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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Rev Esp Patol. 2016;49(3):169---180 R E V I S TA E S PA Ñ O L A D E Patología www.elsevier.es/patologia REVISIÓN Lesiones inflamatorias mamarias benignas Andrés García-Vilanova Comas a,∗ , Vicente Sabater Marco b , Carlos Fuster Diana a , Francisco Villalba Ferrer a , José Medrano González a y Ramón Gómez Contreras a a Unidad Funcional de Mama, Servicio de Cirugía General, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, Valencia, España Unidad Funcional de Mama, Servicio de Anatomía Patológica, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, Valencia, España b Recibido el 30 de noviembre de 2015; aceptado el 7 de febrero de 2016 Disponible en Internet el 14 de abril de 2016 PALABRAS CLAVE Mastitis; Vasculitis; Inflamación; Granulomatosa; Mama KEYWORDS Mastitis; Vasculitis; Inflammation; Granulomatous; Breast ∗ Resumen El proceso diagnóstico de las lesiones inflamatorias mamarias incluye la descripción de su patrón histopatológico. El objetivo del trabajo es identificar los patrones inflamatorios mamarios. Se ha realizado una revisión de la literatura científica. Los patrones identificados son mastitis aguda con galactoforitis infecciosa inespecífica, galactoforitis crónica supurativa recidivante con mastitis periductal y de células plasmáticas, mastitis eosinofílica, lobulillitis linfocítica, mastitis granulomatosas, vasculitis mamaria, pseudotumores inflamatorios y necrosis grasa. Estos patrones y sus subtipos se han diferenciado analizando su composición, localización, mecanismo de producción y diagnóstico diferencial. En las biopsias de las inflamaciones mamarias se pueden identificar patrones histológicos inflamatorios desde los que se definen subtipos de mastitis. Para realizar el diagnóstico debe realizarse un completo estudio histopatológico y microbiológico de la biopsia de una mastitis y completar el diagnóstico con una adecuada correlación clinicopatológica. © 2016 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. Benign inflammatory breast lesions Abstract The diagnosis of chronic inflammatory breast disease includes the description of the histological pattern and location. The objective of this revision of the literature is to identify breast inflammatory patterns which are: acute mastitis with nonspecific infectious galactoforitis, chronic suppurative galactoforitis with periductal and plasma cell mastitis, eosinophilic mastitis, lymphocytic lobulillitis, granulomatous mastitis, breast vasculitis, inflammatory pseudotumour and fat necrosis. The composition, location, production mechanism and differential diagnosis of all types and subtypes are analyzed. Autor para correspondencia. Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (A. García-Vilanova Comas). http://dx.doi.org/10.1016/j.patol.2016.02.004 1699-8855/© 2016 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 170 A. García-Vilanova Comas et al. Several inflammatory histological patterns with subtypes can be identified in biopsies of mastitis. A correct diagnosis requires a comprehensive histopathological and microbiological study in correlation with adequate clinicopathological data. © 2016 Sociedad Española de Anatomı́a Patológica. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. Introducción Material y método Algunas lesiones inflamatorias crónicas mamarias tienen la capacidad de imitar clínica y radiológicamente a los tumores malignos y precisan de exéresis quirúrgica y análisis por el patólogo cuando no se pueden distinguir tras realizar la tríada diagnóstica de los tumores de mama (exploración clínica, imagen mamográfica/ecográfica y punción-biopsia). Clásicamente el diagnóstico histopatológico de las enfermedades inflamatorias, agudas y crónicas de la mama ha sido considerado como la parte menos importante y quizás más difícil de las dolencias mamarias, dentro de la dicotomía patológica de inflamación frente a neoplasia. Muchos informes histopatológicos de los procesos inflamatorios de la glándula mamaria son puramente descriptivos, sin poder ofrecer un diagnóstico concreto. Es importante realizar un diagnóstico de inicio lo más específico posible porque el tratamiento de las diferentes mastitis puede variar desde un tratamiento antibiótico específico del agente causal hasta tratamientos con corticoides o la extirpación quirúrgica de tejido mamario. En el proceso diagnóstico de la enfermedad inflamatoria se puede determinar el patrón histológico que provoca, que debe ser útil y reproducible con criterios histológicos. Debe estudiarse la localización, número, tamaño de la lesión y, especialmente, la naturaleza de las células que componen el infiltrado inflamatorio, informando si son linfocitos, histiocitos, células plasmáticas, mastocitos, neutrófilos o eosinófilos, y analizar si este infiltrado está compuesto por un único tipo de estas células o por una mezcla de varias de ellas. Asimismo, se debe describir su localización y profundidad. La presentación de estas características de forma definida nos permite distinguir diferentes patrones inflamatorios1---3 . El diagnóstico específico de muchas mastitis requiere la correlación con las características clínicas de las lesiones (localización, morfología clínica, lugar de la biopsia, tiempo de evolución de las lesiones, diagnóstico clínico, tratamientos previos administrados, etc.), porque inflamaciones crónicas de orígenes muy dispares pueden mostrar un patrón histopatológico muy similar. El objetivo del trabajo es exponer los principales patrones histopatológicos inflamatorios benignos mamarios mediante la descripción de sus características diferenciales. Estas incluyen la composición de la celularidad, su localización, su mecanismo de aparición y sus principales diagnósticos diferenciales, que permiten posteriormente el correcto diagnóstico de las inflamaciones mamarias. En esta revisión actualizada, se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials [CENTRAL]), CRD databases (HTA, DARE, DEED), MEDLINE, guías de práctica clínica (National Guideline Clearinghouse, guía salud, etc.) y en las listas de referencias de todos los artículos. Se