TEMA 3.- Absorción

TEMA 3.- Absorción
Entrada de los XBs a los organismos
(semejanza con el proceso de)
FASES de la
INTERACCIÓN XBs y
Organismos:
1.- Exposición
2.- Absorción
3.- Distribución
4.- Metabolismo
5.- Eliminación
FARMACOCINÉTICA
Absorción de XBs
XENOBIOTICO-CINÉTICA
Es el estudio del curso
temporal del xenobiótico
(tóxico) en el organismo
desde que se absorbe,
hasta que se elimina.
Absorción de XBs
Exposición
• Manera cómo el organismo se pone
en contacto con los tóxicos.
• Vías de entrada: inhalatoria, cutánea,
digestiva, placentaria, leche materna
y parenteral.
Exposiciones Accidentales:
Ambientales
Profesionales
Alimentarias
Medicamentosas
Domésticas, infantiles
Son vías para el
PROCESO DE ABSORCIÓN
Absorción de XBs
Exposición por alimentos
Alimento
tóxico:
Envase:
Contaminación
biológica:
Accidentales
Alimentarias
por:
Contaminación
química
Aditivos
Pescado,
vegetales.
Plomo, plástico
Intoxicación : botulismo,
aflatoxinas.
Toxiinfección:estafilococo
s, salmonelas, E. Coli.
Plaguicidas
Hormonas
Diversos
Autorizados
Fraudulentos
Accidentales
Absorción de XBs
Mecanismos de transporte a
través de membranas biológicas
• 1- Difusión pasiva: a favor de
gradiente de concentración.
• 2- Filtración por los poros de
la membrana. Difus. facilitada
• 3- Transporte activo (energía).
• 4- Endocitosis
pasivo
facilitado
activo
Absorción de XBs
1- DIFUSIÓN PASIVA
CARACTERISTICAS:
1. A favor de un gradiente de
concentración.
2. Sustancias con elevada
solubilidad en lípidos.
Cadena de ácidos grasos hidrofóbica
lípidos
Poro acuoso
3. Sustancias con poco grado de
ionización.
4. Sustancias de pequeño tamaño y
pm 100 – 200 (4 amstrong).
proteínas
Absorción de XBs
1- Difusión pasiva
• Es el mecanismo de transporte más importante
en la absorción de los tóxicos.
• La velocidad de difusión se basa en la ley de
Fick:
Vd= KA (C1-C2)/d
K: ctte de difusión
Peso o tamaño
molecular
Forma
Grado de
ionización
Liposolubilidad
A: superficie de la
membrana disponible para
el intercambio
pasivo
facilitado
activo
C1 y C2: concentraciones
a uno y otro lado de la
membrana. d: grosor
Absorción de XBs
2- Difusión facilitada
CARACTERISTICAS
1. Se realiza a favor de un
gradiente de
concentración.
2. Necesita de un “portador”.
3. No necesita de energía.
pasivo
facilitado
activo
Absorción de XBs
3- Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN
CONTRA DE GRADIENTE
DE CONCENTRACIÓN.
2. REQUIEREN DE
“CARRIER”
3. SE NECESITA ENERGÍA.
(ATP)
Célula epitelial intestinal
Portador
Portador
Complejo
portador
-drogas
Tóxico
Tóxico
Absorción de XBs
4- Endocitosis
CARACTERISTICAS:
1. EXISTEN DOS FORMAS:
LA FAGOCITOSIS Y LA
PINOCITOSIS.
2. SE TRATA DE UN
PROCESO ACTIVO.
Ejs.: vitaminas A,D,E
Absorción de XBs
Absorción
•
Es el ingreso del xenobiótico en la sangre,
atravesando las distintas barreras
biológicas. Estudia el paso de los XBs a
través de las membranas biológicas hasta
llegar a la circulación.
Condiciones que exige el paso de los XBs a
través de una membrana biológica:
•
Pequeño radio atómico o molecular.
