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Radiología. 2014;56(4):328---338
www.elsevier.es/rx
ORIGINAL
La heterogeneidad del flujo sanguíneo en resonancia magnética,
biomarcador para clasificar por grados los astrocitomas cerebrales
A.J. Revert Ventura a,∗ , R. Sanz Requena b , L. Martí-Bonmatí b,c , Y. Pallardó a , J. Jornet d y
C. Gaspar e
a
Servicio de Radiología, Hospital de Manises, Manises, Valencia, España
Servicio de Radiología, Hospital Quirón Valencia, Valencia, España
c
Servicio de Radiología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España
d
Servicio de Radiología, Hospital de la Ribera, Alzira, Valencia, España
e
Servicio de Oncología, Hospital de la Ribera, Alzira, Valencia, España
b
Recibido el 13 de octubre de 2011; aceptado el 5 de enero de 2012
Disponible en Internet el 26 de junio de 2012
PALABRAS CLAVE
Astrocitomas;
Resonancia
magnética;
Perfusión;
Cerebro;
Tumores cerebrales;
Curtosis
∗
Resumen
Objetivos: Estudiar si los histogramas de los parámetros cuantitativos de perfusión por RM
obtenidos a partir de los volúmenes tumoral y peritumoral permiten clasificar in vivo el grado
de los astrocitomas.
Material y métodos: Se incluyen 61 pacientes diagnosticados histológicamente de astrocitoma
grado II, III o IV, estudiados mediante RM de perfusión T2* con contraste intravenoso, seleccionando manualmente los volúmenes tumoral y peritumoral, cuantificándose vóxel a vóxel
diferentes parámetros de perfusión: volumen sanguíneo (VS), flujo sanguíneo (FS), tiempo
de tránsito medio (TTM), constante de transferencia (Ktrans ), coeficiente de lavado, volumen
intersticial y volumen vascular.
Para cada volumen se obtuvo el histograma correspondiente con su media, desviación típica
y curtosis, estas últimas como medidas de heterogeneidad, comparándose las diferencias por
parámetro y grado tumoral. También se calcularon la media y desviación del 10% de los valores
máximos. Finalmente se realizó un análisis discriminante multiparamétrico para mejorar la
clasificación.
Resultados: En el volumen tumoral se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas
entre los 3 grados tumorales para la media y la desviación de VS, FS y Ktrans , tanto para la
distribución completa, como para el 10% máximo. En la región peritumoral no se obtuvieron
diferencias significativas para ningún parámetro. El análisis discriminante mejoró ligeramente
la clasificación.
Conclusiones: La cuantificación de parámetros del volumen total de la región tumoral con VS,
FS y Ktrans es útil para establecer el grado de los astrocitomas. La heterogeneidad, representada
por la desviación típica del FS, es el parámetro con mayor fiabilidad diagnóstica para separar
los tumores de bajo y alto grado.
© 2011 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (A.J. Revert Ventura).
0033-8338/$ – see front matter © 2011 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2012.01.011
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La heterogeneidad del flujo sanguíneo en astrocitomas
KEYWORDS
Astrocytoma;
Magnetic Resonance;
Perfusion;
Brain;
Brain tumors;
Kurtosis
329
The heterogeneity of blood flow on magnetic resonance imaging: a biomarker for
grading cerebral astrocytomas
Abstract
Objectives: To study whether the histograms of quantitative parameters of perfusion in MRI
obtained from tumor volume and peritumor volume make it possible to grade astrocytomas
in vivo.
Material and methods: We included 61 patients with histological diagnoses of grade II, III, or
IV astrocytomas who underwent T2*-weighted perfusion MRI after intravenous contrast agent
injection. We manually selected the tumor volume and peritumor volume and quantified the
following perfusion parameters on a voxel-by-voxel basis: blood volume (BV), blood flow (BF),
mean transit time (TTM), transfer constant (Ktrans ), washout coefficient, interstitial volume,
and vascular volume.
For each volume, we obtained the corresponding histogram with its mean, standard deviation, and kurtosis (using the standard deviation and kurtosis as measures of heterogeneity) and
we compared the differences in each parameter between different grades of tumor. We also
calculated the mean and standard deviation of the highest 10% of values. Finally, we performed
a multiparametric discriminant analysis to improve the classification.
Results: For tumor volume, we found statistically significant differences among the three grades of tumor for the means and standard deviations of BV, BF, and Ktrans , both for the entire
distribution and for the highest 10% of values. For the peritumor volume, we found no significant
differences for any parameters. The discriminant analysis improved the classification slightly.
Conclusions: The quantification of the volume parameters of the entire region of the tumor
with BV, BF, and Ktrans is useful for grading astrocytomas. The heterogeneity represented by the
standard deviation of BF is the most reliable diagnostic parameter for distinguishing between
low grade and high grade lesions.
© 2011 SERAM. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Los astrocitomas son neoplasias histopatológicamente heterogéneas en las que coexisten en un mismo tumor áreas de
bajo y alto grado, y son estas últimas las que definen la
verdadera diferenciación histológica1 . La proliferación vascular es uno de los descriptores histológicos que se usan
para clasificar los tumores gliales1 . Estos vasos neoformados
presentan anomalías en su desarrollo, maduración y distribución dentro del tejido neoplásico y en la región peritumoral
circundante. Por otra parte, son tumores infiltrantes, lo que
provoca que en el tejido cerebral circundante coexistan, en
menor o mayor cantidad, tejido sano y tumoral. Por este
motivo, las características del área peritumoral se han utilizado para diferenciar, empleando estudios de perfusión con
resonancia magnética (RM) y espectroscopia con RM, entre
lesiones gliales y metastásicas2---4 .