utilizaron como palabras clave: chronic mastitis, breast vasculitis, lupus mastitis, lymphocitic mastitis, granulomatous mastitis, breast tuberculosis, plasma cell mastitis. No existen ensayos aleatorizados, guías clínicas ni metaanálisis. No se han encontrado estudios prospectivos ni retrospectivos de amplias series de casos. Únicamente se han encontrado artículos relacionados con casos clínicos o pequeñas series sin significación estadística. Se han seleccionado aquellos directamente relacionados con la enfermedad mamaria inflamatoria crónica al diagnóstico. Se ha dado preferencia a los hallazgos descritos en publicaciones de los últimos 10 años sobre los anteriores. El escaso número de referencias perteneciente a los últimos 5 años se debe a que hay pocas sobre este tema en la literatura mundial. Se ha realizado la inclusión de estudios en inglés, castellano, francés e italiano. Se incluyeron los estudios originales que aportaran datos diagnósticos de aplicación, preferentemente artículos originales publicados en revistas con proceso de revisión por pares. El tamaño de la muestra no ha sido limitante, dado que las series más largas reportadas son de pocas decenas de pacientes. Se han incluido estudios que proporcionaron resultados de efectividad en términos de exactitud diagnóstica o rendimiento diagnóstico, si eran convenientes. No se han detectado estudios comparativos sobre efectividad diagnóstica para ser incluidos. No se han incluido estudios que llevaran a cabo un seguimiento de los pacientes para valorar tratamiento. Se realizó la exclusión de resúmenes de congresos, artículos de opinión y editoriales. El tipo de evidencia que respalda las recomendaciones correspondería al tipo iii según US Preventive Services Task Force: opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos, observaciones clínicas o informes de expertos. Las conclusiones también se basan en la opinión de expertos. Se han identificado los principales patrones inflamatorios, diferenciados por la localización y el tipo de infiltrado inflamatorio (tablas 1 y 2), analizando primero el patrón de distribución del infiltrado inflamatorio con respecto a los ductos y lobulillos mamarios, los plexos vasculares del estroma y, después, la composición de ese infiltrado. En Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Lesiones inflamatorias mamarias benignas Tabla 1 171 Comparativa de mastitis granulomatosas Lesión inflamatoria Infiltrado inflamatorio Localización preferente Diag. diferencial Mastitis granulomatosa abscesificante Granulomas con predominio de neutrófilos rodeados de linfocitos, histiocitos, células epiteloides y células gigantes Microabscesos Posible necrosis abscesificada o no Células epiteloides histiocitarias de disposición radiada y células gigantes tipo Langhans con pocos linfocitos. Eosinófilos Con frecuencia necrosis caseosa central Granulomas «desnudos» no caseosos y compactos: células epiteloides de disposición radiada y células gigantes tipo Langhans con pocos linfocitos Granulomas no caseificantes y no necrosantes con predominio de eosinófilos Granulomas no caseificantes y no necrosantes con linfocitos, neutrófilos, células plasmáticas, monocitos, histiocitos, células epiteloides y células gigantes tipo Langhans y cuerpo extraño Interlobulillar y perilobulillar -Mastitis granulomatosa idiopática -Granulomas no infecciosos: Wegener, Schurg-Strauss, sarcoidosis,. -Mastitis granulomatosa asociada a eritema nudoso Más periductal que perilobulillar -Tuberculosis mamaria -Mastitis granulomatosa idiopática. -Sarcoidosis mamaria Periductal y perilobulillar -Sarcoidosis mamaria -Tuberculosis mamaria -Lepra tuberculoide -Infecciones fúngicas Mastitis granulomatosa idiopática Sarcoidosis mamaria. Tuberculosis mamaria -Mastitis granulomatosa abscesificante -Tuberculosis mamaria -Granulomas no infecciosos: Wegener, Schurg-Strauss, sarcoidosis Mastitis granulomatosa tuberculoide (caseificante o no) Mastitis con granulomas sarcoideos Mastitis granulomatosa eosinófila Mastitis granulomatosa lobular idiopática Mastitis con granulomas por cuerpo extraño Material exógeno o endógeno rodeado de histiocitos y de células gigantes multinucleadas de tipo cuerpo extraño Angiopaniculitis granulomatosa mamaria Granulomas no caseificantes y no necrosantes formados por histiocitos, células epiteloides y células gigantes multinucleadas. zonas de condensación fibrosa, zonas con histiocitos espumosos, en vecindad de necrosis grasa Mastitis granulomatosa asociada a eritema nudoso Granulomas no caseificantes ni necrosantes. Posibles microabscesos y eosinófilos la descripción se incluyen como datos útiles para ayudar al diagnóstico clínico el mecanismo etiopatogénico de cada uno de ellos y los principales diagnósticos diferenciales. Resultados Los patrones inflamatorios benignos identificados tras la revisión de la literatura se describen a continuación y se resumen en las tablas 1 y 2. Interlobulillar y perilobulillar Predomina centrolobulillar Puede ser interlobulillar y perilobulillar Menos ductal y periductal Alrededor del cuerpo extraño En tejido subcutáneo y adiposo del estroma interlobular de la mama No afecta el árbol glandular ductolobulillar Interlobulillar y con microabscesos Extensión septal -Mastitis granulomatosa abscesificante -Necrosis grasa lúpica -Paniculitis -Mastitis granulomatosa idiopática -Mastitis granulomatosas infecciosas -Granulomas no infecciosos: Wegener, Schurg-Strauss, sarcoidosis -Mastitis granulomatosas asociadas a eritema nudoso -Otras mastitis granulomatosas con paniculitis septal asociada Mastitis aguda/galactoforitis infecciosa inespecífica Su infiltrado inflamatorio muestra una marcada infiltración difusa de polimorfonucleares con cambios degenerativos, de localización periductal y lobulillar e intersticial y menor proporción de células plasmáticas alrededor de los conductos y de los lóbulos. Si participan los vasos, hay también infiltrados activos y necróticos con polinucleares y macrófagos en forma difusa en la pared vascular. Su localización es Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 172 Tabla 2 A. García-Vilanova Comas et al. Mastitis no granulomatosas y vasculares Lesión