Metodos nlorfometricos para detectar diferencias estructurales entre

Revista CENIC Ciencias Biol6gicas, Vol. 37, No.4, 2003.
Metodos
nlorfometricos
estructurales entre cerebros
para
detectar
diferencias
Ana Gloria Suarez y Mayrim Vega
Departamento de Neurofisica Centro de Neurociencias de Cuba, Ave. 25, No.15202, Esq. 158, Cubanacan, Playa.,
Ciudad de La Habana, Cuba.
.
~
Recibido: I de noviembre de 2003
Aceptado: 8 de diciembre de 2003
Palabras clave: Morfometria basada en voxels, morfometria basada en deformaciones, morfometria basada en tensores
Key Words: Voxel-based morphometry, Deformation based morphometry, Tensor based morphometry
RESUMEN. Importantes avances en la computaci6n y las
matematicas han dado nuevas oportunidades para el estudio
no-invasivo de la estructura, la funci6n y la relaci6n
estructura-funci6n del cerebra. El analisis estructural de
imagenes de resonancia magnetica puede ser lIevado a
cabo, en la actualidad, de forma automatica. El
procedimiento utiliza un metodo estandar de imagenes
funcionales del cerebra, conocido como mapeo parametrico
estadistico. Para ello existe un primer pre-pracesamiento, la
etapa del realineamiento de las imagenes, posteriormente se
normaliza a la forma de un cerebro estandar en un espacio
tambien estandar. Entonces las imagenes pueden ser
promediadas y comparadas usando la estadistica estandar
dentro del modelo lineal general que es utilizado para
particionar la varianza debido a factores experimentales,
factores de ruido y error. Las inferencias son dibujadas a
partir de la comparaci6n de imagenes, determinando el
umbral estadistico a traves de metodos de validaci6n.
Existen un numero de niveles por los cuales la
investigaci6n anat6mica puede ser dirigida, la tecnica mas
desarrollada es la lIamada morfometrfa basada en voxels, la
cual optimiza la visualizaci6n de cambios focales. La
morfometria basada en deformaciones muestra diferencias
en la forma global entre cerebros sin dar informacion sobre
. las'diferencias locales y la morfometria basada en tensores
es un hibrido de estas dos tecnicas que identifica ambos
cambios, en la posici6n y en la magnitud, local y
globalmente,
ABSTRACT. Major advances in computing and
mathematics have led to new opportunities for the study of
the structure, function and structure-function relationships
non-invasively in the human brain. The analysis of
structural MRI brain images can nowadays be carried out
automatically. The procedure uses a standard method from
functional brain imaging known as statistical parametric
mapping (SPM). There is a first pre-processing stage of
anatomical realignment and then normalization into a
standard brain shape in a standard space. Then images can
be averaged and compared using standard statistics within
the general linear model that is used to partition variance
due to experimental factors, nuisance factors and error.
Inferences are drawn from the comparison images using
validated methods for determining statistical thresholds.
There are a number of levels at which anatomical
investigation can be conducted. The most developed
technique is called. Voxel-based morphometry (VBM)
which is optimized to show focal change. Deformation
based morphometry (DBM) shows up differences in global
shape between brains without giving information on local
differences. Tensor based morphometry is a hybrid of these
techniques that identifies both positional and magnitude
changes locally and globally.
INTRODUCpON
No existen dos cerebros iguales, incluso sin patologia, las
estructuras cerebrales varian tanto en: forma, tamano,
posici6n y orientaci6n relativa de una estructura con
respecto a otra. Tales variaciones normales han complicado
los objetivos de comparar datos funcionales y anat6micos
de distintos suj~tos. Lo cual ha influido en el desarrollo
te6rico de diversos metodos de comparaci6n entre los que
se encuentra el de morfometrfa.
La morfometria es un metodo cuantitativo que se basa en la
realizaci6n y analisis de mediciones de fo rmas, y utiliza
principalmente los conceptos de tamaflo y forma. Ademas
es una herramienta eficaz para detectar diferencias en las
medidas morfometricas entre - sujetos. Las medidas
morfometricas utilizadas en este trabajo fueron obtenidas de
regiones cerebrales, 0 sea, el volumen de sustancia gris,
sustancia blanca y Ifquido cefalorraquideo de algunas
estructuras cerebrales.