Los estudios de perfusión con RM proporcionan información de cómo la angiogénesis y la permeabilidad se alteran
en los vasos tumorales. De hecho, los parámetros derivados
del análisis cuantitativo de la perfusión contribuyen a clasificar por grados los tumores de forma más adecuada que la
RM convencional, basada solo en criterios morfológicos5,6 .
El análisis cuantitativo de la perfusión utiliza un modelo
matemático monocompartimental, donde se asume que el
medio de contraste permanece en el espacio intravascular y no se extravasa al medio intersticial. A partir de este
modelo se obtienen los valores tisulares del volumen sanguíneo (VS), tiempo de tránsito medio (TTM) y flujo sanguíneo
(FS), generalmente como una medida relativa a la sustancia
blanca sana7,8 . Dado que los tumores presentan una alteración de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica
(BHE) con extravasación del medio de contraste del compartimento vascular al intersticial, se puede también aplicar
un modelo de 2 compartimentos para medir la dinámica
de transferencia del contraste por medio del coeficiente
de transferencia (Ktrans ), volúmenes vascular (vp ) e intersticial (ve ) y coeficiente de lavado (kep )9 .Varios estudios han
demostrado que existe una buena correlación entre el VS
y el grado tumoral de los astrocitomas, lo que permite
separar los gliomas de bajo grado (II) de los de alto (III y
IV)5,6,10---13 . La relación entre Ktrans y el grado tumoral es más
controvertida14,15 .
Aunque los datos de la perfusión con RM se suelen analizar utilizando los valores medios de las regiones de interés
(ROI), una forma más precisa de evaluar los cambios es analizar el histograma de la ROI o de todo el volumen tumoral.
El histograma ofrece una representación gráfica de las frecuencias de aparición de los valores regionales alcanzados
para cada variable que permite analizar la distribución de
cada parámetro en cada región analizada.
Nuestra hipótesis es que el grado tumoral en los astrocitomas influye en los parámetros de perfusión con RM, tanto
en el tumor, como en el área peritumoral. El objetivo de este
trabajo es estudiar la viabilidad de los parámetros cuantitativos de perfusión en los modelos monocompartimental
y farmacocinético analizados en la totalidad del volumen
tumoral y peritumoral mediante análisis de los histogramas,
para clasificar los grados histológicos en una serie amplia de
astrocitomas.
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330
Material y métodos
Sujetos
Se realizó un trabajo retrospectivo revisando las historias
clínicas y los estudios de perfusión cerebral mediante RM de
los pacientes presentados de forma consecutiva en el Comité
de Neurooncología de nuestro centro, entre enero de 2006 y
junio de 2011, con diagnóstico histológico de astrocitoma
y localización supratentorial. No había pacientes pediátricos, ya que no pasaron por el Comité de Neurooncología,
puesto que se derivan, al no disponer en el hospital de Oncología ni Neurocirugía pediátrica. Tampoco se incluyeron en
el filtrado de la base de datos del Comité de Neurooncología
los tumores oligodendrogliales, debido a que un significativo
número de oligodendrogliomas de bajo grado pueden tener,
como se ha descrito en la bibliografía, un VS elevado que
no se ve reflejado en la histopatología. Así, se obtuvieron
113 pacientes con confirmación diagnóstica y estudios de
perfusión con RM.
Se consideraron criterios de exclusión para la selección
de los pacientes 1) los estudios de perfusión mediante RM
de los pacientes en los que por artefactos de movimientos y
falta de colaboración no se pudieron extraer datos (n = 51),
es decir, cuando los movimientos exagerados de los pacientes coincidieron con la adquisición de los volúmenes de la
caída de señal provocada por el contraste intravenoso (primer paso), e impidieron la cuantificación de los parámetros
de perfusión; 2) los pacientes diagnosticados de astrocitomas pilocíticos o grado I, ya que estos tumores presentan
unas características diferentes, con un nódulo tumoral que
realza tras la administración de contraste intravenoso y, que
a menudo, muestra un VS y una permeabilidad elevados, que
los sitúa en un grupo diferente de lesiones en términos de
características de la perfusión mediante RM (n = 1).
Finalmente, quedaron 61 pacientes (44 varones y
17 mujeres) con astrocitomas supratentoriales con confirmación histopatológica basada en la clasificación de la
Organización Mundial de la Salud1 . El material se obtuvo tras
la resección quirúrgica en 36 (59%) pacientes, o por biopsia
guiada mediante neuronavegador en 25 (41%) pacientes. La
distribución por grados fue de 10 pacientes con tumores de
grado II (16%), de los cuales 8 eran astrocitomas infiltrantes
y 2 oligoastrocitomas, 12 tumores de grado III o astrocitomas
anaplásicos (20%) y 39 tumores de grado IV (glioblastomas)
(64%).
En todos los pacientes se hizo un estudio de RM de perfusión con la técnica dinámica potenciada en T2* tras la
administración de un medio de contraste paramagnético.
Ningún paciente tenía una alteración de la función renal
que contraindicara la administración de contraste intravenoso (gadodiamida). Los estudios se realizaron siempre
antes de cualquier tratamiento oncológico, incluido la toma
de corticoides, aunque esto último no era una condición
indispensable para la selección de los pacientes.
