuentren contraindicados.
Bibliografía
1. Holderbaum D, Haqqi TM, Moskowitz RW. Genetics and osteoarthritis: exposing the iceberg. Arthritis Rheum. 1995;38:
1535-40.
2. Ling SM, Fried LP, Garrett ES, Fan MY, Rantanen T, Bathon
JM. Knee osteoarthritis compromises early mobility function:
The Women’s Health and Aging Study II. J Rheumatol. 2003;
30:114-20.
3. Acosta A, Rodríguez de la Serna A. Diacereína. Nuevo enfoque
terapéutico en osteoartrosis. Dolor. 2004;19:221-6.
4. Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen J. A metaanalysis of
chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol. 2000;27:205-11.
5. Fries JF, Williams CA, Block DA, Michel BA. Nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy: Incidence and risk
factor models. Am J Med. 1991;91:213-22.
6. Lequesne M. Symptomatic slow acting drugs in osteoarthritis: a
novel therapeutic concept? Rev Rhum Ed Fr. 1994;61:75-9.
7. Benito Ruiz P, Monfort Faure J. Etiopatogenia, clasificación y
epidemiología de la artrosis. En: Manual SER de las enfermedades reumáticas. Ed. Panamericana; 2000. p. 463-75.
8. Lequesne M, Brandt K, Bellamy N, et al. Guidelines for testing
slow actining drugs in osteoarthritis. J Rheumatol. 1994;221:
65-71.
9. Rubio-Terrés C, Möller I, Tomàs E, Vergés J. Análisis farmacoeconómico del tratamiento de la artrosis con condroitín sulfato en
comparación con AINE. Atención Farmacéutica. 2004;6:15-27.
10. Conrozier T. Chondroitin sulfates (CS 4&6): practical applications and economic impact. Presse Med. 1998;27:1866-8.
11. Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, et al. Intermittent
treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a
one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus
placebo. Osteoarthritis and Cartilage. 2004;12:269-76.
Arthros
12. Michel BA, Stucki G, Frey D, et al. Chondroitins 4 and 6 sulfate
in osteoarthritis of the knee: A randomized, controlled trial.
Arthritis Rheum. 2005;52:779-86.
13. Pavelka K, Gatterová J, Olejarová M, Machacek S, Giacovelli
G, Rovati LC. Glucosamine sulfate use and delay of progression
of knee osteoarthritis. A 3-year randomised, placebo-controlled, double-blind study. Archives of Internal Medicine. 2002;
163:2113-23.
14. Guidolin DD, Ronchetti IP, Lini E, Guerra D, Frizziero L. Morphological analysis of articular cartilage biopsies from a randomised, clinical study comparing the effects of 500-730 kDa
sodium hyaluronate (Hyalgan®) and methylprednisolone acetate
on primary osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis and Cartilage. 2001;9:371-81.
15. Dougados M, Maguyen M, Berdah L, Maziéres B, Vignon E,
Lequesne M. Evaluation of the structure-modifying effects of
diacerein in hip osteoarthritis. ECHODIAH, a 3-year, placebocontrolled trial. Arthritis and Rheumatism. 2001;44:2539-47.
16. Lequesne M, Brandt K, Bellamy N, et al. Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis. J Rheumatol. 1994;
21:65-71.
17. Morreale P, Manopulo R, Galati M, Boccanera L, Saponati G,
Bocchi L. Comparison of the anti-inflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol. 1996;23:1385-91.
18. Moller I, Martínez G, Vergés J. Condroitín sulfato. Dolor. 2004;
19:141-50.
19. Conte A, Volpi N, Palmieri L, Bahous I, Ronca G. Biochemical
and pharmacokinetic aspects of oral treatment with chondroitin
sulfate. Arzneimittelforschung. 1995;45:918-25.
20. Jordan KM, Arden NK. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis:
Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann
Rheum Dis. 2003;62:1145-55.
21. Du Souich P, García AG, Vergés J, Montell E. Inmunomoduladory and anti-inflamatory effects of chrondoitin sulphat. J Cell
Mol Med. En prensa 2009.
22. Maneiro E, Fernández JE, Lema B, De Toro FJ, Galdo F, Blanco,
FJ. Efecto del condroitín sulfato sobre la producción de óxido
nítrico por los condrocitos humanos artrósicos. Rev Esp Reumatol. 2001;28:34-9.
23. Mori K, Berreur M, Blanchard F, et al. Receptor activator of
nuclear factor-kappaB ligand (RANKL) directly modulates the
gene expression profile of RANK-positive Saos-2 human osteosarcoma cells. Oncol Rep. 2007;18:1365-71.
24. Kwan Tat S, Pelletier JP, Lajeunesse D, Fahmi H, Lavigne M,
Martel-Pelletier J. The differential expression of osteoprotegerin
(OPG) and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand
(RANKL) in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts
is an indicator of the metabolic state of these disease cells. Clin
Exp Rheumatol. 2008;26:295-304.
25. Pavelka K, Bucsi L, Manopulo R. Double-blind, dose-effect study
of oral CS 4&6 1200 mg, 800 mg, 200 mg against placebo in
the treatment of femoro-tibial osteoarthritis. Litera Rheumatologica. 1998;24:21-30.
26. Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Anti-inflammatory
activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage. 1998;
6:14-21.
27. Uebelhart D, Thonar EJ, Delmas PD, Chantraine A, Vignon
E. Effects of oral chondroitin sulfate on the progresión of
knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarthritis Cartilage.
1998;6:39-46.
28. Du Souich P, Vergés J. Simple approach to predict the maximal
effect elicited by a drug when plasma concentrations are not
available or are dissociated from the effect, as illustrated with
chondroitin sulfate data. Clin Pharmacol Ther. 2001;70:5-9.
