Comité Cientí fico

Organizado por:
Comité Cientí fico
Prof.
Prof.
Prof.
Prof.
Prof.
Lina Badimon
Antonio Coca
Pedro Conthe
Ramón Gomis
Josep Redón
00.primeras.qxd:00.primeras 29/09/09 13:57 Página 1
Organizado por:
Comité Cientí fico
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Lina Badimon
Antonio Coca
Pedro Conthe
Ramón Gomis
Josep Redón
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Resúmenes elaborados por:
Dr. Pedro Pablo Casado
Servicio de Medicina Interna.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Dra. Esther Gargallo
Servicio de Medicina Interna.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
© De los textos: los autores, 2009
Coordinación editorial:
Avda. de Concha Espina, nº 9, 1º Dcha
28016 Madrid
e-mail: [email protected]
www.jarpyo.es
Patrocinado por:
ISBN: 978-84-96549-80-7
Depósito Legal:
SVP: 36/09-L-CM
Reservados todos los derechos de edición. Se prohí be la reproducción total o parcial
de los artí culos, material fotográfico, dibujos o cuadros contenidos en el presente
libro, ya sea por medio mecánico, de fotocopia o sistema de grabación, sin la
autorización por escrito de los titulares del Copyright.
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Í ndice
• Pasado, presente y futuro de las asociaciones de
antihipertensivos en el control de la Hipertensión Arterial
5
Dr. Antonio Coca (Barcelona, España).
Coordinador del Comité Cientí fico
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTEMÁTICO DEL
HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿ HACIA LA “ POLYPILL” ?
Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona), Dr. Pedro Aranda (Málaga)
• ¿ Qué combinación de antihipertensivos seleccionar
inicialmente en el hipertenso de alto riesgo?
13
Dr. Bernard Waeber (Lausanne, Suiza)
• Combinaciones a dosis fijas:
Olmesartan + Amlodipino
20
Dr. Bernard Waeber (Lausanne, Suiza)
• Combinaciones de aspirinas y antihipertensivos:
¿ Por qué, cuándo y cómo usarlas?
28
Dr. Alberto Zanchetti (Milán, Italia)
• ¿ Qué dicen las guí as clí nicas sobre la terapia
sistemática con antihipertensivos y estatinas?
34
Dr. Giuseppe Mancia (Monza, Italia)
• Guí as HTA: ¿ qué más nos ofrecen las asociaciones
y en qué pacientes?
39
Dr. Josep Redón (Valencia, España)
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:
UNA DIANA TERAPÉUTICA EN CONSTANTE EVOLUCIÓ
N
Moderadores: Dr. Josep Redón (Valencia), Dr. Vicente Lahera (Madrid)
• Inhibición de la ECA frente al bloqueo del receptor
AT1 de angiotensina: ¿ Es lo mismo?
46
Dr. Ronald Schmieder (Erlangen-Nürnberg, Alemania)
• Luces y sombras del bloqueo dual con inhibidores
de la enzima de conversión y antagonistas
de los receptores de angiotensina
53
Dr. José Maria Pascual (Sagunto, España)
• Nuevas ví as para el bloqueo del Sistema Renina
Angiotensina
Dr. Juan Tamargo (Madrid, España)
3
58
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SESIÓ
N ANTIAGREGACIÓ
N
Moderadores: Dra. Lina Badimon (Barcelona), Dr. Antonio Fernández-Ortiz
(Madrid)
• Trombosis cardiovascular: un área en evolución
66
• Limitaciones del tratamiento antitrombótico:
variabilidad y resistencia
74
Dra. Lina Badimon (Barcelona, España)
Dr. Antonio Fernández-Ortiz (Madrid, España)
• Tratamiento antiplaquetar en aterotrombosis:
presente y futuro
84
Dr. Josep Guindo (Sabadell, España)
SESIÓ
N DIABETES
Moderadores: Dr. Ramón Gomis (Barcelona), Dra. Anna Novials (Barcelona)
• Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento
de la diabetes mellitus tipo 2: ¿ Es mejor inhibir DDP-IV
o usar un análogo de GLP-1?
99
Dr. Manel Puig (Hospital Clí nic. Barcelona, España)
• ¿ Son útiles los fibratos y ARA-II en el tratamiento
de la retinopatí a diabética?”
114
Dr. Rafael Simó (Hospital Vall d’ Hebrón, Barcelona, España)
• Fortalezas y debilidades de las glitazonas
123
Dr. Ramón Gomis (Hospital Clí nic. Barcelona, España)
SESIÓ
N DE INSUFICIENCIA CARDÍ ACA
Moderadores: Dr. Pedro Conthe (Madrid), Dr. Francesc Formiga (Barcelona)
• ¿ Qué pueden aportar las pruebas de imagen al
diagnóstico en un paciente con sí ndrome clí nico
de insuficiencia cardiaca?
131
Dr. Francesc Carreras (Barcelona, España)
• ¿ Ha cambiado el conocimiento de insuficiencia
cardiaca diastólica el último año?:
de la fisiopatologí a a la clí nica. Tratamiento
actual de la insuficiencia cardiaca diastólica.
143
Dr. José Ramón González Juanatey (Santiago de Compostela,
España)
• ¿ Cómo conseguir que el teórico tratamiento
óptimo de un paciente con insuficiencia cardiaca
se cumpla realmente? Adherencia en el paciente
anciano con insuficiencia cardiaca.
Dr. Alfonso López Soto (Barcelona, España)
4
156
MEDICINA CARDIOVASCULAR 2009
Pasado, presente y futuro de las asociaciones
de antihipertensivos en el control
de la Hipertensión Arterial (HTA)
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Antonio Coca
Hospital Clínic. Barcelona, España.
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
La importancia del control de la Hipertensión Arterial (HTA) radica en la
asociación que presenta esta entidad con la morbimortalidad cardiovascular, impacto que es de mayor medida cuanto mayores son las cifras tensionales.
En la actualidad los dos pilares sobre los que se puede basar su tratamiento son la implementación sobre cambios en los hábitos de vida y la
administración de fármacos antihipertensivos. Paradójicamente el incumpli-
Fig. 1. Causas del inadecuado control de Presión Arterial según el criterio de
los facultativos médicos en el estudio CONTROL-PROJECT.
5
MEDICINA CARDIOVASCULAR 2009
Fig. 2. Evolución en el desarrollo de fármacos antihipertensivos.
miento por parte del paciente de estas dos medidas fueron las causas más
destacadas por los médicos para justificar el inadecuado control de la
Tensión Arterial por parte de sus pacientes, como reflejó el estudio CONTROL-PROJECT (Figura 1).
Desde la década de los 50 del siglo pasado han ido surgiendo diferentes
familias de fármacos antihipertensivos, este proceso no ha sido de sustitución, sino secuencial, dado que ningún grupo terapéutico ha logrado desplazar al resto por demostrar una eficacia francamente mayor o un beneficio sustancialmente diferencial. Esto ha provocado que a día de hoy se
disponga de múltiples alternativas farmacológicas para el tratamiento de
la HTA (Figura 2).
La HTA se encuentra en todo el recorrido de la historia natural de la enfermedad vascular influyendo de diferente forma en cada uno de sus estadíos,
y el manejo de estas diferentes etapas de la historia natural de la enfermedad
debe individualizarse (no debe tratarse de igual forma una HTA en fase preclínica, que cuando ya ha producido un daño de órgano diana o cuando ya
se ha presentado un evento clínico; habrá que individualizar para cada
paciente su situación clínica, los diferentes componentes de enfermedad y el
papel particular que supone la HTA en su caso para ajustar el tratamiento y
plantear unos objetivos terapéuticos particulares para cada sujeto).
6
Pasado, presente y futuro de las asociaciones
de antihipertensivos en el control de la Hipertensión Arterial
Las guías actuales de HTA (consensuadas por las Sociedades Europeas de
Hipertensión y de Cardiología en el 2007) al momento de iniciar el tratamiento antihipertensivo plantean la posibilidad de elegir la monoterapia
(preferentemente en sujetos con elevaciones ligeras de la Presión Arterial
con riesgo cardiovascular bajo o moderado en los que el objetivo terapéutico se fija en cifras tensionales por debajo de 140/90 mmHg) o comenzar directamente con una combinación farmacológica a dosis bajas (recomendado cuando se encuentran elevaciones marcadas de la Presión
Arterial o en pacientes con riesgo cardiovascular alto o muy alto que
marca un objetivo terapéutico de cifras tensionales por debajo de 130/80
mmHg).
Para entender en qué se asienta el potencial beneficio de las combinaciones terapéuticas en la HTA hay que entender la fisiopatogenia de esta entidad, pues a diferencia de los modelos animales en los que es una enfermedad con modelo etiológico puro, en el humano existen diferentes factores o mecanismos implicados en su génesis; el sistema renina-angiotensina,
el sistema nervioso simpático, factores implicados en el volumen intravascular como los iones, etc. Este concepto debe aplicarse para entender que
en un sujeto hipertenso suele predominar uno de estos mecanismos, pero
que también suele tener presentes los otros factores en menor cuantía. Este
solapamiento de mecanismos explica que ningún fármaco antihipertensivo
en monoterapia ha demostrado una eficacia superior al 40% en el control
de las cifras tensionales, presumiblemente por esta limitación de actuar
sobre sólo un mecanismo involucrado en la patogénesis de la HTA. Por el
contrario, al utilizar combinaciones, no sólo tenemos mayor probabilidad
de actuar sobre el mecanismo de génesis predominante para la HTA en
nuestro paciente, sino que además también influiremos con mayor frecuencia sobre esos otros factores que influyen en menor manera en la génesis
de la HTA, con un efecto global de mayor eficacia y control general de las
cifras tensionales.
Con todo lo mencionado podemos concluir en tres claves para la elección
de la mejor estrategia terapéutica en el paciente hipertenso:
A) Considerar la relevancia de la reducción de presión arterial “per se” en base al riesgo global del paciente:
Son abundantes las evidencias que han mostrado cómo, sobre pacientes
de muy elevado riesgo cardiovascular, mejoras en la presión arterial, aunque sean de escasa cuantía, reportan un amplio beneficio cardiovascular
(cuanto mayor es el riesgo cardiovascular mayor es el beneficio de una
misma reducción de presión arterial); sirva como ejemplo:
7
MEDICINA CARDIOVASCULAR 2009
- Estudio HOT: sobre pacientes diabéticos, se apreció que con una reducción de la presión arterial diastólica de tan sólo 4,1 mmHg se logró disminuir la morbilidad cardiovascular un 51% y la mortalidad cardiovascular un 66%.
- Estudio ADVANCE: sobre pacientes diabéticos, una reducción de la presión arterial sistólica de 5,6 mmHg logró una disminución del 9% en la
incidencia de las complicaciones micro y macrovasculares en el paciente diabético.
- Estudio PROGRESS: sobre pacientes con accidente cerebrovascular valorando la prevención secundaria, se observó cómo los pacientes que recibieron terapia antihipertensiva combinada tuvieron una reducción del
riesgo de nuevo ictus de un 43%, por tan sólo un 5% en los sujetos con
monoterapia; la diferencia entre ambos grupos radicó en la reducción
de las cifras tensionales obtenidas, 12,3/5,0 mmHg en combinación por
tan sólo 4,9/2,8 mmHg en monoterapia.
De forma añadida debe comentarse que en la mayoría de los estudios realizados sobre pacientes de elevado riesgo cardiovascular para el control
de la tensión arterial se ha precisado recurrir a la terapia combinada para
intentar alcanzar cifras tensionales dianas, sin lograrlo aún así en la mayoría de los casos, como ilustra la Figura 3, donde se resumen diferentes
estudios realizados sobre pacientes diabéticos y el número de fármacos
antihipertensivos utilizados, con una media de 2,8.
De forma individualizada en España se puede apreciar un aumento progresivo sobre el óptimo control de los pacientes hipertensos desde 1995,
que es paralelo al incremento del uso de terapia combinada en su tratamiento (Figura 4).
B) Considerar el efecto de los fármacos sobre la lesión silente
y los factores de riesgo cardiovasculares asociados en el
hipertenso:
Éste es un apartado en el que habría que individualizar potenciales indicaciones según cada situación clínica:
- Hipertrofia ventricular izquierda (HVI): los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona y los calcio-antagonistas son los
que tienen más potencial para poder regresar la HVI patológica en los
pacientes hipertensos.
- Cambios en el grosor íntima-media carotídeo: el estudio ELSA mostró
cómo era mayor la reducción de este grosor con los calcio-antagonistas
comparado con los betabloqueantes.
8
Pasado, presente y futuro de las asociaciones
de antihipertensivos en el control de la Hipertensión Arterial
Fig. 3.
Fig. 4.
9
MEDICINA CARDIOVASCULAR 2009
Fig. 5.
- Los ARA-II (antagonistas del receptor de angiotensina-II) logran un mayor
remodelado de las arterias de resistencia y, por tanto, mejoran en
mayor medida la función endotelial respecto a los betabloqueantes.
- Otro de los beneficios sobre lesión silente que se encontró sobre los fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina lo evidenció el
estudio IRMA-2, en el cual las dosis altas de un ARA-II lograron prevenir la progresión de microalbuminuria hacia proteinuria en más de un
70% respecto al placebo.
- Un reciente meta-análisis ha evidenciado la influencia de los diferentes fármacos antihipertensivos sobre posible desarrollo de diabetes mellitus
(Figura 5), siendo los ARA-II, IECAs protectores; los calcio-antagonistas
tienen un efecto neutro mientras que los betabloqueantes y los diuréticos muestran una tendencia a favorecer su desarrollo.
Todas las mostradas hasta ahora son evidencias acerca del beneficio espec í fico de fármacos aislados sobre situaciones clínicas individualizadas,
pero también existen evidencias similares al respecto de combinaciones de
fármacos antihipertensivos:
- Estudio ONTARGET: en el cual no se objetivó beneficio sobre un objetivo
primario compuesto por mortalidad cardiovascular, IAM, ictus y hospi-
10
Pasado, presente y futuro de las asociaciones
de antihipertensivos en el control de la Hipertensión Arterial
Fig. 6.
talización por ICC por el tratamiento combinado de ARA-II más IECA
respecto al IECA solo.
- La asociación de IECA más calcio-antagonistas resultó menos diabetogénica (menor incidencia de desarrollo de diabetes mellitus) que ARA-II
más diurético en un estudio con escaso número de sujetos (Backris et al.
Diabetes Care 2006;29:2592-2597).
- En el estudio ASCOTT la asociación de IECA más calcio antagonistas presentó mejores resultados en multitud de parámetros con respecto a la
asociación de betabloqueantes y diuréticos.
- En el estudio ACCOMPLISH la asociación de IECA más calcio-antagonistas redujo en un 20% la tasa de eventos cardiovasculares respecto a la
asociación de IECA más diurético (Figura 6).
C) Considera el uso de asociaciones fijas en un único comprimido para mejorar el cumplimiento y el control de la presión
arterial:
Hay pocos datos al respecto, pero las evidencias existentes apuntan que
se logra un mejor cumplimiento terapéutico y un mayor grado de control
11
MEDICINA CARDIOVASCULAR 2009
Fig. 7.
de la presión arterial cuando se utilizan combinaciones fijas en vez de asociaciones libres (Figura 7), con una reducción del riesgo de incumplimiento terapéutico hasta del 24% con la utilización de las asociaciones fijas.
Como reflexión final podemos destacar los siguientes puntos:
- En la mayoría de los pacientes hipertensos se va a requerir una terapia
combinada para lograr alcanzar un óptimo control tensional y llegar a
cifras diana.
- En los pacientes en los cuales la PA basal sea muy elevada o en aquellos
con alto riesgo cardiovascular es recomendable iniciar tratamiento
directamente con terapia combinada (recogido en las recomendaciones
de las guías de práctica clínica actualizadas).
- Las combinaciones fijas en un solo comprimido de dos fármacos antihipertensivos mejoran el cumplimiento terapéutico y la persistencia a
largo plazo.
12
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL
SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO
RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”
Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona)
Dr. Pedro Aranda (Málaga)
¿Qué combinación de antihipertensivos seleccionar
inicialmente en el hipertenso de alto riesgo?
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Bernard Waeber
Hospital Universitario Baudios. Lausanne, Suiza.
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
En los últimos años se ha defendido la introducción cada vez más precoz
de la asociación de fármacos antihipertensivos dada la dificultad del control de la presión arterial. Esta tendencia ha llevado a que las guías de
práctica clínica actuales sobre hipertensión arterial (HTA) recomienden iniciar directamente tratamiento combinado en aquellos pacientes considerados de alto riesgo (en los cuales las cifras tensionales deseadas van a ser
más bajas de lo habitual) o en aquellos sujetos en los cuales al diagnosticarse la HTA presenten unas cifras de presión arterial considerablemente
elevadas (al considerar que la monoterapia va a ser incapaz de lograr
objetivos terapéuticos).
A este respecto, el algoritmo consensuado de tratamiento entre las
Sociedades Americana y Europea de HTA establecen una serie de asociaciones como recomendadas (Figura 1), en la cual destaca el nombramiento como combinación no deseada la de betabloqueantes con diuréticos
ante la potencialidad de alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado.
A la hora de especificar qué combinación de las mostradas sería la idónea
para prescribir de inicio debemos analizar una serie de factores.
Eficacia antihipertensiva:
Sobre este tema no sirve utilizar los datos conocidos sobre capacidad de
efecto antihipertensivo de cada compuesto, sino que deben utilizarse trabajos que comparen directamente dos combinaciones a dosis fijas diferentes, y trabajos de esta índole son escasos.
En la literatura encontramos algunos trabajos que intentan representar la
práctica cotidiana cuando añadimos un fármaco antihipertensivo a un tratamiento ya previo (véase como ejemplo la Figura 2, en la que se aprecia
las reducciones que se logran de presión arterial cuando se añade candesartán, bien en monoterapia o añadido a un tratamiento antihipertensivo
13
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO
DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Fig. 1.
Fig. 2.
14
¿ Qué combinación de antihipertensivos seleccionar
inicialmente en el hipertenso de alto riesgo?
Fig. 3.
previo). Ésta es una forma de apreciar la potencia antihipertensiva de una
asociación, pero sigue sin ser la ideal.
Un estudio interesante a este respecto es el estudio ACCOMPLISH, realizado
sobre pacientes con HTA y elevado riesgo cardiovascular, en el cual se randomizaba al sujeto a dos brazos de tratamiento; uno de amlodipino más
benazeprilo y el otro con benazeprilo más hidroclorotiazida, incrementándose las dosis de forma sucesiva hasta que se lograba un óptimo control tensional como se muestra en la Figura 3. El grado de control que lograron ambas
combinaciones fue muy similar (78,5% con la combinación IECA/Diu por un
81,7% con ACA/IECA). Uno de los problemas a la hora de intentar analizar
los resultados fue el alto porcentaje de pacientes en los que fue necesario añadir uno o más fármacos antihipertensivos fuera de las combinaciones iniciales
para lograr alcanzar las cifras diana, lo cual limita la capacidad de conocer
la eficacia antihipertensiva de cada una de estas combinaciones.
Discernir que combinación de antihipertensivos puede ser la más eficaz es
una labor de tremenda complejidad, no sólo depende del mecanismo de
acción de los fármacos, sino del sujeto al que se administran, dado que la
fisiopatología de la HTA tiene una génesis múltiple en la que intervienen
diferentes elementos, y en cada persona estos elementos se presentan en
proporciones diferentes. Esta situación de individualidad y complejidad es
15
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO
DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Fig. 4.
imposible de recoger en ensayos clínicos, por lo que siempre debe recordarse la necesidad de individualizar para cada caso.
Tolerabilidad:
La combinación de diferentes fármacos antihipertensivos utilizando dosis
más bajas suele reducir la incidencia de eventos adversos. El problema es
que los efectos secundarios son difíciles de predecir en cada paciente,
podemos tener aproximaciones de efectos secundarios frecuentes con ciertas combinaciones (como ejemplo la Figura 4 ilustra la frecuencia de efectos secundarios que se observaron en el estudio ASCOT con las asociaciones de amlodipino/perindopril y atenolol/tiazida).
El inconveniente de no predecir estos eventos secundarios fuerza a que, al
igual que como ocurría al respecto de la eficacia hipotensora, debamos individualizar para cada paciente una combinación farmacológica y modificarla
en el caso de que fuera preciso por los efectos secundarios debidos a la misma.
Efectos metabólicos:
A este respecto es de especial interés los datos recientes que han relacionado como ciertos grupos farmacológicos de antihipertensivos pueden
16
¿ Qué combinación de antihipertensivos seleccionar
inicialmente en el hipertenso de alto riesgo?
Fig. 5.
favorecer el desarrollo de Diabetes Mellitus u otras alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, en concreto con un amplio meta-análisis se apreció como los calcioantagonistas presentaban un efecto neutro, mientras
que beta-bloqueantes y diuréticos (tiazídicos) favorecían el desarrollo de
la DM, por el contrario los IECA y ARA-II parecían presentar un efecto
protector para el desarrollo de la misma (en las figuras 5 y 6 se aprecia
cómo los beta-bloqueantes indujeron un mayor desarrollo de diabetes en
el estudio ASCOT con respecto al calcio-antagonistas, y como la combinación de valsartán más hidroclorotiazida supuso un menor riesgo de desarrollo de diabetes respecto al grupo que recibió tratamiento con amlodipino más hidroclorotiazida en el estudio VALUE).
Estos datos son los que justifican que en la actualidad no se recomiende la
asociación de beta-bloqueantes junto con diuréticos, principalmente en
pacientes con riesgo de desarrollar una Diabetes Mellitus (obesos, síndrome metabólico, etc.).
Los datos obtenidos hasta la actualidad parecen mostrar que la asociación
de ARA-II o IECA junto con diuréticos no debe incluirse en este grupo de
riesgo para desarrollar DM, y la justificación parece encontrarse en que
los bloqueadores del Sistema Renina-Angiotensina compensan la hipokaliemia que inducen los diuréticos, el cual parece ser uno de los principales
causantes de desarrollar diabetes por este grupo farmacológico.
17
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO
DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Fig. 6.
Fig. 7.
18
¿ Qué combinación de antihipertensivos seleccionar
inicialmente en el hipertenso de alto riesgo?
Asociación a factores de riesgo cardiovascular, lesión de
órgano diana y condiciones clínicas asociadas:
Las guías de práctica clínica nos ayudan en este aspecto, ya que se destacan múltiples indicaciones específicas para cada fármaco antihipertensivo en dependencia de la situación clínica asociada (beta-bloqueantes en
la IC, postIAM, embarazo ... calcio-antagonistas en la angina de pecho,
población de color..., diuréticos en IC, hipertensos de raza negra... IECA
en IC, nefropatía..., etc.).
Disponemos, no obstante, de datos de algunos estudios que nos pueden
ayudar al respecto.
En el estudio ASCOT, realizado sobre pacientes hipertensos, la combinación
de amlodipino más perindopril demostró una menor tasa de eventos cardiovasculares respecto a la combinación de atenolol más tiazida (Figura 7).
En el estudio ACCOMPLISH (sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular), a pesar de que las dos combinaciones terapéuticas demostraron un
control tensional parecido, con la combinación ACA/IECA se logró una
franca reducción de los eventos cardiovasculares respecto a la combinación formada por IECA/Diurético.
La combinación de IECA y ARA-II (bloqueo dual) no ha demostrado mayor
beneficio respecto a la monoterapia en paciente de alto riesgo tal y como
demostró el estudio ONTARGET a costa, sin embargo, de un incremento de
los efectos secundarios, siendo los renales los de mayor trascendencia.
A forma de conclusión podemos afirmar que encontrar una óptima combinación farmacológica es de gran complejidad, por una parte por la falta
de estudios que amplíen los datos disponibles (como comentamos inicialmente la tendencia a indicar combinaciones terapéuticas desde el comienzo del tratamiento es relativamente reciente) y, por otra parte, por la necesidad de individualizar para cada paciente una de las posibles combinaciones existentes.
Podrían darse multitud de indicaciones, pero con intento de sintetizar y sin
la intención de establecer un protocolo rígido, a la luz de las evidencias
obtenidas hasta el momento, si se deseara iniciar un tratamiento antihipertensivo combinado parecería razonable hacerlo con un bloqueador
del SRAA (IECA o ARA) y añadirle o bien un calcio-antagonista o un diurético tiazídico. En segunda línea, si no lográramos alcanzar el objetivo
terapéutico se deberían asociar los tres fármacos, dejando en una tercera
línea hipotética de tratamiento la utilización de beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes, diuréticos del asa, ahorradores de potasio, etc.
19
Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona)
Dr. Pedro Aranda (Málaga)
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL
SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO
RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”
Combinaciones a dosis fijas:
Olmesartán + Amlodipino
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Bernard Waeber
Hospital Universitario Baudios. Lausanne, Suiza.
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
Las guías clínicas actuales para manejo de la hipertensión arterial (HTA)
recogen la idoneidad del tratamiento combinado para ciertas circunstancias, indicándose cada vez de forma más precoz ante la constatación de
su necesidad para un óptimo control sobre los pacientes hipertensos.
Dentro de las opciones válidas propuestas por estas guías (especial mención para la guía consensuada por las Sociedades Europea y Americana
de HTA del 2007) se encuentra la asociación calcio-antagonistas o bloqueadores de los canales del calcio (ACA) con bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARA-II).
De forma individualizada estos dos grupos farmacológicos presentan ciertas condiciones o situaciones que favorecen o refuerzan su uso según las
guías clínicas; algunas de ellas se muestran en la Figura 1. La suma de
todas estas facultades o la idoneidad del uso en contextos clínicos tan
variados fue uno de los inductores hacia la combinación de ambos antihipertensivos.
Los primeros datos de peso en la combinación fija de estos dos compuestos se desgranan del estudio COACH, con un elevado número de pacientes hipertensos participantes, casi 2000, en los cuales, tras dos semanas
de lavado, se les aleatorizó a 12 grupos posibles; placebo, tratamiento
con olmesartán en monoterapia (10, 20 o 40 mg/día), amlodipino en
monoterapia (5 o 10 mg/día) o combinación de olmesartán más amlodipino (las seis combinaciones posibles), manteniendo el doble ciego durante 8 semanas (Figura 2).
Dentro de las características basales de la población del estudio COACH
destacar que el 54% eran varones, con una edad media de 54 años, un
13% de los sujetos tenían un diagnóstico de diabetes mellitus, un 34% de
los participantes no habían recibido tratamiento antihipertensivo previa-
20
Combinaciones a dosis fijas:
Olmesartán + Amlodipino
Fig. 1.
Fig. 2. Evolución en el desarrollo de fármacos antihipertensivos.
21
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO
DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Fig. 3.
mente y las cifras basales de presión arterial fueron 163/101 mmHg de
media (destacar que con estas cifras basales de presión arterial, las guías
actuales de práctica clínica recomiendan iniciar tratamiento con terapia
combinada al prever que la monoterapia no va a lograr una suficiente
reducción de las cifras tensionales como para lograr los objetivos terapéuticos).