El rango de edad de los pacientes se situó entre 26 y 74
años (55,8 ± 13,6 años). La localización de los tumores fue:
27 en lóbulos temporales (44,3%), 20 en frontales (32,8%),
9 en parietales (14,8%), uno en el lóbulo occipital (1,6%),
uno en el tálamo (1,6%) y 3 con afectación de 2 lóbulos
adyacentes (4,9%).
A.J. Revert Ventura et al
Se obtuvo el consentimiento del Comité de Ética del hospital para la realización y publicación del trabajo, aunque
los estudios de RM de los pacientes se obtuvieron dentro de
la práctica asistencial habitual. Para el análisis de las imágenes se eliminó toda la información personal relativa a los
pacientes.
Adquisición de las imágenes
Las exploraciones de RM se realizaron con un equipo de 1,5 T
(Philips Intera® , Philips Cuidados de la Salud, Países Bajos)
con una bobina de cabeza multielemento de 8 canales. A
todos los pacientes se les realizó un estudio convencional,
que incluyó secuencias:
- Sagital TSE-T1 (TR 500 ms, TE 20 ms, tamaño de vóxel
0,5 × 0,5 × 5 mm).
- Coronal TSE-FLAIR (TR 1.100 ms, TE 140 ms, TI 2800 ms,
tamaño de vóxel 0,5 × 0,5 × 6 mm).
- Transversal TSE-T2 (TR 2.000 ms, TE 120 ms, tamaño de
vóxel 0,4 × 0,4 × 5 mm).
- Transversal TSE-T1 (TR 500 ms, TE 20 ms, tamaño de vóxel
0,4 × 0,4 × 5 mm).
- Transversal potenciada en difusión (TR 2.946 ms, TE
74 ms, valores b de 0 y 1.000s/mm2 , tamaño de vóxel
0,9 × 0,9 × 5 mm).
- Secuencias con contraste intravenoso TSE-T1 (TR 500 ms,
TE 20 ms, tamaño de vóxel 0,5 × 0,5 × 5 mm) adquiridas
en los 3 planos después del estudio de perfusión.
El estudio de perfusión se adquirió con la técnica
dinámica potenciada en T2*. Se empleó una secuencia ecoplanar (EPI) con eco de gradiente (GRE) segmentada, con
un TR de 836 ms, TE de 30 ms, ángulo de inclinación de
40◦ , espesor de corte de 7 mm y una matriz de 128 × 128
(resolución en plano de 1,8 × 1,8 mm) con una cobertura
cráneo-caudal de 14 cm (20 cortes). El estudio dinámico
constó de un total de 40 volúmenes secuenciales, con un
tiempo de adquisición de cada uno de 2,4 s. La administración de contraste se realizó con bomba de infusión,
usando como vía venosa la vena antecubital, cateterizada
con una cánula de 18G. Se utilizó como contraste la gadodiamida (Omniscan® , GE Healthcare, EE.UU.) a una dosis
de 0,2 mmol/kg y a una velocidad de infusión de 5 ml/s. Se
completó con una embolada de empuje de 30 ml de suero
fisiológico al mismo flujo. La administración del contraste
se lanzó al iniciar la adquisición del tercer dinámico, para
así permitir la estabilización de la señal de la secuencia.
Las imágenes adquiridas se transfirieron a una estación
de trabajo para procesarlas con un programa de desarrollo
propio creado con Matlab® R2006b (MathWorks Inc.® Natick,
MA, EE.UU.)16 .
Análisis de las imágenes
En todos los estudios se delimitó manualmente la arteria
cerebral media (fig. 1) para extraer la función de entrada
arterial, necesaria para obtener los parámetros de perfusión. Se seleccionó la arteria cerebral media que mejor se
visualizaba para el cálculo de la función de entrada arterial,
minimizando de esta forma errores de muestreo. Las ROI se
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La heterogeneidad del flujo sanguíneo en astrocitomas
331
delimitados para el análisis, aunque no contribuyeron a los
resultados, ya que los valores de perfusión que se obtienen
son nulos y no se promediaron con el resto.
En las lesiones con realce se definió el área tumoral como
la región con aumento de señal en las imágenes potenciadas en T1 tras la administración de contraste. En el caso
de las lesiones sin realce relevante, se definió como área
tumoral la región con alteración de señal en las imágenes
potenciadas en T2 y FLAIR2,4,17 . Se tomó como área peritumoral la región de sustancia blanca que rodeaba hasta 1 cm
de distancia máxima a la región definida como tumor (fig. 1).
Aunque estas definiciones no descartan la infiltración tumoral o la inclusión de tejido sano en la región peritumoral,
son definiciones, que, con variaciones, se utilizan en otros
trabajos para la gradación de los tumores mediante perfusión con RM2,4,17 . En los casos de pacientes con lesiones
multicéntricas se usó para el análisis solo la lesión que se
había biopsiado.
Dos radiólogos con al menos 5 años de experiencia en
perfusión cerebral con RM, sin conocimiento del resultado
histopatológico del grado tumoral, seleccionaron las ROI
por consenso, excluyendo los vasos cerebrales que pudieran alterar los resultados de la cuantificación. La selección
de las ROI se realizó directamente sobre las imágenes de
perfusión, tomando como referencia orientativa las imágenes morfológicas de T1 con contraste, T2 y FLAIR (fig. 1).
Los modelos para cuantificar la perfusión se describen brevemente a continuación.