inflamatoria Infiltrado inflamatorio Localización preferente Diag. diferencial Mastitis agudagalactoforitis infecciosa inespecífica Infiltración difusa de polimorfonucleares periductal y lobulillar e intersticial Menor proporción de células plasmáticas alrededor de los conductos y de los lóbulos En infección aguda con galactoforitis, infiltrados de polimorfonuleares y piocitos. En fases más crónicas, células plasmáticas y, finalmente, fibrosis periductal y calcificación Periductal, intersticial y perivascular Mastitis periductal y de células plasmáticas/galactoforitis crónica supurativa recidivante Periductal -Mastitis aguda-galactoforitis infecciosa inespecífica -Hidradenitis supurativa mamaria -Quistes infectados Láminas de células plasmáticas, gran número de eosinófilos, histiocitos espumosos dispersos y algunos linfocitos. Hay fibrosis estromal difusa Infiltrado inicial linfocitario con fenotipo B. Posterior atrofia del estroma intray extralobulillar y de fibroblastos epiteloides Densos infiltrados linfoplasmocitarios, flebitis obliterante y esclerosis estoriforme estromal Periductal denso y por el estroma -Infecciones fúngicas o parasitarias -Schurg-Strauss -Neoplasias hematológicas Perilobulillar, perivascular y periductal -Mastopatía linfocitaria asociada con carcinomas -Mastitis lúpica -Linfomas mamarios Infiltrado de células plasmáticas periductal Esclerosis estromal En el tejido graso mamario -Tumor miofibroblástico inflamatorio -Mastitis linfocítica esclerosante -Mastitis obliterante Mastitis periductal y de células plasmáticas/galactoforitis crónica supurativa recidivante Mastitis eosinofílica Mastitis linfocítica Mastitis esclerosante Necrosis grasa Mastitis por vasculitis granulomatosa Mastitis por vasculitis no granulomatosa Mastitis por flebitis (Mondor) Células adiposas anucleadas rodeadas de histiocitos gigantes y macrófagos espumosos. Puede estar presente una infiltración linfocítica acompañada de células plasmáticas. Después puede desarrollar fibrosis y calcificar Linfocitos, histiocitos, macrófagos epiteloides y células gigantes que afectan vasos grandes. Granulomas formados por áreas de necrosis, rodeados de un infiltrado de neutrófilos, linfocitos y células plasmáticas con numerosas células gigantes que afectan pequeñas venas y arterias Infiltrado con predominio de polimorfonucleares neutrófilos o linfocitos, necrosis fibrinoide, leucocitoclasia y fragmentación de los polimorfonucleares Linfocitos, histiocitos y células gigantes que envuelven a las venas subcutáneas -Carcinomas mamarios de morfología «histiocitoide» como el carcinoma apocrino o el lobulillar infiltrante -Necrosis grasa lúpica -Paniculitis Transmural vascular de vaso grande y perivascular de vaso mediano o pequeño -Enf. de Mondor arterial -Otras granulomatosis -Algunas enfermedades infecciosas como la sífilis Inflamación vascular y perivascular de vasos pequeños -Fascitis gangrenosa -Vasculitis infecciosas -Vasculitis no infecciosas -Enfermedades autoinmunes Infiltrado transmural perivascular -Otras vasculitis granulomatosas Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Lesiones inflamatorias mamarias benignas 173 periductal y perivascular. Se produce por infección bacteriana puerperal y no puerperal. Si no hay una resolución puede evolucionar a complicaciones como absceso o fístula. Mastitis periductal y de células plasmáticas/galactoforitis crónica supurativa recidivante El infiltrado inflamatorio varía según la fase del proceso, si predominan los fenómenos agudos o crónicos, en una secuencia definida de enfermedad inflamatoria mamaria asociada con los conductos4 : - Cuando aparece la ectasia ductal, existe hiperplasia del epitelio ductal y acúmulo de una mezcla de células espumosas lipídicas y células ductales epiteliales descamadas, así como histiocitos en los ductos y alrededor de ellos, que contienen pigmentos ceroides. - En las fases de infección aguda con galactoforitis y abscesos predominan infiltrados periductales por polimorfonucleares y piocitos. - Posteriormente, en fases más crónicas y coincidiendo con salida del contenido ductal al estroma, hay marcada infiltración difusa de células plasmáticas alrededor de los conductos y de los lóbulos que predomina sobre la infiltración de polimorfonucleares y granulomas. - La evolución de la inflamación puede llevar en las fases más avanzadas a una fibrosis periductal y calcificación, que en los casos más exagerados lleva a la mastitis obliterante, que produce una estenosis intermitente del ducto previamente dilatado, que le da un aspecto arrosariado. - En las fases de reagudización con nuevos galactoforitis y abscesos aumentan los infiltrados por polimorfonucleares. Su localización es preferentemente periductal. La evolución a fístulas localiza el orificio fistuloso preferentemente en región periareolar. En su mecanismo de aparición intervienen fenómenos de metaplasia escamosa con ectasia ductal e infección que llevan a galactoforitis en fase aguda y al establecimiento de abscesos recidivantes y fístulas en fase crónica. Se produce una reacción a cuerpo extraño por salida de cristales de colesterol y calcificaciones al romperse el ducto5 . Según la fase del proceso, habrá que distinguirlo de mastitis piógenas, linfocíticas o fibrosas. Puede necesitar diagnóstico diferencial con: - Hidradenitis supurativa de la glándula mamaria, donde en fases más agudas aparecen cambios espongiformes por debajo del infundíbulo folicular e infiltrado inflamatorio de neutrófilos, histiocitos y linfocitos, mientras que en fases más crónicas aparece infiltrado inflamatorio en dermis con células gigantes multinucleadas, trayectos sinuosos, abscesos infracutáneos y fibrosis. - Quistes epidérmicos infectados donde aparecen restos de epitelio estratificado con abscesos de neutrófilos. - Mastitis granulomatosas idiopática y abscesificante. - Quistes de mastopatía cíclica. Figura 1 Lobulillitis linfocítica. Infiltrado inflamatorio crónico linfocitario denso que se dispone alrededor del lobulillo mamario (hematoxilina eosina; ×100). Mastitis eosinofílica Infiltrado inflamatorio que comprende láminas de células plasmáticas, gran número de eosinófilos, histiocitos espumosos dispersos