En las Figuras 3 y 4 podemos apreciar las reducciones medias que se obtuvieron en las presiones arteriales diastólica y sistólica respectivamente,
observando una mayor reducción para ambas en la asociación de olmesartán más amlodipino, siendo mayor esta reducción cuanta mayor dosis
de ambos compuestos se utilizaba. También es destacable cómo el efecto
hipotensor logrado con la asociación de amlodipino más olmesartán es de
más rápida aparición con respecto a la monoterapia (Figura 4), con el
beneficio cardiovascular que supone esta temprana normalización de las
cifras tensionales.
Otra forma de ver la mayor eficacia de la combinación farmacológica respecto a la monoterapia es contemplando el porcentaje de pacientes en los
que se logra alcanzar dianas terapéuticas para la presión arterial, como
muestra la Figura 5.
22
Combinaciones a dosis fijas:
Olmesartán + Amlodipino
Fig. 4.
Fig. 5
23
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO
DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Un último dato destacable en cuanto a resultados tras las 8 primeras semanas de tratamiento fue el control de tensión arterial ambulatoria que se
produjo con amlodipino 5 y diferentes dosis de olmesartán, pudiendo apreciarse un franco beneficio por la adicción del ARA-II, sin que existieran
diferencias entre 20 y 40 mg/día de olmesartán (Figura 6).
Respecto a la tolerabilidad de la asociación podemos apreciar algunos de
los datos más significativos en la Figura 7, siendo el dato más destacable
el de los edemas, efecto secundario típico y frecuente en el tratamiento
con calcio-antagonistas, pudiendo apreciarse cómo en el estudio COACH
se evidenció que la asociación de un ARA-II como olmesartán redujo la
tasa de edemas para una misma dosis de amlodipino. Este fenómeno se
explica porque los ACA producen una vasodilatación arterial exclusiva
que produce una sobrecarga a nivel capilar por encontrarse el sistema
venoso contraído, lo que fuerza la expulsión de fluido apareciendo el
edema. Por el contrario, si añadimos un ARA-II se va a producir una venodilatación añadida al efecto sobre el sistema arterial, lo que eliminará ese
incremento de presión a nivel capilar y por ello se reducirá el efecto de
edema periférico producido por los ACA cuando se utilizan en monoterapia. Además esta reducción de los edemas es dosis dependiente para el
Fig. 6.
24
Combinaciones a dosis fijas:
Olmesartán + Amlodipino
Fig. 7.
olmesartán (a mayor dosis menor incidencia de edemas en comparación
con la monoterapia con amlodipino 10 mg/día, Figura 8).
A nivel de otros posibles efectos secundarios, como cefalea, fatiga o
mareo, no se produjo un aumento de su presentación con la combinación
farmacológica respecto al placebo o la monoterapia.
Otro estudio que ha evaluado el beneficio de la combinación de amlodipino más olmesartán ha sido el estudio OLAS, aplicado sobre pacientes
con diagnóstico de síndrome metabólico (utilizando los criterios diagnósticos establecidos por la Federación Internacional de Diabetes en el 2005)
y con cifras de presión arterial sistólica comprendidas entre 140 y 179
mmHg, utilizando 20 mg de olmesartán y 5 de amlodipino durante 26
semanas, pudiendo haber duplicado la dosis en la semana 13 en el caso
de que la PASistólica permaneciera por encima de 139 mmHg. Aparte de
evaluar la eficacia en el control de la Presión Arterial también se evaluaron otros parámetros, como insulinemia en ayunas, resistencia a la insulina, adiponectina, función renal y microalbuminuria y diferentes marcadores inflamatorios.
Respecto a la microalbuminuria, con el tratamiento de la combinación
ARA-II más ACA se apreció una reducción de este parámetro respecto a la
25
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO
DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Fig. 8.
situación basal de los pacientes tanto en la semana 13 como en la 26,
como se puede apreciar en la Figura 9, (manteniéndose el efecto beneficioso de los ARA-II sobre este parámetro a pesar de añadir amlodipino).
Pero el apartado más destacable de este trabajo es el de las modificaciones que observó sobre otros parámetros tales como:
- La asociación demostró una reducción de la insulinemia así como una
reducción notable de la resistencia insulínica (HOMA) respecto a la
basal al comienzo del estudio (un 14,2% y un 16,1% respectivamente).
- Debido a su actuación sobre la angiotensina-II, la asociación logró incrementar los niveles plasmáticos de adiponectina, molécula con grandes
implicaciones en el tejido adiposo influyendo entre otros aspecto en la
resistencia insulínica, la vasodilatación dependiente del endotelio, etc.
- Igualmente gracias a la intervención de los efectos de la angiotensina-II
sobre el tejido adiposo se pareció una reducción de todos los marcadores inflamatorios testados (TNF, IL-6, IL-8, etc.), con las implicaciones
que ello conlleva en el proceso de la aterosclerosis.
Una vez demostrado el beneficio de la asociación entre amlodipino y olmesartán quedaría establecer las dosis fijas óptimas para su uso, y sobre este
aspecto no está aún claramente establecido cuáles deben ser.
26
Combinaciones a dosis fijas:
Olmesartán + Amlodipino
Fig. 9.
Respecto amlodipino, dado que sus efectos adversos empiezan a ser notablemente mayores y de mayor frecuencia con la dosis de 10 mg/día, parecería razonable comenzar con la dosis de 5 mg/día e incrementarla en
caso de necesidad de mayor control tensional.
Por el contrario, para olmesartán, muchas de las evidencias mostradas no
revelan un claro mayor beneficio con la dosis de 40 mg/día, respecto a
la de 20 mg/día, si bien su perfil de tolerabilidad no se modifica mucho
entre ambas dosis.
Seguramente experiencias futuras terminarán estableciendo indicaciones
más claras sobre las dosis óptimas a utilizar.
27
Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona)
Dr. Pedro Aranda (Málaga)
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL
SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO
RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Combinación de aspirina y antihipertensivos:
¿Por qué, cuándo y cómo usarlas?
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Alberto Zanchetti
Milán, Italia
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
El ácido acetilsalicílico (AAS) ha demostrado ampliamente ser un compuesto beneficioso para reducir la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) y de ictus en pacientes que hayan tenido previamente un evento cardiovascular (es decir, en prevención secundaria). Por el contrario,
este beneficio es más controvertido cuando se utiliza en prevención primaria, es decir, sobre sujetos que no hayan tenido previamente un evento cardiovascular.
Hasta fechas recientes se disponía de escasos trabajos que evaluaran la
eficacia del AAS en la prevención primaria de eventos cardiovasculares, y
tan sólo uno de ellos (Hipertensión Optimal Treatment, estudio HOT) estaba realizado sobre pacientes hipertensos.
En el estudio HOT se evaluó la incidencia de eventos cardiovasculares en
tres grupos en dependencia de la presión arterial diastólica alcanzada
(≤ 90, ≤ 85 o ≤ 80 mmHg). A cada uno de estos dos grupos se les randomizó hacia la toma de AAS (75 mg/día) o placebo.
En los resultados del estudio HOT (Figura 1) se apreció una reducción estadísticamente significativa del total de eventos cardiovasculares mayores en
el grupo que tomaba AAS, principalmente a expensas de reducir los eventos de IAM, pues para el ictus no se apreciaron diferencias significativas.
También hay que destacar que en el grupo que tomó AAS se produjo una
mayor tasa de sangrados mayores (principalmente a expensas de sangrados gastrointestinales).
Tras los datos del estudio HOT junto con otras evidencias previas han quedado múltiples preguntas abiertas acerca del AAS y su uso en la hipertensión, a continuación se intentará explicar parte de esta controversia
existente.
28
Combinaciones de aspirina y antihipertensivos:
¿ Por qué, cuándo y cómo usarlas?
¿Puede interferir el AAS en la acción hipotensora
de los IECA u otros fármacos antihipertensivos?:
Si se menciona específicamente a los IECA es porque en el estudio HOT
se utilizó felodipino. Precisamente en el estudio HOT se puede apreciar
cómo la adicción de AAS no influyó en las cifras tensionales, ni sistólica ni
diastólica, con respecto al grupo placebo (Figura 2). Siendo completamente superponibles las curvas obtenidas. Cuando se analizaron los diferentes subgrupos en este estudio tampoco se encontró ninguno en el que
el AAS hubiera influido en la capacidad hipotensora del felodipino. Por
ello parece que podemos afirmar que el AAS no afecta a la capacidad de
reducir la presión arterial de la terapia hipotensora.
¿Puede el AAS producir en pacientes hipertensos
un empeoramiento de la función renal?
En el estudio HOT los datos que se obtuvieron a este respecto no indicaban que las dosis utilizadas de AAS produjeran empeoramientos del filtrado glomerular o incrementos de la creatinina sérica, apreciándose entre
los dos grupos (AAS y placebo) tasas similares de estos indicadores.
Fig. 1.
29
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL
HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Fig. 2.
A forma de conclusión, el estudio HOT nos ha permitido intuir que el AAS
no disminuye el efecto hipotensor de los IECA, sin producir interacción con
los mismos y que es segura su administración (75 mg/día) a nivel de función renal. No debe olvidarse que estos datos no son extrapolables ni para
dosis superiores de AAS ni para pacientes con insuficiencia cardíaca (pues
éstos no fueron recogidos en el protocolo).
Todavía quedaría contestar a la pregunta de qué pacientes se beneficiarían del tratamiento con AAS, en cuáles el beneficio sería superior al riesgo. Con esta finalidad se realizó un meta-análisis con los trabajos existentes para prevención primaria (Figura 3). Los resultados mostraron un claro
beneficio para la prevención del IAM no fatal, pero para la mortalidad
cardiovascular o por todas las causas, a pesar de existir una tendencia
hacia el beneficio, no llegaba a alcanzar significación estadística, y para
el ictus parecía ejercer un efecto neutro. En cuanto a los eventos adversos,
los pacientes tratados con AAS tenían una tendencia a presentar un número mayor de eventos de ictus hemorrágicos aunque igualmente no alcanzó
significación estadística, hecho que sí se constató al respecto de sangrados gastrointestinales mayores.
Esto es una valoración global, por lo que se debería realizar un análisis
de subgrupos para poder individualizar en qué sujetos el beneficio supera
30
Combinaciones de aspirina y antihipertensivos:
¿ Por qué, cuándo y cómo usarlas?
Fig. 3.
las desventajas o eventos adversos. La realización de análisis de subgrupos
en un meta-análisis es muy compleja ante la falta de homogeneidad entre
trabajos, diferentes clasificaciones de pacientes, etc.
Como ejemplo, este meta-análisis incluye cinco trabajos, en los que tan sólo
uno (el estudio HOT) estaba basado en pacientes hipertensos. Puesto que
buscamos datos sobre el tratamiento con AAS en pacientes hipertensos
vamos a describir el análisis de subgrupos sobre beneficio/riesgo del AAS
en el estudio HOT. En el HOT se hicieron diferentes subgrupos en dependencia del sexo, edad, colesterol, creatinina sérica, hábito tabáquico, diabetes, cifras de tensión arterial sistólica y diastólica, etc. En el análisis de
estos subgrupos, sólo se encontró una interacción significativa para los
beneficios de la AAS con el subgrupo que presentaba unos niveles séricos
de creatinina superiores a 1,3 ml/dl (Figura 4, logrando una reducción del
40% de los eventos cardiovasculares mayores y un 80% para el IAM). Por
el contrario no se apreciaron interacciones significativas en ningún subgrupo respecto a las desventajas (eventos de sangrados) del uso del AAS
(es decir, los sangrados por el uso de AAS aparecían independientemente de la categoría de riesgo basal).
En cuanto a las muertes súbitas, en el estudio HOT no se apreciaron diferencias en dependencia del tratamiento (AAS vs Placebo) en ninguno de
los subgrupos analizados.
31
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL
HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Fig. 4.
Como conclusión puede extraerse, que si bien el AAS propicia un mayor
beneficio cardiovascular en los sujetos con un mayor riesgo de base y que
por el contrario la incidencia de sangrados es similar en todas las categorías de riesgo, el uso de AAS debería indicarse en estos pacientes de
mayor riesgo (elevado riesgo cardiovascular, presiones arteriales sistólica
y diastólica más elevadas e incremento de la creatina sérica), pues es en
ellos en los que la balanza beneficios/desventajas se inclina de forma más
favorable hacia los beneficios (véase la Figura 5, remarcados en amarillo
los grupos de pacientes en los que mayor beneficio cardiovascular produce el AAS, con un menor número de pacientes necesarios a tratar para evitar un evento [NNT], mientras que en estos grupos el número de pacientes
necesarios para que se produzca una hemorragia [NNH] no es tan diferente al del resto de grupos).
Como conclusión final parece que los grupos de pacientes hipertensos en
los que la administración de dosis bajas de AAS podría indicarse con
intención de realizar una prevención primaria (recordando que siempre
antes de ello deberá controlarse de forma adecuada la presión arterial)
son aquellos sujetos en los que encontremos un incremento de la creatinina sérica, en aquellos pacientes que por sus condiciones de base podamos
considerar que presentan un riesgo cardiovascular alto o muy alto y a
32
Combinaciones de aspirina y antihipertensivos:
¿ Por qué, cuándo y cómo usarlas?
Fig. 5.
aquellos individuos que presenten unas cifras de presión arterial sistólica
y/o diastólica más elevadas.
Estos mismos supuestos son los que recoge la guía de práctica clínica del
2007 (consensuada por las Sociedades Europea y Americana de hipertensión arterial) a la hora de indicar el AAS como prevención primaria en
sujetos hipertensos
33
Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona)
Dr. Pedro Aranda (Málaga)
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL
SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO
RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
¿Qué dicen las guías clínicas sobre la terapia
sistemática con antihipertensivos y estatinas?
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Giuseppe Mancia
Monza, Italia
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
La hipercolesterolemia es una condición que se asocia en una alta frecuencia a la hipertensión arterial (HTA), siendo más frecuente en sujetos
hipertensos que en la población general (Figura 1).
Fig. 1. Prevalencia de hipercolesterolemia sobre una población italiana (diferenciando entre sexos y según presentaran o no la condición de hipertensos). Se
puede apreciar como la hipercolesterolemia, tanto para hombres como para
mujeres, es más frecuente entre los pacientes hipertensos para casi todos los
grupos de edad.
34
¿ Qué dicen las guías clínicas sobre la terapia
sistemática con antihipertensivos y estatinas?
Fig. 2. La hipercolesterolemia se asoció en casi un 63% de los pacientes hipertensos de esta muestra.
Y esta relación no sólo es cualitativa, sino también cuantitativa, es decir,
cuanto más elevada es la presión arterial dentro de los hipertensos, más
frecuente es encontrar asociada a la dislipemia.
De por sí la HTA es una situación en la cual se suelen encontrar diversos
factores de riesgo cardiovascular asociados, pero dentro de todos ellos el
más frecuentemente ligado a la HTA es la dislipemia (Figura 2).
La hipercolesterolemia se asoció en casi un 63% de los pacientes hipertensos de esta muestra.
Además, la dislipemia es un factor que se asocia en los sujetos hipertensos
tanto jóvenes como mayores (a diferencia de otros factores como el hábito
tabáquico, que lo encontramos preferentemente en los menores de 55 años,
o la diabetes, que es mucho más frecuente en los mayores de esta edad).
Los niveles elevados de colesterol también se presentan en un porcentaje
determinado en dependencia del tipo de hipertensión arterial del que
hablemos (HTA enmascarada, verdadera, etc.), destacando las altas tasas
de dislipemia que se encuentran en una situación como la HTA de bata
blanca, habiendo un intenso debate sobre el riesgo cardiovascular que
implica o no.
35
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL
HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Fig. 3.
Hasta ahora se ha comentado la epidemiología asociada de estas dos
entidades (HTA y dislipemia), pero su asociación supone una importante
connotación al respecto del riesgo cardiovascular, pues hallarlas de forma
simultánea en un mismo paciente incrementa de forma notable este riesgo
(Figura 3). Esta interacción, esta potenciación sobre el riesgo cardiovascular ha sido acreditada por los resultados de múltiples estudios.
Una vez demostrada la asociación tanto epidemiológica como en cuanto a
riesgo cardiovascular de estos dos elementos queda la pregunta de si se
puede realizar un abordaje terapéutico combinado sobre los dos elementos para optimizar el beneficio del tratamiento.
A este respecto una de las primeras evidencias estables y contundentes
que encontramos es el estudio ALLHAT, sobre pacientes hipertensos de alto
riesgo, randomizados a diferentes tratamientos antihipertensivos, y posteriormente divididos según si eran elegibles para un descenso del colesterol
o no. En aquellos que sí eran elegibles se randomizó hacia un manejo convencional vs uso de pravastatina. En el grupo tratado con pravastatina se
observó una mayor reducción en los niveles de colesterol total y colesterol
LDL respecto al grupo de manejo convencional; sin embargo, esta diferencia no se tradujo a la hora de evaluar mortalidad global (por todas las
causas) o eventos cardíacos mayores (IAM no fatal y muerte por enfermedad cardíaca).
36
¿ Qué dicen las guías clínicas sobre la terapia
sistemática con antihipertensivos y estatinas?
Fig. 4.
Pero trabajos posteriores sí han demostrado el beneficio del tratamiento
combinado; sirva como ejemplo el estudio ASCOT, de diseño muy semejante al ALLHAT. En este estudio, después de haber aleatorizado hacia dos
estrategias diferentes de tratamiento antihipertensivo, más de 10.000
pacientes con cifras de colesterol total superiores a 250 mg/dl fueron divididos a tratamiento con atorvastatina 10 mg vs placebo. En el grupo tratado con atorvastatina se logró una notable reducción de los niveles de
colesterol (mientras que en el placebo se obtuvo una reducción muy leve),
pero en este caso sí se logró un beneficio cardiovascular en el grupo que
recibió tratamiento hipolipemiante, tanto para objetivos primarios como
secundarios (en la Figura 4 se aprecian los resultados para objetivos primario y secundarios en el estudio ASCOT-lípidos).
Estos datos han hecho que en las guías de práctica clínica, en los pacientes hipertensos de alto riesgo, aparte de recomendarse objetivos en cuanto a cifras de presión más estrictas, se recomiende asociar tratamiento hipolipemiante.
En cuanto a qué objetivos alcanzar sobre el perfil lipídico, las evidencias
actuales, tanto para prevención primaria como secundaria, muestran cómo
a mayor reducción del colesterol total o colesterol LDL, mayor beneficio
cardiovascular, sin haber encontrado en la actualidad un límite inferior
37
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO DEL
HIPERTENSO DE ALTO RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
sobre el cual rebasarlo pueda ser perjudicial. Ante estos datos las guías
de práctica clínica recomiendan intentar lograr cifras de colesterol total
inferiores a 175 mg/dl y de LDL-col por debajo de 100 mg/dl.
Un último dato que hay que tener en cuenta es que en esta asociación de
tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante, hay ciertos fármacos o combinaciones de antihipertensivos que pueden influir en el perfil lipídico,
como es el tratamiento combinado de diuréticos y betabloqueantes, con
tendencia a incrementar colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos y a
reducir HDL.
38
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL
SISTÉMICO DEL HIPERTENSO DE ALTO
RIESGO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Moderadores: Dr. Antonio Coca (Barcelona)
Dr. Pedro Aranda (Málaga)
Guías HTA: ¿Qué más nos ofrecen las asociaciones
y en qué pacientes?
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Joseph Redón
Hospital Clinic. Valencia, España
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
La primera causa de mortalidad global actualmente es la hipertensión arterial (HTA), siendo atribuíbles a ella más de siete millones de muertes en el
mundo.
Este argumento es suficientemente válido para analizar cómo es el control
de este factor de riesgo en todo el mundo, hecho que se muestra en la
Figura 1, pero quizás es destacable que a pesar de apreciar unas tasas de
Fig. 1. Tasas de control de la HTA en todo mundo sobre la población hipertensa general.
39
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO
DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
control en torno al 30-50%, cuando analizamos esto mismo sobre los grupos de pacientes con alto riesgo cardiovascular (aquellos en los cuales el
control de la HTA reporta mayor beneficio) la tasa de control óptimo no
alcanza el 15%.
Muchos han sido los motivos que se han postulado para justificar este deficiente control sobre la HTA; deficiente cumplimiento por parte del paciente, inercia nociva por parte del médico a perpetuar la monoterapia (la cual
ha demostrado altas tasas de fracaso terapéutico), deficiencias en la
estructura del sistema sanitario o la compleja interrelación entre diferentes
mecanismos fisiopatogénicos de la HTA que hacen que su manejo y control sea altamente complejo.
De forma indiferente a las causas, múltiples estudios han mostrado un
mayor logro de objetivos terapéuticos usando combinación de fármacos
antihipertensivos y por ello las guías de práctica clínica se han hecho eco
de esta situación remarcando indicaciones o sugerencias para este tratamiento combinado de la HTA (Figura 2).
De forma abreviada podemos concluir que ante las evidencias recientes,
las guías actualizadas recomiendan emplear tratamiento antihipertensivo
combinado cuando las reducciones de presión arterial deseadas sean con-
Fig. 2. Indicaciones-recomendaciones realizadas por diferentes guías de práctica clínica actuales sobre el tratamiento antihipertensivo combinado.
40
Guías HTA: ¿Qué más nos ofrecen
las asociaciones y en qué pacientes?
Fig. 3.
siderables (la mayoría marcan 20 mmHg para la sistólica y 10 mmHg para
la diastólica) o igualmente cuando las cifras de presión arterial iniciales son
elevadas (superiores a 160/100 mmHg) y que en los pacientes de riesgo
elevado (diabéticos, enfermedad coronaria o equivalente, etc.) el objetivo
tensional debe ser más estricto, estableciéndolo en cifras inferiores a
130/80 mmHg.
Algunas de estas guías de práctica clínica muestran algoritmos de manejo con pasos consecutivos tanto en monoterapia como en tratamiento combinado para ir ajustando el tratamiento hasta lograr un óptimo control de
las cifras de tensión arterial. Dentro de estos algoritmos el más destacable
es el extraído de las guías consensuadas por las Sociedades Europea y
Americana de HTA del año 2007 (Figura 3).
Dentro de las combinaciones farmacológicas disponibles, como se puede
apreciar en la Figura 4, no ha habido muchos cambios, exceptuando la
reticencia a la asociación de beta-bloqueantes con diuréticos tiazídicos por
su implicación en el posible desarrollo de diabetes mellitus.
A continuación se detallarán brevemente las principales ventajas obtenidas
ante el uso de combinaciones de fármacos antihipertensivos:
41
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO
DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Fig. 4. Asociaciones farmacológicas propuestas por la guía de práctica clínica
del 2007 consensuada por las Sociedades Europea y Americana de hipertensión arterial.
Fig. 5
42
Guías HTA: ¿Qué más nos ofrecen
las asociaciones y en qué pacientes?
A) Mayor reducción de la presión arterial:
La asociación de fármacos antihipertensivos logra una mayor reducción de
las presiones arteriales que la monoterapia, y por ello está indicada de inicio en pacientes con cifras de presión arterial elevada en la que el objetivo de reducción es amplio o en aquellos pacientes de alto riesgo en los
que la cifra diana sea más estricta.
B) Aumento de las tasas de control de HTA:
Como consecuencia de la premisa anterior con las asociaciones de antihipertensivos se logra un mayor porcentaje de pacientes con cifras de tensión arterial adecuada u óptima. Sirva como ejemplo la Figura 5, un trabajo que evaluó la tasa de pacientes en los que se conseguía una tensión
arterial por debajo de 140/90 mmHg con tratamiento basado en olmesartán 20 mg, comparándolo con el mismo tratamiento añadiendo dosis
crecientes de hidroclorotiazida, apreciando cómo la asociación en sí proporciona una mayor tasa de control, que se incrementaba cuanto mayor
era la dosis del diurético tiazídico asociado.
Fig. 6. Efecto sobre la reducción de la presión arterial en relación al tiempo
desde el comienzo de la terapia utilizando Olmesartán (40mg/día),
Amlodipino (5 y 10 mg/d) y combinaciones de estos dos principios.
43
TRATAMIENTO MULTIFACTORIAL SISTÉMICO
DEL HIPERTENSO DE ALTO RIESO: ¿HACIA LA “POLYPILL”?
Fig. 7.
C) Control de presiones arteriales en un menor tiempo:
Las asociaciones o combinaciones de antihipertensivos no sólo han mostrado una mayor reducción de las cifras tensionales, sino que este efecto
lo logran en un menor lapso de tiempo. Este efecto temporal resulta beneficioso si lo aplicamos a diferentes estudios que han evidenciado una
mayor protección cardiovascular cuanto más precozmente se logran el control de la HTA (Figura 6).
D) Reducción de los efectos secundarios:
Las combinaciones de fármacos antihipertensivos han mostrado una menor
incidencia de eventos adversos respecto a la monoterapia.
Si concretamos sobre las dos asociaciones farmacológicas más ampliamente utilizadas en este campo:
- Calcioantagonistas + ARA-II: esta asociación ha mostrado una reducción
sustancial (hasta del 54%) en la aparición de edemas como eventos
adversos de los calcio-antagonistas.
- ARA-II + diuréticos tiazídicos: esta asociación causa una menor tasa de
hipopotasemias con respecto a la monoterapia con diuréticos de esta
44
Guías HTA: ¿Qué más nos ofrecen
las asociaciones y en qué pacientes?
clase (hecho de gran relevancia no sólo porque la hipopotasemia sea
un marcador predictor de muerte súbita, sino por ser el principal factor
que justifica las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado producido por las tiazidas, dado que la reducción de los niveles de potasio disminuye la secreción de insulina).
E) Aumento de la cumplimentación terapéutica:
La simplificación de los tratamientos ha mostrado lograr un significativo
incremento de la adherencia terapéutica, y las asociaciones a dosis fijas
logran este objetivo.
De forma añadida la utilización de combinaciones a dosis fijas ha demostrado lograr una reducción de los costes sanitarios tanto a nivel ambulatorio, como en gasto hospitalario y en medicamentos (Figura 7).
45
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA: UNA DIANA TERAPÉUTICA
EN CONSTANTE EVOLUCIÓN
Moderadores: Dr. Josep Redón (Valencia)
Dr. Vicente Lahera (Madrid)
Inhibición de la ECA frente al bloqueo del receptor
AT1 de angiotensina: ¿Es lo mismo?
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Roland Schmieder
Erlangen-Nürnberg, Alemania
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
Hasta fechas recientes el bloqueo del Sistema Renina-Angiotensina
Aldosterona (SRAA) se producía de forma clásica por dos posibles vías,
la primera mediante la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y la segunda antagonizando los receptores AT1 de la angiotensina-II (ARA-II). Son mecanismos distintos que actúan a niveles distales
de la vía con efectos comunes, pero también con características individualizadas.
Fig. 1.
46
Inhibición de la ECA frente al bloqueo del receptor
AT1 de angiotensina: ¿Es lo mismo?.