Modelo monocompartimental
Las variaciones de la señal en los estudios de perfusión
se deben a los efectos de la relajatividad del medio de
contraste y reflejan una combinación de la cinética de primer paso y de su extravasación al espacio intersticial. Este
modelo asume que la recirculación del contraste y su extravasación son insignificantes. Sin embargo, en los tumores
cerebrales habitualmente la permeabilidad está incrementada, lo que sesga los resultados. En nuestro caso se ha
aplicado para minimizar este efecto una corrección de las
curvas de captación, eliminando las fases de recirculación
y extravasación, dejando solamente la fase vascular16 . Se
calcularon los parámetros de VS, TTM y FS.
Figura 1 Selección de las distintas regiones de interés, a partir de las imágenes morfológicas y de perfusión. Arteria cerebral
media, región tumoral y peritumoral. Las imágenes morfológicas se emplearon como referencia orientativa para ajustar
después las regiones a las imágenes de perfusión, sobre las que
se realizaron los análisis. A-B) Lesión tumoral con realce. Imagen T1 con contraste e imagen de perfusión para un glioma de
grado IV localizado en el lóbulo temporal derecho. C-E) Lesión
tumoral sin realce. Imagen T1 con contraste, imagen T2 e imagen de perfusión para un glioma de grado II localizado en el
lóbulo temporal izquierdo.
marcaron de forma manual coincidentes con el área tumoral
y peritumoral en todos los cortes consecutivos en los que se
identificó la lesión. Posteriormente, se unieron las regiones
seleccionadas para calcular los volúmenes de interés. Los
componentes necróticos estaban incluidos en los volúmenes
Modelo farmacocinético o bicompartimental
El modelado farmacocinético se basa en el ajuste de las
curvas de captación al intercambio de contraste entre el
compartimento intravascular y el intersticial extracelular.
Los parámetros farmacocinéticos utilizados fueron el coeficiente de Ktrans , el kep , el ve y el vp . Para obtener cada uno de
estos parámetros se ajustaron las curvas de respuesta arterial y tisular a un modelo matemático18 . A diferencia del
modelo monocompartimental, no se realizó ningún ajuste
previo para corregir el efecto de la recirculación, ya que
aquí se tienen en cuenta el primer paso, los siguientes y el
lavado del contraste.
Análisis estadístico
Se analizaron con una prueba ANOVA el promedio, la desviación típica (DT) y la curtosis de las distribuciones de los
volúmenes correspondientes al tumor y al área peritumoral.
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A.J. Revert Ventura et al
La DT y la curtosis se consideraron medidas cuantitativas
de la heterogeneidad de la región evaluada. La DT indica la
dispersión de valores de la distribución, mientras que la curtosis es una medida de la forma de su histograma, de manera
que un histograma picudo que presenta una distribución de
valores muy centrados alrededor de la media tiene mayor
curtosis que un histograma con valores dispersos.
Para focalizar el análisis en las zonas que presentan la mayor alteración en la perfusión se realizó otra
prueba ANOVA tomando solamente el 10% máximo de las
distribuciones17,19 . Sin embargo, en este caso se excluyó el
cálculo de la curtosis, ya que se podría introducir un sesgo
importante si no se calcula sobre el histograma completo de
la distribución.
A continuación se realizaron los análisis post-hoc de
cada parámetro, para evaluar comparaciones múltiples,
empleando el método de Bonferroni. También se realizaron
análisis discriminantes para determinar si la combinación lineal de algunos parámetros mejora la clasificación
individual. Para construir los clasificadores del análisis discriminante se empleó el método «dejando uno fuera»
(leave-one-out). Se consideró como estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
Para evaluar la sensibilidad y especificidad de las medidas se obtuvieron curvas ROC dividiendo los pacientes en
grado bajo (II) y grado alto (III y IV). Los puntos de corte
óptimos, es decir, aquellos que ofrecen mayor sensibilidad
y especificidad, se obtuvieron a partir de un análisis gráfico
de la curva en el que se representa para cada punto de corte
(en el eje x) su sensibilidad y especificidad (en el eje y), y
se selecciona aquél en el que se cruzan las 2 curvas.
Resultados
En el volumen tumoral se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grados tumorales para VS,
FS, Ktrans y sus DT respectivas, tanto para la distribución completa como para el 10% máximo del histograma (tablas 1 y 2).
La significación estadística de los resultados obtenidos fue
ligeramente superior para la distribución completa. Para el
estudio del 10% también se obtuvieron diferencias significativas para ve . El resto de parámetros, incluyendo los valores
de curtosis, no presentaron diferencias significativas.
En la región peritumoral no se obtuvieron diferencias
estadísticamente significativas para ninguno de los parámetros estudiados, ni en el estudio de la distribución completa
del histograma ni en el del 10% máximo. Tan solo se observaron tendencias al incremento de los valores a medida que
aumenta el grado.
En el estudio de la heterogeneidad se observó un incremento significativo de la DT de las distribuciones a medida
que aumentaba el grado tumoral. En la Fig. 2 se puede observar esta heterogeneidad en los mapas paramétricos de VS.
Contrariamente a lo esperado, la curtosis no presentó ni
siquiera una tendencia a disminuir con el grado tumoral.