Muchos estudios han demostrado ya
diferencias
estructurales en el cerebra entre distintas poblaciones,
usando varias
tecnicas morfometricas como son:
255
Revista CENIC Ciencias Biol6gicas, Vol. 37, No.4, 2003.
la morfometria basada en voxels, fa morfometria basada en
deformaciones y la morfometria basada en tensores. En este
articulo resumiremos, y daremos algunas ventajas y
desventajas de dichos metodos.
Diversos estudios de la morfometria del cerebro han sido
llevados a cabo por muchos investigadores en diferentes
tipos de poblaciones,
incluyendo pacientes con
esquizofrenia, autismo, enfermedad de Alzheimer y otros.
Un exhaustivo estudio de las medidas morfometricas en
estos pacientes conllevaria a un mayor conocimiento de la
enfermedad y con ella una mejor predicci6n de la misma.
normalizaci6n espacial de las mismas; y usaremos las
diferencias entre los vohlmenes como un cambio
morfol6gico. Posteriormente se segmentan estas imagenes
ya normalizadas, para tener entonces estas imagenes
divididas en: imagenes de sustancia gris, sustancia blanca y
liquido cefalorraquldeo. Por 10 cual describiremos a
continuaci6n las transformaciones, que en los metodos de
morfometrla, son necesarias hacerle a los datos. Las cuales
estan implementadas en el software estadistico SPM
(Statistical Parametric Mapping).
Normalizacion espacial
OBJETIVOS
Con el incremento de la resoluci6n en la exploraci6n
anat6mica de las imagenes del cerebro humane y la
sofisticaci6n de las tecnicas de procesamiento de imagenes,
han surgido recientemente un gran numero estrategias y
metodos para caracterizar las diferencias de forma y la
configuraci6n neuroanat6mica de los distintos cerebros.
Para ello, haremos en este articulo un breve resumen de
algunas de las tecnicas mas recientes de reconocimiento de
diferencias morfometricas de las estructuras de distintos
cerebros.
Visi6n General
Para poder describir las diferencias morfol6gicas en el
cerebro, con las tecnicas de morfometria, debemos
examinar en primer lugar 1magenes de Resonancia
Magnifica (MRI) basadas en volumen. De siempre, las
imagenes de resonancia magnetica basadas en volumen han
requerido de la segmentaci6n de regiones de interes
identicas, para ella necesitaremos primeramente la
•
3 traslaciones (por
Los objetivos de la normalizaci6n son: - deformar las
imagenes tales que las regiones funcionalmente hom610gas
en diferentes sujetos sean 10 mas semejantes posibles; ­
acomodar las imagenes por la correcci6n total de las
diferencias, realizandose posteriormente el suavizamiento
de estas imagenes normalizadas.
La normalizaci6n espacial implica la transformaci6n de
todos los datos (sujetos) al mismo espacio estereotactico, 0
sea, a un sistema de coordenadas estandar (por Ej. el
espacio de Talairach & Tournoux). Esto es logrado
haciendo corresponder (registrando) cada imagen con una
misma imagen, el cerebro promedio 0 template I (Figura 1).
En la implementaci6n del programa mas usado para este
pre-procesamiento de imagenes, el SPM (Statistical
Parametric Mapping), el primer paso en la normalizaci6n
espacial de cada imagen implica la coincidencia de esta con
el template para estimar los 12 parametros de las
transformaciones atines, las cuales son:
tx Y ty )
Xl =lxo +OYo+t x
-------- ,
,
,,
I
I
Y1 =Ox o +lYo+t y
•
3 rotaciones (alrededor del origen
! ' - ,- ',- .- ,- .
~_ I
XI = cos(8)x o + sin(8)yo + 0
•
3 zooms (por
Sx
Y Sy)
Xl =sxxo +OYo +0
Y1
= OXo + s yYo + 0
,
,
I
...J,
I-I-
Yl =-sin(8)x o +cos(8)yo +0
I
_I
.