Protección cardiovascular y renal de los IECA y ARA-II
Tanto los IECA como los ARA-II han demostrado ampliamente proporcionar un beneficio cardiovascular a través de los resultados de multitud de
estudios, basados en diferentes situaciones basales; insuficiencia cardíaca
(IC), hipertrofia ventricular izquierda (HVI), enfermedad aterosclerótica,
etc. (Figura 1).
En ensayos clínicos, como SAVE, AIRE y TACE (Figura 2), sobre pacientes
que habían padecido un infarto agudo de miocardio (IAM), el captopril
mostró una reducción de eventos cardiovasculares cercano al 30% respecto al placebo.
A nivel de comparación directa entre los dos grupos farmacológicos podemos destacar algunos trabajos, como el VALIANT (Figura 3), sobre pacientes que habían padecido un IAM con IC posterior, realizado sobre más de
14.000 pacientes, utilizando valsarán o captopril, no apreciándose diferencias entre ambos ni en la mortalidad por todas las causas ni en los objetivos combinados (mortalidad cardiovascular, recurrencia de IAM u hospitalización por IC).
Otro ejemplo de esta comparación directa la obtenemos de los datos
recientes del estudio ONTARGET, realizado sobre paciente de alto riesgo
Fig. 2.
47
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:
UNA DIANA TERAPÉUTICA EN CONSTANTE EVOLUCIÓN
Fig. 3.
con enfermedad cardiovascular, diabetes o insuficiencia cardíaca, comparando ramipril con olmesartán. Al igual que en el VALIANT, se objetivó
una equivalencia entre los dos compuestos a nivel de objetivos primarios.
En el estudio HOPE el ramipril logró una reducción significativa de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes de alto riesgo para eventos cardiovasculares (logró una reducción del riesgo relativo de eventos del 22%,
con una significación estadística de p < 0,001 respecto al placebo).
Este resultado podría resultar contradictorio ante los datos recientes del
estudio TRANSCEND (realizados sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular con intolerancia a los IECA), donde el telmisartán no logró mejorar el objetivo primario del estudio (mortalidad cardiovascular, IAM, ictus
u hospitalización por IC, Figura 4), apreciándose sólo un ligero beneficio
(p = 0,0475), cuando se analizaba la mortalidad cardiovascular, el IAM
y el ictus. Por tanto, la principal diferencia entre ambos radica en las hospitalizaciones por IC. Para intentar justificar en parte este hecho se ha revisado la medicación concomitante de cada ensayo, apreciándose como
dato más significativo la mayor tasa de prescripción de betabloqueantes
(58% vs 39%) y de hipolipemiantes (55% vs 28%) en el TRANSCEND respecto al HOPE.
48
Inhibición de la ECA frente al bloqueo del receptor
AT1 de angiotensina: ¿Es lo mismo?.
Fig. 3.
Fig. 4.
49
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:
UNA DIANA TERAPÉUTICA EN CONSTANTE EVOLUCIÓN
Fig. 5.
Otro elemento en el que podemos apreciar el beneficio cardiovascular del
bloqueo del SRAA es en la enfermedad aterosclerótica, gracias a las técnicas recientes que permiten su medición mediante grosor de la íntima-media.
De esta manera en estudios como el SECURE o el MORE se observa este
beneficio de los IECA y ARA-II. En el estudio SECURE ramipril demostró un
enlentecimiento sobre el engrosamiento de la íntima-media carotídea respecto al placebo, mientras que en el MORE, comparando atenolol con olmesartán, el ARA-II no sólo demostró reducir este engrosamiento, sino que mostraba capacidad para reducir el grosor de esta íntima-media.
Respecto a la nefroprotección que confieren los bloqueadores del SRAA
existen multitud de trabajos realizados en los últimos 25 años sobre diferentes perfiles clínicos y estadíos de la enfermedad (Figura 5).
Pero a pesar del efecto beneficioso del bloqueo del SRAA no debe olvidarse que por su implicación fisiopatológica esto puede producir una afectación a la funcionalidad renal por el efecto que tienen al reducir la presión intraglomerular y con ello disminuir el filtrado glomerular.
Este último punto lo confirmaron los datos sobre protección renal del estudio ONTARGET (Figura 6), observándose cómo con el uso de ramipril y telmisartán se produce inicialmente (en las seis primeras semanas) una reduc-
50
Inhibición de la ECA frente al bloqueo del receptor
AT1 de angiotensina: ¿Es lo mismo?.
Fig. 6.
Fig. 7.
51
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:
UNA DIANA TERAPÉUTICA EN CONSTANTE EVOLUCIÓN
ción del filtrado glomerular similar entre ambos, pero inferior a la acontecida cuando se realizaba un bloqueo dual del SRAA con los dos fármacos.
A la evolución a largo plazo se mantenía esta tendencia, con una reducción del filtrado glomerular similar para ramipril y telmisartán, muy pareja
a la pérdida de filtrado que sucede de forma fisiológica (1 mil/min por
año) mientras que el bloqueo dual produjo unas reducciones considerablemente mayores y muy por encima de la pérdida fisiológica.
Ante estos hallazgos se plantea si, en vez de realizar un bloqueo dual, se
pueden emplear dosis altas en monoterapia para lograr una mayor protección renal.
Los estudios que pueden aplicarse para contestar a esta pregunta han mostrado cómo dosis elevadas, tanto de IECA como de ARA-II, no producen
mayores reducciones de la presión arterial mientras que sí logran mayor
reducción de microalbuminuria y otros end-points renales, es decir, que
confieren una mayor protección renal sin incrementar los eventos adversos.
Sirvan como ejemplo el ensayo SMART, en el cual la dosis de candesartán
de 128 mg logró una reducción de la proteinuria un 33% mayor que la
dosis de 16 mg sin que existieran diferencias significativas en la reducción
de la presión arterial (Figura 7) o el estudio ROAD, que comparó un IECA,
benazepril (10 vs 20,8 mg) y una ARA-II, losartán (50 vs 117,7 mg) con
resultados similares (a mayor dosis mayor protección renal sin existir diferencias en el control tensional).
De forma resumida podemos concluir en que tanto IECA como ARA-II han
demostrado su beneficio tanto en protección cardiovascular como renal,
con escasas diferencias entre ambos, probablemente debido al hecho de
que actúan a un nivel muy parecido de la cascada del SRAA. Existen situaciones en las que debería individualizarse su uso, casi siempre inducidas
estas circunstancias por los resultados de diferentes ensayos clínicos.
Habrá que esperar a un futuro próximo para que se pueda apreciar si una
nueva vía de intervención, los inhibidores directos de la renina (actuando
a otro nivel del SRAA, en uno de los paso limitantes de la cascada), pueda
ofrecer datos sobre diferencias e implicaciones del fármaco utilizado a la
hora de bloquear este sistema.
52
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA: UNA DIANA TERAPÉUTICA
EN CONSTANTE EVOLUCIÓN
Moderadores: Dr. Josep Redón (Valencia)
Dr. Vicente Lahera (Madrid)
Luces y sombras del bloqueo dual con inhibidores
de la enzima de conversión y antagonistas
de los receptores de angiotensina II
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. José María Pascual
Sagunto, España.
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
El Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) está implicado en el
continuo de la enfermedad cardiovascular actuando desde sus primeras
etapas, existiendo múltiples trabajos que nos muestran cómo este SRAA
tiene implicaciones en la disfunción endotelial, en el estrés no oxidativo, en
el incremento de factores de proliferación y crecimiento celular, en la apoptosis, etc. Por todo ello el bloqueo del SRAA ha sido una diana terapéutica; destaca en la Hipertensión Arterial (HTA), pues tal y como mostró el
estudio HOPE (tratamiento antihipertensivo añadido con ramipril), este
grupo terapéutico, los bloqueadores del SRAA, no justifican su beneficio
cardiovascular sólo por la reducción moderada de las cifras tensionales,
sino que se debe a esos efectos pleiotrópicos anteriormente mencionados.
El beneficio de este bloqueo siempre ha planeado o suscitado la pregunta sobre si un bloqueo más intenso del SRAA a través de dos vías podría
proporcionar beneficios añadidos para el paciente.
A este respecto se comentará a continuación brevemente la evidencia disponible sobre este bloqueo dual.
En el 2008 se publicó un meta-análisis (Ann Intern Med. 2008;148:30-48)
que analizaba 49 estudios con más de 6.000 pacientes analizando el efecto sobre la proteinuria en pacientes con insuficiencia renal, mostrando que
la reducción de la proteinuria fue similar con los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (IECA) con respecto a los antagonistas del
receptor de angiotensina II (ARA-II), pero que por el contrario la combinación de ambos grupos fue más efectiva que la monoterapia (estando por
ello indicado este bloqueo dual en aquellos pacientes que presentan una
proteinuria importante).
Otro campo sobre el que se dispone de evidencia previa sobre el bloque
dual es en la insuficiencia cardíaca (IC), estudios como el VALIANT (2001,
en paciente con IC tras IAM), VALHeFT (2002, IC crónica) o el CHARM
53
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:
UNA DIANA TERAPÉUTICA EN CONSTANTE EVOLUCIÓN
añadido (2003, IC crónica) aportan esta evidencia. En el VALIANT se
encontró equivalencia entre las diferentes opciones terapéuticas; por el
contrario tanto en el VALHeFT como en el CHARM añadido se apreció una
ligera mejoría en la morbilidad con el bloqueo dual respecto a la monoterapia, mientras que tan sólo en el CHARM añadido el bloqueo dual parecía mostrar un ligero beneficio en la mortalidad respecto al bloqueo por
una única vía.
De forma reciente han aparecido múltiples trabajos versados en este bloqueo dual y que han aportado datos novedosos.
En el estudio ONTARGET, realizado sobre pacientes de alto riesgo, la combinación de telmisartán con ramipril no demostró beneficio en el objetivo
primario respecto al tratamiento en monoterapia (Figura 1), a pesar de
haber logrado una ligera reducción en las cifras tensionales (-8,4/-6,0
mmHg) respecto a telmisartán (-6,9/-5,2 mmHg) y a ramipril (-6,0/-4,6
mmHg), si bien sí se constató una mayor tasa de eventos adversos con el
bloqueo dual, principalmente a expensas del empeoramiento de la función
renal y a episodios de hipotensión arterial, mareo, síncopes, etc.
Uno de los datos a reseñar del ONTARGET es que no todos los pacientes
eran hipertensos, y por ello es posible que con análisis posteriores en
Fig. 1. Resultados del estudio ONTARGET en el objetivo primario compuesto.
54
Luces y sombras del bloqueo dual con inhibidores de la enzima
de conversión y antagonistas de los receptores de angiotensina II
Fig. 2. Resultados del estudio ONTARGET para el objetivo renal.
dependencia de las cifras tensionales iniciales se puedan extraer más conclusiones sobre el posible beneficio de la terapia combinada.
En los resultados del ONTARGET se analizaron otros objetivos, uno de
ellos era un objetivo primario renal compuesto por: entrada en diálisis,
duplicidad de la creatinina sérica basal y mortalidad. A este respecto se
apreció cómo el bloqueo dual reportaba mayor tasa de eventos adversos
con respecto a la monoterapia (Figura 2).
En otro trabajo recientemente publicado, el estudio TRASCEND, realizado
sobre pacientes que presentaban intolerancia al tratamiento con IECA´s
que se randomizaban hacia una rama con telmisartán y otra con placebo
(tratamiento con otros antihipertensivos), los resultados fueron similares,
pues a los cinco años de seguimiento el telmisartán no demostró beneficio
sobre el placebo en el objetivo primario (mortalidad cardiovascular, IAM,
ACV y hospitalización por IC), siendo estos datos parcialmente opuestos a
los encontrados en el estudio HOPE.
El estudio PROFESS, publicado también en el año 2008, trataba sobre la
prevención secundaria de ictus, randomizando hacia telmisartán 80
mg/día vs placebo (otros tratamientos antihipertensivos para lograr con-
55
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:
UNA DIANA TERAPÉUTICA EN CONSTANTE EVOLUCIÓN
Fig. 3. Resultados del estudio PROFESS (telmisartán 80 mg/día vs placebo) en
la prevención secundaria de ictus y prevención de eventos cardiovasculares
mayores.
56
Luces y sombras del bloqueo dual con inhibidores de la enzima
de conversión y antagonistas de los receptores de angiotensina II
trol óptimo). En este caso igualmente no se apreció que el ARA-II logrará
mayor beneficio en el objetivo primario (recurrencia de ictus y eventos cardiovasculares mayores) respecto al placebo (Figura 3) a pesar de lograr
una mayor reducción de las cifras de presión arterial, tanto sistólica como
diastólica.
Lo que sí se apreció tanto en el estudio TRASCEND como en el PROFESS
fue que las curvas para ARA-II y de placebo tendían a separarsela tras
varios años de seguimiento, pero no en los primeros años. De tal manera
que analizados de forma conjunta los datos de estos dos estudios, se aprecia un beneficio de los ARA-II respecto al placebo en objetivos combinados (muerte cardiovascular, IAM, ACV y hospitalización por IC) cuando se
analiza a más de seis meses (no encontrándose este beneficio en los primeros 6 meses), por lo que se piensa que existe un período de latencia
para que se manifiesten completamente los efectos protectores de este
grupo farmacológico.
Las evidencias actuales mostradas, teniendo su principal respaldo en los
datos del estudio ONTARGET, en el cual el bloqueo dual sobre pacientes
de alto riesgo no demostró efecto protector añadido sobre el bloqueo
único mientras que por el contrario sí produjo una mayor tasa de efectos
secundarios, se reflejan en una falta de indicaciones por parte de las
guías clínicas para la utilización de este doble bloqueo del SRAA, precisando de estudios futuros o individualización de subgrupos de pacientes
para poder establecer potenciales indicaciones para el mismo.
En el momento actual parece que la utilización conjunta de IECA´s y ARAII sólo podría estar respaldada parcialmente en paciente con IC en estadíos muy evolucionados (donde existe una importante activación neurohormonal) y en aquellos pacientes con nefropatía y proteinuria importante por encima de 1 gr/día (dado que a este nivel el bloqueo dual sí ha
demostrado una mayor reducción y control sobre la proteinuria).
57
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA: UNA DIANA TERAPÉUTICA
EN CONSTANTE EVOLUCIÓN
Moderadores: Dr. Josep Redón (Valencia)
Dr. Vicente Lahera (Madrid)
Nuevas vías para el bloqueo
del Sistema Renina-Angiotensina
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Juan Tamargo
Madrid.
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
El Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) juega un importante
papel en la regulación de la presión arterial, del equilibrio hidrosalino y
de la estructura y función cardiovascular. Está implicado en la génesis de
la hipertensión arterial (HTA), insuficiencia renal y cardíaca y determinadas arritmias. Todo ello ha ocasionado que en los últimos 50 años se
hayan desarrollado fármacos que bloqueen el SRAA para intentar disminuir el riesgo cardiovascular (RCV). Durante la historia natural de este desarrollo farmacológico encontramos diferentes etapas de forma inicial, en el
año 1964: aparecen los beta-bloqueantes que inhiben la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón, en el 1980 aparece el captoprilo, primer fármaco que inhibía a la encima convertidora de angiotensina, en el 1995 se introduce el losartán, el primer antagonista de los
receptores de angiotensina-II y en 2008 tenemos ya disponible el primer
fármaco que bloquea directamente la acción de la renina (molécula encargada de convertir angiotensinógeno en angiotensina-I, paso inicial del
SRAA).
Este último avance tiene su precursor tiempo atrás, ya en el año 1957
Skegs (J Exp Med 1957;106:439-453) proponía que el bloqueo directo
de la renina era el mejor sistema para bloquear el SRAA (dado que la renina supone el paso limitante para la formación de las angiotensinas), desde
entonces este campo fue ampliamente estudiado, inicialmente con la creación de anticuerpo anti-renina y análogos peptídicos, posteriormente se
sintetizaron múltiples inhibidores de la renina que no pudieron ser comercializados por diferentes motivos (mala absorción oral, baja eficacia, semivida corta y elevados costes de síntesis).
De forma clásica se pensaba que prorrenina y renina tenían una única funcionalidad de transformar angiotensinógeno en angiotensina; sin embargo, desde el año 2002 se conoce que estas dos moléculas son capaces de
58
Nuevas vías para el bloqueo
del Sistema Renina-Angiotensina
interactuar con receptores específicos para ellas, pudiendo producir así
efectos celulares distintos a los mediados a través de la angiotensina-II
(Figura 1), por lo que un fármaco que inhiba directamente a la renina
logrará un doble mecanismo de acción; inhibiendo, por un lado todos los
efectos derivados de la acción de la angiotensina y, por otro, bloqueando
las acciones directas de la renina.
Desde el comienzo de los años 90 se obtuvieron estudios que mostraban
cómo un incremento de los niveles de prorrenina implicaba un mayor riesgo de lesiones cardiovasculares o de órgano diana (por ejemplo, microangiopatía en los diabéticos, preeclampsia en el embarazo, etc.), lo cual
obligaba a pensar que la prorrenina y la renina debían tener algún mecanismo independiente de acción aparte de su función en la transformación
del angiotensinógeno en angiotensina.
La prorrenina se sintetiza en diferentes tejidos (SNC, placenta, etc.), representando esta prorrenina el 70-90% de la renina plasmática.
La prorrenina es inactiva debido a un prosegmento de 43 aminoácidos que
bloquea la zona catalítica encargada de transformar el angiotensinógeno
en angiotensina (Figura 2), esta prorrenina se puede volver activa bien por
una vía proteolítica irreversible (perdiendo su prosegmento y dejando
Fig. 1.
59
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:
UNA DIANA TERAPÉUTICA EN CONSTANTE EVOLUCIÓN
Fig. 2. Esquema sobre mecanismo de conversión de prorrenina a renina y su
unión a receptores celulares y bloqueo por el inhibidor directo de la renina
(IDR).
libre la zona catalítica), por una vía no proteolítica reversible que hace
que su prosegmento libere la zona catalítica (o su unión posterior a receptores específicos de membrana) o mediante su unión directa a receptores
celulares específicos que originan un cambio configuracional provocando
que el prosegmento se desplace y libere la zona catalítica.
El mecanismo de acción de los inhibidores directos de la renina (Aliskiren)
es mediante su unión a la zona catalítica activa de la renina, anulando asi
su función conversora, lo cual provoca que existan niveles altos de renina
y prorrenina, pero que son metabólicamente inactivos.
Cuando la renina activa se une a los receptores de membrana dispara una
serie de señales intracelulares que terminan produciendo (de forma independiente a su vía por angiotensina) hipertrofia, fibrosis y apoptosis. De
forma añadida esta unión de la renina con su receptor provoca un incremento de la actividad catalítica conversora de angiotensina.
El inhibidor directo de la renina no sólo bloquea la acción catalítica, sino
que además neutraliza las señales celulares producidas al unirse con el
receptor celular.
60
Nuevas vías para el bloqueo
del Sistema Renina-Angiotensina
Fig. 3. Diferentes puntos de actuación de los bloqueadores del SRAA y su manifestación sobre los niveles plasmáticos de angiotensina-I (Ang I), angiotensina-II
(Ang II), renina plasmática (RP) y actividad de la renina plasmática (ARP).
Si analizamos los diferentes puntos de actuación farmacológica sobre el
SRAA, podemos observar (Figura 3) cómo los IECA impiden la formación
de angiotensina-II, incrementándose los niveles plasmáticos de angiotensina-I, renina y actividad de renina (renina catalíticamente activa); por el
contrario, los ARA-II al tener su función en el bloqueo de los receptores van
a producir un incremento de los niveles plasmáticos tanto de angiotensina
I y II como de la renina y actividad de la renina. Sin embargo, el inhibidor
directo de la renina, al bloquear el paso limitante del SRAA va a producir
un descenso en los niveles tanto de angiotensina I como la II, y si bien se
van a incrementar los niveles de renina, ésta no va a ser catalíticamente
activa.
El tratamiento con Aliskiren (único inhibidor directo de la renina disponible
en nuestro medio por el momento) se logran unas óptimas reducciones de
la presión arterial a lo largo de las 24 horas gracias a su prolongada semivida (entre 23-40 horas). Un fenómeno peculiar del Aliskiren es que si se
suspende su administración el lapso de tiempo que transcurre hasta la restauración de las cifras tensionales antes de iniciar el tratamiento es mucho
mayor a la que justificaría su vida media (tarda unas 8 semanas) y esto
parece justificarse por una acumulación del fármaco a nivel del riñón, órga-
61
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:
UNA DIANA TERAPÉUTICA EN CONSTANTE EVOLUCIÓN
Fig. 4.
no de vital importancia por sus funciones y mecanismos que en él acontecen para el SRAA. Este efecto es beneficioso, ya que el paciente permanece protegido a pesar de que no tome el fármaco durante varios días
(Figura 4).
Se ha comparado la eficacia del Aliskiren como antihipertensivo con otros
fármacos, por ejemplo con irbersartán 150 mg/día (Figura 5), mostrando
que 150 mg/día de Aliskiren tenía la misma eficacia en cuanto a reducciones de la presión arterial que el ARA-II. Las dosis de 300 y 600 mg/día
de Aliskiren lograron reducciones extras de presión arterial pero sin diferencias entre las dos dosis, y dado el notable incremento de efectos adversos gastrointestinales con 600 mg/día es ésta una posología no recomendada.
También se ha comparado con valsartán (160 y 320 mg/día) y la asociación del mismo con Aliskiren (Figura 6), en el cual a las 8 semanas de tratamiento se apreció una reducción de presión arterial similar entre 300
mg/día de Aliskiren con respecto a 320 mg/día de valsartán, si bien la
asociación de los dos compuestos a esas dosis logró una mayor reducción
de la presión arterial.
Trabajos similares se han realizado con diuréticos (hidroclorotiazida), calcio-antagonistas (amlodipino) o IECA´s (ramipril) siempre con los mismos
62
Nuevas vías para el bloqueo
del Sistema Renina-Angiotensina
Fig. 5.
Fig. 6.
63
EL BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA:
UNA DIANA TERAPÉUTICA EN CONSTANTE EVOLUCIÓN
Fig. 7.
resultados. Otro dato destacable es que la asociación de Aliskiren sobre
estos otros antihipertensivos logra reducir las concentraciones de renina
plasmática activa (administrados de forma individual IECA y ARA-II incrementaban sus niveles, pero ante la asociación prevalece el efecto del inhibidor directo de la renina).
Al igual que los bloqueadores clásicos del SRAA lograban reducir los edemas como efectos adversos de los calcio-antagonistas en su asociación, el
Aliskiren también ha demostrado este efecto beneficioso en cuanto a perfil de tolerabilidad.
El Aliskiren tiene un ambicioso programa de estudios en marcha con más
de 25.000 pacientes con diferentes perfiles clínicos (proteinuría, insuficiencia cardíaca, remodelado miocárdico, hipertensión sistólica en el
anciano, etc.).
Pero además ya se disponen de datos de algunos estudios finalizados, si
bien utilizan marcadores subrogados (no existen datos de morbimortalidad a largo plazo en el momento actual).
En el estudio ALOFT realizado sobre 308 pacientes con insuficiencia cardíaca grado II-IV y con FEVI inferior al 31%, se mostró la mayor reducción
del BNP encontrada hasta el momento (mayor que en otros ensayos clínicos como Val-HeFT, RALES o A-HeFT) que se acompañó de una reducción
64
Nuevas vías para el bloqueo
del Sistema Renina-Angiotensina
Fig. 8.
de los niveles de renina plasmática activa y de aldosterona; sin embargo,
no se observan cambios ecocardiográficos significativos.
En el estudio ALLAY el Aliskiren demuestra una reducción de la masa ventricular izquierda similar a la obtenida con losartán, si bien la combinación de
ambos compuestos logra una mayor reducción de esta masa ventricular
(Figura 7).
En cuanto a las reacciones observadas con el uso de Aliskiren (Figura 8),
el total de los eventos adversos entre placebo y dosis crecientes de
Aliskiren (75, 150, 300 y 600 mg/día) es muy parecido, aproximadamente en un 40%, pero repetir el dato llamativo de una alta frecuencia de
eventos gastrointestinales acontecidos con 600 mg de Aliskiren que han
descartado esta dosis como alternativa en el tratamiento.
65
SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Moderadores: Dra. Lina Badimon (Barcelona)
Dr. Antonio Fernández-Ortiz (Madrid)
Trombosis cardiovascular: un área en evolución
Resumen de la ponencia presentada por la:
Dra. Lina Badimon
Barcelona, España
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
En los últimos años hemos tenido la opción, primeramente a nivel preclínico, después a nivel de fases de desarrollo farmacéutico y en este momento a nivel de ensayo clínico, de ver la evolución de fármacos que bloquean
la trombosis. Posiblemente, en un futuro próximo van a dar opción a fármacos de mayor potencia en comparación con los que disponemos en este
momento.
Durante los últimos 15 años el grupo de la Dra. Badimon ha intentado averiguar los mecanismos por los cuales se forman los trombos y en este
momento con los resultados obtenidos por su grupo y los de otros grupos
de investigación en el mundo se ha pasado de ver lo que es un trombo a
nivel macroscópico, un trombo que ocluye una arteria coronaria, a descifrar los mecanismos por los cuales las plaquetas son capaces de reaccionar y formar agregados.
La agregación es una aglutinación de plaquetas que reconocen una superficie por adhesión, se activan y se agregan para formar un trombo rico en
plaquetas denominado trombo blanco. Cuando los eritrocitos entran a formar parte de ese trombo se transforma en trombo rojo. Ese trombo se estabiliza por la acción de la fibrina y de esta manera a través de unos receptores del sistema protrombina de la superficie de la plaqueta entra en conjunción con la agregación la coagulación formándose así un trombo estable y una inhibición de la fibrinólisis espontánea. De esta forma se bloquea
el proceso de disolución del trombo manteniendo un trombo rico en plaquetas que es el que produce eventos clínicos (Figura 1).
Recientemente sabemos que la trombina, además de formar fibrina y activar plaquetas, es por sí un factor inflamatorio que estimula la inmunidad,
la vasodilatación y la permeabilidad. En el lugar donde se forma un trombo se añade un proceso inflamatorio que agrava de forma exponencial la
situación de la homeostasis local en la arteria comprometida. Las plaque-
66
Trombosis cardiovascular:
un área en evolución
tas son unas pseudocélulas, sin núcleo, que reconocen estructuras dañadas
en el endotelio de la pared vascular. En el momento en que una plaqueta
reconoce esa superficie dañada se produce el remodelado del citoesqueleto, la plaqueta se adhiere a la superficie, emite pseudópodos y estos
pseudópodos proporcionan una superficie para exponer receptores. Esos
receptores son capaces de establecer, a través de sus ligandos, puentes
entre plaquetas y la formación del agregado de plaquetas. Además, hay
un proceso inflamatorio local. Las plaquetas segregan gránulos alfa, que
liberan en su entorno y a la circulación, comprometiendo la homeostasis
local y sistémica. A través de los gránulos densos secretan nucleótidos,
como la histamina o la serotonina, que van a ser reconocidos por receptores en la pared segregando posteriormente lisosomas. El resultado final
del proceso de adhesión y activación es la formación de agregados plaquetarios.
