FOLICULOGÉNESIS. Francisco Raga1,2, Monica Muñoz1, paula

FOLICULOGÉNESIS.
Francisco Raga1,2, Monica Muñoz1, paula Ferrer1
1
CREA centro médico de reproducción asistida.
C/ San Martin 4 bajo. 46003-Valencia.
Tel. 963525942 Fax 963530560
2
Departamento de Obstetricia y Ginecología. Facultad de Medicina. Valencia.
Avd/ Blasco Ibañez 17. 46010 Valencia.
El origen de los ovocitos: las células germinales primordiales.
La forma más primitiva de célula germinal femenina es la célula germinal
primordial que se diferencia de la porción proximal del epiblasto próximo al
ectodermo extra-embrionario bajo la influencia de diferentes señales
procedentes del ectodermo extra-embrionario como la BMP (bone
morphogenetic proteins)-4 y -8 y de la BMP-2 procedente del endodermo extraembrionario1,2.
La adquisición de competencia por parte de las células geminales
primordiales está claramente marcada por la proteína transmembrana fragilis3.
Fragilis tiene la capacidad de inducir la expresión del gen Stella, un gen
expresado exclusivamente por las células geminales y que les confiere una
capacidad pluripotente mientras estas células germinales primitivas migran a su
localización definitiva en la gónada4.
Las células germinales primordiales se identifican por primera vez como
un grupo de aproximadamente 100 células en la pared dorsal del endodermo
de la vesicula vitelina en una semana 3-4 de gestación en el ser humano5.
Desde esta localización se producirá una migración al mesenterio dorsal
durante la 4-5ª semana de gestación5. En la semana 7de la gestación las
células geminales colonizan la gónada definitiva y por tanto termina su proceso
migratorio5. Estas células germinales primordiales son esenciales para el
desarrollo del ovario definitivo, hasta el punto de que su ausencia el ovario
degenerara a una estructura fibrosa de tipo anular6.
Al alcanzar las células geminales primordiales su localización definitiva
en la gónada, empezaran un proceso de proliferación alcanzando un número
aproximado de 10.000 células en la semana 6ª de la gestación y 600.000 en la
semana 8 de la gestación. Con su rápida proliferación a través de un proceso
mitótico, las células germinales alcanzan un número de 6.000.000 en la
semana 20 de la gestación. Tras la semana 20 de la gestación el proceso
mitótico se enlentece progresivamente hasta la semana 28 de la gestación
donde se iguala el proceso de mitosis con el de atresia celular7. A partir de este
momento se detienen las mitosis persistiendo el proceso de atresia celular7.
Al nacimiento el ovario presentará aproximadamente 1.000.000 de
células germinales y de estas solo 3.000-4.000 permanecerán al alcanzar la
pubertad. Por esto es fácil entender que la gran mayoría de las células
germinales se atresiarán sin alcanzar la ovulación antes de la menopausia (se
estima que solo 1% de las células germinales primordiales alcanzaran el
proceso ovulatorio)8. Hay que destacar que al alcanzar la menopausia natural
una mujer, sus ovarios presentan una población de células germinales que se
sitúa en aproximadamente en unas 1.000 y por tanto tenemos que desterrar la
idea de que la menopausia se alcanza con la ausencia de células geminales8.
El paso de oogonia a oocito.
Las células germinales primordiales una vez alcanzan la gónada
definitiva paran a llamarse oogonias8. Las oogonias presentan una actividad
mitótica superior al de las células germinales primordiales y antes de entrar en
meiosis realizan varios procesos mitóticos. Esta actividad mitótica de las
oogonias se considera hoy en día la determinante de la futura reserva folicular
de las mujeres8. Tal y como hemos mencionado anteriormente la actividad
mitótica de las oogonias cesa en la semana 28 de gestación con un incremento
progresivo de su actividad apoptotica. Por tanto no solo la actividad mitótica de
las oogonias es fundamental en la futura reserva folicular sino que es también
muy determinante la actividad apoptotica y por tanto el balance entre estas dos
actividades determinará la reserva folicular de cada mujer8.
Las últimas actividades mitóticas de las oogonias dará lugar a la
formación del sincitium (racimo de oogonias) en el cual las oogonias están
interconectadas entre si a través de sus membranas9. Esta conexión celular
permite establecer unos puentes de unión entre todas las oogonias que son
fundamentales para estar coordinadas. Así todas las oogonias entraran en
meiosis a la vez gracias a estas uniones celulares9.
El inicio de de la síntesis del ADN premeiotico marcará el final del
estadio de oogonia, siendo denominadas las células germinales a partir de este
momento oocitos8,9. El inicio de la meiosis se producirá entre las semanas 1013 de la gestación y por tanto mucho antes de la formación de folículos8,9. Hoy
sabemos que el gen directamente implicado en este proceso es el Stra89.