El análisis discriminante multiparamétrico mejoró la
capacidad de clasificación de los tumores con respecto a las
tasas de clasificación de los parámetros individuales. Concretamente, se redujo el número de tumores de alto grado
clasificados erróneamente como tumores de bajo grado,
aunque se siguió obteniendo una tasa de error del 31% de
Figura 2 Imágenes morfológicas T1 con contraste e imágenes paramétricas superpuestas de volumen sanguíneo cerebral
(VS) y permeabilidad (Ktrans ), respectivamente. A-B) Astrocitoma grado II en el lóbulo frontal izquerdo. C-D) Astrocitoma
grado III en el lóbulo temporal izquierdo. E-F) Astrocitoma grado
IV en el lóbulo temporal derecho. La flecha blanca indica la
localización del tumor.
tumores de grado III clasificados como de grado II y del 5%
de tumores de grado IV clasificados como grado II. Individualmente, el valor promedio de VS fue el parámetro que
mejor clasificó, obteniendo una tasa de error del 39% de
tumores de grado III clasificados como de grado II y del 13%
de tumores de grado IV clasificados como grado II.
En las curvas ROC se obtuvieron áreas mayores del 90%
para todos los parámetros estadísticamente significativos
(fig. 3). A partir de estas curvas se obtuvieron también
los valores correspondientes de sensibilidad, especificidad
y los puntos de corte óptimos para cada variable (tabla 3).
En todos los casos se alcanzaron valores de sensibilidad y
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Tumor
Peritumoral
Grado II
Ktrans
kep
ve
vp
TTM
VS
FS
DKtrans
Dkep
Dve
Dvp
DTTM
DVS
DFS
CKtrans
Ckep
Cve
Cvp
CTTM
CVS
CFS
0,01
1,92
0,004
0,001
13,7
0,01
0,003
0,03
46,8
0,002
0,000
2,3
0,004
0,001
21,5
41,9
17,2
11,4
11,1
10,6
7,4
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
Grado III
0,01
4,14
0,001
0,001
2,6
0,00
0,001
0,03
140,6
0,001
0,001
1,9
0,001
0,000
22,6
40,0
22,0
20,3
18,1
16,5
8,2
0,12
5,08
0,004
0,002
21,0
0,02
0,006
0,17
6,5
0,005
0,001
6,9
0,014
0,004
20,3
15,7
16,1
20,8
13,5
6,1
9,0
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
Grado IV
0,13
7,60
0,003
0,004
18,6
0,02
0,004
0,14
8,3
0,003
0,002
10,5
0,011
0,003
28,8
30,5
27,0
27,3
12,0
2,9
10,7
0,17
7,59
0,028
0,002
15,5
0,04
0,009
0,22
58,8
1,020
0,001
4,2
0,021
0,005
14,3
50,1
23,4
9,7
15,5
6,7
6,2
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
0,14
15,53
0,118
0,004
4,2
0,02
0,004
0,11
305,7
6,063
0,002
3,2
0,0127
0,002
15,6
126,4
90,1
9,7
12,8
3,7
5,0
Valor de p
Grado II
0,004**
0,456
0,683
0,500
0,110
< 0,001*
< 0,001**
< 0,001*
0,823
0,762
0,466
0,125
< 0,001*
< 0,001**
0,475
0,617
0,943
0,162
0,648
0,279
0,460
0,01
1,59
0,003
0,001
13,4
0,01
0,003
0,03
105,4
0,001
0,000
2,6
0,005
0,001
23,5
41,5
10,0
4,6
4,5
4,3
3,9
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
Grado III
0,01
4,64
0,002
0,002
2,8
0,00
0,001
0,03
338,7
0,001
0,001
3,6
0,002
0,000
24,7
55,5
11,6
2,2
2,6
2,1
1,9
0,02
4,01
0,003
0,002
18,5
0,01
0,003
0,04
4,3
0,001
0,000
4,1
0,004
0,001
9,5
20,3
5,2
5,4
5,9
3,8
4,5
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
Grado IV
0,02
8,94
0,002
0,003
13,3
0,01
0,001
0,05
8,1
0,001
0,001
6,4
0,002
0,001
4,7
19,5
3,7
4,4
6,9
1,1
1,7
0,02
2,43
0,004
0,001
14,3
0,01
0,003
0,04
13,9
0007
0,000
2,6
0,006
0,001
20,4
26,5
21,2
5,5
10,1
4,8
5,6
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
Valor de p
0,05
7,24
0,003
0,001
3,0
0,01
0,002
0,06
68,8
0,030
0,001
1,6
0,005
0,001
26,1
31,1
44,5
5,1
18,4
3,4
4,5
0,575
0,708
0,557
0,265
0,093
0,323
0,508
0,675
0,182
0,697
0,996
0,410
0,240
0,163
0,291
0,399
0,343
0,862
0,468
0,546
0,375
La heterogeneidad del flujo sanguíneo en astrocitomas
Tabla 1 Resultados del estudio de los parámetros de perfusión, la desviación típica y la curtosis comparando grados para el volumen tumoral y peritumoral utilizando el
histograma completo (media ± desviación típica)
FS: flujo sanguíneo; kep : coeficiente de lavado; Ktrans : coeficiente de transferencia; TTM: tiempo de tránsito medio; ve : volumen intersticial; vp : volumen vascular; VS: volumen sanguíneo.
D y C indican los estadísticos desviación típica y curtosis, respectivamente. Unidades: Ktrans , kep , FS (seg−1 ), TTM (segundos), ve , vp , VS (tanto por uno, sin unidades).