29. Bucsi L, Poór G. Efficacy and tolerability of oral chondroitin
sulfate as a symptomatic slow-acting drug for osteoarthritis
(SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthritis
Cartilage. 1998;6:31-6.
30. Monfort J, Martel-Pelletier J, Pelletier JP. Chondroitin sulphate for
symptomatic osteoarthritis: critical appraisal of metaanalyses.
Curr Med Res Opin. 2008;24:1303-8.
31. Panel de Expertos de la Sociedad Española de Reumatología
(SER). Primer documento del consenso de la Sociedad Española
de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla. Reumatol Clin. 2005;1:38-48.
32. Zhang W, Moskowitz RW. OARSI recommendations for the
management of hip and knee osteoarthritis, Part I: Critical appraisal of existing treatment guidelines and systematic review
of current research evidence activity. Osteoarthritis Cartilage.
2007;15:981-99.
Farmacología del condroitín sulfato
33. Gracia San Román FJ, Calcerrada Díaz Santos N. Grupo de
trabajo de la guía clínica de práctica del manejo del paciente con artrosis de rodilla en atención primaria Madrid: Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (UETS), Área de
Investigación y Estudios Sanitarios. Agencia Laín Entralgo.
2006.
34. Porcheret M, Jordan K, Croft P. Treatment of knee pain in older
adults in primary care: development of and evidence-based
model of care. Rheumatology. 2007;46:638-48.
35. Conserjería de la Junta de Andalucía. Artrosis de Rodilla y cadera: proceso asistencial integrado. Sevilla. 2004.
36. Lagnaoui R, Baumevielle M, Begaud B, et al. Less use of NAIDS
in long term than in recent chondroitin sulphate users in osteoarthritis: a pharmacy-based observational study in France.
Therapie. 2006;6:341-6.
37. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Aminotransferase
elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily. A randomized controlled trial. JAMA. 2006;
296:87-93.
38. Chan AT, Manson JE, Albert CM, et al. Nonsteroidal antiinflamatory drugs, acetaminophen and the risk of cardiovascular
events. Circulation. 2006;113:1578-87.
39. Verbruggen G, Goemare S, Veys EM. Systems to assess the
progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoarthritis drugs. Clin Rheumatol. 2002;
21:231-43.
40. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine, chondroitin
sulphate, and the two in combination for painful knee. N Engl
J Med. 2006;354:795-808.
41. Mazieres B, Hucher M, Zaïm M, Garnero P. Effect of chondroitin sulfate in symptomatic knee osteoarthritis: a multicenter randomized, double blind, placebo-controlled study. Ann Rheum
Dis. 2007;66:639-45.
42. Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS. A metaanalysis of
chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol. 2000;27:205-11.
43. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Cucherat M, Henrotin Y, Reginster
JY. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and
chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive metaanalysis. Arch Intern Med. 2003;163:1514-22.
17
44. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine
and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA. 2000;283:1469-75.
45. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med.
2007;146:580-90.
46. Bruyere O, Reginster JY. Glucosamine and chondroitin sulfate as
therapeutic agents for knee and hip osteoarthritis. Drugs Aging.
2007;24:573-80.
47. Bjordal JM, Klovning A, Ljunggren AE, Slørdal L. Short-term
efficacy of pharmacotherapeutic interventions in osteoarthritic
knee pain: A meta-analysis of randomised placebo-controlled
trials. Eur J Pain. 2007;11:125-38.
48. Hathcock JN, Shao A. Risk assessment for glucosamine and
chondroitin sulfate. Regul Toxicol Pharmacol. 2007;47:78-83.
49. Monfort J, Pelletier J-P, García-Giralt N, Martel-Pelletier J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulphate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis. 2008;67:735-40.
50. Lee YH, Woo JH, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Effect of glucosamine
or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a metaanalysis. Rheumatol Int. 2009;21. En prensa.
51. Kahan A, Uebelhart D, De Vathaire F, Delmas PD, Reginster JY.
Long-Term Effects of Chondroitin 4 and 6 Sulfate on Knee Osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2009;58:524-33.
52. Abadie E, Ethgen D, Avouac B, et al. Recommendations for the
use of new methods to assess the efficacy of disease modifying
drugs in the treatment of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage.
2004;12:263-8.
53. Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM. Chondroitin sulfate: S/
DMOAD in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis Cartilage. 1998;6:37-8.
54. Szebenyi B, Hollander AP, Dieppe P, et al. Associations between
pain, function, and radiographic features in osteoarthritis of the
knee. Arthritis Rheum. 2006;54:230-35.
55. Kornaat PR, Bloem JL, Ceulemans RY, et al. Osteoarthritis of the
knee: association between clinical features and MR imaging
findings. Radiology. 2006;239:811-7.
56. Torres L, Dunlop DD, Peterfy C, et al. The relationship between
specific tissue lesions and pain severity in persons with knee
osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2006;14:1033-40.
Bibliografía comentada
Por el Dr. Vicente Torrente Segarra
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Barcelona
Nitrated type III collagen as a biological marker
of nitric oxide-mediated synovial tissue metabolism
in osteoarthritis
Colágeno nitrogenado tipo III como marcador biológico del metabolismo mediado por óxido nítrico
del tejido sinovial en la osteoartritis
Richardot P, Charni-Ben Tabassi N, Toh L, et al.
Osteoarthritis Cartilage. 2009 May 12
Objetivos: El óxido nítrico es un mediador mayor de la inflamación del tejido articular y de la
inflamación en la OA y media la nitrogenación
de los residuos de tirosina en las proteínas. Investigamos la nitrogenación del colágeno tipo III,
un constituyente de la membrana sinovial, en la
OA de rodilla.
