nuevos conceptos en la formación de la línea germinal femenina en

DIFERENCIACIÓN CELULAR EN EL OVARIO: NUEVOS CONCEPTOS EN LA
FORMACIÓN DE LA LÍNEA GERMINAL FEMENINA EN MAMÍFEROS
Alfredo Daniel Vitullo
Centro de Estudios Biomédicos, Biotecnológicos, Ambientales y Diagnóstico –CEBBAD- Universidad
Maimónides, Hidalgo 775, C1405BCK-Buenos Aires, Argentina. [email protected]
La morfogénesis del ovario de los mamíferos comienza en el momento en que las
Células Germinales Primordiales (CGP) migran desde el epiblasto proximal del embrión en
formación y colonizan las crestas genitales derivadas del mesonefros, dando origen a la
gónada primitiva indiferenciada. La colonización provoca que la cresta, morfológicamente
aplanada, se transforme en una estructura voluminosa como resultado de la activa
proliferación mitótica de las CGP. En el humano, la colonización transcurre entre las
semanas 4 y 8 de gestación. Hasta la semana 7 de gestación, la gónada primitiva es
indiferenciada y bipotencial, pudiendo desarrollar como ovario o testículo de acuerdo a la
constitución cromosómica y génica del embrión.
Transcurrida la activa proliferación mitótica de las CGP y oogonias, estas últimas
entrarán en división meiótica, denominándose en este momento oocitos primarios que
atraviesan las distintas fases de la profase I hasta alcanzar el estadio de diplotene y
detenerse en un estadio quiescente denominado diacinesis. A medida que la profase I
avanza hacia la detención en diacinesis, los oocitos primarios serán rodeados por células
somáticas para conformar los folículos primordiales. En el último tercio de la gestación,
con el oocito detenido en diacinesis, algunos folículos primordiales continuarán su
desarrollo a folículos primarios e incluso secundarios. No obstante, el desarrollo folicular
completo que llevará al folículo primordial a su transformación en folículo preovulatorio o
folículo de Graaf, sólo tendrá lugar cuando el individuo inicie su madurez reproductiva en
la pubertad.
Las etapas de proliferación mitótica, de inicio de la meiosis y detención en diacinesis, y
de conformación de los folículos primordiales pueden ocurrir de modo secuencial, como en
el ratón, o de manera sobrepuesta como en el ovario humano. Sea de un modo u otro, el
resultado final es la conformación de un conjunto de folículos primordiales que constituyen
la reserva germinal del individuo. Esta reserva germinal proveerá al individuo de gametas
maduras de manera cíclica, por ciclos estrales o menstruales según las especies, cuando
alcanzada la pubertad y activado el eje hipotálamo-hipósfisis-ovario tenga lugar la
foliculogénesis completa capaz de generar folículos ovulatorios.
En humanos, entre unas 1000 y 2000 CGP colonizan la cresta genital y allí proliferan
mitóticamente para alcanzar a la semana 18 de gestación un número máximo de
aproximadamente 7 millones de células germinales. Sin embargo, al final de la gestación
este número se habrá reducido a 1 o 2 millones de folículos primordiales en la reserva
germinal al nacimiento. Acompañando a la activa proliferación, las células germinales
femeninas son sometidas a un proceso masivo de eliminación por atresia. Este proceso de
eliminación masiva es considerado una característica esencial de la dinámica ovárica cuyo
significado biológico sería una selección extrema para preservar la calidad de la gameta y
hacer máxima la chance de éxito reproductivo. Esta eliminación masiva se ejecuta
mayormente por mecanismos de apoptosis que involucran la expresión concertada, espacial
y temporal, de genes pro y anti-apoptóticos de la familia BCL2, aunque también
contribuyen otros mecanismos como la exfoliación germinal y la autofagia.
El balance entre proliferación y eliminación ha sido considerado desde mediados del
siglo XX [1] como una característica esencial para producir al nacimiento un conjunto de
oocitos acotado y no renovable, que constituye la reserva germinal del individuo y
determina su capacidad reproductiva. Este concepto ha sido tomado de manera dogmática y
ha excluido por más de 50 años la posibilidad de que el ovario de los mamíferos presentara
neo-oogénesis durante la madurez sexual como ocurre en otros vertebrados. En 2004 [2], el
hallazgo de una pequeña población de células germinales primordiales, no contenidas en
folículos, en el ovario del ratón adulto, que podría colaborar en mantener la reserva
germinal por oogénesis de novo en la vida postnatal reabrió un debate cerrado durante más
de medio siglo. Si la reserva del ovario de mamíferos es renovable en la vida postnatal
sigue siendo hoy materia de discusión, con evidencias a favor y en contra acumuladas
durante los 10 años transcurridos [3, 4].
Como corolario de la conformación de un conjunto finito de oocitos sin renovación de
novo en el estado adulto, la eliminación masiva de células germinales por apoptosis, u otros
mecanismos, se consideró también como característico y constitutivo del ovario de los
mamíferos. Esta eliminación masiva alcanza al 85% de las células germinales del ovario
humano en desarrollo y alrededor de un 66% en el caso del ratón y la rata, aunque poco
sabemos de otras especies. Recientemente, se ha demostrado que el ovario de la vizcacha,
Lagostomus maximus, no presenta eliminación masiva de células germinales en el ovario en
desarrollo por una fuerte supresión de los mecanismos de apoptosis y la línea germinal
crece continuamente desde la etapa de colonización al momento de nacimiento con
preservación de células germinales no contenidas en folículos durante la vida neo natal [5,
6].
La diferenciación celular y la conformación del estrato germinal femenino en mamíferos
es un proceso complejo del cual aún desconocemos muchos de sus mecanismos, pero los
desarrollos recientes muestran que los mamíferos presentan más variabilidad y estrategias
en la formación de oocitos de lo que hasta hace poco creíamos.
Referencias
[1] Zuckerman S. 1951. Recent Progress in Hormone Research 6: 63–109.
[2] Johnson et al. 2004. Nature 428: 145–150.
[3] Tilly et al. 2009. Biol. Reprod. 80: 2–12
[4] Gougeon A. 2010. Gynécol. Obstét. Fert. 38: 398–401
[5] Leopardo et al. 2011. Reproduction 141: 633-641
[6] Inserra et al. 2014. Reproduction 147: 199–209