•
Alto coeficiente de partición lípido/agua de
la forma no ionizada.
•
El XB debe estar en la forma no ionizada o
molecular.
Absorción de XBs
FACTORES
que afectan a la ABSORCIÓN
Exposición
•Propiedades fisicoquímicas
de los xenobióticos
Toxicocinética
Absorción
•Grado de ionización
•pKa
•Coeficiente de partición
•Solubilidad
•Tamaño
•Lipofilicidad
•Mecanismos transporte membranas
Endocitocis
Pasivo
Activo Facilitado
Absorción de XBs
FACTORES ESTRUCTURALES
que afectan a la ABSORCIÓN
1.Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece
ser inversamente proporcional al tamaño
molecular
> dificultad
< dificultad
Moléculas esféricas
> facilidad
Absorción de XBs
2. Grado de ionización
Ecuación de Henderson Hasselbach
pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)
pKa – pH= log FI / FNI (para bases)
FNI: forma no ionizada
FI: forma ionizada
COMPUESTOS H+, a pH<6 alta Absorción
COMPUESTOS OH-, a pH>6 alta Absorción
Absorción de XBs
3. Coeficiente de reparto
Kow- (Liposolubilidad)
• Depende del coeficiente de partición
(lípido / agua)
Kow=B/A
B= x(mg)/ml= C en cloroformo,octanol
A= x(mg)/ml = C en agua
Barbitúrico
Coeficiente de
partición
Porcentaje de
absorción
Barbital
0.7
12
Fenobarbital
4.8
20
Ciclobarbital
13.9
24
Pentobarbital
28.0
30
Secobarbital
50.7
40
Absorción de XBs
El coeficiente de reparto (Kow)
afecta a la ABSORCIÓN
3 < log Kow < 6
Elementos estructurales que aumentan
las propiedades hidrofílicas:
La presencia de grupos:
-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
y con menor intensidad los grupos:
-COOCH3; -CONH2; -OCH3
Absorción de XBs
A mayor Lipofília (alto Kow)
mayor Absorción
Elementos estructurales que aumentan
las propiedades lipofílicas
(y disminuyen las hidrofóbicas):
Extensión del grupo alquilo
- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático y
naftilo ligados a las cadenas alifáticas
y aromáticas.
Absorción de XBs
concentración plasmática (µg/ml)
CINÉTICA de XBs en sangre
Fases del proceso
cinético
equilibrio
tiempo (horas)
absorción
Biotransformación
y excreción
Absorción de XBs
ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS
por difusión pasiva
• Es el mecanismo de transporte más
importante en la absorción de los
tóxicos. La velocidad de difusión
pasiva se basa en la ley de Fick:
•
Vd= KA (C1-C2)/d
K: ctte de difusión
A: superficie de la membrana disponible
para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro
lado de la membrana.
d: grosor
Supuesto concreto
A.∆
∆C/d = cte
Absorción de XBs
Area bajo la curva,
disponibilidad del
XB en
Circulación
Se expresa en %
de la dosis
concentración plasmática (µg/ml)
BIODISPONIBILIDAD
Extensión de la absorción (F)
∫
t=∞
Cantidad = d(Cp)/dt
t=0
t=∞
t=0
tiempo (horas)
Absorción de XBs
Influencia de los valores de K y
de F en el comportamiento tóxico
(terapeútico) de un XB
K : velocidad de absorción
F: extensión de la absorción o biodisponibilidad
Similar F
Similar K
Absorción de XBs
Absorción de XBS (fármacos)
a través de la piel
Representaciones lineales:
Log de la cantidad remanente /
/ frente al tiempo de absorción
T1/2
monofásica
vida media de absorción
tiempo de entrada del 50%
bifásica
multifásica
Absorción de XBs
NIVELES PLASMÁTICOS de un
Fármaco EN EL ESTADO
ESTACIONARIO
El cálculo de la concentración en estado
estacionario se hace con la siguiente
ecuación:
C* = FD / tTs
Donde:
C*: es la concentración en el estado estacionario;
D: es la dosis;
F: la biodisponibilidad o fracción de la dosis absorbida;
Ts: es el tiempo de residencia en el organismo y
t: es el intervalo entre dosis y momento de estudio.