Métodos: Se generó un anticuerpo policlonal contra la secuencia nitrogenada QY*DSY*DVKSG
del N-telopéptido del colágeno tipo III. Se analizaron tejidos sinoviales de pacientes con OA
(n = 4) y con artritis reumatoide (RA) (n = 4)
mediante inmunohistoquímica para IIINys. Se
midieron los niveles séricos de IIINys mediante
enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)
en 87 pacientes con rodilla dolorosa (edad media
63,0 ± 8,0 años, K/L score II-III) y en 40 controles sanos apareados por edad y sexo.
Resultados: Experimentos de comparación
usando varios colágenos tipo III nitrogenados y
no nitrogenados, y secuencias derivadas mostraron que el anticuerpo era altamente específico para la secuencia nitrogenada IIINys.
Se detectó una alta inmunorreactividad para
IIINys en el tejido sinovial de todos los pacientes, con OA y RA con localización preferente en la íntima. Los niveles de IIINys fueron de media 1,5 veces mayores (p < 0,0001)
en pacientes con OA de rodilla que en los pacientes control sanos, y significativamente correlacionados con los valores de proteína C reactiva
(r = 0,40; p < 0,005).
Conclusiones: La nitrogenación de los residuos
de tirosina del N-telopéptido del colágeno tipo III
está incrementada en el tejido sinovial de los
pacientes con OA de rodilla. Las mediciones de
los niveles de IIINys podrían ser útiles en la
investigación clínica de las alteraciones del metabolismo relacionadas con la oxidación del tejido sinovial en la OA.
Comentario: Los hallazgos de este estudio permiten plantear un escenario en el que podamos
relacionar la presencia de un marcador biológico, como es en este caso la molécula nitrogenada
de colágeno tipo III, con la aparición de la OA. Esto permitiría tanto un diagnóstico precoz como
la detección de pacientes diana para el tratamiento en fases tempranas. Asimismo, podríamos diferenciar la OA con un marcador biológico, como hacemos hoy día con la RA o el lupus eritematoso,
incluso antes de la aparición de los rasgos radiológicos típicos de la enfermedad, los mismos que
denotan una enfermedad de larga evolución.
Bibliografía comentada
19
Hoffa’s fat pad: evaluation on unenhanced mr images as
a measure of patellofemoral synovitis in osteoarthritis
Grasa de Hoffa: evaluación de imágenes MR no realzadas como medida de la sinovitis femoropatelar
en artrosis
Roemer FW, Guermazi A, Zhang Y, et al.
Med Sci Sports Exerc. 2009 Jun;41(6):1167-74
Objetivo: El propósito de este estudio fue comparar los cambios de señal en la sinovitis-like
en la grasa de Hoffa en secuencias no realzadas
de imagen potenciada en densidad protónica
con supresión grasa con alteraciones de señal
en la grasa de Hoffa, y en los engrosamientos
sinoviales peripatelares en las secuencias T1 de
imagen potenciada en densidad protónica con
supresión grasa realzadas con contraste en pacientes con OA.
Materiales y métodos: Cincuenta pacientes
con osteoartrosis (OA) de rodilla participaron
en el estudio. Se llevó a cabo una resonancia
magnética (MRI) con secuencias triplano de
imagen potenciada en densidad protónica con
supresión grasa y una secuencia T1 de imágenes potenciadas en densidad protónica con supresión grasa con realce. Las alteraciones de
señal en la grasa de Hoffa fueron evaluadas
semicuantitativamente en imágenes realzadas y
no realzadas por dos radiólogos por consenso.
Se midió el engrosamiento peripatelar mediante
una secuencia T1 potenciada con supresión grasa en seis localizaciones. La concordancia entre
los puntajes de los cambios de señal en las secuencias de imágenes no realzadas y en imágenes realzadas con contraste fue medida con el
estadístico kappa. La sensibilidad, especificidad
y exactitud del puntaje de los cambios de la
intensidad de señal en las imágenes no realzadas fue calculada con MRI T1 potenciada realzada con contraste según el estándar de referencia. Además, también examinamos la relación
entre los cambios de señal y el grosor añadido
de sinovial el coeficiente de correlación de
Spearman.
Resultados: La concordancia entre la MRI no
realzada y la realzada con contraste fue fácil de
moderar (kappa potenciada = 0,35 y 0,45). La
sensibilidad de los cambios en la intensidad de
señal en la grasa de Hoffa en la imagen potenciada en densidad protónica con supresión grasa fue alta, pero la especificidad baja. La correlación de los cambios de intensidad de señal en
la grasa de Hoffa con el grosor sinovial fue baja
para la imagen no realzada, pero fue estadísticamente significativa.
Conclusión: Las alteraciones de la intensidad
de señal en la grasa de Hoffa en las imágenes
no realzadas no siempre representan sinovitis,
aunque son un hallazgo no específico, pero sí
sensible. El puntaje semicuantitativo de la sinovitis de la región femoropatelar en la OA idealmente debería llevarse a cabo con secuencias T1
potenciadas realzadas con contraste y debería
incluir una puntuación del grosor sinovial.
Comentario: Este trabajo nos habla de la posibilidad de medir la sinovitis que acontece en la OA
de rodilla, que es dificultosa a nivel de algunas localizaciones posiblemente por la diferencia que
presenta comparado con la sinovitis de la artritis reumatoide. En este sentido, es importante conocer con qué tipo de lesión radiológica nos podemos encontrar en el caso de la OA para poder
comparar así diferentes estadios evolutivos y la respuesta a tratamientos o a diferentes acciones sobre
la articulación lesionada.
Arthros
20
Splint for base-of-thumb osteoarthritis:
a randomized trial
Férula para la osteoartritis de la base del pulgar, un estudio aleatorizado
Rannou F, Dimet J, Boutron I, et al.