y algunos linfocitos. Hay fibrosis estromal difusa. La distribución del infiltrado es periductal denso y por el estroma. El mecanismo de aparición es desconocido, pero se ha relacionado con causas conocidas de eosinofilia periférica, tales como enfermedades inflamatorias alérgicas, infecciones parasitarias, enfermedades del colágeno, tales como el síndrome de Churgh-Strauss, y neoplasias hematológicas6,7 . Mastitis linfocítica o lobulillitis linfocítica Existe un infiltrado inflamatorio inicial linfocitario con fenotipo B de distribución perilobulillar, perivascular y periductal, con posterior atrofia y fibrosis densa del estroma intra- y extralobulillar con presencia de fibroblastos epiteloides. Hay ductitis y perivasculitis linfocitaria de pequeño vaso. Puede asociarse al infiltrado linfocitario de células plasmáticas. El predominio del componente linfoide inicial o del componente esclerosante depende del momento del diagnóstico8,9 (fig. 1). El mecanismo más conocido por el que se produce es la mastitis diabética de la diabetes mellitus. También se ha propuesto una posible etiología autoinmune9 . En las fases más linfocíticas se debe hacer diagnóstico diferencial con otras enfermedades con acúmulos linfocitarios: mastitis lúpica; linfomas; hiperplasias linfoides reactivas y mastopatía linfocitaria en asociación con carcinomas in situ e infiltrantes. Mastitis linfocítica idiopática (por exclusión de otras causas). Mastitis lúpica Su infiltrado inflamatorio se caracteriza por presentar paniculitis linfocítica predominantemente lobular y periseptal y necrosis grasa hialina. La infiltración linfocítica está compuesta por infiltrados inflamatorios crónicos de linfocitos de pequeño tamaño y maduros con células plasmáticas, Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 174 polimorfos, cuya disposición puede ser nodular, difusa, periductal o perilobulillar (con ocasional afectación del epitelio ductal y del endotelio). El infiltrado linfocítico suele agruparse en folículos linfoides que muestran un centro germinal. Estos nódulos linfoides se disponen rodeando áreas de necrosis grasa de tipo colicuativa, con hialinización y calcificaciones en lesiones más evolucionadas. También se ha reportado atrofia ductal y lobulillar. La vasculitis linfocítica de pequeño y mediano vaso es frecuente, pero la necrosis fibrinoide de la pared vascular es rara. Predominantemente, afecta a la grasa subcutánea, pero también puede mostrar afectación septal, periductal y perivascular10,11 . La mastitis lúpica se diferencia de la lobulillitis linfocítica en que en la primera predomina el infiltrado linfocítico más extenso, menos circunscrito y de distribución predominantemente en el lóbulo graso, con menos fibrosis y en que se identifican centros germinales, mientras que la lobulillitis linfocítica es típicamente de agregados circunscritos de pequeños linfocitos dispuestos de forma perilobulillar, periductal y perivascular, junto con densa fibrosis con fibroblastos epiteloides. - Los linfomas mamarios, especialmente los linfomas B de la zona marginal (tipo MALT), se han asociado a la mastitis linfocítica, pero, al revés que esta, tienden a infiltrar difusamente el estroma con infiltrados más densos, sin infiltración apenas periductal ni perivascular y con menos fibrosis. Se pueden identificar también centros germinales, que no aparecen en la lobulillitis linfocítica. Se diagnostican correctamente al realizar técnicas moleculares como inmunohistoquimia (estudio inmunofenotípico, que expresan preferentemente CD-3 las proliferaciones benignas y CD-20 y CD-138 las malignas) y PCR útiles para identificar poblaciones de tipo monoclonal, detectar reordenamientos de genes codificantes del receptor antigénico o reordenamientos de bcl-2 o bcl-6, en casos seleccionados12 . - La hiperplasia linfoide reactiva y la hiperplasia linfoide cutánea de pezón y aréola (pseudolinfoma cutáneo) muestran un denso infiltrado linfoide que puede parecer un linfoma maligno, pero casi nunca tiene población monoclonal. - La mastopatía linfocitaria en asociación con carcinomas in situ e infiltrantes y los acúmulos linfocitarios asociados al carcinoma medular de mama, se diferencian porque coinciden con una lesión grande y circunscrita, con radiología sugestiva de malignidad, y la presencia de células epiteliales malignas e inmunohistoquimia con citoqueratina, además del infiltrado linfocitario13 . - Otras paniculitis septales y lobulillares: eritema nudoso, eritema indurado de Bazin, paniculitis asociada a pancreatopatía y corticoidea. - Algunas vasculitis. En cambio, el diagnóstico diferencial en las fases con más componente fibroso se debe realizar con la mastitis obliterante, fibrosis por mastopatía cíclica, lesiones de células fusiformes, tumor de células granulares, fibromatosis mamaria, cicatriz radial, fibrosis posradioterapia o posquirúrgicas y los pseudotumores inflamatorios. En la mastitis A. García-Vilanova Comas et al. Figura 2 Granuloma abscesificante. Absceso de leucocitos polimorfonucleares rodeado de histiocitos epitelioides y células gigantes multinucleadas (hematoxilina eosina; ×200). linfocítica, además de este componente fibroso, deben aparecer los infiltrados linfocitarios9,14,15 . Mastitis granulomatosas Según predominen sus componentes se describen por separado los subtipos identificados. Mastitis granulomatosa abscesificante En el infiltrado inflamatorio aparecen granulomas con predominio de neutrófilos con necrosis abscesificada o no, rodeados de linfocitos, histiocitos, células epiteloides y células gigantes tipo Langhans y de cuerpo extraño. Ocasionalmente, eosinófilos. Se acompaña frecuentemente de microabscesos. Al disponerse la corona de macrófagos alrededor de un foco central supurado, forma un granuloma supurativo (fig. 2). Su localización más frecuente es interlobulillar y perilobulillar. Está producida por las enfermedades inflamatorias granulomatosas infecciosas: enfermedad por arañazo de gato, corinebacterias, tuberculosis, sífilis, lepra, brucelosis, actinomicosis, filariasis, micosis. También puede ser resultado de mastitis crónica residual16 . En el diagnóstico diferencial hay que considerar las enfermedades inflamatorias granulomatosas no infecciosas (sarcoidosis y Wegener), la reacción a cuerpo extraño, la necrosis grasa y la mastitis granulomatosa asociada a eritema nudoso. También las mastitis granulomatosas idiopáticas (por exclusión de otras causas). Mastitis granulomatosa tuberculoide con o sin necrosis caseificante (tuberculosa) En el infiltrado inflamatorio aparecen granulomas tuberculosos formados por células epiteloides histiocitarias de disposición radiada y células gigantes de tipo Langhans con pocos linfocitos, pero, con frecuencia, se halla necrosis caseosa central y más fibrosis y acúmulo de eosinófilos que en la mastitis granulomatosa idiopática. En general estos granulomas se asocian más a los ductos que a los lobulillos17---19 (fig. 3). Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Lesiones inflamatorias mamarias benignas 175 En el diagnóstico diferencial hay que considerar las enfermedades inflamatorias granulomatosas no infecciosas (Schurg-Strauss, sarcoidosis y Wegener), otras enfermedades inflamatorias granulomatosas infecciosas como tuberculosis, brucelosis, actinomicosis, filariasis, micosis. . ., la reacción a cuerpo extraño, la necrosis grasa, la angiopaniculitis granulomatosa mamaria. También las mastitis granulomatosas idiopáticas. Mastitis por infiltrado granulomatoso sarcoideo En el infiltrado inflamatorio aparecen granulomas «desnudos» no caseificantes y compactos formados por abundantes macrófagos activados: células epiteloides histiocitarias de disposición radiada y células gigantes de tipo Langhans con escasos linfocitos. Son granulomas de bordes bien circunscritos y rodeados de una empalizada de fibroblastos: pueden existir áreas de necrosis central fibrinoide (infrecuente). En las células gigantes pueden verse los llamados cuerpos asteroides y los cuerpos de Schaumann. Los granulomas se asocian a los ductos y a los lobulillos. El mecanismo que lo produce es desconocido20,21 . Se consideran en el diagnóstico diferencial otras enfermedades inflamatorias granulomatosas como algunas formas de tuberculosis, lepra tuberculoide, infecciones por hongos y reacciones granulomatosas de tipo cuerpo extraño: este diagnóstico resulta tras la exclusión de los otros procesos. Mastitis granulomatosa lobular/mastitis granulomatosa idiopática Su diagnóstico se realiza tras la exclusión de enfermedades granulomatosas infecciosas y no infecciosas tras realizar pruebas diagnósticas sin resultados. En el infiltrado inflamatorio aparecen granulomas no caseificantes, con linfocitos, neutrófilos, células plasmáticas, monocitos, histiocitos, células epiteloides y células gigantes de tipo Langhans y por cuerpo extraño. En general, son parecidos a los granulomas tuberculosos, aunque estos tienen más necrosis caseosa y más células de Langhans y eosinófilos, pero menos células plasmáticas, que la mastitis granulomatosa idiopática3,23 ; es muy rara en los tuberculosos la presencia de neutrófilos. La presencia de estos elementos varía según autores24 . La mastitis granulomatosa idiopática se acompaña a veces de necrosis granulomatosa supurada central que forma microabscesos y, al coalescer, abscesos de mayor tamaño25 . Otros criterios diagnósticos incluyen ocasionalmente necrosis grasa, abscesos y trayectos fistulosos y eosinófilos26 . Su localización es más predominante centrolobulillar, pero puede extenderse de forma interlobulillar y perilobulillar. La extensión a ductal y periductal se observa en menor proporción. El mecanismo es desconocido. Se ha relacionado con irritantes locales, trauma, radiación, bacilos grampositivos (corinebacteria), otros microorganismos (virus, mastitis tifoídica, hongos o parásitos), diabetes mellitus, posible autoinmunidad, hiperprolactinemia, ectasia ductal prolongada por lactancia prolongada. Estos procesos producirían rotura de ductos y extravasación de secreciones ricas en queratina y colesterol que provocan reacción granulomatosa local en el conjuntivo, con migración de linfocitos y macrófagos27,28 . Algunas mastitis relacionadas con IgG4 también se presentan como mastitis granulomatosas lobulares29,30 . En el diagnóstico diferencial hay que considerar enfermedades inflamatorias granulomatosas infecciosas de difícil diagnóstico: tuberculosis mamaria, y las no infecciosas (sarcoidosis y Wegener), reacción granulomatosa en el cáncer mamario, la reacción a cuerpo extraño, la necrosis grasa y la angiopaniculitis granulomatosa mamaria31,32 . Mastitis por granulomas con predominio de eosinófilos En el infiltrado inflamatorio aparecen granulomas no caseificantes y no necrosantes con claro predominio de eosinófilos, junto a polimorfonucleares, células plasmáticas, histiocitos, células epiteloides y células gigantes de tipo Langhans y por cuerpo extraño. Su localización más frecuente es interlobulillar y perilobulillar. Está producida por mecanismos autoinmunes y parasitosis (microfilarias, Schistosoma japonicum y cisticercosis)22 . Mastitis con infiltración por granulomas de cuerpo extraño En el infiltrado inflamatorio se observa la presencia de un material exógeno o endógeno identificable, alrededor del cual se disponen histiocitos, células gigantes multinucleadas derivadas de la fusión de histiocitos y un número variable de otras células inflamatorias. En algunos casos la reacción granulomatosa a cuerpo extraño se compone enteramente de células multinucleadas. Las células gigantes Figura 3 Granuloma caseificante. Infiltrado inflamatorio crónico granulomatoso formado por histiocitos epitelioides, linfocitos, plasmocitos y células gigantes de tipo Langhans rodeando un área de necrosis caseosa (hematoxilina eosina; ×100). Se consideran en el diagnóstico diferencial otras enfermedades inflamatorias granulomatosas con abundantes células epiteloides y células gigantes de tipo Langhans. Es típico de la infección tuberculosa, aunque pueden ser de otras causas infecciosas como lepra, sífilis, brucelosis o micosis (granuloma caseiforme del histoplasma) y no infecciosas (sarcoidosis y Wegener), la reacción a cuerpo extraño, la necrosis grasa y la angiopaniculitis granulomatosa. También las mastitis granulomatosas idiopáticas (por exclusión de otras causas). Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 176 multinucleadas son mayoritariamente del tipo por cuerpo extraño (con numerosos núcleos distribuidos irregularmente en el citoplasma) de disposición más central, y menos frecuentemente se encuentran células gigantes de tipo Langhans (con núcleos distribuidos ordenadamente en herradura). Son resultado de la reacción a cuerpos extraños exógenos (parafinomas, siliconomas, material de sutura, etc.) o endógenos (colesterol, amiloide). La sustancia amiloide se deposita en nódulos bien definidos de material amorfo eosinófilo en el estroma y se extiende más difusamente alrededor de los conductillos mamarios. Se demuestra el depósito perivascular, periductal, perilobulillar y estromal de amiloide mediante expresión de rojo congo y tioflavina33---35 . Debe realizarse diagnóstico diferencial con otras enfermedades inflamatorias granulomatosas infecciosas y no infecciosas, la necrosis grasa lúpica y la paniculitis. Angiopaniculitis granulomatosa mamaria En el infiltrado inflamatorio aparecen granulomas no caseificantes y no necrosantes conformados por histiocitos, células epiteloides y células gigantes multinucleadas, que en ocasiones muestran zonas de condensación fibrosa, así como zonas en vecindad de necrosis grasa, con histiocitos espumosos. Localización: paniculitis granulomatosa que afecta a los tejidos subcutáneos y adiposo del estroma interlobular de la mama, sin afectar apenas el árbol glandular ductolobulillar. Lleva asociada una angeítis linfoide de pequeños vasos. Nódulos granulomatosos múltiples con granulomas pequeños sin tendencia a confluir. En el diagnóstico diferencial hay que considerar las mastitis granulomatosas idiopáticas, las enfermedades inflamatorias granulomatosas no infecciosas (Schurg-Strauss, sarcoidosis y Wegener), otras enfermedades inflamatorias granulomatosas infecciosas como tuberculosis, brucelosis, actinomicosis, filariasis, micosis. . ., la necrosis grasa y la mastitis granulomatosa asociada a eritema nudoso. Mastitis granulomatosa asociada a eritema nudoso En el infiltrado inflamatorio aparecen granulomas no caseificantes y no necrosantes con linfocitos, células plasmáticas, histiocitos, células epiteloides y células gigantes de tipo Langhans y por cuerpo extraño. Ocasionalmente, eosinófilos. Se acompaña a veces de microabscesos. Localización: interlobulillar y con formación de microabscesos. Afectación de tejido celular subcutáneo (paniculitis septal) (fig. 4). Se consideran en el diagnóstico diferencial enfermedades inflamatorias granulomatosas con abundantes células epiteloides y células gigantes de tipo Langhans, tanto infecciosas como no infecciosas, y otras paniculitis, preferentemente septales, la necrosis grasa y la angiopaniculitis granulomatosa mamaria. Vasculitis mamarias Mastitis por vasculitis granulomatosa El mecanismo puede ser infeccioso o autoinmune: Vaso mediano y pequeño. Producida por hipersensibilidad tipo 2: por citotoxicidad mediada por anticuerpos A. García-Vilanova Comas et al. Figura 4 Paniculitis de predominio septal. Afectación del septo fibroso por infiltrado inflamatorio crónico linfocitario con escasa afectación del lobulillo graso (hematoxilina eosina; ×100). anticitoplasma de neutrófilos que afectan a arteriolas (Wegener) o por anticuerpos anticélulas endoteliales que afectan a vasos de todos los tamaños (vasculitis sistémicas, LES, artritis reumatoide, síndrome urémico-hemolítico, enfermedad del injerto contra el huésped, Behçet). El proceso reactivo consiste en granulomas formados por áreas de necrosis, rodeados de un infiltrado de neutrófilos, linfocitos y células plasmáticas con numerosas células gigantes que afectan a pequeñas venas y arterias. A veces los granulomas con necrosis se asocian con eosinófilos o forman empalizadas alrededor de necrosis con degeneración basófila de la colágena. Vaso grande. Producida por mecanismos de hipersensibilidad de tipo 2 (Takayasu) o de tipo 4 (arteritis de células gigantes). El proceso reactivo consiste en un infiltrado transmural perivascular compuesto principalmente de linfocitos, histiocitos, macrófagos epiteloides y células gigantes, eosinófilos y células plasmáticas que afecta más a la zona más externa de la íntima y la zona más interna de la media, con fagocitosis de membranas elásticas. Alrededor del tejido se producen fenómenos de edema, necrosis grasa y atrofia glandular. La inflamación envuelve a las arterias medianas y grandes a través del tejido afectado. Las venas y las arteriolas están respetadas (fig. 5). El diagnóstico diferencial debe realizarse con formas arteriales de enfermedad de Mondor, otras granulomatosis y algunas enfermedades infecciosas como la sífilis36,37 . Mastitis por vasculitis no granulomatosa El hallazgo histológico más frecuente en las vasculitis es el de una vasculitis neutrofílica leucocitoclástica, que se caracteriza por la presencia de infiltrado inflamatorio que afecta a la pared vascular con presencia de edema endotelial, infiltrado inflamatorio vascular y perivascular con predominio de polimorfonucleares neutrófilos o linfocitos, necrosis fibrinoide, leucocitoclasia y fragmentación de los polimorfonucleares, que da lugar al polvo nuclear, Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Lesiones inflamatorias mamarias benignas 177 fusiformes o miofibroblastos dispuestos como los radios de una rueda. El diagnóstico diferencial se realizará con el tumor inflamatorio miofibroblástico en el que no se detectan células plasmáticas IgG4 aumentadas ni flebitis obliterante40,41 . En el tumor inflamatorio miofibroblástico se produce una translocación del gen ALK39 . El diagnóstico diferencial se realizará además con las formas más esclerosantes de la mastitis linfocítica diabética, y con la mastitis obliterante29 . Necrosis grasa Figura 5 Vasculitis de vaso grande. Infiltrado inflamatorio crónico linfocitario que afecta a la pared del vaso y su periferia con obliteración de la luz vascular (hematoxilina eosina; ×100). hemorragia y trombosis. Aparece sobre todo en vasos pequeños (arteriolas, capilares y vénulas poscapilares). Los mecanismos principales por los que se produce son: - Infección directa de la pared de los