I
~-,-,_._._,-,~
1'-----------1
I
:
!~'_._'_._._'--: :
I
I
I
I
I
i
I
I
._._._,_._,_ . .
II
1I I
i
I
I
•
3 shears
= 1xo + hyo + a
YI = ax o + 1yo + a
XI
256
.- .­
,
':- -
I
I
-
-
-
-
-
-
-
-
-
_I
\
.­
.­ .-
\
\
,
.- .­
I
\
"
\
\
.­ .­
\
\
!.. .­
.­ .­
\
-..
\
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Posterionnente se hace un ajuste global de la forma y el
tamafio. Este algoritmo va minimizando: la suma de los
cuadrados de las diferencias entre la imagen promedio y
la imagen original, y a su vez el cuadrado de la distancia
Imagen original
entre los parametros y sus valores esperados
(regularizaci6n); maximizando simultaneamente el
suavizamiento de las de formaciones.
Imagen espacialmente normalizada
Normalizaci6n espacial
Template
0
cerebro promedio
Fig. 1: Esquema de La normalizacion espacial. Se hace corresponder, a traves de transformaciones. La imagen originaL con
eL cerebra promedio y se obtiene La imagen normalizada.
Segmentacion
Las imagenes espacialmente normalizadas son a
continuaci6n segmentadas en: sustancia gris, sustancia
blanca, y Iiquido cefalorraqufdeo, usando una tecnica
•
•
•
modificada de analisis de cluster para la mezcla de
modelos. En la segmentaci6n las intensidades son
modeladas por una mezcla de K distribuciones
Gaussianas parametrizadas por:
medias
varianza
mezcla de proporciones
pudiera ser tambien multi-espectral, y entonces
tendrfamos nuevamente distribuciones Gaussianas pero
en este caso multivariadas '.
Para la segmentaci6n es necesario mapas de
GM
WM
probabilidades a priori (Figura 2a), pues en general este
metoda hace corresponder cada volumen de sustancia
gris, sustancia blanca y Iiquido cefalorraqufdeo con sus
respectivos mapas de probabilidad (Figura 2b). Dichos
mapas a priori son obtenidos del cerebro promedio.
CSF
Fig2a: Mapas de probabilidades a priori
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GM
WM
CSF
Fig2b: Segmentacion de una imagen normalizada.
Suavizamiento
Ahora hablaremos acerca del suavizamiento de las
imagenes de sustancia gris ya segmentadas, pues, por
ahora, las imagenes correspondientes a dicha sustancia
son con las que se trabaja mundialmente y ademas estas
imagenes son las utilizadas por el metoda de
morfometria basada en voxel que explicaremos mas
adelante.
Las imagenes de sustancia gris son ahora suavizadas por
convolucion con un kernel Gaussiano isotropico (Figura
3). Esto facilita el subsiguiente analisis comparable voxel
por voxel para una region de interes aproximada, pues
cada voxel en la imagen suavizada contiene la
concentracion promedio de sustancia gris de las
vecindades del voxel (donde la region vecina al voxel
esta definida por la forma del kernel de suavizamiento).
Por el teorema central del limite, suavizar tambien tiene
el efecto de interpretar la distribucion de los datos como
normales, de esta manera se incrementa la validacion del
uso de las pruebas estadlsticas parametricas. EI tamaflo
del kernel de suavizamiento siempre debe ser
comparable al tamai'io de las diferencias regionales
J
esperadas entre los grupos de cerebros-. EI
suavizamiento ayuda tambien a balancear la inexactitud
natural de la normalizacion espaciaI.
Fig. 3: Suavizamiento por convolucion con un Kernel aussiano Isotropico
AmUisis estadistico
EI anal isis estadlstico esta basado en el modelo lineal
general (MLG), este se utiliza para identiflcar regiones
de concentracion de sustancia gris que esten
significativamente relacionadas a los efectos particulares
de un estudio. El MLG es un esquema flexible que
permite la aplicacion de diferentes pruebas estadisticas.