Ann Intern Med. 2009 May 19;150(10):661-9
Objetivo: Algunas guías recomiendan el entablillado en la OA de la base del pulgar, a pesar
de la falta de evidencia de eficacia. Este trabajo
busca evaluar la eficacia y la aceptabilidad del
entablillado en la OA de base de pulgar.
Métodos: Estudio multicéntrico aleatorizado.
La aleatorización fue generada por ordenador y
la asignación fue ocultada, enviando por fax, de
forma centralizada, la asignación de tratamiento
a los investigadores en el momento de alistarse
en el estudio. Pacientes e investigadores no desconocían la asignación ni los autoinformes de
resultados de los pacientes. El estudio fue llevado a cabo en dos hospitales terciarios de
Francia. Se estudiaron 112 pacientes (101 mujeres) con OA de base de pulgar. La intervención fue: a) tablilla de neopreno hecha a medida (n = 57) o b) cuidados habituales (n = 55).
El objetivo primario era cambiar el nivel de
dolor medido en una VAS (rango de 0 a 100 mm)
desde la medición inicial hasta el primer mes.
Los objetivos secundarios fueron el cambio en
la discapacidad de la mano al cabo de un mes,
el cambio en los niveles de dolor y las medidas
de discapacidad al cabo de 12 meses. La tolerancia y la adherencia al entablillado fueron
registradas.
Resultados: Al mes no hubo ninguna diferencia
en los niveles de dolor respecto al inicio en los
grupos caso y control (cambios ajustados a la
media de –10,1 vs –10,7; diferencia entre grupos de 0,6 [IC 95%: –7,9-9,1]; p = 0,89). La
discapacidad fue calculada mediante la Cochin
Hand Function Scale score (rango de 0 a 90) o
mediante la discapacidad percibida por el paciente (VAS de 0 a 100). A los 12 meses el
cambio en el dolor respecto al inicio fue mayor
en el grupo intervención que en el grupo control
(cambios ajustados a la media de –22,2 vs –7,9;
diferencia entre grupos de –14,3 [IC: –23,4 –5,2];
p = 0,002). La Cochin Hand Function Scale score fue de –1,9 versus 4,3 (diferencia entre grupos
–6,3 [IC: –10,9 –1,7]; p = 0,008) la discapacidad percibida por el paciente fue de –11,6 versus
1,5 (diferencia entre grupos: –13,1 [IC: –21,8
–4,4]; p = 0,003). A los 12 meses de la intervención, el 86% del grupo intervención había llevado el entablillado durante más de cinco
noches a la semana, no se observaron efectos
adversos. Una de las limitaciones del estudio
fue que los pacientes, los proveedores de salud
y los asesores de resultados no eran ciegos para
el estudio.
Conclusiones: Para los pacientes con OA de
base del pulgar, llevar un entablillado no tuvo
efecto sobre el dolor al cabo del mes, pero
mejoró el dolor y la discapacidad al cabo de
12 meses.
Comentario: En muchas ocasiones, la OA del primer dedo de la mano es difícil de tratar. Suele
ser refractaria a diferentes tratamientos o bien su respuesta es parcial o limitada en el tiempo.
Existe la tendencia a colocar pequeñas férulas de apoyo tras la realización de una infiltración, o
también férulas nocturnas para evitar movimientos forzados. Este trabajo nos demuestra que el uso
de estas técnicas puede ser beneficioso, si no a corto plazo, a medio y largo plazo, por lo que el
uso de férulas o tablillas debe ser recomendado en este tipo de pacientes, sobre todo en los que no
hay respuesta al tratamiento médico.
Bibliografía comentada
21
Contribution of calcium-containing crystals to cartilage
degradation and synovial inflammation in osteoarthritis
Contribución de los cristales contenedores de calcio a la degradación del cartílago y a la inflamación
sinovial en la artrosis
Liu YZ, Jackson AP, Cosgrove SD
Osteoarthritis Cartilage. 2009 May 7
Objetivos: El papel de los cristales de fosfato
de calcio y pirofosfato en la OA no está claro:
¿son un síntoma del daño que ocurre a la articulación o son un intermediario en la progresión
de la inflamación y del daño articular que ocurre en la articulación? La respuesta proinflamatoria y catabólica del fosfato de calcio sintético,
de los cristales de pirofosfato y de los cristales
extraídos del cartílago de rodilla con OA fue
investigada. Las formas de cristales que llevaban a una respuesta fueron caracterizadas, permitiendo que una comparación de los efectos
biológicos de los cristales de calcio sintéticos y
naturales en los condrocitos humanos osteoartríticos fuera llevada a cabo.
Métodos: Los cristales de fosfato de calcio y
de pirofosfato fueron sintetizados in vitro, y sus
formas de cristal caracterizadas por difracción
de rayos X en polvo (XRPD). El material cristalino inorgánico presente en el cartílago humano con OA fue extraído y su composición dilucidada mediante XRPD. Esos cristales fueron
aplicados a condrocitos primarios humanos con OA
y a sinoviocitos, y se midió la producción de
mediadores proinflamatorios y catabólicos.
Resultados: Los cristales extraídos del cartílago de rodilla humana con OA se identificaron como una mezcla de pirofosfato cálcico
dihidrato monoclinic o triclinic (m-CPPD y
t-CPPD). Estos cristales produjeron una respuesta inflamatoria y catabólica en los condrocitos primarios con OA y en los sinoviocitos,
medida por el incremento de ON, MMP-13 y
la producción de prostaglandina E2 (PGE2). La
producción de ON, MMP-13 y de PGE2 estaba
incrementada cuando se aplicaba el fosfato a
las células el dihidrato de fosfato de calcio
hidrogenado sintético y el hidrato de pirofosfato cálcico.