vasos. - Hipersensibilidad tipo 1 por anticuerpos IgE (ChurgStrauss) asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos. - Hipersensibilidad tipo 3 por inmunocomplejos (panarteritis nodosa). El diagnóstico diferencial debe realizarse con fascitis y celulitis necrosantes infecciosas, vasculitis infecciosas, enfermedades inflamatorias autoinmunes y vasculitis no infecciosas36 . Afectación inflamatoria de pared venosa (enfermedad de Mondor) El infiltrado inflamatorio consiste en un infiltrado transmural perivascular compuesto principalmente de linfocitos, histiocitos y células gigantes que envuelve a las venas subcutáneas. Hoy día el mecanismo que lo produce es desconocido. Se considera un posible antecedente traumático o quirúrgico38 . Pseudotumores inflamatorios (mastitis esclerosantes) Zen identificó 3 subtipos de pseudotumor inflamatorio (celular, hipocelular e inflamatorio), correspondiendo a este último subtipo las mastitis esclerosantes IgG439 . Microscópicamente la mastitis esclerosante forma un pseudotumor inflamatorio esclerosante formado por densos infiltrados linfoplasmocitarios de predominio periductal, flebitis obliterante y esclerosis estoriforme del estroma. El componente inflamatorio comprende un infiltrado linfoplasmacítico denso con aumento de células plasmáticas IgG4 positivo, la formación de folículos linfoides y eosinófilos dispersos. La fibrosis estoriforme se debe a fibroblastos La destrucción del tejido graso causa formación de vacuolas intracelulares llenas de material lipídico necrótico. Prevalecen la apoptosis y la necrosis celular. Se presentan como células adiposas anucleadas rodeadas de histiocitos gigantes y macrófagos espumosos. Puede estar presente una infiltración linfocítica acompañada de células plasmáticas. En su evolución puede desarrollarse fibrosis y formarse quistes de pared fibrosa que se pueden calcificar. Se produce tras la agresión de la cirugía, traumatismos, radioterapia y terapia anticoagulante. Debe realizarse diagnóstico diferencial con carcinomas mamarios poco frecuentes de morfología «histiocitoide» como el carcinoma apocrino o el lobulillar infiltrante mediante estudio de citoqueratinas; la necrosis grasa lúpica; la paniculitis; la reacción a cuerpo extraño y la adenosis esclerosante42 . Discusión La capacidad de algunas lesiones inflamatorias de imitar clínica y radiológicamente un cáncer de mama obliga a que el primer paso en el proceso diagnóstico sea el diagnóstico diferencial mediante estudio histopatológico2,43 . La mayoría de los autores solo recomiendan la biopsia con aguja gruesa (BAG), completada con tratamiento médico, y evitar la exéresis quirúrgica, fuente de complicaciones como fístulas2,26,44 . Otros autores están a favor inicialmente de la biopsia quirúrgica porque en algunos cánceres pueden encontrarse asociados infiltrados inflamatorios, tanto linfocíticos como granulomatosos, que lleven a una falsa impresión de benignidad en el estudio de la muestra limitada de la BAG45,46 . Una revisión sistemática comparando la eficacia diagnóstica de cáncer de mama mediante BAG frente a la biopsia por escisión quirúrgica mostró diferencias de sensibilidad que oscilaban del 99 al 83%47 . Se ha recomendado la exéresis quirúrgica para estudio más completo en los casos de lesiones cuya muestra sea insuficiente para diagnóstico, las lesiones radiológicas de potencial malignidad BIRADS 4 y 548,49 , así como las lesiones discordantes, con palpación sospechosa, aunque su imagen mamográfica no lo sea50,51 . También se recomienda si hay varias recidivas tras un tratamiento quirúrgico de inicio o recidiva tras tratamientos con corticoides en la mastitis granulomatosa idiopática52 . El estudio histopatológico no se aplica de inicio a todas las mastitis. Kamal propone una clasificación tras diagnóstico clínico, radiológico o por biopsia, y solo utiliza los hallazgos histológicos en el grupo de las inflamaciones no agudas que no responden a antibióticos. En estas distingue las mastitis infecciosas de las no infecciosas, y dentro de estas últimas la Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 178 mastitis periductal/ectasia ductal, mastitis de células plasmáticas, mastitis granulomatosas, mastitis postirradiación y un subgrupo de mastitis secundarias donde incluye las vasculopatías, enfermedades del colágeno, necrosis grasa postraumática y por cuerpos extraños53 . Es importante realizar un diagnóstico de inicio lo más específico posible porque el tratamiento de las diferentes mastitis puede variar desde un tratamiento antibiótico específico del agente causal hasta tratamientos con corticoides o la extirpación quirúrgica de tejido mamario. Se ha recomendado realizar este diagnóstico a partir de las características del infiltrado inflamatorio granulomatoso2,3 . En el estudio de las lesiones inflamatorias cutáneas ya se ha descrito un método diagnóstico a partir de algoritmos diagnósticos tras identificar los patrones inflamatorios en el que debe determinarse el patrón histopatológico y su localización2 . Además del estudio con H&E se deben realizar técnicas de diagnóstico de bacterias, micobacterias, hongos y parásitos. Si no se llega a un diagnóstico definitivo, se debe conseguir más información clínica, cuanto más completa y más detallada mejor, dado que enfermedades sistémicas pueden producir estas lesiones2,54 , y realizar anamnesis y exploracion física completas. Conviene completar con analítica de rutina (hemograma, bioquímica con pruebas renales y hepáticas, VSG). Estudios más específicos con pruebas de imagen o tests de laboratorio que incluyan pruebas reumatológicas se realizarán en pacientes en los que se sospeche enfermedades sistémicas2 . Los patrones histológicos de inflamación mamaria no están bien definidos en la literatura. Hemos preferido no reducir el número de patrones que describimos para facilitar el proceso de diagnóstico etiológico, pero no coinciden exactamente con otras clasificaciones. La clasificación de Cheng55 , de las más recientes, solo identifica 6 subtipos histopatológicos de inflamación. Cheng define de modo separado la mastitis linfocítica de la mastitis fibrosa, aunque comparten el mismo tipo de infiltrado