Un grupo de comparaciones e identificacion de
concentraci6n de sustancia gris (entre grupos) que estan
relacionadas a covariables especificas como la severidad
del padecimiento 0 la edad, y a interacciones complejas
entre diferentes efectos de interes 2 • Los procedimientos
258
estadlsticos parametricos estandares (como el t-tests y el F­
tests) son usados para las pruebas de hipotesis, y
proporcionan, despues del ajuste del modelo, los residuales
que son independientes y normalmente distribuidos.
Solamente el suavizamiento de las imagenes segmentadas
hace que el comportamiento de los residuales Ilegue a ser otra
vez normalmente distribuidos. Siguiendo la apJicacion del
MLG, la significacion de algunas diferencias son
determinadas usando la teoria de campos aleatorios
Gaussianos. Una familia de mapas parametricos estadisticos,
en los voxels, incluyen los resultados de muchas pruebas
estadisticas, esto es necesario para poder cOlTegir por
comparaciones multiples dependientes 2 .
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Morfometria
El estudio anat6mico de las imagenes, se realiza mediante
los lIamados metodos morfometricos. En Ja literatura se
reportan dos enfoques fundamentales de este estudio
anat6mico. EI primero basado en procesamientos locales
(focales) y el segundo con mediciones gJobales de
diferencias de formas 0 configuraciones.
Los metodos mas empleados contenidos en el primer
enfoque (local) son: la morfometria basada en voxels
(VBM) y la morfometria basada en tensores (TBM). Ambos
estan basados en determinar en cada voxel mediciones de
las concentraciones de sustancia gris y blanca 0 mediciones
de formas (volumen) mediante procesamientos de
segmentaci6n y nonnalizaci6n de las imagenes. Las
diferencias entre ambos metodos radica en que la
morfometria basada en tensores utiliza la derivada en cada
voxel a partir del Jacobiano, considerando un campo
discretizado tensorial. La morfometria basada en voxels
puede ser considerado una combinaci6n de ambos metodos
si se particionan las imagenes teniendo en cuenta los
volumenes relativos de cada voxel (0 sea, el determinante
del Jacobiano en cada punto).
Por otra parte, et metodo con un enfoque global mas
utilizado es 1a morfometrla basada en deformaciones
(DBM). Este esta basado a partir de considerar un modelo
de deformaci6n con respecto a un cerebro atlas tomando un
operador diferencial (por Ej. El Laplaciano, el operador de
Navier-Stoke) y despues consideran una prueba de
significaci6n estadistica para determinar si hay cambios.
Veamos ahora, a continuaci6n, mas "detallado" cada
metodo por separado para posteriormente ver las ventajas y
desventajas de cada uno.
Mor{ometria basada en voxels (VBM)
El metodo de morfometria basada en voxels fue
originalmente ideado para detectar disminuci6n cortical, de
forma que no haya confusi6n por cambios de volumen de
las c1ases que son caracterizadas por analisis volumetricos
de estructuras grandes 3 . Esto se hace por traslado 0
eliminaci6n posicional y diferencias de volumen a traves de
la normal izaci6n espacial. Entonces son detectadas las
diferencias de densidad de sustancia gris por la
comparaci6n de intensidades locales en los mapas de
sustancia gris despues de suavizados.
EI VBM fue desarrollado para caracterizar las diferencias
regionales de concentraci6n de sustancia gris y sustancia
blanca en las estructuras, en imagenes de resonancia
magnetica. La morfometria basada en voxels puede detectar
diferencias estructurales de todo el cerebro. Esta, es
esencialmente, una tecnica que compara mapas de
concentraci6n de sustancia gris 0 sustancia blanca,
obtenidas de la segmentaci6n de imagenes de resonancia
.'
4
magnetlca.
EI VBM en imagenes de resonancia magnetica involucra la
normalizaci6n espacial de todas las imagenes al mismo
espacio estereotactico, extrayendo la sustancia gris de las
imagenes ya normalizadas y suavizandola. A partir de estas
imagenes ya procesadas se realiza un analisis estadistico de
localizaci6n y una inferencia acerca de las diferencias entre
grupos. EI resultado de las pruebas de hip6tesis realizadas
para detectar dichas diferencias, es un mapa estadlstico
parametrico que lTIuestra las regiones donde hay diferencias
significativas de concentraci6n de sustancia gris, entre
grupos.