* Diferencias significativas entre grado II y III, y entre grado II y IV
** Diferencias significativas entre grado II y IV.
333
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334
Tabla 2 Resultados del estudio de los parámetros de perfusión y la desviación típica comparando grados para el volumen tumoral y peritumoral utilizando el 10% máximo
(media ± desviación típica)
Tumor
Grado II
trans
K
kep
ve
vp
TTM
VS
FS
DKtrans
Dkep
Dve
Dvp
DTTM
DVS
DFS
0,12
16,2
0,008
0,001
18,4
0,02
0,006
0,05
3,0
0,002
0,000
2,7
0,00
0,001
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
Grado III
0,21
38,0
0,004
0,002
5,1
0,02
0,004
0,06
4,6
0,002
0,001
4,6
0,00
0,001
0,47
15,3
0,014
0,005
34,9
0,05
0,014
0,15
3,1
0,001
0,001
4,8
0,01
0,003
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
Peritumoral
Grado IV
0,41
19,0
0,007
0,009
37,3
0,04
0,009
0,11
6,1
0,010
0,002
4,1
0,01
0,003
0,65
38,7
0,023
0,004
24,4
0,08
0,018
0,21
18,1
0,013
0,001
4,5
0,02
0,004
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
Valor de p
0,36
136,6
0,016
0,007
11,1
0,04
0,008
0,16
76,4
0,045
0,002
2,9
0,02
0,002
**
< 0,001
0,736
0,008**
0,424
0,096
0,001*
< 0,001**
0,003**
0,661
0,694
0,495
0,284
0,008*
0,002**
Grado II
0,06
6,1
0,006
0,002
19,3
0,02
0,005
0,06
3,7
0,001
0,000
2,3
0,003
0,001
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
Grado III
0,07
14,2
0,004
0,003
11,5
0,01
0,002
0,07
7,0
0,002
0,000
4,3
0,002
0,001
0,12
9,2
0,006
0,002
26,6
0,02
0,005
0,04
2,3
0,001
0,000
3,3
0,002
0,001
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
Grado IV
0,14
18,0
0,004
0,004
26,8
0,01
0,002
0,05
6,0
0,001
0,000
5,6
0,002
0,001
0,11
6,8
0,010
0,001
18,8
0,02
0,006
0,06
2,8
0,017
0,000
2,5
0,004
0,001
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
±
Valor de p
0,17
13,4
0,021
0,003
5,5
0,02
0,003
0,08
6,2
0,091
0,001
3,3
0,008
0,002
0,573
0,856
0,627
0,658
0,214
0,271
0,286
0,744
0,867
0,720
0,918
0,792
0,564
0,418
FS: flujo sanguíneo; kep : coeficiente de lavado; Ktrans : coeficiente de transferencia; TTM: tiempo de tránsito medio; ve : volumen intersticial; vp : volumen vascular; VS: volumen sanguíneo.
D indica el estadístico desviación típica. Unidades: Ktrans , kep , FS (seg−1 ), TTM (segundos), ve , vp , VS (tanto por uno, sin unidades).
* Diferencias significativas entre grado II y III, y entre grado II y IV.
** Diferencias significativas entre grado II y IV.
A.J. Revert Ventura et al
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La heterogeneidad del flujo sanguíneo en astrocitomas
A
1,0
335
especificidad por encima del 80%. La desviación típica de
FS fue la mayor rentabilidad diagnóstica para separar entre
tumores de alto (III y IV) y bajo grado (II).
0,8
Sensibilidad
Discusión
0,6
0,4
0,2
Media_Ktrans (Área=0,945)
Media_FSC (Área=0,947)
Media_VSC (Área=0,922)
Línea de referencia
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1-Especificidad
B
1,0
Sensibilidad
0,8
0,6
0,4
0,2
Desviacion_Ktrans (Área=0,941)
Desviacion_FSC (Área=0,9739)
Desviacion_VSC (Área=0,947)
Línea de referencia
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1-Especificidad
Figura 3 Curvas ROC para el diagnóstico de los astrocitomas
de alto grado (III y IV). A) Modelo diagnóstico para la media del
VS, FS y Ktrans . B) Modelo para la desviación típica de VS, FS y
Ktrans .
Tabla 3 Puntos de corte y valores de sensibilidad y especificidad correspondientes obtenidos a partir de las curvas
ROC del VS, FS, Ktrans y sus desviaciones típicas
Punto de corte Sensibilidad (%) Especificidad (%)
VS
FS
Ktrans
D VS
D FS
D Ktrans
0,013
0,0035
0,027
0,0065
0,0018
0,08
86
88
82
90
90
82
90
90
80
90
100
80
FS: flujo sanguíneo; Ktrans : coeficiente de transferencia; VS:
volumen sanguíneo.
Unidades: VS (tanto por uno, sin unidades), FS y Ktrans (seg−1 ).
D indica el estadístico desviación típica.
En nuestra serie, la cuantificación de los valores promedio
de los parámetros de perfusión del modelo monocompartimental, VS y FS, y del farmacocinético, Ktrans , obtenidos en
el volumen tumoral, permitieron separar estadísticamente
los grados. Estos resultados están en consonancia con otros
trabajos5,10---12 , en los que obtienen una buena correlación
entre los valores de VSCr y Ktrans con el grado tumoral. A
diferencia de estos, y con la finalidad de aumentar la información que se recoge de los parámetros de perfusión, hemos
utilizado la cuantificación del volumen tumoral y los análisis del histograma frente al método habitual de las ROI
normalizadas a la sustancia blanca sana. Sin embargo, si
comparamos las curvas ROC que hemos obtenido, con las
publicadas en los trabajos, que solo han usado el valor relativo de las áreas de interés para realizar la clasificación12 , el
análisis del volumen tumoral completo no ha repercutido en
una mejora sustancial de los resultados para la clasificación
de los tumores. Este resultado, aún empleando todo el volumen de los cortes donde está la lesión, es similar al obtenido
en el trabajo de Law et al.17 aunque ellos utilizan un corte
único y comparan las ROI individuales frente al histograma
completo de la región tumoral de ese corte.