Para conocer mejor lo que significa el fenómeno de la trombosis se está
estudiando este proceso en situaciones con pocas variables. Por ejemplo,
en el laboratorio del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau se está realizando un estudio donde en una superficie de colágeno se estudia cómo
se adhieren las plaquetas. Se ha visto que las plaquetas para formar
agregados necesitan p-selectina.
Fig. 1. Trombosis.
67
SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 2. Receptores de la membrana plaquetaria.
En un artículo que será publicado próximamente se describe que no todas
las isoformas de la proteína C reactiva (PCR) tienen el mismo poder de
estimular el crecimiento del trombo. La forma monomérica de la PCR es la
que contribuye al crecimiento del trombo mientras que la forma nativa no
produce un efecto pro-trombótico. Poco a poco se va aclarando la contribución de distintos marcadores y de distintas moléculas pro-inflamatorias al
crecimiento del trombo.
El conocer la plaqueta ha permitido obtener una serie de fármacos que
van dirigidos ya sea al bloqueo de los receptores en la membrana plaquetaria, inhibición de la señalización en la activación plaquetaria e inhibición de los ligandos que reconocen a los receptores. Estas 3 opciones
han permitido el desarrollo de la serie de fármacos que disponemos en la
actualidad (Figura 2).
La aspirina es el fármaco gold standard para el bloqueo de la actividad
plaquetaria a través de la inhibición de la activación de la enzima ciclo-oxigenasa. Es un inhibidor de la señalización.
A nivel de la señalización disponemos de los inhibidores del receptor del
tromboxano, una molécula que se secreta en el proceso de activación pla-
68
Trombosis cardiovascular:
un área en evolución
Fig. 3. Fármacos antiagregantes.
quetaria y que reconoce sus receptores y moléculas que son donadores de
NO, en muchos casos asociado a estatinas o a aspirina que participan
también en la inhibición del proceso de señalización y de activación plaquetaria.
Existen también los inhibidores de los receptores IIb-IIIa. Disponemos de
los anticuerpos contra el IIb-IIIa y también de moléculas peptídicas y no
peptídicas, péptido-miméticos, que son capaces de bloquear zonas espec í ficas en el receptor IIb-IIIa que impiden que el fibrinógeno actúe de ligando y establezca los puentes que favorecen la agregación plaquetaria.
También disponemos de los inhibidores del receptor del ADP. En este
momento el Clopidogrel es un fármaco ampliamente utilizado en la práctica clínica. Es un inhibidor del receptor P2Y12 de la membrana plaquetaria, receptor del ADP. Si el Clopidogrel ocupa el espacio del receptor, el
ADP es incapaz de activar la plaqueta. Este tipo de fármacos lo que hace
es inhibir el reclutamiento de plaquetas, ya que el ADP es un ligando que
estimula no la adhesión o la activación inicial, sino el reclutamiento y el crecimiento del trombo.
En la actualidad disponemos de fármacos que están en desarrollo farmacéutico. Prasugrel tiene resultados clínicos en fase III como el estudio
TRITON. En este estudio se demuestra que tiene una alta eficacia para
69
SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 4. Receptores de la membrana plaquetaria para la activación de las plaquetas.
bloquear la actividad plaquetaria pero puede producir hemorragias.
Por tanto, estamos en el tema que siempre va asociado a la terapia
antiagregante, el equilibrio riesgo-beneficio, bloqueo de antiagregación, estimulación de sangrado. La ticlopidina es un fármaco que en este
momento está en desuso, sólo se utiliza si hay resistencias a Clopidogrel
pero que fue un fármaco anterior en generación al Clopidogrel. El AZD6140 y el cangrelor son fármacos en desarrollo con los que se están realizando ensayos clínicos. Es una misma familia de fármacos antagonistas del receptor del ADP aunque unos son tiopiridinas y otros son otras
formulaciones químicas no tipo tiopiridinas. En este momento se están
estudiando, con bastante éxito, los inhibidores del receptor de la trombina. Los PAR, receptores tipo proteasa, son capaces de ser regulados
por fármacos. Anteriormente se estudió y se llegó a fases clínicas, fármacos que intentaban bloquear la trombina. Un ejemplo fue la hirudina, fármaco que no tuvo mucho éxito, pero derivados suyos se están utilizando aunque con un elevado riesgo de hemorragia. Finalmente, hay
un grupo de fármacos que se están desarrollando para inhibir la adhesión. Hasta el momento no ha habido éxito en este área ya que los fármacos que se han diseñado, tipo inhibidores de la eritronectina o antagonistas del factor de Von Willebrand, no han llegado a tener éxito clínico debido a que están asociados a sangrado (Figura 3).
70
Trombosis cardiovascular:
un área en evolución
La mayor parte de los receptores en la membrana plaquetaria son los
receptores de ADP, de serotonina, de tromboxano y de trombina. Cuando
el ligando se une a su receptor se produce la activación de la plaqueta y
por distintas vías se induce la actividad procoagulante de la plaqueta y su
cambio de forma, produciéndose pseudópodos que van a proporcionar un
citoesqueleto, para expresar receptores, y la activación del receptor de la
agregación, que es la glicoproteína IIb-IIIa (Figura 4).
Hay antagonistas que bloquean la actividad plaquetaria, disponibles en la
actualidad y potentes en su acción. Los más conocidos son el Clopidogrel
o las generaciones próximas, como el Prasugrel. Sabemos que existe el
ADP con sus receptores, pero, además, hay otra vía a través de ATP con
un receptor de la familia, pero distinto, que también induce activación. Esta
activación de ATP va a través de los canales iónicos en la membrana plaquetaria. En este momento se están investigando fármacos que podrían
bloquear este receptor, de la familia de los P2Y12, que es el receptor clásico, ya conocido, de Clopidogrel y Prasugrel.
Resumiendo, en este momento disponemos de aspirina, con ensayos
clínicos contrastados y evidencia que ha llegado a los consensos en
distintas situaciones en prevención primaria y secundaria (en síndrome coronario sin elevación del ST, en infarto agudo de miocardio con
elevación del ST y asociado a intervencionismo). Clopidogrel es otro
fármaco estándar en este momento que ha demostrado a través de
diversos ensayos clínicos su eficacia en distintas condiciones. El futuro nos depara el desarrollo de inhibidores de la señalización y del
tromboxano. El S18886 se está investigando en este momento a nivel
clínico. El ridrogel se investigó hace años y no fue muy eficaz, pero
para situaciones muy concretas en las que hay que pasivar la plaqueta se está investigando. Finalmente, donadores de NO asociados
a otros fármacos, como aspirina o estatinas. Dentro de los inhibidores
del receptor de ADP disponemos de la familia ticlopidina-Clopidogrel,
Prasugrel, que se cree que próximamente será aceptado por la FDA y
el enlace 6140 y cangrelor. Los antagonistas del receptor PAR1,
receptor de la trombina, están en este momento en desarrollo. Hay 2
en situaciones previas de investigación pero son más y éstos son los
que están en fase clínica. Disponemos, además, de los antagonistas
de la glicoproteína IIb/IIIa. Respecto a los inhibidores o antagonistas
del receptor de adhesión hay unos que están en fase muy preliminar y
no han entrado siquiera en fase de desarrollo farmacéutico (Figura 5).
Hay ensayos clínicos que en este momento están en marcha o ya finalizados, como el OASIS 7, que termina este año, y el TRITON, que salió ya
hace unos meses, donde se ha comprobado que Prasugrel es más eficaz
71
SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 5. Receptores de la membrana plaquetaria para la activación de las plaquetas.
que Clopidogrel. Puede que sea más eficaz, pero hay que vigilar que
pueda producir mayor número de sangrados.
Hay varios receptores de la familia PAR, desde PAR1 hasta PAR4. En el
humano el receptor que es más potente para disparar el proceso de agregación plaquetaria es el PAR1. Respecto a la estructura terciaria del receptor PAR1, el ligando se introduce en la estructura del receptor en la membrana de la plaqueta y produce el disparo de señalización que va a activar a la plaqueta. La trombina corta la parte n-terminal del receptor PAR1
que se separa y en ese momento la zona terminal que queda tras esta ruptura actúa de ligando para su propio receptor que se activa y produce
señalización. Cuando estas moléculas nuevas, que están en desarrollo,
sean capaces de bloquear el receptor, la cadena terminal sería incapaz
de producir la activación de la señalización.
Hay varios estudios en marcha, como el TRA-PCI, estudio en fase III, que
ha demostrado una tendencia hacia la presencia de un menor número de
eventos isquémicos sin un aumento de los casos de hemorragia en los
pacientes con doble terapia antiagregante (Clopidogrel y aspirina) que
van a ser sometidos a intervencionismo coronario.
72
Trombosis cardiovascular:
un área en evolución
El campo de la antiagregación no es un área terminada. Cuando salieron
los antagonistas del IIb-IIIa se pensó que se había acabado con el problema de la agregación plaquetaria, ya que se creyó que éstos iban a frenar la activación plaquetaria y, por tanto, no habría más trombosis.
Desafortunadamente no fue así. Hubo un gran fracaso con el uso de los
anti IIb-IIIa a nivel oral en su uso crónico no agudo y se volvió a pensar
que quizá lo que faltaba por conocer era todo el proceso de señalización
de las plaquetas.
El proceso de señalización para cada receptor es distinto y debemos conocer el mecanismo de producción de esa activación para seleccionar los fármacos que se han de utilizar. En este momento en varios centros del mundo
se están buscando nuevas vías de activación plaquetaria que nos ayuden
a realizar un diagnóstico de pre-activación plaquetaria (avisar que las plaquetas van a producir un trombo) o incluso que sean nuevas dianas terapéuticas.
La gelsolina es una proteína, que está siendo investigada, que cubre los
extremos de la actina e impide que la actina vaya creciendo y sea capaz
de cambiar el esqueleto de la plaqueta. La filamina es otra proteína que
no cambia su cantidad, cambia su posición con respecto a la activación y
a la inhibición con donadores. Si la filamina fosforilada es alta en situación
basal, la trombina la reduce y el donador de NO la aumenta, es decir, responde al tratamiento. Es otra proteína que posiblemente actúe a nivel de
la activación. Y finalmente, una proteína denominada PDI, que es capaz
de regular la exposición de factor tisular en la membrana y que con los
estudios realizados se ha visto que aumenta en presencia de un donador
de NO.
En conclusión, disponemos de muchos fármacos en el campo de la antiagregación, muchos más que hace 10 años. Algunos están todavía en desarrollo, algunos tendrán éxito, otros quizá produzcan hemorragias pero
seguro que saldrán nuevos fármacos que amplíen el arsenal terapéutico
que disponemos en la actualidad.
73
SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Moderadores: Dra. Lina Badimon (Barcelona)
Dr. Antonio Fernández-Ortiz (Madrid)
Limitaciones del tratamiento antitrombótico:
variabilidad y resistencia
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Antonio Fernández-Ortiz
Madrid, España
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
Clopidogrel es el fármaco más ampliamente utilizado en los últimos años
en pacientes con cardiopatía isquémica y también ha sido ampliamente
discutido. Existen dudas sobre si realmente existe o no una “resistencia”
como tal al tratamiento con fármacos antiplaquetarios, en concreto con clopidogrel.
En las últimas guías de manejo del SCASEST publicadas tanto en Estados
Unidos como en Europa el tema de la resistencia al clopidogrel merece un
epígrafe en concreto. Las guías europeas dicen que la resistencia al clopidogrel es un término inapropiado que hace referencia a la variabilidad
en la inhibición plaquetaria inducida por clopidogrel. Los americanos no
incluyen la palabra resistencia y directamente afirman que hay evidencia
de que hay una considerable variabilidad inter-individual en la respuesta
de clopidogrel con un gran rango de inhibición en la agregación plaquetaria a una determinada dosis. Éste es un tema de actualidad que ha merecido la pena por los expertos incluirlos en las guías de actuación.
clopidogrel apareció como sustituto de la ticlopidina y fundamentalmente
se presentó como un fármaco que tenía menos riesgo de efectos secundarios, tipo leucopenia. Cuando se utilizaba la ticlopidina en los pacientes a
los que se les coloca un stent coronario el principal riesgo de este fármaco era la posibilidad de desarrollar una neutropenia, una leucopenia.
Aunque era un efecto secundario poco frecuente, existía ese riesgo y era
muy temido, lo cual obligaba a realizar controles analíticos con hemogramas periódicos en estos pacientes. Las dosis de clopidogrel que se eligieron inicialmente fueron las equivalentes a las utilizadas para la ticlopidina. Cuando se administraba ticlopidina a una dosis de 500 mg cada 12
horas el primer día y después 250 mg cada 12 horas se conseguía una
lenta aparición de la inhibición de la actividad plaquetaria durante las primeras 24-48 horas y finalmente se producía el efecto antiagregante.
Administrando clopidogrel a la dosis de 75 mg diarios se consigue de la
misma manera una inhibición de la agregación plaquetaria que aparece
74
Limitaciones del tratamiento antitrombótico:
variabilidad y resistencia.
lentamente a partir del 2.º-3.º día de tratamiento. Administrando una
dosis de carga de 300 mg lo que conseguimos es acelerar la aparición de
este efecto antiagregante. Esta curva de inhibición plaquetaria junto al
hecho de que el clopidogrel añadido in vitro a las plaquetas no tiene efecto antiagregante indica que el clopidogrel tiene que sufrir una transformación in vitro a su metabolito activo para ejercer su acción antiagregante.
Este metabolito activo provoca cambios irreversibles en el receptor P2Y12,
lo que ayuda a entender el efecto acumulativo que aparece con la administración diaria de una dosis de clopidogrel y también la recuperación
lenta de la actividad del receptor tras suspender el tratamiento (Figura 1).
La agregación plaquetaria se valora con lo que todavía es considerado el
gold estándar, el agregómetro de transmisión de luz. Lo que hace el agregómetro es que cuando colocamos en una de las 4 cubetas que hay un
tubo con plasma rico en plaquetas, que se obtiene tras centrifugar a velocidad lenta una muestra de sangre total, las plaquetas quedan suspendidas, no agregadas, y obtenemos un líquido turbio que no deja pasar la
luz. Cuando administramos un agonista, como ADP, lo que sucede es que
las plaquetas comienzan a agregarse y comienzan a dejar pasar la luz. En
el momento en el que todas las plaquetas están agregadas la transmisión
de luz es completa (100%). Posteriormente se construyen curvas donde lo
Fig. 1. Efecto inicial en función del tiempo y de la dosis.
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SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 2. Variabilidad de la agregación plaquetaria.
que vamos a ver es el grado de agregación plaquetaria en relación con el
grado de transmisión de luz. De tal manera que hablamos de agregación
plaquetaria del 80%, del 100% cuando se agregan todas las plaquetas o
del 10% cuando las plaquetas prácticamente no se agregan. Lo que hace
clopidogrel es inhibir esa agregación y las curvas se acercarían al 0%.
La agregabilidad de las plaquetas es muy diferente de unas personas a
otras, incluso lo es dependiendo del método utilizado. Cuando valoramos
el efecto antiagregante en un grupo homogéneo de 76 pacientes vemos que
el efecto no es igual en todos los pacientes, hay una variabilidad que sigue
una distribución normal en forma de campana de Gauss. Estos 76 pacientes llevaban al menos 1 mes de tratamiento con aspirina y clopidogrel, lo
que consideramos tratamiento en fase estable o crónica con antiagregantes.
Si medimos la agregación plaquetaria en todos ellos, pues la gran mayoría
de ellos van a tener una curva de transmisión de luz que va a estar entre el
60 y el 30%, ahí se van a acumular la mayoría de los pacientes. Pero hay
un grupo pequeño de pacientes que tienen una hiperrespuesta al tratamiento inhibitorio del clopidogrel con una inhibición de la agregación muy
alta lo mismo que va a haber otro grupo de pacientes que responden escasamente al tratamiento con clopidogrel. Podemos pensar que aquellos
pacientes que responden escasamente al tratamiento con clopidogrel son
los que van a seguir teniendo riesgo de eventos trombóticos, de eventos
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Limitaciones del tratamiento antitrombótico:
variabilidad y resistencia.
isquémicos. De la misma manera que aquellos pacientes que tienen una
hiperrespuesta al clopidogrel, es decir, que tienen una inhibición bien marcada sobre la agregación plaquetaria cuando administramos clopidogrel,
son precisamente los que van a tener mayor riesgo de sangrado (Figura 2).
Muchos autores han empleado el término respondedor o no respondedor
de acuerdo a los cambios en la agregación tras la toma de clopidogrel. Si
administramos clopidogrel y se inhibe por encima de un cierto nivel la
agregación plaquetaria es respondedor y si la inhibición no alcanza esos
niveles será resistente. Al final lo importante no es si el paciente tiene una
inhibición mayor o menor respecto al basal, sino el grado de inhibición de
la agregación plaquetaria que tiene en un momento dado.
Existen variables determinantes de la variabilidad interindividual en respuesta al tratamiento antiagregante: la dosis que administramos, el intervalo, la cantidad de fármaco que se absorbe, la concentración del fármaco en
el lugar de acción, la intensidad y la duración del efecto farmacológico. Hay
otra serie de variables que van a influir, como, por ejemplo, las plaquetas
de los pacientes no son todas iguales, el estado de activación plaquetaria no
es siempre igual, los pacientes diabéticos sabemos hoy en día que tienen
unas plaquetas con un estado de activación diferente donde clopidogrel
puede ejercer efectos distintos. Existen otros factores que pueden influir,
como el cumplimiento del tratamiento, los errores en la medicación, la velocidad y grado de absorción, la masa corporal de los pacientes, la unión a
proteínas plasmáticas, la distribución en los fluidos, las variables fisiológicas,
como la edad, factores patológicos como la insuficiencia renal, la insuficiencia hepática, variables genéticas, la interacción con otros fármacos por esas
vías metabólicas, interacciones con el receptor, proteínas o fármacos, el
estado funcional del receptor y finalmente el tipo de paciente (Figura 3).
El índice de masa corporal influye en la respuesta del clopidogrel de tal
manera que los pacientes con un índice de masa corporal mayor de 25
van a tener una respuesta diferente con la misma dosis administrada de
clopidogrel. Si registramos en una curva la agregación plaquetaria en condiciones basales, a los 10 minutos de administrar una dosis de 300 mg de
clopidogrel, a las 4 horas y a las 24 horas vemos que los pacientes obesos tienen menor inhibición de la agregación plaquetaria en comparación
con los sujetos con menor peso y a la misma dosis de fármaco (Figura 4).
Se ha estudiado un grupo de 246 pacientes en tratamiento durante más de
1 mes con 100 mg de aspirina y 75 mg de clopidogrel. Los pacientes diabéticos tienen una mayor agregación plaquetaria en comparación con los
no diabéticos que se observó que tienen menor agregación plaquetaria. Se
analizó la agregación plaquetaria determinando la concentración del agonista ADP en el tubo de agregación plaquetaria (Figura 5).
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SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 3. Variables determinantes de la variabilidad interindividual en respuesta al
tratamiento antiagregante.
Fig. 4. Variabilidad de la agregación plaquetaria según el índice de masa corporal.
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Limitaciones del tratamiento antitrombótico:
variabilidad y resistencia.
Fig. 5. Variabilidad de la agregación plaquetaria en función de la presencia de
diabetes y los requerimientos de insulina.
Algunos polimorfismos influyen en las vías metabólicas, como es el caso
del citocromo P450. clopidogrel se transforma en su metabolito activo a
nivel hepático, es una vía que está muy activa, ya que muchos fármacos la
utilizan. En algún momento se ha llegado a comentar que fármacos como
la atorvastatina podrían competir por esa vía metabólica en el efecto del
clopidogrel. Probablemente in vivo no tenga importancia este hecho, dado
que hay suficiente citocromo P450 para ambos fármacos. Hay isoformas
de este enzima hepático que lo convierten en más o menos activo frente al
clopidogrel. En aquellos pacientes portadores del alelo A del citocromo de
este polimorfismo tiene un mayor efecto el clopidogrel por una metabolización más activa del clopidogrel a nivel hepático (Figura 6).
Hoy en día se conocen con detalle las vías moleculares por las cuales clopidogrel ejerce su efecto inhibitorio en las plaquetas. Los nuevos estudios que se
enfoquen en la variabilidad individual del efecto del clopidogrel se deberían
centrar más en medir mecanismos bioquímicos de la propia plaqueta más que
en medidas de agregación plaquetaria. Dado que la agregación plaquetaria
mediada por ADP tiene varias vías alternativas no bloqueadas por clopidogrel, este método no será el mejor para valorar los efectos del fármaco; sin
embargo, medir la inhibición de la adenil ciclasa inducida por el ADP sí nos
da información directa y exclusiva de la farmacodinámica de clopidogrel.
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SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 6. Variabilidad de la agregación plaquetaria según los polimorfismos
CYP3A4*1B (citocromo P450).
Podríamos pensar que parte de la resistencia a clopidogrel podría estar
determinada por problemas de la propia plaqueta, porque fueran plaquetas con alteraciones de su señalización interna. Tenemos un método
para valorar este hecho. Hay una vía específica del bloqueo y de la activación del receptor P2Y12 por el clopidogrel o el ATP que es el VASP.
Midiendo la fosforilación del VASP observamos cómo dentro de la plaqueta no está el problema cuando hablamos de variabilidad al clopidogrel. Un estudio valoró la distribución de la reactividad plaquetaria
mediante la fosforilación del VASP en voluntarios sanos (n=47) y en
pacientes con enfermedad cardiovascular tratados (n=34) o no (n=33) con
clopidogrel. El grado de agregación plaquetaria fue similar entre el grupo
de voluntarios sanos y aquellos pacientes con síndromes o enfermedad
coronaria. Cuando se administró clopidogrel en los pacientes “de nuevo ”
se evidenció una respuesta muy variable de unos a otros, de tal manera
que hay un grupo de pacientes (30-40%) que tienen una escasa respuesta al clopidogrel. Si en las plaquetas de esos mismos pacientes administramos un bloqueante directo, in vitro, sobre el receptor P2Y12 de las plaquetas observamos cómo se produce una inhibición de la agregación plaquetaria en todos los pacientes, de tal manera, que no es un problema del
receptor, no es un problema de la señalización interna de ese receptor,
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Limitaciones del tratamiento antitrombótico:
variabilidad y resistencia.
sino que debe ser un problema que está previo al receptor, en toda esa
vía metabólica por la cual el clopidogrel alcanza el receptor.
Hasta ahora hemos hablado de variabilidad o resistencia haciendo referencia al escaso o nulo efecto inhibitorio del clopidogrel sobre la función
plaquetaria, pero realmente como médicos lo que nos interesa es la resistencia clínica al efecto beneficioso de clopidogrel definido como el fracaso del clopidogrel en la prevención de eventos. Lo interesante sería poder
demostrar la interrelación entre ambas definiciones.
Desde un punto de vista teórico podríamos decir que el clopidogrel ha
demostrado ser beneficioso con reducciones de riesgo relativo del 20%
aproximadamente pero la duda surge en por qué a pesar de ser un fármaco tan beneficioso todavía existe un 10% de pacientes que continúan
teniendo eventos clínicos durante el seguimiento. Es muy presuntuoso el
pensar que eso se deba a que son pacientes resistentes al clopidogrel,
sobre todo ante una enfermedad como la aterosclerosis, que es multifactorial y donde las plaquetas son importantes, pero no son más que uno de
los factores que intervienen en la aparición de eventos isquémicos.
Existe una serie de estudios, todos ellos con subgrupos pequeños de
pacientes, donde se ha medido fundamentalmente agregación plaquetaria. El motivo es porque es un método difícil, costoso y además hay que
hacerlo inmediatamente después de la extracción sanguínea, lo cual dificulta conseguir estudios con volúmenes importantes de pacientes. Pero aun
así, hay varios estudios donde se muestra que aquellos pacientes que tienen una agregación plaquetaria más alta, a pesar de estar en tratamiento
antiagregante, tienen mayor riesgo de eventos isquémicos comparado con
los pacientes que tienen menor agregación plaquetaria. Este hecho se ha
visto en pacientes diabéticos y también en pacientes tratados con angioplastia coronaria. En un estudio realizado en pacientes a los que se les realizó una angioplastia coronaria se determinaron los marcadores de necrosis miocárdica tras la angioplastia a las 8, a las 12 y a las 24 horas. Se vio
que existe correlación entre los niveles de agregación plaquetaria tras el
tratamiento con clopidogrel y el tamaño del infarto. Hay una gran variabilidad en los pacientes que no tienen un infarto; en teoría tienen una adecuada inhibición de la agregabilidad plaquetaria pero en los pacientes
que han hecho infartos grandes también hay una gran variabilidad; la
mayoría de ellos son pacientes con escasa inhibición de la agregabilidad
plaquetaria de tal manera que este estudio hace pensar que podría haber
un umbral de inhibición de la agregabilidad plaquetaria o de reactivación
de la agregabilidad a partir del cual el riesgo de tener un infarto es mayor
que el de los pacientes que están por debajo de ese umbral. La mayoría
de los pacientes que han tenido infartos están por encima de ese umbral,
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SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
y los que no, están por debajo. Éste es un hecho que se repite en más estudios que han medido agregación plaquetaria. Un estudio midió la agregación plaquetaria en un grupo de 173 pacientes diabéticos a los que se
había realizado una angioplastia coronaria y que eran seguidos en la
consulta tras la realización de la angioplastia durante un período de 2
años. Cuando terminó el período de seguimiento se intentó relacionar el
número de eventos con los niveles de agregación plaquetaria que se habían medido inicialmente cuando estaban en tratamiento con clopidogrel.
Se observó que el número de eventos, que fue del 19%, se concentró sobre
todo en el cuartil superior, aquellos pacientes que tenían una mayor agregación plaquetaria. Además, no se evidenció una relación lineal. En el cuartil inferior, menor agregación plaquetaria, tuvieron un 15% de eventos, en
el segundo cuartil un 12%, en el tercero un 12% y en el cuarto un 37%.
Estos hallazgos nos hacen pensar que puede haber un umbral de inhibición de la agregación plaquetaria a partir del cual el riesgo de tener eventos es mucho mayor que cuando se está por debajo de ese umbral, que
podríamos situar en torno al 60% cuando utilizamos ADP como agonista.
Otro evento clínico, como la trombosis del stent, se ha querido relacionar con
la escasa inhibición de la agregación plaquetaria o con un escaso efecto del
clopidogrel. Es un tema muy controvertido, fundamentalmente porque afortunadamente hay poca frecuencia de eventos. Aunque es verdad que aquellos
pacientes que tienen trombosis del stent en ocasiones se ha encontrado que
tenían escasa respuesta al efecto del clopidogrel también es verdad que
muchos pacientes con escasa respuesta al efecto del clopidogrel no tienen
trombosis del stent, con lo cual es todavía un tema difícil de medir y valorar.
Recapitulando:
- Es mejor hablar de variabilidad interindividual que de resistencia al tratamiento con clopidogrel.
- La naturaleza multifactorial de la enfermedad aterotrombótica junto con
los múltiples determinantes en el efecto del clopidogrel justifican la significativa variabilidad interindividual que se observa en la acción antiplaquetaria de este fármaco.