El metoda de VBM utiliza para dicho analisis estadistico el
Modelo Lineal General (MLG), para identificar las regiones
de concentraci6n de sustancia gris que esten
significativamente relacionadas con eJ efecto particular que
se quiere estudiar. El MLG permite la aplicaci6n de
diversos estadigrafos. Los procedimientos estadisticos
estandares que son usados para las pruebas de hip6tesis son
las pruebas F y t.
Morfometria basada en deformaciones (DBM)
La morfometria basada en defonnaciones es un metoda
relativamente nuevo, por 10 que hay muy pocos estudios
morfol6gicos que usan el Jacobiano del campo de
deformaciones para detectar cambios de volumen local 5 .
Este metodo puede ser aplicado en una escaJa burda
(global) para identificar simplemente si existen diferencias
significativas en las formas globalesentre cerebros de
poblaciones diferentes. Generalmente, una simple prueba
multivariada es realizada utilizando los parametros
descritos en las dcformaciones. El estadigrafo T2 de
Hotelling puede ser usado para simples comparaciones
entre dos grupos de sujetos 6,7, perc para disei'ios
experimentales mas complejos se podria usar un anaIisis de
covarianza multivariado para identificar las diferencias
mediante la A. de Wilk. 8 ,9
La aproximaci6n altemativa a la morfometria basada en
deforrnaciones involucra la realizaci6n de un mapa
estadfstico parametrico que localiza cualquier regi6n con
diferencias posicionales significativas entre los grupos de
sujetos. La significaci6n de las diferencias observadas
puede ser evaluada por suposiciones del campo estadistico
9
que puede ser aproximado par un campo aleatorio
Notemos que estas suposiciones no localizan directamente
las regiones del cerebro con formas diferentes, mas bien
identifican aquellas estructuras cerebrales que estan en
posiciones relativamente diferentes.
r.
Mor{ometria basada en tensores (TBM)
Para localizar las estructuras cuyas formas difieren entre
grupos, se requiere cierto tipo de morfometria, en este casu
estamos hablando de la morfometria basada en tensores
para la realizacion de mapas parametricos estadisticos de
las diferencias regionales de formas.
EI objetivo del mapeo cerebral es localizar efectos
estructurales y funcionales en el cerebro, los cambios
locales deben ser caracterizados a partir de cambios
posicionales de una regi6n del cerebro dada. Esto puede ser
un problema (de confusi6n) cuando los datos estructurales y
funcionales son analizados voxel por Yoxel solamente
despues de una transfonnaci6n lineal dentro del espacio
estereotactico, puesto que los cortes que aparecen en un
voxel estereotactico dado puede cambiar, Esto puede ser
debido a una diferencia estructural en una region anat6mica
distante, Entonces, los cambios de forma en las
259
Revista CENIC Ciencias Biologicas, Vol. 37, No.4, 2003.
enfennedades compatibles que afectan una estructura dada
en el cerebro deben ser separados en dilataciones y
contracciones dentro de la propia estructura, y en cambios
mecanicos globales 0 posicionales debido a cambios en
otras estructuras cerebrales. Para este problema los mapas
de tensores ofrecen una solucion, porque ellos hacen
referencia en cada voxel a las derivadas locales del campo
de deformaciones.
Un campo de defonnaciones que representa una imagen en
otra puede ser considerado un campo vectorial discreto.
Tomando los gradientes de cada elemento del campo
obtenemos la matriz Jacobiana de dicho campo, en la cual
cada elemento es un tensor que describe las posiciones
relativas de los elementos vecinos. Las medidas
morfometricas que se derivan de dicho campo de tensores
pueden ser usadas para encontrar regiones con diferentes
fonnas. EI campo obtenido de los detenninantes en cada
punto, da un mapa de la estructura del volumen relativa a
una imagen de referencia. Mapas estadisticos parametricos
de estos campos de detenninantes, 0 posiblemente sus
logaritmos, pueden ser usados para comparar la anatomia
de grupos de sujetos.