Conclusiones: Los cristales extraídos del cartílago humano de rodilla con OA inducen la
producción de mediadores proinflamatorios y
catabólicos (ON, MMP-13 y PGE[2]) en los
condrocitos primarios humanos y en los sinoviocitos. Los cristales sintéticos de fosfato cálcico y de pirofosfato produjeron una respuesta
similar en esas células. Nuestros hallazgos sugieren que estos cristales podrían contribuir a
la degradación del cartílago y a la sinovitis
en la OA.
Comentario: En este trabajo sus autores nos demuestran la contribución de los cristales de fosfato
y pirofosfato cálcico en la perpetuación del daño al cartílago articular en la OA. Son responsables
de la síntesis de moléculas proinflamatorias. Estos cristales, que pueden ser producidos en rodillas
de pacientes con OA, contribuyen al daño sobre el cartílago articular mediante el desequilibrio
entre agentes catabólicos y anabólicos. Esto significa que puede haber factores perpetuadores de
la OA no relacionados única y directamente con el hueso subcondral y el cartílago, sino también
con la presencia de cristales deletéreos para la conservación del cartílago articular.
22
Arthros
Effects of dietary intervention and quadriceps
strengthening exercises on pain and function in overweight
people with knee pain: randomised controlled trial
Efectos de la intervención dietética y de los ejercicios de fortalecimiento del cuádriceps sobre el dolor
y la funcionalidad en personas con sobrepeso con dolor de rodilla: un estudio aleatorizado y controlado
Jenkinson CM, Doherty M, Avery AJ, et al.
BMJ. 2009 Aug 18;339:b3170
Objetivo: Determinar si la intervención dietética,
los ejercicios de fortalecimiento de la rodilla o
ambos pueden reducir y mejorar la función de
la rodilla de adultos obesos y con sobrepeso
en la comunidad. Estudio pragmático, factorial,
controlado y aleatorizado.
Métodos: Trescientos ochenta y nueve hombres
y mujeres de 45 años o más con un índice de
masa corporal (BMI) ≥ 28,0 y con dolor de
rodilla autoinformado. Los participantes fueron
aleatorizados en intervención dietética más ejercicios de fortalecimiento de cuádriceps, solo
ejercicios de fortalecimiento de cuádriceps y
solo un folleto informativo (grupo de control).
La intervención dietética consistió en consejos
individualizados para comer de forma sana, que
reducirían la ingesta normal unos 2,5 MJ (600 kcal)
al día. Las intervenciones se llevaron a casa en
visitas durante un periodo de dos años. La primera medición fue la gravedad del dolor con el
índice Western Ontario y McMaster (WOMAC)
a los 6, 12 y 24 meses. Medidas secundarias
(todas a los 24 meses) incluían escalas de
WOMAC para la función física de la rodilla y
escalas de rigidez y dominios seleccionados en
el SF-36 y en el índice hospitalario de ansiedad
y depresión.
Resultados: Doscientos ochenta y nueve participantes (74%) completaron el estudio. Hubo
una reducción significativa del dolor en el grupo de ejercicios de la rodilla comparado con el
grupo no ejercicio a los 24 meses (porcentaje
de diferencia de riesgo de 11,61; IC 95%:
1,81-21,41%). El tamaño del efecto absoluto
(0,24) fue moderado. En aquellos asignados al
grupo de ejercicio la mejora en la función fue
evidente a los 24 meses (diferencia media de
–3,64, –6,01 a –1,27). La diferencia media
de pérdida de peso a los 24 meses en el grupo
intervención dietética comparado con la no intervención dietética fue de 2,95 kg (1,44-4,46);
para el ejercicio versus no ejercicio la diferencia
fue de 0,43 kg (–0.82-1,68). Esta diferencia de
pérdida de peso no se asoció a una mejora en el
dolor de rodilla o en la función, pero se asoció
con una reducción en la depresión (tamaño absoluto del efecto de 0,19).
Conclusiones: Un programa autogestionado
de ejercicios simples de fortalecimiento de la
rodilla durante un periodo de dos años puede
reducir significativamente el dolor de rodilla y
mejorar la función de la rodilla en personas
obesas y con sobrepeso con dolor de rodilla.
Una pérdida moderada y sostenida de peso es
alcanzable con intervenciones dietéticas y está
asociada con una reducción de la depresión,
pero sin aparente influencia sobre el dolor o la
función.
Comentario: En este complicado trabajo, por la ejecución, se demuestra la importancia del ejercicio
físico para tratar de mejorar los problemas articulares. Si bien podríamos pensar que la reducción
de peso en personas obesas, y probablemente lo sea para permitir una mejor realización de la
terapia física, es esta última la que aporta mayores beneficios a sujetos que presentan gonalgia.
Podríamos considerarlo también un círculo vicioso en el que el aumento de peso incide en el
estado de ánimo y éste en la realización de ejercicio físico, es decir, que, finalmente, la reducción
de peso podría permitir un mayor ejercicio y éste, una disminución del dolor articular.
Bibliografía comentada
23
Anabolic actions of IGF-I and TGF-β1 on Interleukin1beta-treated human articular chondrocytes:
evaluation in two and three dimensional cultures
Acciones anabólicas del IGF-I y del TGF-β1 sobre los condrocitos articulares humanos
tratados con interleucina 1β: evaluación de cultivos en dos y tres dimensiones
Seifarth C, Csaki C, Shakibaei M
Histol Histopathol. 2009 Oct;24(10):1245-62
Objetivo: Las citocinas proinflamatorias como la
IL-1β y el factor de necrosis tumoral α (TNF α)
juegan un papel importante en la patogénesis de
la OA El objetivo de este estudio fue investigar
las potenciales propiedades antiinflamatorias de
los factores de crecimiento tipo insulina (IGF-I)
y/o tumoral (TGF-β1) en las vías de señalización de la IL-1β y su efecto en el potencial
condrogénico in vitro de los condrocitos articulares humanos no diferenciados.