Absorción de XBs
Vías de Absorción de XBs
•
•
•
•
•
•
Inhalatoria
Digestiva (v.o.)
Cutánea (v.per.)
Placentaria
Leche materna
Vía parenteral
(v.m.; v.i.; v.s.,
v.p.)
Absorción de XBs
Absorción cutánea
V de absorción
Escroto >
axila >
espalda>
abdomen
• Relativamente impermeable a
las soluciones acuosas y a la
mayoría de los iones.
• Larga distancia: 100 micra.
• Diferentes velocidades de
absorción según región
anatómica.
La piel es una buena barrera = 100 micras = 0.1 mm
Absorción de XBs
Absorción cutánea
• Tóxicos que pueden absorberse
por piel y causar intoxicación
aguda:
Organofosforados
Anilinas
Derivados halogenados de los
hidrocarburos.
Derivados nitrados del benceno
Sales de talio
Absorción de XBs
Absorción gastrointestinal
• Ruta más frecuente en las intoxicaciones
accidentales o con fines suicidas.
• Diversos compartimentos con particulares
características histológicas, bioquímicas y
físico – químicas.
• El lugar de absorción más importante es el
estómago e intestino delgado.
• Gran superficie por el número de
microvellosidades (120 m2).
Absorción de XBs
Factores físico – químicos que
afectan a la absorción
gastrointestinal
•
•
•
•
pH del medio
pK de la droga
Concentración
Propiedades de solubilidad
• Los XBs aprovechan los
sistemas de absorción de los
nutrientes
Absorción de XBs
Otros factores que afectan
a la Velocidad de absorción
gastrointestinal
•
•
•
•
•
Velocidad de evacuación gástrica.
Peristaltismo intestinal.
Acción de enzimas digestivas
Presencia de microflora
Presencia de alimentos
•
Los compuestos absorbidos por esta vía
pasan directamente al hígado y se
exponen a su metabolismo
Absorción de XBs
Absorción vía respiratoria
Absorción respiratoria:
• Rápida y completa
• Factores: gran tamaño de la superficie
alveolar, rica red vascular y corta distancia,
escaso grosor (1-1.5 micra).
• Suelen ser muy agudas y graves.
• Al no pasar el tóxico por el hígado, los
mecanismos de defensa y metabolización
no son eficaces.
• No se puede hacer tratamiento neutralizante,
o que disminuya la absorción.
• La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber,
frecuencia y volumen respiratorios del
sujeto.
Absorción de XBs
Distribución
•
•
•
•
•
•
• Los XBs absorbidos:
Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco)
Muchas se unen a la albúmina y otras, las
liposolubles se unen a las alfa – beta
lipoproteínas.(almacenamiento plasmático).
Sólo la fracción libre se une a los receptores.
La velocidad de entrada de las drogas a los
tejidos, depende de la velocidad relativa de la
sangre.
También influye el coeficiente de partición L/A.
El paso de las sustancias hidrosolubles depende
del gradiente de concentración y tamaño de la
molécula.
Absorción de XBs
Absorción,
Distribución y otros
Absorción de XBs
Acumulación selectiva
de los tóxicos
Organoclorados y
solventes polares
Tejido
nervioso y adiposo
Plomo y flúor
Huesos
Arsénico
Uñas y pelo
Mercurio
Riñón
Absorción de XBs
EJEMPLOS DE FIJACIÓN de
XBs a TEJIDOS ESPECÍFICOS
Melanina de ojo
Huesos y dientes
Compuestos policíclicos
aromáticos
Algunos metales y aniones
orgánicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y
uranio. Tetraciclina
Absorción de XBs
ABSORCIÓN-DISTRIDUCIÓNEXCRECCIÓN