- Desde el punto de vista experimental, la búsqueda de los determinantes de
esta variabilidad está justificada sin embargo, la utilización de test de función plaquetaria para la toma de decisiones clínicas no está justificada.
- El futuro está en la búsqueda de antiagregantes más potentes y con
menor variabilidad interindividual.
Prasugrel es más potente y tiene menos variabilidad en el efecto antiagregante a costa de un mayor riesgo de hemorragia. Cangrelor tiene un efec-
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Limitaciones del tratamiento antitrombótico:
variabilidad y resistencia.
Fig. 7. Estudio OPTIMUS.
to muy rápido y se administra vía intravenosa y el AZD-6140 es un fármaco de administración vía oral que tiene la desventaja de que tiene una
vida media más corta y por ello hay que administrarlo dos veces al día,
lo cual en pacientes que necesitan estar antiagregados pudiera ser un problema el tener que administrar dos dosis diarias.
Otra opción es aumentar la dosis de clopidogrel. En este sentido, en el
estudio OPTIMUS se vio que administrando 150 mg diarios de clopidogrel
se consigue una mayor inhibición de la agregación plaquetaria; aunque la
variabilidad es algo menor, sigue siendo importante. A los 60 días se volvió a administrar 75 mg de clopidogrel, con lo cual se recuperó el nivel de
agregación plaquetaria previa y se igualaron ambos brazos (Figura 7).
En conclusión, no está demostrado que haya una resistencia como tal, es
decir, no hay una alteración en la plaqueta que la haga resistente al efecto del clopidogrel. Sí que puede haber distintas variables en el “camino”
que sigue el clopidogrel hasta la plaqueta que expliquen el motivo por el
cual unos pacientes tienen una respuesta mayor y otros una menor.
Probablemente eso tenga que ver con el beneficio clínico.
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SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Moderadores: Dra. Lina Badimon (Barcelona)
Dr. Antonio Fernández-Ortiz (Madrid)
Tratamiento antiplaquetar en aterotrombosis:
presente y futuro
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Josep Guindo
Sabadell, España
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
La aterotrombosis es una enfermedad sistémica, un trastorno progresivo,
que puede ser tanto agudo como crónico y que en muchas ocasiones
puede afectar a varios lechos vasculares en un mismo paciente. Puede
afectar al sistema cerebrovascular, dando lugar a ictus isquémicos o accidentes isquémicos transitorios, al sistema cardíaco provocando infarto de
miocardio o angina (estable/inestable) y también al sistema arterial periférico provocando claudicación intermitente, dolor en reposo, isquemia
aguda de las extremidades, gangrena o necrosis.
En el estudio CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirina en pacientes con riesgo de
eventos isquémicos) se demostró que la aterotrombosis puede afectar a
varios lechos vasculares de manera simultánea en un único paciente. Se
reclutaron 19.185 pacientes con arteriopatía periférica establecida, infarto de miocardio reciente o ictus isquémico de la misma naturaleza en número similar. Sin embargo, las características basales de estos pacientes revelan que la mayoría de ellos tenía antecedentes de episodios isquémicos.
En el momento de la admisión en el estudio aproximadamente un 26% de
ellos sufría vasculopatía isquémica como mínimo en 2 lechos vasculares,
lo que demuestra la naturaleza generalizada de la aterotrombosis. Por
ejemplo, un 11,8% de los pacientes presentaba enfermedad cardiovascular y arteriopatía periférica, un 7,4% presentaba enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, un 3,8% presentaba una combinación de enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica y un 3,3% afectación de
los 3 lechos arteriales. La aparición de un episodio isquémico arterial por
aterotrombosis implica la posibilidad de que ya se haya producido la afectación de otros territorios arteriales por un proceso patológico, que puede
ser asintomático (Figura 1).
En la actualidad disponemos de numerosos fármacos antiagregantes plaquetarios: aspirina, trifusal, dipiridamol, tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel), inhibidores de la glicoproteína IIb-IIIa (abciximab, eptifibatide,
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Tratamiento antiplaquetar en aterotrombosis:
presente y futuro
tirofibán) y los nuevos antiagregantes (prasugrel, cangrelor, AZD6140,
SCH-530348, E5555).
En el SCASEST (angina inestable/infarto de miocardio no Q) está demostrado de forma contundente el beneficio de la aspirina como fármaco antitrombótico principal. Reduce el riesgo de muerte o de infarto agudo de
miocardio a más de la mitad con lo que aporta un beneficio muy importante aunque con un incremento muy discreto, de 0,3%, del riesgo de
hemorragias.
En el estudio CURE se demostró el beneficio en el SCASEST de asociar clopidogrel y aspirina. Se redujo en un 20% el riesgo combinado de eventos
isquémicos (muerte cardiovascular, infarto o ictus) durante un período de
seguimiento de 1 año (Figura 2).
El estudio CURE plantea varias preguntas. En primer lugar plantea a quién hay
que tratar (tratamiento seleccionado según estratificación de riesgo vs tratamiento a todos los pacientes); en segundo lugar, cuándo iniciar el tratamiento
(tratamiento precoz en urgencias vs tratamiento diferido post-coronariografía)
y, por último, cuánto tiempo hay que mantenerlo (1 mes vs 12 meses).
En un análisis por subgrupos del estudio CURE se demostró de forma contundente que la asociación de clopidogrel al tratamiento convencional
Fig. 1. Pacientes del estudio CAPRIE.
85
SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 2. Clopidogrel en el SCASEST.
(aspirina) es beneficioso en todo tipo de pacientes: en aquellos con ST elevado o no elevado, en pacientes con troponina elevada o no elevada, en
diabéticos y en no diabéticos, en pacientes de riesgo elevado, intermedio
o bajo, en pacientes que han sido revascularizados previamente o en
aquellos que no se han revascularizado o que van a ser revascularizados
durante el evento actual o los que no van a ser revascularizados. No
importa el tipo de paciente para que sea útil la asociación de clopidogrel
y aspirina (Figura 3).
Respecto a cuándo iniciar la doble antiagregación (clopidogrel y aspirina)
en el SCASEST, precozmente tiene la ventaja de que se evitan eventos
isquémicos precoces (por ejemplo, reinfarto tras 1 día de evolución del
evento primario), tiene el beneficio de que es más fácil realizar una angioplastia sobre un trombo ya premedicado, pero, sin embargo, su uso precoz tiene riesgo de hemorragia mayor si el paciente precisara cirugía
para realizar un by-pass coronario de manera precoz. Por el contrario, el
tratamiento diferido (post-coronariografía) tiene ventajas, ya que evitamos
hemorragias si hay que realizar una cirugía urgente, evitamos un tratamiento innecesario si finalmente no hay lesiones coronarias o no hay trombo intracoronario, pero, sin embargo, perdemos el beneficio, posible, de
eventos precoces hasta la realización del cateterismo.
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Tratamiento antiplaquetar en aterotrombosis:
presente y futuro
A nivel clínico, el estudio CURE demostró que el beneficio de clopidogrel
aparece de manera precoz y la reducción de eventos es de un 34% a solamente 1 día de evolución, con lo cual el beneficio clínico de administrarlo de manera precoz es indudable (Figura 4).
Pero, existe un riesgo que es evidente y es que si el paciente requiere cirugía de by-pass coronario urgente en pocos días la asociación de clopidogrel y aspirina aumenta el riesgo de hemorragias. En el estudio CURE
se evidenció que los pacientes a los que se les discontinuaba el tratamiento con clopidogrel pasados 5 días de su administración antes de la realización del by-pass tenían un riesgo de hemorragias mayores hasta 7 días
después de la cirugía del 4,4%, mientras que si se intervenía al paciente
antes de 5 días tras la administración de clopidogrel el riesgo de hemorragias se duplica (9,6%). El beneficio absoluto de clopidogrel es mayor
en el paciente de mayor riesgo, el cual posiblemente es el que va a necesitar la realización de un by-pass. El estudio CURE también analizó el beneficio de clopidogrel + aspirina vs aspirina + placebo en la prevención de
muertes, infartos e ictus en pacientes operados de by-pass de manera precoz (durante el ingreso hospitalario) o tardíamente (tras el alta hospitalaria, de manera programada). El beneficio fue mayor en los pacientes que
fueron operados de by-pass durante la hospitalización, por lo tanto, a
pesar de que es cierto que los pacientes sangran más durante la cirugía
de by-pass si han tomado previamente clopidogrel el beneficio a nivel de
mortalidad, infarto e ictus, es mucho mayor en comparación con aquellos
que son intervenidos tardíamente. Globalmente, el sangrado provocado
por clopidogrel es asumible porque el beneficio que obtenemos de manera precoz es muy alto (Figura 5).
Respecto a cuánto tiempo hay que mantener el tratamiento (1 mes vs 12
meses) es una cuestión que genera controversia. El beneficio clínico depende de la prevención de eventos tardíos desde el mes hasta los 12 meses
de seguimiento vs riesgo de sangrado. Si comparamos eficacia, eventos
primarios evitados y hemorragias provocadas vemos que del día 0 del
SCASEST al primer mes del tratamiento con clopidogrel se evitan unos 12
eventos mayores (muerte cardiovascular, infarto o ictus) y provocamos un
aumento del riesgo de hemorragias que es alrededor de 3 casos de hemorragia contra 12 eventos prevenidos. Del primer mes al año de seguimiento el beneficio que obtenemos es el doble, prevenimos casi 23 casos durante el seguimiento, 12 eventos más se pueden prevenir, se duplica el beneficio y en cambio, el riesgo de hemorragia mayor es de solamente 1 evento más, con lo cual el beneficio de administrarlo del primer mes al mes 12
es indudable: poco riesgo de hemorragia y duplica la reducción del riesgo de eventos mayores (Figura 6).
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SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 3. Resultados del análisis de subgrupos del estudio CURE.
Fig. 4. Eventos cardiovasculares a las 24 horas de la randomización (estudio CURE).
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Tratamiento antiplaquetar en aterotrombosis:
presente y futuro
Fig. 5. Riesgos y beneficios de la combinación de clopidogrel y aspirina en
pacientes que van a ser revascularizados mediante cirugía de by-pass (estudio
CURE).
En el estudio CURE se demostró que el riesgo de hemorragia depende fundamentalmente de la dosis de aspirina que se administre: a mayor dosis
mayor riesgo de hemorragia. En cambio, varía poco la prevalencia de
hemorragias con la asociación de clopidogrel. Sangran lo mismo pacientes con aspirina a dosis de 200 mg, o incluso más, en comparación con los
que se les da la asociación de clopidogrel con aspirina a dosis bajas. Es
evidente que el riesgo de sangrado existe con la asociación de ambos fármacos, aproximadamente un 3% con la asociación, pero el beneficio que
se obtiene es evidente e importante. Así pues, hoy en día la dosis adecuada para los pacientes con SCASEST es clopidogrel 75 mg diarios y
aspirina 100 mg diarios.
Existen muchos estudios publicados, con experiencias muy diversas, que
han demostrado que en el SCASEST el empleo de IIb-IIIa evita, a nivel de
mortalidad o infarto no fatal a 30 días, alrededor de un 1% de eventos
mayores, pero también a expensas de un mayor número de hemorragias.
Se ha demostrado que el beneficio es fundamentalmente en los pacientes
de alto riesgo. Un meta-análisis publicado en el año 2002 por Boersma
demostró que el beneficio de los IIb-IIIa es inequ í voco en sujetos con troponina positiva mientras que su uso es perjudicial en pacientes con tropo-
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SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 6. Estudio CURE. Eficacia (eventos primarios) vs riesgo de sangrado.
Fig. 7. Beneficio de los inhibidores IIb - IIIa en el SCASEST según el nivel de troponina.
90
Tratamiento antiplaquetar en aterotrombosis:
presente y futuro
Fig. 8. Beneficio de los inhibidores IIb - IIIa en el SCASEST según el nivel de troponina.
nina negativa por lo que sólo debe usarse en enfermos de alto riesgo
(Figura 7). También es útil en pacientes con diabetes mellitus; sin embargo,
en no diabéticos no ha demostrado ningún beneficio el empleo de inhibidores IIb-IIIa en el SCASEST (Figura 8).
El beneficio del uso de inhibidores IIb-IIIa depende sobre todo de que el
paciente requiera o no angioplastia de manera precoz. El beneficio global es
de sólo 8 eventos prevenidos por 1.000 pacientes tratados, pero se triplica si
el paciente es revascularizado precozmente y sobre todo si se emplean los
inhibidores IIb-IIIa hasta la realización de la angioplastia (Figura 9).
En conclusión, podemos decir que los inhibidores IIb-IIIa son útiles en el
SCASEST solamente en pacientes de alto riesgo como aquellos que son
diabéticos o con troponina positiva y siempre que se vaya a realizar angioplastia precozmente.
Hace aproximadamente un año se publicaron las Guías Europeas de
Cardiología para el tratamiento del SCASEST. Respecto al tratamiento
antiagregante las recomendaciones fueron las siguientes:
- La aspirina debe administrarse en todos los pacientes en ausencia de contraindicación con dosis inicial de 160-325 mg (no entérica) (I-A) seguida
de 75-100 mg al día (I-A).
91
SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 9. Beneficio de los inhibidores IIb – IIIa en el SCASEST.
Fig. 10. Trombolisis y aspirina en el SCACEST. Estudio ISIS–2.
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Tratamiento antiplaquetar en aterotrombosis:
presente y futuro
Fig. 11. Estudio CLARITY. Resultados a 30 días.
- A todos los pacientes se debe administrar clopidogrel 300 mg seguido de
75 mg (I-A) durante 12 meses (I-A). Usar clopidogrel en caso de contraindicación a aspirina (I-B).
- Si angioplastia, dosis de carga de 600 mg (IIa-B). Si cirugía de by-pass coronario, siempre que sea posible suspender clopidogrel 5 días antes (IIa-C).
- En cuanto a los inhibidores IIb-IIIa se recomienda su empleo en pacientes
de riesgo intermedio-alto (troponina positiva, depresión ST, diabetes)
asociado a eptifibatida o tirofibán (IIa-A), se debe elegir el tratamiento
antiagregante-anticoagulante en función del riesgo de complicaciones
isquémicas vs sangrado (I-B), se debe administrar en pacientes de alto
riesgo, si están previamente tratados administrar abciximab inmediatamente antes de la angioplastia (I-A). Si ya están recibiendo un IIb-IIIa,
mantener el mismo fármaco. Si se planea angioplastia con anatomía ya
conocida, es preferible abciximab (IIa-B).
- Otras recomendaciones: no se recomienda el estudio rutinario de la inhibición de la agregación plaquetaria (IIb-C), evitar AINEs en pacientes
tratados con aspirina o clopidogrel (III-C), clopidogrel puede administrarse con cualquier estatina, triple asociación de aspirina, clopidogrel y
dicumarínicos sólo en casos imprescindibles (INR al menor nivel eficaz y
93
SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 12. Ensayo COMMIT. Mortalidad global.
durante el menor tiempo necesario) (IIa-C) y evitar suspensiones temporales de la doble antiagregación durante los 12 meses post-síndrome
coronario agudo (I-C)
Desde hace aproximadamente 2 años está demostrada la utilidad de la
aspirina en el SCACEST. En el estudio ISIS-2 se comparó la trombolisis, la
aspirina o la combinación de ambas. Se evidenció que la aspirina masticada, a dosis de 160 mg diarios la primera dosis, a los 30 días reduce en
un 23% el riesgo de evento mayor, beneficio que es superponible a la
trombolisis. Con la combinación de ambas el beneficio se duplica, con lo
cual, desde la publicación del estudio ISIS-2 es evidente que todo paciente con infarto agudo de miocardio requiere dosis de aspirina masticada de
160 mg más trombolisis en caso que no se vaya a realizar angioplastia
(Figura 10).
En el estudio CLARITY se demostró que asociar a la terapia estándar del tratamiento del SCACEST, aspirina y trombolisis, clopidogrel redujo un 20% la
aparición de eventos mayores a los 30 días (muerte cardiovascular, infarto
agudo de miocardio recurrente o isquemia recurrente) (Figura 11).
En el ensayo COMMIT se demostró que clopidogrel reduce un 7% el riesgo relativo de la variable primaria muerte (p=0,03) y también del combi-
94
Tratamiento antiplaquetar en aterotrombosis:
presente y futuro
nado de muerte, infarto o ictus. Por tanto, se puede concluir que clopidogrel, 75 mg diarios, es beneficioso, en un contexto de tratamiento estándar que incluya aspirina en pacientes con infarto agudo de miocardio
(Figura 12).
Las Guías actuales del año 2008 respecto al tratamiento del SCACEST
recomiendan:
• Aspirina en todos los pacientes en ausencia de contraindicación con
dosis inicial de 160-325 mg (no entérica) (I-A) seguida de 75-100
mg/día (I-A).
• Clopidogrel en caso de contraindicación a Aspirina (I-B).
• Clopidogrel 75 mg/día asociado a Aspirina durante 28 días. Dosis de
carga 300 mg (sólo en pacientes < 75 años) (I-A).
• Si angioplastia primaria, clopidogrel (dosis inicial 300 mg, seguimiento
75 mg/día) asociado a Aspirina.
• Inhibidores GP IIb-IIIa si angioplastia primaria.
Respecto a la terapia percutánea, angioplastia en el paciente coronario,
se han publicado las guías este mismo año. Las recomendaciones son las
siguientes:
• En pacientes en tratamiento crónico con aspirina deben recibir 75-325
mg/día previo a la realización de la angioplastia (I-A).
• Pacientes no tratados, deben recibir aspirina 300-325 mg previo a la
angioplastia (2 horas antes, idealmente 24 horas) (I-C).
• Post-angioplastia, aspirina 162-325 mg/día (I-B) durante:
– Stent metálico 1 mes.
– Sirolimus-DES 3 meses.
– Paclitaxel-DES 6 meses.
• Clopidogrel, dosis inicial de 600 mg previo a la angioplastia (300 mg
si trombolisis < 24 horas) (I-C).
• Clopidogrel 75 mg/día durante 12 meses si stent farmacoactivo y 1 mes
si stent convencional (idealmente 12 meses) (I-B).
• Asociar inhibidores IIb-IIIa si clopidogrel se inicia en el momento de la
angioplastia (IIa-B).
• En pacientes con contraindicación absoluta a aspirina, clopidogrel 300600 mg > 6 horas pre-angioplastia y/o inhibidores IIb-IIIa durante la
angioplastia (IIa-C).
95
SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
Fig. 13. Tratamiento antiagregante en prevención secundaria.
• Si riesgo elevado de sangrado dosis inicial de aspirina de 75-162
mg/día (IIa-C).
• Clopidogrel > 1 año en pacientes con stents farmacoactivos (IIb-C).
Respecto al tratamiento antiagregante en prevención secundaria debemos
mencionar el ANTITHROMBOTIC TRIALIST´ COLLABORATION publicado
hace 6 años en el British Medical Journal y que demostró el beneficio de
aspirina en prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio y
también en síndromes coronarios agudos de otro tipo. El uso de aspirina,
sobre todo post-infarto agudo de miocardio, reduce una cuarta parte el
riesgo combinado de infarto, ictus o muerte cardiovascular, reduce en un
tercio el infarto no fatal, en la cuarta parte el riesgo de ictus no fatal y en
un 15% aproximadamente la mortalidad cardiovascular y global. Es evidente que la administración de aspirina a todo paciente que haya tenido
un evento cardiovascular es inequ í voco y muy importante por el gran
beneficio que aporta (Figura 13).
En el estudio CAPRIE, publicado hace más de 10 años, se observó que clopidogrel era superior a aspirina en monoterapia en el seguimiento crónico
de pacientes de alto riesgo. El beneficio global fue muy discreto pero en
pacientes diabéticos, en aquellos que seguían tratamiento hipolipemiante
96
Tratamiento antiplaquetar en aterotrombosis:
presente y futuro
Fig. 14. Clopidogrel en prevención secundaria. Estudio CAPRIE.
o los que tenían cirugía de by-pass previa el beneficio era muy superior
al de la aspirina, con lo cual, hoy en día, en algún caso se puede plantear el empleo de clopidogrel en lugar de aspirina en el paciente de alto
riesgo cardiovascular (Figura 14).
Respecto al tratamiento antiagregante en prevención primaria las guías
americanas recomiendan:
• Aspirina 75-100 mg/día en pacientes con riesgo cardiovascular a 10
años > 10% (II-A).
• Pacientes alérgicos a aspirina, se recomienda monoterapia con clopidogrel (I-B).
• Se desaconseja doble antiagregación (I-A) (Estudio CHARISMA).
El futuro en el tratamiento antiagregante es muy atractivo. Se han publicado ya y están en marcha algunos estudios y fármacos nuevos que aportarán beneficios al tratamiento del paciente coronario. Los nuevos antiagregantes plaquetarios son:
• Tienopiridinas 3ª generación.
• Prasugrel.
97
SESIÓN ANTIAGREGACIÓN
• Inhibidores directos P2Y12.
• Cangrelor.
• AZD6140.
• Antagonistas PAR-1.
• SCH-530348.
• E5555.
Prasugrel es el futuro inmediato, ya que probablemente se aprobará pronto y su beneficio ha sido demostrado. En el año 2007 se publicó el estudio
TRITON TIMI-38, en el cual se incluyeron pacientes con SCASEST que
requerían precozmente coronariografía para realizar angioplastia. Este
tipo de enfermos de alto riesgo, pacientes con SCASEST de alto riesgo, se
randomizaron a prasugrel o clopidogrel y se observó que en un período
medio de seguimiento de más o menos 1 año prasugrel reducía el riesgo
combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus de
forma significativa, con lo cual el NNT para evitar un evento mayor era
bastante bajo, 46. Sin embargo, existe un mayor riesgo de hemorragias
con prasugrel en comparación con clopidogrel. Prasugrel debería evitarse
en pacientes con alto riesgo de hemorragia, como son pacientes con ictus
previo, gente mayor o de bajo peso.
98
SESIÓN DIABETES
Moderadores: Dr. Ramón Gomis (Barcelona)
Dra. Anna Novials (Barcelona)
Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento de
la diabetes mellitus tipo 2: ¿es mejor inhibir DDP-IV
o usar un análogo de GLP-1?
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Manuel Puig
Hospital Clínic. Barcelona, España
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
En los últimos años el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, siguiendo
un esquema fisiopatológico, ha intentado resolver algunos de los factores
que desde el punto de vista fisiopatológico lesionan y dificultan la función
de la célula beta. Finalmente, en pacientes con cierto grado de predisposición genética y en ciertas condiciones medio-ambientales, siendo la obesidad la más importante de ellas, se condiciona el desarrollo de la hiperglucemia. Podemos actuar sobre la secreción de insulina mediante compuestos de tipo secretagogos (sulfonilureas y meglitinidas), mejorar la respuesta a la insulina endógena mediante inhibición de la producción hepática de glucosa (biguanidas) o mejorando la resistencia a la insulina (biguanidas y tiazolidindionas), enlentecer la absorción de carbohidratos mediante inhibidores de la alfa-glucosidasa o definitivamente con tratamiento sustitutivo con insulina.
Los tratamientos clásicos de la diabetes mellitus tipo 2 no modifican el
curso natural de la enfermedad. El curso natural de la enfermedad, en la
mayor parte de los pacientes, condiciona un decremento de la función y
un empeoramiento del control glicémico aun aumentando hasta la dosis
máxima los distintos compuestos farmacológicos que disponemos en la
actualidad para el tratamiento de esta enfermedad. La historia natural de
la enfermedad es que ésta vaya progresando y finalmente los pacientes
suelen precisar, muchos de ellos, tratamiento sustitutivo con insulina. Pero
los tratamientos clásicos no están exentos de problemas, se asocian a la
presencia de hipoglucemias, a ganancia ponderal muchos de ellos, y se
discute inclusive la seguridad que puedan tener algunos de ellos, siendo
objeto de debate en los últimos años.
Cuando diagnosticamos a un paciente de diabetes mellitus tipo 2 lo estamos haciendo ya probablemente de forma un poco tardía y en el momento del diagnóstico la mayor parte de los pacientes ya tienen una función
beta celular reducida en aproximadamente un 50%. Con la evolución del
99
SESIÓN DIABETES
tiempo va decayendo la función beta celular aproximadamente un 6-8% a
lo largo de los años de tal manera que los pacientes van a necesitar, en la
mayoría de los casos, tratamiento con insulina, tarde o temprano (Figura 1). Esto no siempre es así, ya que existen pacientes en los que este fenómeno se produce de manera más dinámica, más rápida y otros en los cuales la función de la célula beta es con el tiempo algo mejor.
Existe el concepto, cada vez más reconocido, de que buena parte de la
pérdida de la función de la célula beta es debida a muerte de la célula
beta, a disminución de la masa beta celular por la existencia de un entorno en el cual la lipotoxicidad, por una parte, y, por otra, la activación
inmune favorecen la muerte de células beta. Un estudio reciente publicado
en Diabetes en el año 2003, mediante el análisis de páncreas obtenidos de
cadáveres, comparó la masa beta celular residual en sujetos obesos y delgados. Dentro del grupo de sujetos obesos se evidenció una pérdida del
50% de la masa beta celular al comparar sujetos no diabéticos con sujetos con intolerancia a la glucosa y del 63% en sujetos con diabetes mellitus tipo 2. En el grupo de sujetos delgados se encontró una pérdida aproximada del 41% de la masa beta celular en sujetos diabéticos (Figura 2).
Fig. 1. Disminución de la función beta celular a lo largo del tiempo en pacientes
con diabetes mellitus tipo 2.
100
Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
¿es mejor inhibir DDP-IV o usar un análogo de GLP-1?
Fig. 2. Masa de células beta en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Dentro del tratamiento de la diabetes mellitus uno de los temas que todavía está pendiente de resolver es cómo conseguir nuevas terapias que
reviertan la situación en la cual de forma progresiva, y más o menos reversible, la masa de células beta va disminuyendo a lo largo del tiempo. El
concepto incretina, que nace a finales de los 70 por grupos alemanes, ha
sido retomado en los años 80 y sobre todo en los 90 y ha llevado a que
obtengamos hoy en día varios productos farmacológicos, ya comercializados en nuestro país. El efecto incretina es aquel fenómeno por el cual
se produce ante una carga de glucosa, administrada vía oral o intravenosa, un incremento del péptido c, de la secreción de insulina, el cual es
muy superior cuando administramos la glucosa vía oral en comparación
con cuando la administramos vía intravenosa. Esto es debido a que cuando la glucosa actúa a nivel del intestino se liberan unas hormonas denominadas “incretinas” cuyo efecto principal es producir una secreción
potenciada de insulina (Figura 3).
En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 lo que encontramos es que si
se compara lo que sucede al administrar glucosa intravenosa o vía oral,
efecto incretina, y se compara con sujetos control vemos que el incremento de la insulina al administrar glucosa intravenosa en comparación con
sujetos control está claramente disminuido (Figura 4). Este hallazgo hizo
101
SESIÓN DIABETES
pensar que quizá lo que sucede en los diabéticos es que no hay suficientes hormonas incretínicas circulantes o existe algún tipo de fenómeno que
da lugar a una acción insuficiente de las hormonas incretínicas. Tras 20
años de investigación la incretina que ha demostrado un papel más relevante en el control de la glicemia y en el fenómeno de potenciación de la
secreción insulínica, al administrar glucosa por vía oral, es el GLP-1.