Métodos: Condrocitos articulares humanos
fueron tratados con IL-1β para inducir la
desdiferenciación y posteriormente fueron
tratados con IGF-I y/o TGF-β1 a diferentes
concentraciones. Los efectos de los factores
de crecimiento fueron evaluados tanto en los
cultivos monocapa como en los cultivos de
alta densidad. La incubación con la citocina
IL-1β resultó en una rápida diferenciación
de las células, perdieron su fenotipo condrocito-like por la regulación negativa de la expresión del colágeno tipo II, integrina, la
cinasa extracelular regulada (Erk 1/2) y el factor
de transcripción Sox9.
Resultados: El cotratamiento con IGF-I y/o
TGF-β1 estimuló a las células a rediferenciarse,
incrementando la expresión de las proteínas específicas de cartílago mencionadas anteriormente. Estos eventos se correlacionan con la
regulación negativa de la ciclooxigenasa 2 (COX 2)
y de la MMP-13. Además, en los cultivos de
alta densidad, observamos evidencia de la formación de nuevo cartílago después del cotratamiento
con estos factores de crecimiento. Además, detectamos que todas las proteínas examinadas se expresaban más durante el tratamiento combinado.
Conclusión: Estos resultados indican que IGF-I y
TGF-β1 tienen efectos anabólicos aditivos sobre
los condrocitos y que podrían estabilizar el potencial condrogénico. Esta acción aditiva de los factores de crecimiento sobre los condrocitos podría
tener una aplicación práctica en el campo de la OA
y de la ingeniería del cartílago articular.
Comentario: A través de este estudio podemos vislumbrar posibles terapias con citocinas en la
OA. La adición a cultivos de condrocitos de estas citocinas y su posterior crecimiento celular,
diferenciación celular y expresión negativa de moléculas proinflamatorias podría contribuir a la
reducción de los efectos deletéreos de la OA. Asimismo, en pacientes en los que se hayan
desencadenado los fenómenos de la OA también podrían verse beneficiados para evitar alcanzar
estadios avanzados de la OA.
Arthros
24
The application of T1 and T2 relaxation time
and magnetization transfer ratios to the early diagnosis
of patellar cartilage osteoarthritis
La aplicación del tiempo de relajación T1 y T2 y de la razón de transferencia de magnetización
en el diagnóstico inicial de la osteoartritis de cartílago patelar
Yao W, Qu N, Lu Z, Yang S
Skeletal Radiol. 2009 Aug 18
Objetivos: Comparamos los tiempos de relajación T1 y T2 y la razón de transferencia de
magnetización (MTR) de sujetos normales con
pacientes con OA para evaluar la habilidad de
estas técnicas para ayudar al diagnóstico temprano y al tratamiento de la OA.
Materiales y métodos: Se evaluó prospectivamente la articulación de la rodilla de 11 voluntarios normales y de 40 pacientes con OA usando el tiempo de relajación T1 medido mediante
imagen de resonancia magnética del cartílago retardada contrastada con gadolinio (dGEMRIC),
los tiempos de relajación T2 (secuencia múltiple spin-echo, mapeo T2) y MTR. Los pacientes
con OA se dividieron en artrosis leve, moderada
y grave.
Resultados: La media del tiempo de relajación
T1 de los cuatro grupos (normal, OA leve, OA
moderada y OA grave) fueron 487,3 ± 27,7,
458,0 ± 55,9, 405,9 ± 57,3, y 357,9 ± 36,7,
respectivamente (p < 0,001). Los tiempos medios de relajación T2 de los cuatro grupos
fueron: 37,8 ± 3,3, 44,0 ± 8,5, 50,9 ± 9,5, y
57,4 ± 4,8, respectivamente (p < 0,001). El
tiempo de relajación T1 disminuyó y el tiempo
de relajación T2 aumentó con el empeoramiento en la degeneración del cartílago patelar. El
resultado del análisis de covarianza mostró que
la variable edad tenía una influencia significativa en el tiempo de relajación T2 (p < 0,001).
Usando la MTR no se encontraron diferencias
entre los grupos normal y OA.
Conclusión: Los tiempos de relajación T1 y T2
son relativamente sensibles a los cambios degenerativos tempranos en el cartílago patelar, mientras que la MTR tendría algunas limitaciones en
relación a la detección temprana de OA. Los
tiempos de relajación T1 y T2 se correlacionan
negativamente el uno con el otro, lo cual es un
hallazgo novedoso.
Comentario: Estos hallazgos sugieren que se podrían diagnosticar fases tempranas de la OA
mediante resonancia magnética nuclear (RM). A pesar de que los resultados son interesantes, dado
que sería una forma precoz de diagnóstico, apartando a la radiología convencional para ello, el
precio, el tiempo invertido y la complejidad de la técnica no la hacen suficientemente recomendable
en este momento para este uso concreto. De todas formas, puede ser muy útil en pacientes con
gonalgia no filiada que tenga la suficiente relevancia o contemple la posibilidad de otras entidades
por examen físico (afecciones de partes blandas periarticulares), y que, en este caso, la RM
descartaría o confirmaría.
Bibliografía comentada
25
Leptin enhances synthesis of proinflammatory mediators
in human osteoarthritic cartilage-mediator role of NO
in leptin-induced PGE2, IL-6, and IL-8 production
La leptina aumenta la síntesis de mediadores proinflamatorios en el cartílago artrósico:
papel mediador del ON en la producción de PGE2 inducida por leptina, IL-6 e IL-8
Vuolteenaho K, Koskinen A, Kukkonen M, et al.
Mediators Inflamm. 2009;2009:345838
Objetivo: La obesidad es un importante factor de riesgo para la OA en las articulaciones
que soportan peso, pero también en la mano,
lo que apunta a un factor metabólico asociado
con la obesidad que influye en la patogénesis
de la OA. La leptina es una adipocina que regula el balance energético y ha sido relacionada
recientemente con la artritis y la inflamación
como un factor proinflamatorio.