Ventajas y desventajas
La morfometria basada en voxels es una simple y
pragmatica aproximacion para caracterizar diferencias de
pequefia escala. Existen muchas razones para optar por una
aproximacion que involucren un registro de precision
minima, pero la principal preocupacion es la cuestion de los
requerimientos computacionales y esta es precisamente una
de las ventajas del metodo VBM con respecto al metodo
TBM.
Una de las principales desventajas del uso del metodo de
morfometria basada en voxels es' que cualquier diferencia
volumetrica regional no puede ser exactamente localizada
pues usa un registro de imagenes de baja precision. Otra
desventaja de este metodo (VBM) es que cuando existen
diferencias anatomicas sistematicas entre poblaciones,
dicho metodo detecta algunas de elIas pero no otras.
Una de las ventajas de la morfometria basada en
defonnaciones sobre las imagenes de resonancia magnetica
basadas en volumen es que, estas no requieren de
conocimientos a priori de la region de interes para realizar
el analisis morfologico de las mismas. Por otra parte, las
defonnaciones basadas en volumen mejoran la deteccion de
regiones con cambios de volumen dentro de los limites de
precision de los algoritmos de registro.
Como parte de la morfometria basada en defonnaciones,
esta surgiendo una nueva Mcnica lIamada deformacion
basada en volumen; este nuevo metodo no requiere de la
segmentacion a priori de las regiones de interes. g
EI metodo de morfometria basadaen tensores tiene una
gran ventaja y es que, los mapas de tensores de la
disimilitud de fonnas son invariantes con respecto a la
traslaci6n de las estructuras, pero tiene la desventaja de que
requiere de un alto costo computacional con respecto a los
otros metodos.
El TBM Y el VBM tienen una ventaja en comtin y es que
ambos son sensitivos a las diferencias de fonnas y volumen
260
de concentracion de sustancia gris y sustancia blanca en las
diferentes estructuras cerebrales.
CONCLUSIONES
En este artfculo se describen los metodos de normalizacion
y segmentacion de las imagenes de resonancia magnetica,
basandose en la implementacion del software SPM. Se ha
considerado tambien las ventajas y desventajas de varios
metodos de morfometria que identifican automaticamente
diferencias neuroanatomicas, codificando la informacion de
la fonna de cada imagen por normalizacion espacial de las
mismas 0 por 1a utilizacion de campos de deformaciones.
Con estos metodos morfometricos se obtienen dos tipos
diferentes de resultados. Uno para Jocalizar diferencias
estructurales entre grupos de cerebros (Ia morfometria
basada en voxels y la morfometria basada en tensores) por
lei produccion de mapas parametricos estadisticos de
diferente forma local. EI otro es una prueba multivariada
para comparar las imagenes (la morfometria basada en
defonnaciones). En principio, la diferencia entre estas
aproximaciones no es exactamente clara.
La morfometria basada en deformaciones, pennite
localizar las regiones donde hay crecimiento 0 perdida de
volumen sobre morfologias cerebrales temporalmente
diversas por la evaluacion de medidas de cambios locales
de volumen. Este metodo se basa en un amilisis regional, en
lugar de apoyarse en la informacion de cada voxel 0 en la
informacion de todo el cerebro. Por ejemplo, la
morfometria basada en deformaciones puede ser realizada
region por region.
La prueba estadistica para la morfometria basada en
deformaciones y para la morfometria basada en tensores se
basa enteramente en los campos de defonnaciones
producidos por los metodos de distorsion.
Por su parte la morfometria basada en voxels, nos brinda la
posibilidad de detectar cambios estructurales sutiles en
sujetos normales. Este metodo, en contraste con otros que
basan su btisqueda en terminos de la region de interes,
detecta diferencias estructurales con una sensibilidad
unifonne a 10 largo del cerebro. La morfometria basada en
voxels ha sido muy utilizada en estudios de Esquizofrenia,
Autismo, Alzheimer, deterioro cognitivo moderado, entre
muchas otras patologias.
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261