Otro de los importantes es el péptido glucosa dependiente-insulinotrópico
(GIP), pero la potencia de este péptido en relación al GLP-1 es muy inferior
y toda la investigación farmacológica que ha llevado hasta la obtención de
los productos que disponemos en la actualidad se han centrado en GLP-1. Si
estudiamos las modificaciones en circulación periférica en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 en situación post-prandial tras administrar una comida
estándar, vemos que en comparación con los sujetos con glucemias normales
en aquellos con diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa el área
bajo la curva del GLP-1, en situación post-prandial, es significativamente más
bajo (Figura 5). Esto puede ser debido a diversos fenómenos: puede ser que
no haya suficiente fenómeno estimulatorio, puede ser que se degrade a gran
velocidad o puede ser que no haya suficiente producción.
GLP-1 es secretada, tras la ingesta de alimento, por las células L del intestino delgado fundamentalmente, pero también del colon produciendo un
estímulo de la secreción de insulina glucosa-dependiente, supresión de la
secreción de glucagón, enlentecimiento del vaciado gástrico y reducción de
la ingesta. Todos estos efectos son antidiabetogénicos. La utilización de
este tipo de productos o de productos que tengan este tipo de efectos será
beneficiosa para los pacientes diabéticos tipo 2. En sujetos con diabetes
mellitus tipo 2 la administración continua de GLP-1 produce una disminución de la glucemia que comparado con placebo tiene la particularidad, y
por eso decimos que tiene un efecto gluco-dependiente, de que cuando la
secreción de insulina tras la administración de GLP-1 consigue que los niveles de glucemia se normalicen en valores próximos a 100 se produce una
autorregulación de la secreción de insulina, aun bajo la administración de
GLP-1 de forma continuada, de tal manera que la secreción de insulina
baja y no se producen hipoglucemias por exceso de secreción de insulina
(Figura 6). Este fenómeno es muy interesante porque cuando conseguimos
la normoglucemia la posibilidad, aun bajo tratamiento a dosis farmacológicas de GLP-1, no da lugar a situaciones de hipoglucemias.
Cuando estudiamos lo que sucede en los perfiles de glucemia a lo largo
del día mediante la utilización de bombas de perfusión continua de GLP-1
lo que ocurre es que los perfiles de glucemia de los pacientes diabéticos
tipo 2 de forma muy clara se acercan a lo que ocurre en los sujetos control (Figura 7).
102
Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
¿es mejor inhibir DDP-IV o usar un análogo de GLP-1?
Fig. 3. Efecto incretina.
Fig. 4. Reducción del efecto incretina en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
103
SESIÓN DIABETES
Fig. 5. Niveles post-prandiales de GLP–1 en sujetos diabéticos.
Un estudio investigó los efectos a largo plazo de la administración continua
de GLP-1. Se incluyeron 20 pacientes (n=10 placebo; n=10 GLP-1) con diabetes tipo 2 y recibieron una infusión continua de 6 semanas a través de
una bomba de insulina. Este estudio demostró que GLP-1 mejora la función
de la célula beta, medida por el péptido C, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 a lo largo del curso de 6 semanas. Además, tuvo efectos sobre
el control glucémico, el peso corporal y la resistencia a la insulina. Los
pacientes tratados con GLP-1 exhibieron una sólida respuesta del péptido
C en la semana 6. El grupo que recibió placebo mostró poco cambio en
las concentraciones de péptido C tras 6 semanas (Figura 8).
Además, GLP-1 tiene una serie de nuevas acciones que hace que se conceptúe a esta molécula como una molécula de supervivencia, puesto que
tiene acciones citoprotectoras tanto a nivel cardíaco como a nivel cerebral. Hoy en día sabemos que cuando GLP-1 interacciona con su receptor
en la célula beta se activa una serie de vías de señalización post-receptorial por las cuales una serie de enzimas y vías en las cuales lo que finalmente se produce es una activación de los fenómenos de proliferación y
neogénesis y una desactivación de los fenómenos de apoptosis mediante
inhibición de caspasas y otro tipo de vías de señalización intracelular, lo
cual da lugar a que estas células sometidas a cultivos o a una interacción
con GLP-1 tengan una supervivencia muy superior a las que se producen
104
Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
¿es mejor inhibir DDP-IV o usar un análogo de GLP-1?
Fig. 6. Los efectos de GLP–1 son glucodependientes en la diabetes mellitus
tipo 2.
Fig. 7. Efecto de la infusión de GLP-1 en el control glicémico de pacientes diabéticos tipo 2 con fallo de terapia oral.
105
SESIÓN DIABETES
Fig. 8. La infusión continua de GLP–1 durante 6 semanas mejora la función de
la célula beta.
cuando no hacemos cultivo con GLP-1. Estudios experimentales con modelos con miocardiopatía dilatada han demostrado que la perfusión con
GLP-1 da lugar a una mejoría de una serie de parámetros cardiovasculares como la fracción de eyección, una mejora de la resistencia periférica
con mejoría de las cifras de presión arterial y una mejora del “output”
cardíaco.
También se ha visto en modelos animales que en los tratados con GLP-1
antes del fenómeno de isquemia-reperfusión, el área que se obtiene de
isquemia y de necrosis es inferior. Por todo ello, parece que GLP-1 actúa
no sólo a nivel de la célula beta, sino que también tiene un efecto citoprotector en otros órganos.
Varios estudios, publicados hace aproximadamente 4 años, han confirmado la existencia de receptores de GLP-1 a nivel de las células endoteliales.
Se estudiaron modelos en los que la función endotelial se medía mediante técnicas de imagen en sujetos diabéticos tratados con perfusión de
GLP-1 concluyendo que la disfunción endotelial es parcialmente mejorable
cuando se inicia tratamiento con GLP-1.
Uno de los problemas de la utilización clínica de GLP-1 es su muy corta
vida media una vez que es secretado desde las células L del intestino, de
106
Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
¿es mejor inhibir DDP-IV o usar un análogo de GLP-1?
tal manera que el péptido desaparece virtualmente de la circulación en
aproximadamente 2-3 minutos por acción de la enzima dipeptidil-dipeptidasa-4 (DDP-4). Esta enzima lo que hace es hidrolizar a nivel de la fracción de la zona amino-terminal del péptido produciendo un péptido que es
inactivo y que no tiene acciones biológicas conocidas. Las estrategias para
resolver este problema han sido, por un lado, obtener análogos LAR de
GLP-1 que sean resistentes a DDP-4 (incretina-miméticos) o análogos de
GLP-1 e inhibidores de DDP-4 (incretina-potenciadores).
Hay muchas compañías farmacéuticas que están investigando al respecto
con múltiples moléculas que están en marcha. El lugar de acción de DDP-4
en la molécula de GLP-1 se sitúa entre una alanina y una glutamina. Se han
utilizado péptidos que tienen una modificación de un extremo de la molécula de GLP-1 para que no sea accesible DDP-4 a la misma o incluso puede
haber moléculas con albúmina ligada de forma no covalente consiguiendo
de esta manera vidas medias más largas por el propio ligamen a la albúmina o por la imposibilidad de DDP-4 de actuar. Existen 2 compuestos, de
los cuales uno de ellos, la exendina-4 o exenatida, ya está comercializado
en Estados Unidos. El otro compuesto es liraglutida, que probablemente va
a ser comercializado en aproximadamente 2 años.
En nuestro mercado ya disponemos de 2 inhibidores de DDP-4, sitagliptina
y vildagliptina, ambas son moléculas relativamente parecidas pero de
pequeño tamaño. Existen otras en desarrollo, como saxagliptina, que parece ser más potente que sitagliptina y vildagliptina. Estos fármacos inhiben
de forma selectiva DDP-4 y con ello restablecen e incrementan los valores
de GLP-1, que están relativamente disminuidos en los sujetos con diabetes
mellitus tipo 2. Pasados 20-28 días de la administración de estos compuestos ya se puede observar cómo los valores de GLP-1 y de GIP en relación al día 1 están claramente incrementados; sin embargo, los valores de
glucagón, anormalmente elevados en sujetos con diabetes mellitus tipo 2,
se hayan disminuidos cuando se realiza tratamiento con los inhibidores de
DDP-4 (Figura 9).
En la diabetes mellitus tipo 2 existe una respuesta disminuida de GLP-1 y
GIP y un aumento de actividad de DDP-4, lo cual da lugar a una disminución del efecto incretínico y con ello a hiperglucemia post-prandial e hiperglucagonemia (control metabólico deficiente). En los sujetos con diabetes
mellitus tipo 2 cuando utilizamos un análogo de GLP-1 y vamos aumentando su dosis obtenemos un efecto farmacológico mientras que cuando utilizamos un inhibidor de DDP-4, en principio, lo que estamos haciendo es restablecer una acelerada degradación de GLP-1 y de GIP, de tal manera que
estaríamos más en un rango de efecto sustitutivo, no farmacológico. De
esto se derivan consecuencias directas en cuanto a los efectos que estos
107
SESIÓN DIABETES
Fig. 9. Efecto de los inhibidores de DDP-4 en las incretinas.
dos distintos tipos de fármacos van a dar lugar. Con los inhibidores de
DDP-4 lo que hacemos es inhibir la degradación de GLP-1 y GIP, con lo
cual aumentan ambas moléculas y se produce un incremento “ fisiológico”
del efecto incretina y con ello un efecto sobre el control glucémico. Sin
embargo, cuando actuamos con un efecto mucho más farmacológico (análogos de GLP-1) se obtiene un efecto incretina que favorece el control glucémico pero también hay otros efectos que son producidos directamente
por GLP-1 como la inhibición del apetito y con ello favoreciendo la pérdida de peso (efecto que no se obtiene con los inhibidores de DDP-4).
El efecto incretínico es fundamentalmente, y únicamente en el caso de los
incretin-miméticos, producido por acción de GLP-1 sobre su receptor, ya
que así se ofrece más sustrato, más agonismo al receptor de GLP-1. En lo
que se refiere a los inhibidores de DDP-4 evidentemente GLP-1 se recupera pero aunque DDP-4 y otros compuestos tienen una inhibición relativamente selectiva del enzima también es posible, y no se sabe exactamente
en que medida esto puede tener consecuencias, que otro tipo de péptidos
qué se generan a nivel del intestino tampoco son degradados.
Se van a realizar estudios para confirmar la seguridad de estos compuestos a largo plazo. Existen diferencias entre los incretin-miméticos y los inhi-
108
Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
¿es mejor inhibir DDP-IV o usar un análogo de GLP-1?
bidores de DDP-4. La amputación de la primera fase de la secreción de
insulina, fenómeno típico de la diabetes mellitus tipo 2, se restablece con
incretin-miméticos y parece que algunos estudios empiezan a demostrar
que también con inhibidores de DDP-4. El mantenimiento de la contrarregulación por glucagón en situaciones de hipoglucemia es evidente con los
incretin-miméticos (análogos de GLP-1) y están empezando a aparecer estudios que afirman que quizá también sea el caso para inhibidores de
DDP-4. Los incretin-miméticos inhiben la motilidad digestiva y los inhibidores de DDP-4 no producen modificaciones en la motilidad. Los incretinmiméticos disminuyen el peso corporal mientras que los inhibidores de
DDP-4 no. El principal efecto adverso de los incretin-miméticos son las náuseas mientras que los inhibidores de DDP-4 no tienen este efecto. La presencia de náuseas se debe a la disminución de la motilidad gástrica, por un
lado, y, por otra parte, a la acción central de GLP-1. Los incretin-miméticos
suelen formar anticuerpos y se administran mediante inyección subcutánea
mientras que los inhibidores de DDP-4 se pueden administrar por vía oral
y no forman anticuerpos.
El primer incretin-mimético que se ha comercializado es exenatida. Hasta
ahora, estos compuestos incretínicos, incretin-miméticos o análogos de
GLP-1 se tienen que administrar en inyección una vez al día, dos veces al
día en la mayor parte de los casos, pero existe un compuesto con formulación LAR que se administra una vez a la semana, lo cual favorece la
adherencia por parte de los pacientes. Con el uso de exenatida la hemoglobina glicosilada puede disminuir hasta un 1,7-2% y se produce una pérdida de peso de aproximadamente unos 5 Kg al cabo de 15 semanas con
un óptimo control de las glucemias post-prandial por la activación de la
secreción de insulina.
Si comparamos incretin-miméticos e inhibidores de DDP-4 en cuanto a su
efecto sobre la hemoglobina glicosilada vemos que la mayor parte de los
incretin-miméticos son en general más potentes disminuyendo en un mayor
porcentaje el valor de hemoglobina glicosilada. El efecto GLP-1 sostenido
a lo largo de 24 horas mediante la administración de exenatida LAR es
superior en el control o en la mejoría de la hemoglobina glicosilada en
comparación con la administración de dicho compuesto varias veces al
día. Vildagliptina y sitagliptina disminuyen la hemoglobina glicosilada
entre 0,7 y 1%, siendo el 1% el gold standard que los diabetólogos aceptan como mínimo requerido para que un fármaco sea útil.
Los incretin-miméticos tienen además una serie de efectos que probablemente son secundarios a la mejora del control glucémico ya que no queda
claro que tengan una acción directa. Mejoran el perfil lipídico incrementando los valores de HDL-colesterol, disminuyendo los triglicéridos y dismi-
109
SESIÓN DIABETES
Fig. 10. Efectos adversos comunes de los incretin-miméticos.
nuyen la carga de LDL-colesterol. Además, mejoran la presión arterial diastólica.
Se ha intentado demostrar si exenatida reduce la presencia de esteatosis
hepática en diabéticos o en sujetos con síndrome metabólico. En un modelo animal con ratones ob/ob, genéticamente con tendencia a ser diabéticos y obesos, se miró qué sucedía en las muestras obtenidas de biopsias
hepáticas cuando se trataba con exendina-4. Se demostró que la administración de exendina-4 disminuye el contenido adiposo y su efecto es dosisdependiente. Si esto lo aplicamos a la clínica y hacemos estudios mediante espectroscopia de señal lipídica en tejido en hígado, vemos que la
cantidad de lípidos que acumulan los sujetos tratados con exendina-4 es
inferior a los sujetos no tratados con este fármaco. Este hecho tiene también relevancia para la reversión de uno de los fenómenos iniciales que
puede desencadenar toda la cascada de fenómenos fisiopatológicos de la
diabetes mellitus tipo 2.
Respecto a los aspectos de seguridad (efectos adversos) de los incretinmiméticos y de los inhibidores de DDP-4 los datos obtenidos son interpretables puesto que los estudios no se han llevado a cabo de la misma manera para comprobar el perfil de seguridad de ambos grupos farmacológicos. En los estudios realizados con incretin-miméticos (resultados combina-
110
Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
¿es mejor inhibir DDP-IV o usar un análogo de GLP-1?
Fig. 11. Efectos adversos comunes de los inhibidores de DDP–4.
dos de 3 estudios de fase III de 30 semanas con exenatida) se preguntó de
manera dirigida a los sujetos incluidos por la presencia de náuseas y hasta
un 18% de los sujetos con placebo referían tener náuseas. Es un hecho absolutamente cierto que el doble de los sujetos tratados con exenatida, y de
forma dosis-dependiente, presentaban eventos adversos de índole digestiva
con nauseas, diarrea y vómitos (Figura 10). Las hipoglucemias son frecuentes en tanto en cuanto se combinen con otros compuestos hipoglucemiantes
del tipo sulfonilureas. En la Figura 11 podemos ver los efectos adversos
comunes de los inhibidores de DDP-4 comparados con placebo. Podemos
concluir que estos compuestos tienen pocos fenómenos digestivos aunque su
frecuencia es mayor si lo comparamos con sujetos con placebo. Es un hecho
conocido que los pacientes tratados con sitagliptina y vildagliptina presentan
un mayor número de procesos inflamatorios e infecciosos, algunos de ellos
preocupantes por tratarse de sujetos diabéticos.
Las ventajas de los análogos de GLP-1 son las siguientes: no producen
hipoglucemias, potencian el efecto de otros hipoglucemiantes orales, tienen efecto saciante y reductor de peso y grasa corporal además de otros
efectos extrapancreáticos.
Las ventajas de los inhibidores de DDP-4 son las siguientes: elevan GLP-1 y
GIP por bloqueo de su degradación, potencian el efecto de otros hipoglu-
111
SESIÓN DIABETES
Fig. 12. ¿Dónde colocar estos agentes incretínicos en el algoritmo terapéutico
de la diabetes mellitus tipo 2?
cemiantes orales, no producen hipoglucemias, se administra vía oral, no produce efectos gastrointestinales y tiene un efecto neutro sobre el peso.
Además, es posible que ambos grupos farmacológicos tengan efecto sobre
la supervivencia de la célula beta. En modelos experimentales con estreptozotozina, que lesiona la célula beta, se les administró GLP-1 o exenatida
recuperándose en esos cultivos aproximadamente un 50% de la situación
basal en los islotes tratados con estreptozotozina. Este fenómeno parece
también ser cierto para inhibidores de DDP-4. Cuando se estudia la morfología de los islotes de ratones tratados con sitagliptina y se compara con
islotes de ratones tratados con una sulfonilurea clásica, como glipizida,
vemos que existe una progresiva pérdida de células beta en los ratones tratados con glipizida mientras que en los tratados con sitagliptina se conserva la relación célula beta/célula alfa. Por el momento no tenemos más
que datos del uso de GLP-1 in vitro, ya que el modelo in vivo del estudio
de masa beta celular no lo tenemos todavía disponible. En islotes de células beta humanas se vio que cuando los islotes eran tratados con GLP-1 en
cultivo pudieron mantener su integridad durante más tiempo.
El algoritmo terapéutico de la ADA para el tratamiento de la diabetes
mellitus incluye en un primer escalón el uso de metformina (fármaco de pri-
112
Las incretinas, una nueva diana en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
¿es mejor inhibir DDP-IV o usar un análogo de GLP-1?
mera elección) y las modificaciones en el estilo de vida. En el caso de intolerancia o de potenciación de la metformina se recomiendan las tiazolidindionas o las glitazonas y en un tercer paso las sulfonilureas o las glinidas. Finalmente, la insulina iría detrás posiblemente. En este momento, la
facilidad de administración de los análogos de GLP-1 o de los inhibidores
de DDP-4 les hace ser fármacos de fácil administración, una o dos veces al
día, la potenciación con metformina es muy notable y si los fenómenos de
citoprotección beta fueran verdaderamente plausibles, fueran ciertos, pues
sería óptimo introducirlos al principio de la historia natural de la enfermedad cuando quede poca masa de células beta (Figura 12).
En conclusión:
- Tanto los agonistas GLP-1 como los inhibidores de DDP-4 aumentan el
efecto incretínico mejorando el control metabólico tanto en monoterapia
como en combinación con antidiabéticos orales.
- Los agonistas GLP-1 poseen efectos farmacológicos que van más allá del
efecto incretina y que son potencialmente beneficiosos, especialmente
en lo que respecta a la reducción ponderal y posiblemente a la esteatosis hepática y a la cardioprotección.
- Los efectos secundarios de los agonistas GLP-1 tienen más impacto sobre
la continuidad del tratamiento que los inhibidores de DDP-4.
- La comodidad de la vía oral y la escasez de efectos secundarios son propios de los inhibidores de DDP-4.
- Gran parte de los efectos diferenciales emanan del agonismo farmacológico de los análogos de GLP-1, frente a la elevación más leve de incretinas derivada de la inhibición de su degradación.
- Es necesario confirmar que tanto el posible efecto favorecedor de la
supervivencia de la célula beta como los efectos extraincretínicos tienen
una traducción en la práctica clínica.
113
SESIÓN DIABETES
Moderadores: Dr. Ramón Gomis (Barcelona)
Dra. Anna Novials (Barcelona)
¿Son útiles los fibratos y ARA-II en el tratamiento
de la retinopatía diabética?
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Rafael Simó
Hospital Vall d’ Hebrón, Barcelona, España
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
La retinopatía diabética continúa siendo la principal causa de ceguera en
la población en edad laboral en los países industrializados. El control de
la presión arterial y de la glucemia son elementos fundamentales para prevenirla y retrasar su progresión. Sin embargo, en muchas ocasiones estos
objetivos terapéuticos son difíciles de alcanzar en muchos pacientes y aparece la retinopatía diabética. Cuando aparece la enfermedad disponemos
del tratamiento con fotocoagulación mediante rayo láser. Este tratamiento
es realmente muy eficaz pero no siempre se indica en el momento adecuado y no está exento de efectos secundarios como el dolor, la ceguera
nocturna y la disminución del campo visual y de los colores. En etapas finales de la enfermedad se puede recurrir a la cirugía vítreo-retiniana. Es una
cirugía cara y su éxito depende mucho de la habilidad del cirujano, sólo
está indicada en casos avanzados de retinopatía diabética y al menos un
30% no recuperan visión. Por todo ello, se necesitan nuevas aproximaciones farmacológicas basadas en el conocimiento fisiopatológico de la retinopatía diabética.
Las vías metabólicas implicadas en el desarrollo de la retinopatía diabética actúan a nivel de un ojo sano, sin lesión microvascular, y como mínimo
han de pasar 5 años para que se empiecen a ver lesiones en la microvasculatura del ojo, microaneurismas, microhemorragias o exudados duros,
que constituyen la denominada retinopatía diabética no proliferativa. A
partir de aquí esta enfermedad puede coger 2 vías, no excluyentes entre
ellas, una va hacia el edema macular diabético (cuya base fisiopatológica
se sustenta en la disrupción de la barrera hemato-retiniana permitiendo la
extravasación de fluidos) y otra es hacia la retinopatía diabética. En la retinopatía diabética el elemento fundamental es la oclusión capilar que producirá hipoxia severa generando un aumento de la síntesis de factores
angiogénicos, como el VEGF (vascular endotelial grow factor) y una dis-
114
¿Son útiles los fibratos y ARA-II en el tratamiento
de la retinopatía diabética?
minución de los factores anti-angiogénicos, como el factor derivado del epitelio pigmentario de la retina (PEDF). Resultado de todo ello es un balance a favor de la angiogénesis produciendo neovascularización. Estos neovasos que en teoría se producen para intentar solucionar el problema, lo
van a empeorar. Esos neovasos son frágiles y sangran con facilidad,
pudiendo dar lugar a hemorragias que pueden ir hacia el vítreo (hemorragia vítrea), donde se anclan, se fibrosan y al traccionar se puede producir un desprendimiento de retina por tracción.
Respecto al tratamiento de la retinopatía diabética disponemos de varias
opciones terapéuticas. Ante la presencia de un edema macular clínicamente significativo se puede realizar fotocoagulación (mediante rejilla o
focal), inyectar corticoides intravítreos y realizar vitrectomía cuando exista tracción de la hialoides posterior. En fases muy tardías, cuando ya existe retinopatía proliferativa se puede realizar fotocoagulación, vitrectomía
y recientemente se está comenzando a emplear anti-VEGF mediante inyecciones intra-vítreas aunque no existen aún estudios en fase III que confirmen su utilidad, y sobre todo su seguridad, en la población diabética. Los
antagonistas del receptor de angiotensina (ARA-II) y el fenofibrato abren
nuevas perspectivas terapéuticas en esta enfermedad (Figura 1).
Fig. 1. Trombosis de la retinopatía diabética.
115
SESIÓN DIABETES
En el sistema renina-angiotensina-aldosterona la angiotensina actúa a nivel
de 2 receptores: el receptor 1, que es el que produce efectos deletéreos o
nocivos y sobre el cual actúan los inhibidores del receptor de la angiotensina o ARA-II, y el receptor 2, que es el que tiene efectos beneficiosos. De
forma conceptual podemos decir que los ARA-II tienen un efecto beneficioso dual en el tratamiento de la retinopatía diabética. Por una parte, van
a disminuir la presión arterial, lo cual va a enlentecer la progresión o incluso va a retrasar la aparición de la retinopatía diabética, y, por otra parte,
tiene un efecto directo a nivel de la retina.
El hecho de que la disminución de la presión arterial previene o retrasa la
aparición de la retinopatía diabética se puso de manifiesto en varios estudios, entre ellos en el estudio UKPDS. En este estudio se randomizaron
1.148 pacientes diabéticos tipos 2 e hipertensos (presión arterial media de
160/94 mmHg) a un control estrecho de la presión arterial (presión arterial media de 144/82 mmHg) y otros a los que no se les controló estrictamente la presión arterial (cifras de presión arterial menores de 154/87
mmHg). El tiempo medio de seguimiento fue de 8,4 años. El control estricto de la presión arterial consiguió una reducción del 34% en el riesgo de
progresión de la retinopatía diabética (p=0,0004) y redujo el riesgo en un
47% en el deterioro de la agudeza visual (p=0,004).
Los ARA-II tienen efecto a nivel de la retina. A nivel del ojo y especialmente
en la retina, epitelio pigmentario y neurorretina, se expresa el sistema renina-angiotensina. La activación del receptor de la angiotensina 2 y fundamentalmente su sobre-expresión va a producir una serie de efectos que son
totalmente patogénicos y muy importantes para desarrollar la retinopatía
diabética. Una de las más importantes es la leucostasis, es decir, la unión
irreversible de los leucocitos al endotelio vascular de los capilares de la
retina. Esta leucostasis provoca una disrupción de la barrera hemato-retiniana (importante como elemento patogénico del edema macular), produce la proteolisis de la membrana basal y favorece la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, elemento muy importante en la patogenia de la retinopatía diabética. Por otra parte, también acelera los procesos de inflamación (estrés oxidativo y favorece la génesis y el depósito de productos
avanzados de la glicación). Por otra parte, de forma directa, precipita la
angiogénesis facilitando la proliferación celular, la migración, la formación
de matriz extracelular e incrementar el VEGF.
Diversos estudios han demostrado que la inhibición del sistema reninaangiotensina es efectivo en la prevención o en evitar el desarrollo de la retinopatía diabética en modelos experimentales. No todos los ARA-II tienen
el mismo efecto. Telmisartan e irbesartan aparte de tener un efecto ARA-II
son agonistas parciales o moduladores selectivos de PPAR-gamma. PPAR-
116
¿Son útiles los fibratos y ARA-II en el tratamiento
de la retinopatía diabética?
gamma se expresa a nivel del ojo y su activación regula “a la baj a ”
diversos factores de crecimiento, diversas citoquinas (IL-1beta, IL-6, IL-8),
quimoquinas y moléculas de adhesión (VCAM-1, ICAM-1). Las glitazonas
son potentes inhibidores de la angiogénesis in vitro e in vivo.