Formación de folículos primordiales.
Los primeros folículos primordiales aparecen en el ser humano tan
pronto como es la semana 15 de la gestación, aunque su formación definitiva
culmina en el 6º mes post-parto10,11. Los folículos primordiales están formados
por oocitos en fase de diplotene (30-60µm) rodeados de una capa de células
de la granulosa. El inicio de la meiosis en las oogonias, marca el inicio de los
oocitos que junto a la aparición de las células de la granulosa, dará lugar a la
formación de los folículos primordiales. La aparición del folículo primordial
confiere un papal protector frente a los fenómenos de atresia celular12. Así
pues, los ovarios de las recién nacidas carecen de oogonias12.
La vida fértil de una mujer está determinada por el número de folículos
primordiales presentes en el ovario8. Pese a todos los avances científicos, no
existe ningún marcador ni técnica diagnostica capaz de determinar hoy en día
con precisión la reserva folicular8.
Transición de folículos primordiales a folículos primarios: el inicio del
crecimiento folicular.
Los folículos primordiales permanecerán en un estadio de “hibernación”
hasta su reclutamiento para el crecimiento folicular8. La teoría clásica proponía
que en lugar de una única señal, una comunicación multifactorial entre las
células somáticas (células de la teca y de la granulosa) y las células germinales
(oocitos) y ciertos componentes de la matriz extra-celular actuaban de una
manera positiva (autocrina y paracrina) en el crecimiento folicular13-15. Estudios
recientes parecen contradecir esta teoría: estudios en ratones modificados
genéticamente demuestran que ciertas señales inhibitorias mantienen a los
folículos primordiales “hibernando”. Por ello la perdida de estas señales
inhibitorias permite la activación de los folículos primordiales16-19. En estudios
con ratones se ha demostrado que la perdida de esta señal inhibitoria tiene
como consecuencia la perdida rápida de la dotación folicular y por tanto el
desarrollo de un fallo ovárico precoz20.
Las células de la granulosa de los folículos primordiales se
transformaran en unas capas cuboidales durante la transición al estadio de
folículos primarios, incrementando sensiblemente el tamaño de los folículos
(>60µm), siendo todo este proceso regulado por el gen Foxl2 21.
Además de los factores inhibitorios que bloquean el paso de folículo
primordial a primario existen otros factores que estimulan de forma secundaria
esta transición. Estos factores proceden del estroma ovárico y de las células
somáticas. Esto explicaría que los folículos primordiales aislados, cultivados in
vitro, no sobreviven. Sin embargo su cultivo con tejido ovárico sí que permite su
desarrollo22. Además, es importante reseñar que el paso de folículo primordial a
primario, no está mediado por la FSH, dado que los folículos primordiales no
poseen receptores para la FSH13,22. Entre los factores relacionados en este
proceso destacan BMP (bone morphogenetic protein)-4 y -7 que se expresan
en el estroma ovárico y las células tecañes23,24.
Crecimiento folicular a estadio pre-antral y antral.
La expansión de las células de la granulosa, desde una única capa en el
folículo primario a múltiples capas en el folículo secundario, el incremento de
tamaño del oocito, la formación de la lámina basal, la zona pelucida y la capa
de células de la teca caracterizan este estadio8. Hay que destacar el aumento
de tamaño de los folículos desde 30µm en el estadio primario a 200µm en el
estadio antral25. Debemos destacar que este proceso es independiente del
estimulo de las gonadotropina (FSH)8. Por el contrario son fundamentales en el
paso al estadio pre-antral y antral la TGF-β (producida en la granulosa), la
BMP-4 y -7 (producidas en la teca) y el GDF-9 (producido en el oocito).
Crecimiento folicular después del estadio antral.
El crecimiento folicular tras el estadio antral se caracteriza por una
proliferación de las células de la granulosa y de la teca, un incremento de la
vascularización, crecimiento del oocito y formación del espacio antral8. En este
estadio del desarrollo folicular la FSH pasa a jugar un papel destacado8.
En esta etapa lo más característico es el reclutamiento de una corte
folicular y la selección de un folículo dominante26. Cuando se selecciona la
cohorte folicular y se inicia su crecimiento, la modulación de la
esteroidogénesis y su respuesta a las gonadotropinas durante esta etapa de
crecimiento folicular son básicas para la selección de un folículo dominante8.
La evidencia científica actual sugiere que estos objetivos se alcanzan gracias a
la influencia de factores locales tales como la BMP-6 y la activina ambas de
origen en las células de la granulosa, el GDF-9, el BMP-15 de origen ovocitario
y el BMP-2, -3b, -4, y -7 de origen en las células de la teca.
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