Las diferencias significativas se obtuvieron entre los
tumores de grado II y los otros 2 grados. De esto se desprende que con una agrupación de los casos en grado bajo
(II) y grado alto (III y IV), como se ha realizado en otros
trabajos5 , estas diferencias se habrían mantenido o incluso
acentuado.
Anatomopatológicamente, los astrocitomas son tumores
infiltrantes, por lo que en las regiones peritumorales hay
invasión neoplásica en grado variable, con neoformación
vascular de estructuras endoteliales con una distribución
heterogénea y una mayor permeabilidad. Estos cambios
histológicos tienen su representación en los estudios de perfusión y pueden ser útiles para clasificarlos. Al contrario
de lo esperado, los datos de perfusión que se obtuvieron
en las regiones peritumorales no permitieron diferenciar las
lesiones de forma estadísticamente significativa, aunque sí
mostraron una tendencia a estar más elevados conforme
aumenta el grado tumoral. Pocos trabajos han evaluado el
área peritumoral para clasificar por grados los astrocitomas, presentando además resultados dispares. Young et al.20
demostraron que el análisis del histograma de VS y FS del
área peritumoral es superior a las medidas obtenidas en
el área tumoral y en el área total, incluyendo tumoral y
peritumoral. Eso sí, definen el área peritumoral, de forma
semiautomatizada, como la expansión del área tumoral con
un radio de 6 píxeles, con lo que quedan incluidas en la
región vasos fisiológicos y la sustancia gris, lo que incrementaría el rango de los valores. Otros autores, al igual que
en nuestro trabajo, no encuentran diferencias que permitan
clasificarlos utilizando la región peritumoral4 . En cambio, sí
que se ha demostrado que el estudio del área peritumoral es
útil para diferenciar entre los tumores gliales de alto grado
y las lesiones metastásicas4,5,21 .
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336
En nuestra serie, la DT de los parámetros de perfusión de
los 2 modelos utilizados permitió clasificar los grados tumorales. El uso de la DT como descriptor de la heterogeneidad y
la gradación tumoral está sujeto a limitaciones relacionadas
con el tamaño de la muestra. Esto es, en los tumores de alto
grado, si la región de estudio seleccionada tiene un tamaño
pequeño, la DT puede ser también pequeña, mientras que
utilizando todo el volumen tumoral para la obtención de los
datos se dispondría de una desviación mayor, que reflejaría
la dispersión de los valores. Por otro lado, esta decisión minimiza el peso de los datos más altos, que son los que estarían
relacionados con la proliferación vascular y el alto grado
tumoral. Hemos observado que la DT de VS, FS y Ktrans permitían separar estadísticamente los grados tumorales. De
hecho, la desviación de FS proporciona los mayores índices de sensibilidad y especificidad para separar entre los
tumores de alto y bajo grado, comparando incluso con
los valores medios de VS, FS y Ktrans . El otro descriptor
estadístico que hemos usado, la curtosis, no permitió clasificar los grados tumorales en la región tumoral para ninguno
de los parámetros de perfusión.
Otros trabajos también han abordado la heterogeneidad
de los parámetros de perfusión monocompartimental con
el objetivo de establecer el grado de los astrocitomas. Por
ejemplo, Law et al. usaron el análisis de los histogramas de
los mapas de VSC en los gliomas para determinar su eficacia en la gradación17 . Al igual que en nuestro trabajo, la
DT tuvo una correlación con el grado de los tumores, pero
no la curtosis. Aunque en ambos trabajos se ha explorado
la utilidad de la DT y la curtosis de los histogramas de los
parámetros de perfusión para la gradación, hay diferencias
metodológicas que incluyen el modelo de perfusión usado,
la definición de las ROI y el área o volumen desde donde
se han extraído los datos. Lupo et al. estudiaron la heterogeneidad de los parámetros de perfusión en diferentes
regiones, pero solo en los gliomas de alto grado (III y IV),
utilizando el pico máximo del histograma y el porcentaje
de recuperación con el modelo monocompartimental15 . En
su trabajo, la distribución espacial de la microvascularización tumoral medida mediante la perfusión con RM mostró
una considerable heterogeneidad dentro de las regiones y
para cada uno de los 2 grados tumorales. Tanto en estos
artículos, como en los resultados de nuestro trabajo, se
constata que la medida de la heterogeneidad de los valores de perfusión de los astrocitomas refleja su polimorfismo
histológico, lo que contribuye a obtener su gradación prequirúrgica y abre la posibilidad de que se pueda usar en el
seguimiento de los pacientes para valorar las modificaciones
que se produzcan en la heterogeneidad tras los tratamientos
antiangiogénicos.