Existen evidencias clínicas de que los efectos beneficiosos de los ARA-II en
la retinopatía diabética son independientes de la reducción de la presión
arterial. El primer estudio fue publicado hace unos 10 años, el estudio
EUCLIP. Se incluyeron 409 sujetos diabéticos insulino-dependientes, normotensos (presión arterial media inferior a 140/90 mmHg) y fueron randomizados a recibir lisinopril 10-20 mg diarios (n=207) o placebo
(n=202). El período de seguimiento fue de 2 años. La presión arterial
media en ambos grupos era idéntica al inicio del estudio (123/81 mmHg).
Durante el período de seguimiento se evidenció una reducción únicamente
de unos 2 mmHg en la presión arterial sistólica en el grupo de lisinopril. A
pesar de esta pequeña reducción el lisinopril fue capaz de disminuir de
forma significativa la progresión de la retinopatía diabética (p=0,05) y
también la progresión a retinopatía diabética proliferativa (p=0,003).
Pero, cuando se ajustó por los niveles de hemoglobina glicosilada desapareció la diferencia significativa y la diferencia significativa en cuanto a
progresión hacia retinopatía diabética proliferativa quedó bordeline
(p=0,04). Por otra parte, no se encontraron diferencias estadísticamente
significativas en la reducción de la incidencia de retinopatía diabética. En
cualquier caso, este estudio no estaba diseñado con el objetivo de buscar
efectos en retinopatía diabética. El “end point” primario era ver progresión de microalbuminuria. Además, en este estudio no se hicieron fotografías en 7 campos, que son las que se tienen que hacer cuando se hacen
estudios epidemiológicos de este calibre o cuando se intenta contestar una
pregunta de este tipo.
Recientemente ha salido publicado en Lancet el estudio DIRECT. Es un programa formado por 3 ensayos clínicos randomizados, doble ciego y controlados con placebo. Se incluyeron 9.231 pacientes y finalmente se randomizaron 5.231. Participaron 309 centros y 30 países. Consta de 2 bloques, uno para estudiar pacientes diabéticos tipo 1, DIRECT Prevent 1,
cuyo objetivo primario fue determinar si el candesartán podía reducir la
incidencia de retinopatía diabética y su progresión (DIRECT Protect 1), y
el otro, para estudiar pacientes diabéticos tipo 2, DIRECT Protect 2, que
tenía como objetivo primario determinar si candesartán era capaz de
reducir la progresión de la retinopatía diabética.
En el DIRECT Prevent 1 el objetivo inicial era determinar si candesartán
podía ser capaz de disminuir la incidencia de retinopatía diabética. La
incidencia de retinopatía diabética se definió como un incremento de al
117
SESIÓN DIABETES
menos 2 escalones en la escala ETDRS. Éste es un sistema de gradación de
la retina, internacional, que utiliza fotografías de 9 campos en ambos ojos
y que es importante su centralización a la hora de evaluarlo y en este caso
se hizo en el Imperial Collegue de Londres. Finalmente se randomizaron
1.241 pacientes diabéticos tipo 1, sin retinopatía diabética, con presión
arterial ≤ 130/85 mmHg y normoalbuminuria. Recibieron candesartán 711
(32 mg diarios) y 710 placebo. En ambos grupos las tensiones arteriales
medias de ambos brazos al inicio eran idénticas (116/72 mmHg). Durante
el seguimiento, que duró aproximadamente 5 años, existían discretas
reducciones de la presión arterial sistólica y diastólica en el grupo que recibió candesartán, no hubo diferencias en la hemoglobina glicosilada y se
consiguió una reducción del 18% en el riesgo de incidencia de retinopatía
diabética (p=0,051). Este valor de p es bordeline, por lo que cuando se
corrigió por la discreta disminución de presión arterial dejó de ser significativa. Pero, posteriormente se hizo un análisis post-hoc que consistió en
que en lugar de considerar 2 niveles de incremento en la escala ETDRS se
consideró 3. Si consideramos como valor 3 vemos más claramente los
pacientes que realmente empiezan a hacer retinopatía diabética. Entre 0
y 1-2 es muy difícil ver microaneurismas, pequeñas hemorragias o considerar si lo que vemos es retinopatía diabética o no. Pero cogiendo el corte
de 3 puntos, 3 niveles de progresión de retinopatía diabética la incidencia realmente disminuyó el riesgo relativo un 35%, la cual fue significativa
incluso ajustando por los pequeños cambios de la presión arterial.
En el DIRECT Protect 1 se incluyeron pacientes con las mismas características y se intentó ver si progresaba la retinopatía diabética, por lo tanto,
se seleccionaron pacientes que tenían retinopatía diabética moderada. Se
concluyó que candesartán no tuvo ningún efecto en detener la progresión
de la retinopatía diabética. Hubo un 13% de progresión de la retinopatía
diabética en ambos grupos, candesartán y placebo.
En el DIRECT Protect 2 se definió como progresión el incremento en al
menos 3 niveles en la escala ETDRS. Se randomizaron 1.905 pacientes con
diabetes mellitus tipo 2, con retinopatía diabética no proliferativa, normoalbuminuria y presión arterial ≤ 130/85 mmHg sin tratamiento y ≤ 160/90
mmHg con tratamiento. Recibieron 951 candesartán y 954 placebo. El
período de tiempo medio de seguimiento fue de 4,7 años. Ambos grupos
tenían unas tensiones arteriales basales muy similares. Se evidenció una
reducción de la tensión arterial en ambos grupos, pero especialmente en
los pacientes que recibían tratamiento antihipertensivo previo y no se
modificó la cifra de hemoglobina glicosilada. Se concluyó que el tratamiento con candesartán no reducía la progresión de la retinopatía diabética de forma significativa pero sí que se conseguía que regresaran las
lesiones en pacientes con retinopatía diabética establecida con una dife-
118
¿Son útiles los fibratos y ARA-II en el tratamiento
de la retinopatía diabética?
rencia significativa que persistía al ajustar por todas las variables evolutivas del estudio. Estos efectos sólo ocurrieron en sujetos con retinopatía
leve pero no en aquellos con retinopatía diabética no proliferativa moderada o severa.
En noviembre del 2007 se publicó en Lancet el estudio FIELD, el cual
demostraba el efecto beneficioso de fenofibrato en la reducción del número de pacientes diabéticos tipo 2 con retinopatía diabética que requerían
tratamiento con láser. El objetivo primario de este estudio fue ver si un fármaco hipolipemiante, fenofibrato, era capaz de reducir la progresión de
la retinopatía diabética en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 siendo el
“ end point ” la necesidad de tratamiento con láser. El período de seguimiento fue de 5 años. Se randomizaron 9.795 pacientes, 4.895 a fenofibrato (402 tenían historia de retinopatía y 4.493 no) y 4.900 a placebo
(412 tenían historia de retinopatía y 4.488 no). La mayoría de los pacientes no tenían retinopatía diabética, aparentemente. Uno de los fallos de
este estudio es que a estos pacientes no se les hicieron fotografías; hay
pacientes con diabetes tipo 2 que si no se les mira el fondo de ojo no se
sabe si tienen retinopatía o no. Lo que se hizo en este estudio fue preguntar al paciente si tenían retinopatía diagnosticada previamente o no,
siendo este hecho una limitación importante a la hora de evaluar los resultados obtenidos. Se realizó además un subestudio oftalmológico incluyendo 1.012 pacientes siendo randomizados a fenofibrato o placebo y la
mayoría de ellos tampoco tenían retinopatía diabética. Los principales
resultados de este estudio fueron:
- Fenofibrato fue efectivo como fármaco hipolipemiante pero no existía
ninguna relación entre la disminución de los lípidos plasmáticos y la aparición o progresión de la retinopatía diabética.
- El tratamiento con fenofibrato fue muy eficaz en evitar el primer tratamiento con láser en los pacientes con retinopatía en comparación con el
grupo placebo (3,4% vs 4,9%; p=0,0002).
- Fenofibrato redujo la frecuencia del primer tratamiento con láser para el
edema macular en un 31% y para la retinopatía diabética proliferativa
en un 30%.
- En el estudio oftalmológico el tratamiento con fenofibrato redujo el riesgo de progresión de la retinopatía diabética en pacientes con retinopatía previa (3,1% vs 14,6%; p=0,004). Sin embargo, la incidencia de
retinopatía o edema macular, la progresión a exudados duros o el
empeoramiento de la agudeza visual no se redujo con fenofibrato.
Este estudio tiene una serie de problemas. En primer lugar, no se realizaron fotografías de manera rutinaria en los pacientes del estudio principal.
119
SESIÓN DIABETES
Por otra parte, no se definieron de entrada los criterios que debían seguir
todos los centros a la hora de administrar láser siendo los criterios bastante heterogéneos. Además, en el estudio oftalmológico el número de eventos fue muy pequeño: 28 pacientes requirieron láser (23 del grupo placebo y 5 del grupo fenofibrato) y 17 pacientes experimentaron progresión
de su retinopatía diabética (14 del grupo placebo y 3 del grupo fenofibrato). Pero quizá el punto esencial es que se desconoce el mecanismo por
el cual el fenofibrato puede producir efectos beneficiosos en la retinopatía diabética.
Existen evidencias experimentales en otros lechos vasculares que demuestran que los agonistas PPAR-alfa son capaces de inhibir la angiogénesis,
inhibir las moléculas de adhesión (importante para el fenómeno de leucostasis), tienen actividad anti-oxidante y anti-inflamatoria, previenen la apoptosis de las células endoteliales y tienen un efecto neuroprotector. Este efecto neuroprotector es importante porque se ha visto recientemente que
antes de que exista ninguna lesión microvascular en el fondo de ojo de un
diabético lo que sucede primero es que existe una degeneración de la neurorretina (apoptosis y activación glial).
Una de las posibles causas por las cuales el fenofibrato puede ser beneficioso es porque aumente la expresión de ApoA-1 en la retina. Se ha
demostrado que en la retina existe expresión de Apo-1 y además un trasiego de lípidos que se forman en la propia retina. El estudio FIELD demostró que el efecto beneficioso del fenofibrato no estaba relacionado con la
disminución de los lípidos circulantes. En la revista Diabetología se publicó en el año 2007 un estudio en el que se demostró que existe una hiperexpresión o aumento de la concentración de ApoA-1 en el humor vítreo de
los pacientes diabéticos en comparación con los controles. Diversos estudios experimentales demuestran que existe expresión de ApoA-1 en la retina. La presencia de ApoA-1 en la retina extruye los lípidos de dentro a
fuera y es un factor fundamental para prevenir el depósito de lípidos y evitar la lipotoxicidad. Además, elimina radicales libres protegiendo frente al
estrés oxidativo (Figura 2).
Un estudio demuestra que los niveles intra-vítreos de ApoA-1 son significativamente superiores en los pacientes con retinopatía diabética proliferativa
en comparación con los sujetos control no diabéticos (p < 0,05) (Figura 2).
No se encontraron diferencias significativas en los valores plasmáticos de
ApoA-1 entre pacientes con retinopatía diabética proliferativa y sujetos
control no diabéticos (Figura 3).
En conclusión, la sobreexpresión de ApoA-1 puede ser un mecanismo compensador para prevenir el desarrollo de la retinopatía diabética. Los
120
¿Son útiles los fibratos y ARA-II en el tratamiento
de la retinopatía diabética?
Fig. 2. Niveles intravítreos de ApoA–1.
Fig. 3. Niveles plasmáticos de ApoA–1.
121
SESIÓN DIABETES
pacientes diabéticos que tengan menor capacidad de producción de
ApoA-1 en la retina son más propensos a desarrollar depósitos de lípidos
(exudados duros en la retina) y, en consecuencia, desarrollar la retinopatía diabética.
Una posible acción del fenofibrato sería disminuir la disrupción de la
barrera hemato-retiniana, lo cual ya es eficaz en prevenir el edema macular. La barrera hemato-retiniana está formada por la pared interna, capilares de la retina, y la pared externa formada por el epitelio pigmentario
de la retina. En ambas, la expresión de proteínas de “tigh junction”
como zona ocludens, ocludina o claudinas es fundamental para modular
el paso de solutos. Lo que se está haciendo actualmente es ver si el fenofibrato, en cultivos de células de retina, es capaz de modular estas proteínas de “tigh junction” y ver qué alteración puede producir eso en
cuanto a la permeabilidad de estos cultivos celulares.
En conclusión, candesartán y fenofibrato pueden considerarse útiles para
el tratamiento de la retinopatía diabética. Deberíamos plantearnos este
tipo de tratamiento en los pacientes de alto riesgo, es decir, aquellos
pacientes que están mal controlados. Los pacientes diabéticos suelen ser
hipertensos y muchas veces tienen dislipemia; por tanto, este efecto añadido de candesartán y fenofibrato debería valorarse a la hora de la prescripción farmacológica.
122
SESIÓN DIABETES
Moderadores: Dr. Ramón Gomis (Barcelona)
Dra. Anna Novials (Barcelona)
Fortalezas y debilidades de las glitazonas
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Ramón Gomis
Hospital Clinic. Barcelona, España
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
En la actualidad existe un debate acerca de cuál es la posición terapéutica
de las glitazonas, y su utilidad, en el tratamiento de la diabetes mellitus
tipo 2. Las glitazonas actúan sobre los receptores PPAR-gamma con el
objetivo de reducir la resistencia a la insulina. Clásicamente se ha entendido que la resistencia a la insulina era el punto clave de aquellos factores
que conducían al síndrome metabólico y se ha apostado que disminuyendo la resistencia a la insulina podemos mejorar el impacto que tiene el síndrome metabólico sobre la enfermedad cardiovascular. Hace varios años
se descubrió que el receptor de la insulina regulaba la masa beta celular
y que en concreto el sustrato del receptor de la insulina era clave para
algunos puntos como PI3K y la vía de las map-kinasas. Además, cuando
se rompía este sustrato la célula beta entraba en apoptosis.
El estudio ADOPT incluyó 4.360 pacientes que fueron aleatorizados a 3
brazos de tratamiento recibiendo dosis iniciales diarias de 4 mg de rosiglitazona (n=1.456), 500 mg de metformina (n=1.454) o 2,5 mg de glibenclamida (n=1.441). Se realizaron visitas clínicas cada 2 meses durante el primer año y luego cada 3 meses y se iba incrementando la dosis de
tratamiento si superaban los 140 mg/dl de glucemia plasmática en ayunas
en la visita de control. Las dosis máximas para cada uno de los tratamientos fue de 8 mg de rosiglitazona, 2.000 mg de metformina y 15 mg de glibenclamida. El período medio de tratamiento fue de 4 años. La variable
principal del estudio era el tiempo hasta el fallo del tratamiento en monoterapia que se definía por una glucemia plasmática en ayunas > 180
mg/dl después de al menos 6 semanas de tratamiento a la máxima dosis
tolerada y debiéndose confirmar con un segundo test. Las variables secundarias fueron el tiempo hasta el fallo de la monoterapia tomando como
valor del fallo del tratamiento una glucemia plasmática en ayunas > 140
mg/dl, la persistencia en monoterapia con una hemoglobina glicosilada
123
SESIÓN DIABETES
< 7% y la obtención de mediciones de glucemia, sensibilidad a la insulina
y función de la célula beta. A los 5 años de tratamiento se observó un 34%
de pérdida de control glucémico con glibenclamida, un 21% con metformina y un 15% con rosiglitazona (Figura 1). Rosiglitazona mantenía
durante más tiempo en monoterapia el control de la diabetes mellitus.
Respecto al control glucémico, expresado en términos de glucemia plasmática en ayunas, a lo largo del estudio en cada una de las 3 ramas de tratamiento se vio que en el caso de la glibenclamida se produce un descenso
rápido de la glucemia plasmática en ayunas en los 2 primeros meses, pero a
partir de entonces la pérdida de control es más acusada que en el resto de
tratamientos con una tasa de incremento anual de 5,6 mg/dl. En cuanto a
los pacientes tratados con metformina se aprecia la mayor reducción en
cuanto a glucemia plasmática en ayunas en los primeros 8 meses con una
posterior pérdida de control haciendo que se sitúe al final del estudio entre
glibenclamida y rosiglitazona, en términos de glucemia basal en ayunas. La
evolución de los pacientes tratados con rosiglitazona se parece a la de los
tratados con metformina en los primeros 8 meses; sin embargo, posteriormente vemos que se mantiene prácticamente plana con un ligero incremento
anual de la glucemia plasmática en ayunas entorno a los 0,7 mg/dl. Los
datos en los que se comparan ambos tratamientos hacen referencia al punto
Fig. 1. Incidencia acumulada de fallo de monoterapia (glucemia basal en ayunas > 180 mg/dl)
124
Fortalezas y debilidades de las glitazonas
Fig. 2. Glucemia plasmática en ayunas a lo largo del tiempo
de corte de 4 años, ya que es el tiempo medio de permanencia de los
pacientes en el estudio y es el punto en el que se dispone de más datos para
poder hacer los análisis correspondientes (Figura 2).
Respecto al control glucémico expresado en términos de hemoglobina glicosilada a lo largo del estudio en cada una de las 3 ramas de tratamiento las
sulfonilureas siguen siendo las que producen una mayor disminución de la
glucemia plasmática en ayunas en los 2-3 primeros meses pero rápidamente
los pacientes asignados a este tratamiento pierden el control glucémico, cruzándose las gráficas en torno al año y medio de seguimiento donde vemos
que los pacientes con rosiglitazona son los que mantienen un menor incremento de la hemoglobina glicosilada. Si bien es cierto que la diferencia
absoluta en términos de hemoglobina glicosilada es pequeña entre tratamientos hay que destacar que los niveles basales de hemoglobina glicosilada de los pacientes al entrar en el estudio se situaban en torno al 7,35% con
lo que tampoco se pueden esperar grandes reducciones (Figura 3).
La mortalidad cardiovascular (infarto, muerte cardiovascular, ictus) por
cualquier causa fue similar en los 3 grupos de tratamiento. No se observaron diferencias estadísticamente significativas para ninguno de los 3 tratamientos. Por tanto, la primera observación que se hizo en este estudio es
que el paradigma que pensábamos que disminuyendo la resistencia a la insu-
125
SESIÓN DIABETES
Fig. 3. Hemoglobina glicosilada a lo largo del tiempo.
lina mejoramos la enfermedad cardiovascular, aunque fueran aspectos
secundarios en el estudio ADOPT, no sucedía, lo cual rompía el paradigma.
Respecto al perfil de seguridad de rosiglitazona se observan menos trastornos gastrointestinales que con metformina y menos hipoglucemias que en el
grupo de glibenclamida. Además, aparece un mayor aumento de peso y de
los edemas, efectos ya conocidos y que figuran en ficha técnica.
Un hallazgo inesperado del estudio ADOPT fue que se observó una mayor
incidencia, estadísticamente significativa, de fracturas en las mujeres tratadas con rosiglitazona respecto a las tratadas con metformina o glibenclamida. Las fracturas se produjeron mayoritariamente a nivel del pie y en
miembros superiores en manos y húmero. Esta diferencia no se apreciaba
en los hombres ni en las mujeres para las fracturas de cadera o vertebrales. Los motivos por los que esto se produce son todavía desconocidos y
este hallazgo se está investigando en los estudios actualmente en marcha.
El segundo estudio importante post-comercialización con glitazonas, utilizando rosiglitazona, fue el DREAM. Los 5.269 pacientes fueron aleatorizados a recibir rosiglitazona más placebo, ramipril más placebo, rosiglitazona más ramipril o placebo para estudiar el efecto de cada tratamiento
y de las diferentes asociaciones. El concepto fundamental de este estudio
126
Fortalezas y debilidades de las glitazonas
Fig. 4. Rosiglitazona retrasa la progresión de la enfermedad.
fue la prevención de la diabetes mellitus tipo 2 en una población de sujetos con intolerancia a la glucosa, entendiendo que si tenía efectos beneficiosos sobre la historia natural de la diabetes, disminuyendo la resistencia
a la insulina, probablemente mantendría durante más tiempo la masa beta
celular y prevendría la aparición del fracaso metabólico. Comparado con
placebo, rosiglitazona retrasaba en alrededor del 70% la aparición de la
enfermedad, superior a la que se había observado para el ejercicio
(reducción del riesgo relativo del 50%), mientras que metformina y acarbosa la retrasaban en un 35% ambas (Figura 4).
En el estudio DREAM, rosiglitazona no tuvo un efecto significativo en la
variable cardiovascular compuesta para ninguno de sus componentes
excepto insuficiencia cardiaca. Aunque el estudio DREAM no tenía una
potencia suficiente para detectar diferencias en eventos cardiovasculares,
estos datos se comunicaron como parte de la variable secundaria compuesta. La incidencia de eventos cardiovasculares fue baja debido a los criterios de exclusión del DREAM, en los que se incluyó enfermedad isquémica previa, insuficiencia cardiaca y fracción de eyección disminuida. Un
2,9% (n=75) de los participantes presentaron un evento cardiovascular
frente a un 2,1% (n=55) con placebo (p < 0,08). La diferencia de casos
en insuficiencia cardiaca fue estadísticamente significativa (n=14; 0,5%)
127
SESIÓN DIABETES
cuando se comparó con placebo (n=2; 0,1%; p=0,01). No hubo casos de
insuficiencia cardiaca fatal en ninguno de los 2 grupos. Un análisis preliminar mostró que el edema periférico no fue predictivo de insuficiencia cardiaca. En otro estudio de 9.591 pacientes, la prevalencia de insuficiencia
cardiaca congestiva fue de 4,5% en sujetos no diabéticos y 11,8% en
pacientes con diabetes tipo 2 una vez ajustados por edad y sexo. Sin
embargo, cabe destacar que la media de edad de los sujetos fue de 64,2
años, comparado con 54,7 años en el DREAM y una historia de enfermedad cardiovascular previa no fue criterio de exclusión.
El estudio RECORD es un estudio actualmente “en marcha”. El debate
generado acerca de la seguridad de las glitazonas ha llevado a que se
realice un análisis intermedio de los resultados de seguridad. Es un estudio
aleatorizado y multicéntrico en el que han participado 23 países de
Europa y Australia. Se incluyeron 4.447 pacientes durante un período de
seguimiento de 4-6 años y se administró rosiglitazona hasta alcanzar unas
cifras de glucemia similares al grupo control. Este estudio evalúa la seguridad del fármaco frente a comparadores activos en un estudio de no-inferioridad. En el diseño del estudio rosiglitazona es administrada siempre en
combinación con otros fármacos una vez que éstos han fracasado en el
control glucémico en monoterapia (Figura 5).
Los resultados intermedios del estudio, para objetivo primario de hospitalización o muerte por causas cardiovasculares, no mostró diferencias significativas
entre rosiglitazona y placebo. Hay que destacar que son resultados intermedios y no resultados finales del estudio que finalizará en 2.009 (Figura 6).
En mayo de 2008 apareció en versión online un meta-análisis de los Dres.
Nissen y Wolski en el que cuestionaban el perfil de seguridad cardiovascular de rosiglitazona. Este meta-análisis incluyó 42 ensayos clínicos controlados realizados con rosiglitazona. Los autores mencionan que de la
revisión realizada, 48 estudios cumplían criterios de inclusión para el metaanálisis pero no incluyeron 6 de ellos por no presentar ningún infarto o
muerte cardiovascular. El período medio de duración de los estudios incluidos fue de 6 meses, ya que incluía 40 estudios con una media de duración
de 24 a 52 meses y 2 de ellos de más de 3 años de duración: el estudio
DREAM (población pre-diabética) y el estudio ADOPT (diabéticos de
reciente diagnóstico). Se incluyeron un total de 15.565 pacientes en tratamiento con rosiglitazona y 12.282 asignados a los grupos control (un total
de 27.847 pacientes). En este estudio los autores concluían que rosiglitazona aumenta el riesgo de infarto de miocardio en un 43% frente a comparadores. Los autores describían la mortalidad cardiovascular como
“ border line” (p=0,06). En el mismo artículo reconocían las debilidades
del estudio. Citaban también que los resultados eran similares a los del
128
Fortalezas y debilidades de las glitazonas
Fig. 5. Diseño del estudio RECORD.
Fig. 6. Hospitalización o muerte por causas cardiovasculares.
129
SESIÓN DIABETES
meta-análisis realizado por GSK (el integrated clinical trial register, ICT),
que había sido presentado a las autoridades sanitarias europeas y americanas en 2006. La polémica suscitada con esta publicación hizo necesaria una reunión de expertos de la FDA para evaluar objetivamente los
datos que en el momento existen respecto a rosiglitazona. En esta reunión
la FDA presentó un meta-análisis que ellos mismos habían realizado de los
mismos 42 ensayos clínicos que incluyó GSK. Los resultados fueron similares a los comunicados por GSK respecto a “cualquier isquemia”, pero no
fueron significativos en cuanto a “isquemia grave” o a las variables más
relevantes de infarto, muerte de causa cardiovascular o ictus. Estos datos
fueron publicados a finales del agosto del 2008 en el New England
Journal of Medicine por el Dr. Rosen.
Disponemos de menos estudios potentes con pioglitazona. El estudio PROACTIVE es un ensayo controlado y randomizado, comparativo entre pioglitazona (15-45 mg) y placebo, añadido al tratamiento hipoglucemiante
y otros fármacos para la enfermedad cardiovascular. Es un estudio de prevención secundaria de eventos macrovasculares en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2. Se incluyeron 5.238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2
mal controlada (hemoglobina glicosilada ≥ 6,5%) y como mínimo un antecedente cardiovascular (cardiopatía isquémica, ictus o enfermedad arterial oclusiva). Se excluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca, diabéticos tipo 1, diabéticos tipo 2 tratados con insulina en monoterapia o aquellos con aumento de GPT. A lo largo del período de seguimiento los resultados fueron favorables a pioglitazona fundamentalmente por una disminución de la muerte por infarto de miocardio a pesar de evidenciarse un
aumento de los casos de insuficiencia cardiaca.
En conclusión, las glitazonas mantienen durante más tiempo su eficacia en
monoterapia. Las glitazonas en sujetos con intolerancia a la glucosa previenen la progresión a diabetes mellitus mejor que otros fármacos de los que disponemos en la actualidad. Sin embargo, hay estudios que han demostrado
que rosiglitazona aumenta el riesgo de fracturas fundamentalmente en mujeres. Rosiglitazona y pioglitazona producen un aumento de peso y edemas,
además de insuficiencia cardiaca, especialmente si se asocia a insulina. En
los estudios ADOPT, DREAM, RECORD y en varios meta-análisis se sugiere
que rosiglitazona aumenta el riesgo de enfermedad vascular y la muerte por
enfermedad cardiovascular. En el estudio PRO-ACTIVE se demuestra que pioglitazona, en segundo evento, tiene un efecto protector de muerte por infarto de miocardio pero aumenta el número de pacientes con insuficiencia cardiaca. Pioglitazona tiene efecto sobre PPAR-α y PPAR-α es una diana importante para determinados fibratos y, por tanto, podría tener algún efecto
beneficioso que no tiene rosiglitazona por actuar sobre el receptor PPAR-α y
disminuir la cifra de triglicéridos.
130
SESIÓN DE
INSUFICIENCIA CARDÍACA
Moderadores: Dr. Pedro Conthe (Madrid)
Dr. Francesc Formiga (Barcelona)
¿Qué pueden aportar las pruebas de imagen
al diagnóstico en un paciente con síndrome clínico
de insuficiencia cardiaca?