Métodos: En este estudio se estudiaron los efectos
de la leptina en el cartílago humano con OA.
Resultados: La leptina sola o en combinación
con IL-1 aumentó la expresión de iNOS y COX 2
y la producción de ON, PGE2 IL-6 e IL-8. Estos
resultados sugieren que los efectos de la leptina
están mediados por la activación de un factor de
transcripción, el NF-κB y una ruta de proteincinasa
mitógeno activada (MAPK) c-Jun NH(2)-terminal
cinasa (JNK). Curiosamente, la inhibición de la
producción de ON inducida por leptina con un
inhibidor selectivo iNOS 1.400 W inhibió también la producción de IL-6, IL-8 y PGE2, y esto
se revirtió con un donante exógeno SNAP de
ON, sugiriendo que los efectos de la leptina
sobre la IL-6, IL-8 y PGE2 son dependientes
del ON.
Conclusión: Estos hallazgos apoyan la idea de
la leptina como un factor que aumenta la producción de factores proinflamatorios en la OA
de cartílago y como un agente que contribuye
al incremento de riesgo de artrosis asociado a
la obesidad.
Comentario: Este trabajo nos muestra la relación entre la principal molécula responsable de la
obesidad y su relación con la aparición de la OA. Esto es, habría un doble mecanismo, una doble
acción negativa, por un lado la presencia de obesidad, mediada por este metabolito, y por otro el
aumento de moléculas proinflamatorias responsables de la OA. Así pues, se podría plantear una
acción, una diana terapéutica, y se obtendría un doble resultado beneficioso, inhibición de la cascada
proinflamatoria y reducción del riesgo de obesidad, con la consiguiente reducción de un factor de
riesgo para la aparición de la OA.
Arthros
26
Association between interleukin 1 gene cluster
polymorphisms and bilateral distal interphalangeal
osteoarthritis
Asociación entre los polimorfismos agrupados del gen de la interleucina 1 y la osteoartritis
interfalángica distal bilateral
Solovieva S, Kämäräinen OP, Hirvonen A, et al.
J Rheumatol. 2009 Aug 14
Objetivo: Examinar la asociación entre los polimorfismos agrupados del gen de la IL-1 y sus
haplotipos con la osteoartritis de la articulación
interfalángica distal bilateral (DIP OA).
Métodos: Las radiografías de ambas manos de
295 dentistas y 248 profesores fueron examinadas y clasificadas por la presencia de OA
usando imágenes de referencia. Se definió la
DIP OA bilateral por la presencia de hallazgos
radiográficos de grado II o más en al menos un
par simétrico de DIP. Genotipamos 10 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genes
IL-1R1, IL-1RL2, IL-1A, IL-1B e IL-1RN usando métodos basados en la reacción en cadena de
la polimerasa. Los haplotipos se reconstruyeron
estadísticamente usando el programa PHASE.
La asociación entre los genotipos/diplotipos y
la DIP OA bilateral se examinó mediante análisis de regresión logística.
Resultados: Dos IL-1B SNP (rs1143634 y
rs1143633) se asociaron con DIP OA bilateral.
Los portadores del alelo menor de IL-1B rs1143634
tenían un riesgo aumentado de OA (odds ratio
[OR]: 1,6; IC 95%: 1,08-2,26] comparados
con los no portadores. La asociación fue mayor en los dentistas. La distribución del genotipo IL-1B rs1143633 se ajusta a un modelo de
herencia recesiva (OR: 3,03; IC 95%: 1,35-6,83;
p = 0,006). Dos alelos IL-1B-IL-1RN del haplotipo ampliado (211-1 y 121-1) se asociaron con
DIP OA bilateral. Se observó una interacción
entre los haplotipos ampliados IL-1B rs1143634
y el IL-1R1-IL-1RL2 e IL-1B-IL-1RN y la ocupación (riesgo incrementado solo entre los dentistas).
Conclusión: Nuestros resultados proporcionan evidencias adicionales del papel de los
polimorfismos agrupados del gen de la IL-1
en la etiología de la OA y sugieren que algunos de ellos podrían predisponer a las articulaciones DIP a los efectos de las sobrecargas
mecánicas.
Comentario: Gracias a este trabajo observamos que determinados profesionales pueden presentar
agrupaciones de haplotipos que pueden favorecer, en este caso, la aparición de la OA. Esta OA se
presentaría en las regiones sometidas a diferentes acciones mecánicas, por lo que la adaptación y
el factor ambiental jugarían un papel importantísimo en este grupo de riesgo. Esto significaría que
determinados grupos sociales con determinada presencia de agrupaciones de haplotipos podrían
recibir acciones encaminadas a la prevención secundaria, para tratar de evitar o retrasar la aparición
de la OA.
Bibliografía comentada
27
Short-term outcomes of trapeziometacarpal artelon
implant compared with tendon suspension interposition
arthroplasty for osteoarthritis: a matched cohort study
Resultados a corto plazo del implante Artelon de la articulación trapecio-metacarpiana comparado
con la artroplastia de interposición del tendón de suspensión para la artrosis: un estudio de cohortes
emparejadas
Jörheim M, Isaxon I, Flondell M, Kalén P, Atroshi I
J Hand Surg Am. 2009 Aug 14
Objetivo: Comparar la eficacia a corto plazo
del implante de Artelon trapecio-metacarpiano
(TMC) con la trapeciectomía total y la artroplastia de interposición del tendón de suspensión del abductor largo del pulgar (APL) en la
osteoartritis de TMC (OATMC).