En el estudio del 10% de valores máximos se obtienen
diferencias significativas en los mismos parámetros que en
el estudio del histograma total. Los resultados en cuanto a
significación no varían sustancialmente, aunque el ve pasaba
a presentar diferencias significativas. Estos resultados están
en consonancia con otros trabajos, en los que se observaba, en el modelo farmacocinético de primer paso, un
incremento de ve significativo correlacionado con Ktrans a
medida que éste aumentaba22 . Esta característica puede
explicar que ve presenta significación estadística cuando el
análisis se focaliza en las regiones con mayor valor de VS
y Ktrans .
A.J. Revert Ventura et al
Habitualmente, el análisis de la permeabilidad de los
vasos tumorales representada por Ktrans se realiza utilizando la técnica dinámica con contraste potenciada en
T1 (DCE-T1), considerada como la técnica de referencia.
No obstante, en varios trabajos se ha descrito la utilización de la secuencia dinámica potenciada en T2*23---25 .
Nuestra secuencia permite ajustar los cálculos farmacocinéticos usualmente empleados con potenciaciones T1 dada
su calidad de resolución temporal (2,4 s), muestreo total
(90 s) y estandarización de la relación intensidad de señalconcentración. Cabe señalar, no obstante, que con un
tiempo de adquisición corto, de menos de 2 min, es posible
que no se cuantifiquen correctamente las fases más lentas
de la extravasación y el lavado.
Son varias las limitaciones de nuestro trabajo. El número
de casos incluidos en el estudio es relativamente pequeño,
aunque es similar al de otros trabajos focalizados en la gradación de los astrocitomas. El grupo más representado en
nuestra serie es el de grado IV (64%) y, por el contrario,
está escasamente representado el grado II (16%). No obstante, pensamos que la distribución de los grados permite
analizar las diferencias con confianza. Otra limitación es la
que se desprende del método utilizado para la gradación
de los tumores, como es el diagnóstico anatomopatológico.
Se sabe que los astrocitomas pueden tener grados diferentes en regiones distintas del tumor, por lo que la muestra
utilizada para el diagnóstico anatomopatológico puede no
ser representativa de la totalidad. En nuestra serie, el diagnóstico se obtuvo mediante biopsia en el 41% de los casos.
Este patrón de referencia pudo haber introducido un sesgo
en los resultados por un muestreo parcial de la tumoración frente al análisis por imagen in vivo de la perfusión
del volumen tumoral total. Sin embargo, es muy probable que este sesgo no afecte de forma significativa a los
resultados en toda la muestra de este trabajo. De otra
parte, los mapas paramétricos de perfusión obtenidos sobre
los volúmenes completos permitirían focalizar la biopsia en
aquellas regiones con mayor probabilidad de presentar alto
grado. Otro matiz a considerar es la elección de la función de entrada. Hay trabajos que usan como función de
entrada vascular una función fija estándar o incluso la de una
vena10,26 . Hemos empleado como función individualizada la
arteria cerebral media, ya que es un vaso que se identifica en todos los estudios. Cabe mencionar que en los
pacientes con tumores localizados en los lóbulos occipitales dependientes de la circulación posterior, puede haber
introducido un sesgo. Por último, los datos se han obtenido basándonos en nuestra definición de región tumoral
y peritumoral, las cuales pueden solaparse en la realidad
y sesgar los resultados. De hecho, la definición de área
peritumoral está sujeta a controversia y varía de un estudio a otro. Independientemente de cómo se definan las
áreas, los verdaderos límites de los tumores de alto grado
no quedan confinados en las regiones de realce de contraste
intravenoso27 , ni dentro de las áreas de alteración de señal3 ,
sino que se extienden a regiones aparentemente sanas en la
imagen.
En conclusión, los parámetros cuantitativos obtenidos
utilizando el volumen de datos en la región tumoral con el
modelo monocompartimental, el VS y el FS, y el obtenido
en el modelo farmacocinético, Ktrans , son útiles para clasificar en grados a los astrocitomas. En cambio, los resultados
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La heterogeneidad del flujo sanguíneo en astrocitomas
en la región peritumoral no lo son, aunque muestran una
tendencia a estar elevados, reflejando la alteración provocada por la infiltración neoplásica. La heterogeneidad,
representada por la desviación típica, también permite su
clasificación, siendo además la DT del FS el parámetro que
con mayor sensibilidad y especificidad separa entre bajo y
alto grado tumoral. El análisis discriminante multiparamétrico mejoró la capacidad de clasificación de los tumores,
aunque no de una forma significativa. La información que
aportan los estudios de perfusión con RM para la gradación
de los astrocitomas es útil, pero tiene un valor limitado.
Sin embargo, probablemente representan otros aspectos de
la fisiología de los tumores que sean válidos para predecir
el pronóstico y la agresividad y sirvan para monitorizar la
respuesta de estos tumores a los tratamientos.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las
normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y
la Declaración de Helsinki.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores han obtenido el consentimiento informado de los
pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Autorías
1. Responsable de la integridad del estudio: AJRV, RSR,
LMB, YPC, JJF y CGM.
2. Concepción del estudio: AJRV.
3. Diseño del estudio: AJRV, RSR y LMB.
4. Obtención de los datos: AJRV, YPC, JJF y CGM.
5. Análisis e interpretación de los datos: AJRV, RSR y LMB.
6. Tratamiento estadístico: RSR y LMB.
7. Búsqueda bibliográfica: AJRV.
8. Redacción del trabajo: AJRV, RSR y LMB.
9. Revisión crítica: AJRV, RSR, LMB, YPC, JJF y CGM.
10. Aprobación de la versión final: AJRV y RSR.
Conflicto de intereses
337
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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