inflamatorio perilobular, periductal y perivascular, pero se debe a que solo incluye en el subtipo mastitis fibrosa a la mastitis diabética por su fibrosis estromal, mientras que no incluye como mastitis fibrosas otras formas esclerosantes, como las mastitis esclerosantes IgG4 y las formas más fibrosas de la mastitis de células plasmáticas (mastitis obliterante), que nosotros clasificamos por separado. También agrupa todas las vasculitis de pequeño y mediano vaso como mastitis linfocítica. Nosotros, en cambio, incluimos en un patrón separado las vasculitis y clasificamos como subtipo de vasculitis no granulomatosa a la vasculitis neutrofílica leucocitoclástica por su infiltrado diferente. Cheng también incluye todas las mastitis granulomatosas en el mismo subtipo, mientras que nosotros las presentamos más individualizadas como subtipos, para mejor diagnóstico diferencial. Distingue la mastitis lúpica, pero nosotros la incluimos en el diagnóstico diferencial de la mastitis linfocítica, dado que por su localización es más una paniculitis que una mastitis55 . Otros autores clasifican con menos subtipos29,54 , probablemente porque el objetivo de sus estudios no es el diagnóstico global de la inflamación mamaria. El patrón de pseudotumor inflamatorio (mastitis esclerosante) se ha relacionado con la enfermedad esclerosante relacionada con IgG4 que puede aparecer en casi cualquier A. García-Vilanova Comas et al. órgano, destacando la pancreatitis esclerosante asociada a IgG4. Las células IgG4 también se han detectado en otros patrones, como en mastitis granulomatosas lobulares, mastitis de células plasmáticas o inespecíficas, pero en menor proporción que en las lesiones de tipo pseudotumor inflamatorio. Un consenso que un grupo japonés ha alcanzado es adoptar una proporción de células plasmáticas IgG4/IgG del 40% como valor de corte en cualquier órgano para el diagnóstico41,56,57 . Parece recomendable realizar estudio microbiológico sistemático en las piezas de lesiones inflamatorias de origen desconocido, dado que un único agente etiológico puede expresarse como distintos patrones de inflamación en diferentes localizaciones, como en el caso de las infecciones por corinebacterium, donde se han descrito mastitis granulomatosa lobular, mastitis granulomatosa con ectasia ductal, ectasia ductal con granuloma supurativos, inflamación granulomatosa e inflamación neutrofílica58 y, posteriomente, inflamación neutrofílica o granulomatosa con espacios quísticos59 . También en las infecciones por tuberculosis se habían descrito clásicamente diferentes patrones inflamatorios: mastitis tuberculosa obliterante, tuberculosis mamaria miliar aguda, formas nodulares con tendencia a la caseosis (en el estroma); miliar (intersticial); galactoforitis tuberculosa y esclerosante (difusa). El patólogo y el clínico deben valorar también la evolución temporal de las lesiones, puesto que hay patrones que comienzan con un infiltrado rico en un tipo celular y en fases posteriores puede predominar otro tipo de celularidad. Es el caso, por ejemplo, de la mastitis periductal y de células plasmáticas o la galactoforitis crónica supurativa recidivante que, tras infiltrados difusos iniciales, desarrollan fístulas localizadas. Los datos de la historia clínica pueden ser muy importantes en estos casos para ver la progresión. Mediante el análisis conjunto de los datos clínicos e histopatológicos, se puede establecer el diagnóstico específico en muchos de los casos o reducir las posibilidades diagnósticas con un buen diagnóstico diferencial. Pero a pesar de una adecuada correlación clínicopatológica, el estudio histopatológico y microbiológico de la biopsia de una mastitis no permite establecer un diagnóstico específico con absoluta certeza en muchas ocasiones, porque inflamaciones de causas muy distintas pueden mostrar un patrón histopatológico similar y el estudio detallado de los hallazgos histopatológicos presentes en una biopsia no nos permite, en muchos casos, obtener un diagnóstico. En estos casos, el informe histopatológico deberá contener el patrón inflamatorio del que se trata y, a continuación, se incluirán aquellas posibilidades diagnósticas concretas, ordenando las enfermedades que pueden mostrar ese patrón histopatológico de más a menos probables. Conclusiones 1. Se han identificado diferentes patrones inflamatorios en la glándula mamaria: mastitis aguda con galactoforitis infecciosa inespecífica, galactoforitis crónica supurativa recidivante/mastitis periductal y de células plasmáticas, mastitis eosinofílica, mastitis/lobulillitis linfocítica, Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Lesiones inflamatorias mamarias benignas 2. 3. 4. 5. mastitis granulomatosas, vasculitis mamaria, pseudotumor inflamatorio y necrosis grasa. Dentro de las mastitis granulomatosas se distinguen varios subtipos: mastitis granulomatosa abscesificante, mastitis granulomatosa tuberculoide (con o sin necrosis caseificante), mastitis granulomatosa eosinófila, mastitis con infiltrado granulomatoso sarcoideo, mastitis granulomatosa asociada a eritema nudoso, mastitis granulomatosa lobular idiopática, angiopaniculitis granulomatosa mamaria y mastitis con infiltrado granulomatoso por cuerpo extraño. Dentro de las vasculitis identificamos varios subtipos: vasculitis granulomatosa, vasculitis no granulomatosa y afectación inflamatoria de pared venosa (enfermedad de Mondor). Distintos agentes etiológicos pueden expresarse con el mismo patrón histológico. Un mismo agente etiológico, en su evolución, puede presentarse como distintos patrones histológicos en diferentes localizaciones. Debe realizarse un completo estudio histopatológico y microbiológico de la biopsia de una mastitis y reunir información clínica para completar el diagnóstico con una adecuada correlación clinicopatológica. Faltan estudios de investigación consistentes que aporten un grado de evidencia mayor para extraer conclusiones y realizar recomendaciones más fiables. Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Ackerman AB, Sánchez J, Guo Y, Bennin B, Reichel M. An algorithmic method based on pattern analysis. En: Wilkins W, editor. 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