Métodos: Se diseñó un estudio en un solo
centro, de cohortes emparejadas. La cohorte
Artelon compuesta por 13 pacientes (10 mujeres y tres hombres con una edad media de
54 años) operados con una artroplastia de implante Artelon. La cohorte APL comprendía
40 pacientes (33 mujeres y siete hombres, con
una edad media de 58 años) seleccionados
aleatoriamente de entre 88 pacientes emparejados por edad operados con una artroplastia
de APL durante el mismo periodo. El tiempo
medio de seguimiento fueron 13 meses (SD, 4)
para el grupo Artelon y 12 (SD, 3) meses para
el grupo APL. Todos los pacientes completaron
la encuesta abreviada de discapacidad del brazo, hombro y mano (QuickDASH) y una escala que medía el dolor del pulgar y la limitación
relativa de la actividad, ambas con puntuaciones de 0 (mejor) a 100 (peor). Se registró la
satisfacción de los pacientes. La exploración
física la llevó a cabo un terapeuta «ciego» para
el tratamiento recibido.
Resultados: La puntuación media QuickDASH
fue de 25 para el grupo Artelon y de 20 para el
grupo APL; las puntuaciones medias de dolor
fueron 38 y 28, respectivamente; las diferencias
no fueron estadísticamente significativas. En el
grupo Artelon ocho pacientes estaban satisfechos, en comparación con los 32 del grupo APL,
la OR ajustada de los no satisfechos tras el implante de Artelon comparados con los de la artroplastia de la APL fue de 4. La fuerza media
de agarre medida como un porcentaje de la mano
contralateral fue del 82% en el grupo Artelon y
del 95% en el grupo APL; la fuerza media de la
pinza fue del 61 y 86%, respectivamente. No se
encontraron diferencias estadísticamente significativas en la abducción palmar o radial del pulgar. Dos pacientes del grupo Artelon fueron reintervenidos con una artroplastia de la APL.
Conclusión: Los resultados a corto plazo del
implante de Artelon en la TMC no fueron superiores a los de la artroplastia de interposición
del tendón de suspensión, un factor a tener en
cuenta cuando se compare el coste-efectividad
de los tratamientos.
Comentario: Este trabajo nos permite seguir confiando en la técnica de interposición del tendón
de suspensión para la OATMC. Estos pacientes suelen presentar dolor crónico en la región TMC
y suele ser muy difícil de tratar desde el punto de vista médico, ya que los analgésicos, antiinflamatorios, terapia física y condroprotectores no permiten reducir el dolor que se genera con el
movimiento, prensión y agarre de esta articulación con la mayoría de acciones que requiere el día
a día. Por todo ello, seguir apostando por nuevas técnicas con buen resultado que permitan reducir
el dolor al máximo, inclusive a nivel quirúrgico, sigue siendo un caballo de batalla para esta
particular enfermedad.
Arthros
28
Women with pain due to osteoarthritis: the efficacy
and safety of a once-daily formulation of tramadol
Mujeres con dolor por osteoartritis: la eficacia y seguridad de una formulación
de una vez al día de tramadol
Kean WF, Bouchard S, Roderich Gossen E
Pain Med. 2009 Aug 7
Objetivo: Este ensayo evalúa la eficacia y la
seguridad del tratamiento con la formulación de
una vez al día de tramadol durante 12 semanas
comparado con placebo en mujeres con dolor
moderado a grave por OA de la rodilla.
Métodos: Se analizaron dos estudios paralelos
de fase III controlados con placebo; los pacientes
fueron aleatorizados a una dosis fija de tramadol
contramid una vez al día (OAD) de 100, 200 y
300 mg diarios o de placebo. Los criterios principales de eficacia fueron el porcentaje de diferencia sobre el nivel basal del índice de puntuación de artrosis de WOMAC para el dolor y la
función física y la puntuación global del paciente
para el alivio del dolor tras 12 semanas de terapia
mantenida.
Resultados: El análisis incluyó a 405 mujeres que recibieron tramadol y a 280 que recibieron placebo. A la semana 12, 179 de
204 (87,7%) mujeres recibiendo tramadol calificaron su alivio general del dolor como efectivo o muy efectivo en comparación con las
134 de 177 (75,5%) que recibían placebo. Un
análisis ponderado en función del tiempo reveló
mejoras estadísticamente significativas sobre
el placebo de todas las subescalas de puntuación WOMAC para las tres dosificaciones. El
porcentaje de mejora de la puntuación basal de
la escala WOMAC para el dolor fueron significativamente mejores que el placebo para los
grupos de tratamiento de 100 mg (58,8 ± 37,1%;
p = 0,018) y 300 mg (58,9 ± 38,8%; p = 0,023);
aun así, la dosificación de 200 mg no fue significativa (53,0 ± 38,5%; p = 0,175). La escala de WOMAC para la función física mostró
una mejora significativa para las dosis diarias
de 100 (56,9 ± 36,4%; p = 0,009), 200 (54,0
± 33,8%; p = 0,034) y 300 mg (53,4 ± 41,4%;
p = 0,043).
Conclusión: Para el dolor moderado a grave
por OA de rodilla las mujeres experimentan una
analgesia significativa y una mejora de la función física en el tiempo con el tratamiento con
tramadol contramid OAD.
Comentario: Es evidente que tramadol ha demostrado su eficacia como analgésico y desde hace
unos años existe la presentación en formato contramid. Es decir, una formulación de liberación
retardada y de mayor dosis, con el consiguiente ahorro en número de tabletas y de necesidad de
toma de medicación, algo que suele repercutir negativamente en su percepción de salud. Así pues,
éste podría ser de los pocos trabajos dirigidos exclusivamente a pacientes con OA para el uso de
determinadas moléculas de liberación retardada, hasta ahora usadas por simple asunción de posible
eficacia. Así pues, además del uso de terapia como los SYSADOA, ya sabemos que podemos
asociar de forma satisfactoria opioides menores como tramadol de formulación de liberación
retardada.