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Francesc Carreras
Barcelona, España
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
En la actualidad disponemos de numerosas técnicas de imagen para el
estudio de los pacientes con insuficiencia cardiaca: ecocardiografía-doppler, cardio-resonancia magnética, tomografía computarizada multicorte,
técnicas de medicina nuclear (SPECT, PET, PET/TC) y espectroscopia por
resonancia magnética, entre otras.
El sexo femenino, la edad avanzada, la hipertensión arterial y la diabetes
mellitus son los factores de riesgo que más se relacionan con la disfunción
diastólica del ventrículo izquierdo. Estas alteraciones funcionales afectan
específicamente a la relajación activa y al llenado ventricular. Hablamos
de insuficiencia cardiaca diastólica cuando se asocia a los síntomas clínicos de insuficiencia cardiaca una disfunción diastólica con fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor del 50%.
La ecocardiografía doppler nos ayuda a identificar a aquellos pacientes
que comienzan a presentar una disfunción diastólica o bien estudia cómo
está la función ventricular global en un paciente con síntomatología compatible con insuficiencia cardiaca.
Los índices del funcionalismo diastólico por eco-doppler más útiles en la
práctica clínica son el tiempo de relajación isovolumétrica, los patrones de
las curvas de velocidad de llenado del flujo transmitral (relación E/A) y la
relación entre el doppler tisular y las velocidades del flujo transmitral (relación E/E´).
El tiempo de relajación isovolumétrica nos mide el espacio que hay entre
el cierre de la válvula aórtica y la apertura de la válvula mitral. Este intervalo tiene la ventaja, al no haberse abierto la válvula mitral, de que es bastante independiente de las condiciones de carga del ventrículo y, por
tanto, las alteraciones de la relajación activa del ventrículo son independientes de la carga. Es un parámetro bastante fiable para identificar el ini-
131
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
cio de la disfunción diastólica. Si se alarga el tiempo de relajación isovolumétrica se interfiere con el llenado rápido ventricular, una vez abierta la
válvula mitral, y el volumen que va a pasar en esta primera fase de llenado rápido va a ser menor y se invierte la relación E/A (menor de 1), ya
que pasa menos flujo en la fase de llenado rápido porque hay un retraso
en la relajación ventricular que se expresa con un alargamiento del tiempo de relajación isovolumétrica. El flujo que no ha acabado de entrar en
el ventrículo izquierdo queda para la contracción auricular. Éste es el motivo por el cual al tener la contracción auricular que hace pasar más cantidad de sangre hacia el ventrículo aumentará la velocidad y aparece el
patrón de inversión de la velocidad E/A. Este patrón se suele expresar
siempre con una presión auricular izquierda normal y básicamente lo que
nos expresa es el retraso de la relajación ventricular (Figura 1).
A veces evidenciamos disfunción diastólica en personas sanas sencillamente por acción de la edad, la podríamos denominar “fisiológica” y es
debida a que con la edad se alteran las propiedades de distensibilidad del
ventrículo izquierdo, se altera la relajación activa del ventrículo izquierdo, se retrasa el tiempo de relajación y se produce finalmente este patrón.
El llenado ventricular, flujo transmitral, es muy dependiente de las variaciones de presiones, ya que estas velocidades tienen una relación directa
Fig. 1. Tiempo de relajación isovolumétrica.
132
¿ Qué pueden aportar las pruebas de imagen al diagnóstico en
un paciente con síndrome clínico de insuficiencia cardiaca?
Fig. 2. Diferentes patrones según la presión articular.
con el gradiente entre aurícula y ventrículo, no es más que la expresión
del gradiente entre estas dos cavidades. Las variaciones en los patrones
de flujo transmitral son muy dependientes de las condiciones de carga,
sobre todo de la precarga, y por tanto, a veces, podemos encontrar falsos
positivos o falsos negativos en pacientes en los que esperamos encontrar
un patrón de disfunción diastólica, por presentar síntomas clínicos compatibles, y tienen un patrón normal. Estas discrepancias pueden suceder ya
que los patrones del flujo transmitral no son una expresión directa de la
función diastólica intrínseca al ventrículo. Sería una expresión subrogada
de lo que sería la disfunción diastólica que afecta a las presiones de llenado ventricular. Cuando se inicia la insuficiencia ventricular izquierda,
momento en que aumentan las presiones de llenado en la cavidad ventricular, este patrón empieza a cambiar, adoptando una morfología que se
denomina “pseudonormal,” ya que se parece a la morfología normal
pero con algunas peculiaridades. Posteriormente adopta una morfología
con una onda E muy alta y con un tiempo de aceleración muy rápido denominado “patrón restrictivo”. Cuando este patrón progresa y aparece el
patrón pseudonormal y el patrón restrictivo quiere decir que existen unas
presiones auriculares izquierdas elevadas, unas presiones intraventriculares telediastólicas altas y está empezando a presentarse una insuficiencia
ventricular izquierda (Figura 2).
133
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
Fig. 3. Efectos del patrón de llenado ventricular sobre la supervivencia tras un
primer infarto agudo de miocardio.
Es importante diferenciar estos patrones porque tiene un valor pronóstico
en estos pacientes. Cuando un paciente comienza a tener presiones elevadas en la cavidad ventricular empeora su pronóstico. En el año 2000 se
publicó un trabajo en el que se estudió un grupo de pacientes que habían
sobrevivido a un primer infarto agudo de miocardio y se analizó el efecto
de los diferentes patrones de llenado ventricular que tenían al ser dados
de alta hospitalaria en la supervivencia. Se concluyó que la presencia de
un patrones de llenado pseudonormal y restrictivo son predictores de dilatación ventricular y de mortalidad tras un primer infarto agudo de miocardio, es decir, los que presentan insuficiencia ventricular izquierda tienen un
peor pronóstico (Figura 3).
En el seguimiento de los pacientes con miocardiopatía dilatada se ha evidenciado que muchos de ellos, cuando están estabilizados clínicamente,
van a presentar un patrón pseudonormal con presiones auriculares. En el
momento en el que detectamos que empieza a cambiar el patrón de llenado ventricular clínicamente se va a manifestar con un mayor grado de
disnea o con descompensación de su insuficiencia cardiaca. Cuando pasan
a tener un patrón restrictivo esto es un signo premonitorio de muy mal pronóstico y muchos de ellos, al final, cuando siguen esta evolución, acaban
incluso en el trasplante cardiaco.
134
¿ Qué pueden aportar las pruebas de imagen al diagnóstico en
un paciente con síndrome clínico de insuficiencia cardiaca?
Fig. 4. Estudio de la dinámica del eje largo ventricular por Doppler tisular.
El doppler tisular es una nueva tecnología que se está empezando a utilizar de forma rutinaria y que nos permite estudiar el acortamiento y la relajación del eje longitudinal del ventrículo izquierdo. Cuando el ventrículo
se contrae se produce una reducción del diámetro radial y existe un desplazamiento de la base hacia el ápex, se queda quieta la punta del ápex
y es la base la que sube y baja siendo esto un fenómeno interesante relacionado con la anatomía y con la disposición de las fibras. Cuando el ventrículo se contrae, no sólo se reduce la cavidad, sino que además se torsiona, concepto muy importante para entender la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca. El doppler tisular nos permite estudiar la velocidad con
la cual el eje longitudinal o la pared del miocardio se contrae y se relaja.
Dicha velocidad se estudia si es el ventrículo izquierdo en su pared lateral y si es el ventrículo derecho también en su pared lateral, mejor que en
el septo. El doppler tisular es una técnica doppler que en vez de filtrar las
bajas frecuencias de velocidad las intensifica, ya que dicha velocidad es
baja en comparación con los flujos intracardiacos obteniéndose patrones
de velocidad en el tiempo que siguen más o menos la morfología de lo
que sería el flujo transmitral estudiado por doppler pulsado convencional.
Gráficamente podemos ver una onda E´, que corresponde al momento en
el que la nido sube en la primera fase de la diástole, una onda A, que
corresponde al momento en el que vuelve a subir con la contracción auri-
135
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
cular, y una onda S que corresponde al acortamiento del diámetro ventricular, de su eje longitudinal, durante la sístole (Figura 4). Los valores S,
E´ y A´ nos expresan el estado funcional contráctil del miocardio ya que
miramos velocidades del miocardio y no de los flujos.
En un estudio con una serie de 400 pacientes con insuficiencia cardiaca de
diferentes etiologías se demostró que el valor absoluto de la velocidad de
recuperación, o de relajación de la pared miocárdica cuando la base sube
hacia arriba en la protodiástole, cuando está afectada se relaciona con un
mal pronóstico en este grupo de pacientes. Por tanto, la E´ de la velocidad
de la pared lateral del ventrículo izquierdo es un parámetro interesante a
tener en cuenta además de los patrones clásicos del flujo de llenado transmitral.
Estos mismos autores en un artículo de reciente publicación observaron
que el doppler tisular incrementa el valor pronóstico en pacientes con
hipertensión arterial e hipertrofia ventricular. Un 7,54% de los pacientes
(n=252) fallecieron por problemas cardiacos. En el análisis multivariado el
predictor mayor de mortalidad de origen cardiaco fue la presencia de una
velocidad significativamente reducida, menor de 3,5 (onda E). El valor normal es mayor de 8, entre 5 y 8 es una zona indeterminada y menor de 5
es anormal. Por ello, la presencia de un valor menor de 3,5 indica la presencia de insuficiencia ventricular izquierda. Otros potentes predictores de
mortalidad cardiaca fueron el grosor del septo interventricular durante la
diástole mayor de 14 mm y la presencia de un patrón de llenado mitral
pseudonormal o restrictivo. Este parámetro tiene un interés particular en el
diagnóstico preclínico de la insuficiencia cardiaca, sobre todo en pacientes con miocardiopatía hipertrófica que aún no se ha expresado fenotípicamente. Un estudio publicado en el año 2006 en la Revista Española de
Cardiología valoró la utilidad del doppler pulsado tisular en la detección
precoz de anormalidades diastólicas en familiares de primer grado de
pacientes con miocardiopatía hipertrófica familiar. Este estudio demostró
por primera vez que entre los familiares de primer grado de pacientes con
miocardiopatía hipertrófica familiar, el doppler pulsado tisular pone de
manifiesto la presencia de un subgrupo (21,3%) que no tiene expresión
fenotípica de la enfermedad, pero presenta anormalidades en la función
diastólica regional del ventrículo derecho que podrían ser un signo precoz de la enfermedad (Figura 5).
La reducción del acortamiento longitudinal de la pared libre del ventrículo derecho en familiares de primer grado de pacientes con miocardiopatía hipertrófica familiar en los cuales aún no se ha detectado que tengan
hipertrofia ventricular patológica por técnicas de ecocardiografía convencional es un parámetro de utilidad para diagnosticar fases pre-clínicas de
136
¿ Qué pueden aportar las pruebas de imagen al diagnóstico en
un paciente con síndrome clínico de insuficiencia cardiaca?
Fig. 5. Doppler pulsado tisular: ventrículo derecho normal vs patológico.
insuficiencia cardiaca. Comienza a expresarse generalmente con alteraciones del acortamiento del eje longitudinal del ventrículo izquierdo. Es un
parámetro que en la rutina se utiliza sistemáticamente, no sólo la velocidad
E´, sino el acortamiento o reducción absoluta, el desplazamiento de la
base ventricular en sístole.
Si disponemos, por un lado, del flujo transmitral, mediante ecocardiografía doppler, y, por otro lado, de imagen mediante doppler tisular obtenemos una herramienta muy potente para monitorizar el grado de hipertensión veno-capilar o la presión auricular izquierda. De esta manera en las
unidades de insuficiencia cardiaca podemos controlar o monitorizar el
efecto del tratamiento farmacológico o la situación clínica del paciente tan
sólo determinando el índice entre la velocidad máxima de la onda E del
flujo transmitral y la velocidad máxima de la onda E´ de la relajación de
la pared ventricular izquierda. Cuando esta relación es superior a 15 podemos decir que existe aumento de la presión auricular izquierda. En un artículo reciente se utiliza este parámetro, ya que es discriminativo y el más
significativo para identificar a los pacientes que tienen disfunción diastólica. Se vio que cuando esta relación es superior a 8 tenemos que empezar
a sospechar que existe una disfunción diastólica, ya que es uno de los primeros parámetros que se altera al inicio de la insuficiencia cardiaca.
137
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
Un artículo publicado en 2007 en European Heart Journal trata sobre
cómo diagnosticar la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección normal. Un parámetro que se utiliza para discriminar pacientes con disfunción
diastólica o con dudas acerca de si tiene o no disfunción diastólica es el
valor de la relación E/E´.
Un 30% de los pacientes ancianos tienen mala ventana ecocardiográfica
debido a la presencia de enfisema pulmonar o problemas respiratorios
que obstaculizan la visión por ultrasonidos de la imagen de las cavidades
cardiacas, entre otros. En los pacientes con mala ventana ecocardiográfica al realizar un ecocardiograma nos pueden quedar dudas acerca de si
existe o no zonas de hipoquinesia o una alteración segmentaria de la contractilidad que pudiera corresponder a una cardiopatía isquémica. La
resonancia magnética es una técnica que nos puede ayudar a aclarar
todas estas dudas.
La resonancia magnética nos proporciona información morfológica sobre
las estructuras anatómicas, incluso caracterización tisular en función del
tipo de secuencia que utilicemos, información funcional con una buena
resolución temporal pudiendo analizar cualquier plano, y nos proporciona
con la administración de gadolinio una herramienta muy valiosa para realizar anatomía patológica “in vivo” fundamentalmente para identificar
cicatrices de un infarto de miocardio previo o para identificar zonas de
fibrosis en el miocardio debidas a otras entidades.
La resonancia magnética es una técnica muy precisa para determinar los
volúmenes ventriculares. Los estudios realizados, en comparación con la
ecocardiografía, demuestran que los volúmenes obtenidos por resonancia
convencional o por nuevas técnicas volumétricas sigue siendo un problema.
Pero con el multidetector empezamos a tener unas imágenes que se pueden emplear para calcular volúmenes. Lo que sí que es evidente es que si
queremos hacer un estudio de seguimiento de los pacientes, sobre todo
intervención farmacológica, y más si es un estudio reglado, la ecocardiografía tiene demasiada variabilidad en la determinación de los volúmenes
aunque se compensen el volumen telediastólico y telesistólico y la fracción
de eyección no resulte tan alterada. Las técnicas que permiten un estudio
volumétrico, como la resonancia, son de primera elección siempre y cuando haya un protocolo de seguimiento.
La ecocardiografía no nos sirve para determinar la masa miocárdica. Hay
muchos trabajos que han estudiado la reducción de la masa miocárdica
por la acción de fármacos antihipertensivos a partir de la determinación de
los diámetros de las paredes mediante ecocardiografía habiéndose encontrado mucha variabilidad. La resonancia nos permite el cálculo de la masa
real pudiendo delinear perfectamente lo que es epicardio, endocardio y
138
¿ Qué pueden aportar las pruebas de imagen al diagnóstico en
un paciente con síndrome clínico de insuficiencia cardiaca?
Fig. 6. Tamaño del infarto como factor predictor de supervivencia.
miocardio. Es indudable que en cualquier estudio que pretenda detectar
una reducción de la masa miocárdica hay que realizar una resonancia.
Si tenemos dudas en un paciente acerca de si ha tenido o no un infarto
podríamos saberlo haciendo una necropsia, lo cual no es viable en
pacientes que están vivos. Lo que podemos hacer es una necropsia “in
vivo” administrando gadolinio. El gadolinio queda retenido en la zona
donde hay una cicatriz o donde hay fibrosis, con un patrón muy característico cuando se trata de una fibrosis secundaria a isquemia miocárdica
por oclusión de una arteria coronaria. En un paciente con una miocardiopatía de origen no filiado tiene sus consecuencias pronósticas el identificar
la etiología de esta miocardiopatía. Si el paciente tiene una cardiopatía
isquémica como origen de su miocardiopatía podremos intervenir terapéuticamente y cambiar su pronóstico. Por tanto, la resonancia con gadolinio nos puede ayudar a descartar cardiopatía isquémica como causa de
una miocardiopatía.
La cuantificación en números absolutos de la masa del infarto de miocardio cuantificando lo que ocupa el gadolinio administrado en pacientes que
han tenido un infarto de miocardio está empezando a utilizarse. Un estudio publicado recientemente afirma que el tamaño del infarto determinado mediante resonancia magnética con gadolinio es un predictor de super-
139
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
Fig. 7. Diagnóstico diferencial de la disfunción del ventrículo izquierdo: patrones de resonancia con gadolinio.
vivencia mejor que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y el
volumen telesistólico. Ya se empieza a discriminar cuál sería la cantidad
crítica de masa necrosada en el miocardio para que el pronóstico sea
mejor o peor, oscilando los valores entre el 15 y el 18%. Es decir, tener
más de un 15% de masa miocárdica necrosada ya es un signo de mal pronóstico, siendo pacientes en los que habrá que evitar el remodelado e insistir en un tratamiento correcto (IECAs, betabloqueantes…)(Figura 6).
El gadolinio permite identificar la necrosis secundaria a isquemia, en el
subendocardio o progresando de forma transmural, y zonas de fibrosis
debidas a otras patologías.
Característicamente, en la miocarditis observamos un depósito de gadolinio en el epicardio o a veces en zonas del septo interventricular, pero
nunca en el subendocardio al realizar una resonancia magnética. En el
caso de pacientes con dolor torácico de características pericardíticas o
con dudas acerca de si el dolor que tienen es isquémico o no, la resonancia magnética con gadolinio nos puede ayudar a diagnosticar las pericarditis (Figura 7).
Es muy característico de las zonas de fibrosis de la miocardiopatía hiper-
140
¿ Qué pueden aportar las pruebas de imagen al diagnóstico en
un paciente con síndrome clínico de insuficiencia cardiaca?
trófica que al realizar una resonancia capte gadolinio en la zona de unión
entre el ventrículo derecho y el izquierdo. Existe un problema de tracción
mecánica asociado a la desestructuración de las fibras miocárdicas. En las
enfermedades de depósito, como la amiloidosis, los patrones son muy
característicos. La resonancia nos permite diagnosticar con un elevado
grado de confianza al paciente que tiene una hipertrofia ventricular debida a amiloidosis, enfermedad de Fabry, sarcoidosis o enfermedades inflamatorias que producen edema y fibrosis y con lo cual retienen gadolinio
dando lugar a los patrones característicos. Se han publicado varios artículos en los cuales se habla de la utilidad que tiene la resonancia como
exploración de primera línea en el estudio etiológico de los pacientes con
miocardiopatía de origen no filiado.
La tomografía multicorte nos permite visualizar las arterias coronarias con
gran definición y permite identificar lesiones. La coronariografía es una
luminografía y la tomografía multidetector permite ver la pared vascular,
es como un eco intravascular pero no invasivo. Si las coronarias son normales cuando hacemos un estudio su valor predictivo negativo es muy alto
(95-100%) sobre todo en poblaciones con bajo riesgo para presentar
enfermedad arterial coronaria. Y esto es lo que hace que aún no existan
unas guías definidas, por ser una técnica reciente. Necesitamos series largas de pacientes para analizar su verdadera utilidad. Es una prueba útil,
sobre todo en pacientes con probabilidad intermedia pre-test de presentar
enfermedad coronaria y pacientes con pruebas funcionales equ í vocas,
como SPECT negativo y prueba de esfuerzo positiva, y en los cuales a
veces no se puede hacer una coronariografía invasiva.
En conclusión, el médico clínico le pide a las técnicas de imagen ante un
paciente con insuficiencia cardiaca:
- Un diagnóstico etiológico: isquemia vs otras causas (valvulopatías, miocardiopatías, enfermedades del pericardio). Lo podemos obtener fundamentalmente con la resonancia.
- El mecanismo: La ecocardiografía doppler obviamente es una buena técnica y la resonancia dependiendo de lo que queramos ver.
- Cardiopatía isquémica: necrosis/remodelado ventricular.
- Otras: anomalía estructural del miocardio/fibrosis.
- Infiltración miocárdica.
- Constricción pericárdica.
- Sincronía electromecánica.
- Regurgitación valvular orgánica vs funcional.
141
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
- Estudio y seguimiento de la función ventricular: La ecocardiografía es la
técnica de elección pero la resonancia es útil en determinados casos.
- Fracción de eyección.
- Disfunción sistólica vs diastólica.
- Presiones de llenado ventricular/hipertensión pulmonar.
- Nuevos parámetros de mecánica ventricular.
- Acortamiento longitudinal.
- Rotación/torsión ventrículo izquierdo.
142
SESIÓN DE
INSUFICIENCIA CARDÍACA
Moderadores: Dr. Pedro Conthe (Madrid)
Dr. Francesc Formiga (Barcelona)
¿Ha cambiado el conocimiento de la insuficiencia
cardiaca diastólica el último año?
De la fisiopatología a la clínica. Tratamiento actual
de la insuficiencia cardiaca diastólica
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. José Ramón González Juanatey
Santiago de Compostela, España
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
La insuficiencia cardiaca con función sistólica preservada es una patología
muy frecuente en la práctica clínica diaria. Hace más de 1 año se publicaron en la Revista Española de Cardiología los datos basales del estudio
gallego de insuficiencia cardiaca (estudio GALICAP). Se incluyeron 1.195
pacientes con ingreso hospitalario previo por insuficiencia cardiaca seguidos por 149 médicos de Atención Primaria. En Galicia, y probablemente
en el resto de España, el espectro de presentación clínica de la insuficiencia cardiaca ha cambiado. En este momento en Galicia el 61% de los
pacientes que tienen insuficiencia cardiaca tienen una función sistólica pre-
Fig. 1. Insuficiencia cardíaca en Galicia. Estudio GALICAP.
143
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
servada. La insuficiencia cardiaca con función sistólica preservada afecta
sobre todo a mujeres diabéticas e hipertensas (Figura 1).
Un artículo de reciente aparición en la revista Circulation aborda aspectos sobre la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca. Un corazón normal
es capaz de llenarse, de aumentar el volumen de llenado sin aumentar su
presión, por lo tanto, en diástole, con la válvula mitral abierta, la presión
pulmonar será baja. El ventrículo de una paciente con insuficiencia cardiaca con función sistólica preservada para llenarse, para aumentar su
volumen diastólico la presión aumenta de forma exponencial y se trasmite
retrógradamente hacia la circulación pulmonar siendo la responsable de
las manifestaciones clínicas, fundamentalmente de la disnea.
El diagnóstico de la insuficiencia cardiaca, tanto sistólica como diastólica, es
clínico aunque habrá que integrar los signos y síntomas con pruebas de imagen o datos analíticos. El año pasado se publicó un documento de consenso de la sociedad europea de cardiología para sistematizar el diagnóstico
de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada:
- ventrículo izquierdo no dilatado con fracción de eyección ≥ 50%.
- y al menos 1 de los siguientes criterios:
- presión capilar pulmonar > 12 mmHg/presión telediastólica del ventrículo izquierdo >16 mmHg.
- relación E/E´> 15 mediante doppler tisular.
- BNP > 100 y al menos 1 de los siguientes:
- EE > 8 o EA < 0,5.
- masa ventricular izquierda > 122 gr/m2.
- aurícula izquierda > 40 ml/m2.
Hace varios meses se han publicado las nuevas guías de insuficiencia cardiaca con función sistólica preservada de la sociedad europea de cardiología en las cuales por primera vez se integra la insuficiencia cardiaca crónica y la aguda en unas únicas guías:
- presencia de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca
- presencia de un ventrículo izquierdo con función sistólica normal (> 4550%).
- evidencia de disfunción diastólica (relajación ventricular izquierda anormal o rigidez diastólica).
Respecto al pronóstico con los datos de una serie de pacientes de un servicio de cardiología seguidos durante un período de 12 años se observó
144
¿Ha cambiado el conocimiento de la insuficiencia cardiaca diastólica el último año?
De la fisiopatología a la clínica. Tratamiento actual de la insuficiencia cardiaca diastólica.
Fig. 2. Pronóstico en los pacientes ingresados por insuficiencia cardíaca.
que la supervivencia es igual en pacientes con disfunción diastólica o sistólica con aproximadamente un 20% de los pacientes vivos a los 10 años
(Figura 2).
Recientemente los registros ADHERE y OPTIMIZE confirman que el pronóstico en los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección normal o deprimida es exactamente el mismo. Lo único que cambia es la mortalidad intrahospitalaria que durante la inestabilización es significativamente
mayor en la insuficiencia cardiaca sistólica frente a la diastólica (Figura 3).
En una serie de pacientes se ha analizado la evolución de la supervivencia anual de pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca a lo largo
de 10 años (desde 1991 al 2001). Se ha visto que en los pacientes con
insuficiencia cardiaca con fracción de eyección deprimida a lo largo de 10
años se reduce la mortalidad de los pacientes que se hospitalizan. Los
pacientes que se hospitalizaban inicialmente fallecían aproximadamente
entre un 30-35% más que los que se hospitalizaban en un período más
lejano. El motivo de estos resultados es que en estos pacientes se utilizan
más betabloqueantes, más IECAs o ARA-II y se les revasculariza en un
mayor número de ocasiones, entre otros. Los pacientes con insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección preservada fallecen en el mismo porcentaje a lo largo de los 10 años de seguimiento (Figura 4).
145
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
Fig. 3. Supervivencia tras el alta hospitalaria, comparando fracción de eyección
preservada vs deprimida. Registro OPTIMIZE.
Las guías europeas de insuficiencia cardiaca del 2005 dicen que no existen
claras evidencias de que los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción
de eyección preservada se beneficien del uso de algún tratamiento farmacológico específico. El tratamiento debe basarse en la fisiopatología.
Las guías americanas de la AHA/ACC de diagnóstico y manejo de la insuficiencia cardiaca en el adulto publicadas en 2005 recomiendan para el
manejo de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada:
- Control de la presión arterial sistólica y diastólica (IA).
- Control de la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular (IC).
- Uso de diuréticos para control de la congestión pulmonar y de los edemas periféricos (IC).
- Revascularización coronaria en pacientes con enfermedad arterial coronaria en los cuales la presencia de isquemia miocárdica, demostrable o
sintomática, es perjudicial para la función cardiaca (IIaC).
- Mantener el ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular puede ser
de utilidad para mejorar los síntomas (IIbC).
146
¿Ha cambiado el conocimiento de la insuficiencia cardiaca diastólica el último año?
De la fisiopatología a la clínica. Tratamiento actual de la insuficiencia cardiaca diastólica.
Fig. 4. Evolución de la supervivencia anual en pacientes hospitalizados por
insuficiencia cardíaca a lo largo de 10 años.
- El uso de betabloqueantes, IECAs, ARA-II y antagonistas del calcio en
pacientes con la presión arterial controlada puede ser efectivo para disminuir los síntomas de insuficiencia cardiaca (IIbC).
- El empleo de digital para minimizar los síntomas de insuficiencia cardiaca no está bien establecido (IIbC).
En las guías europeas de cardiología para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca del 2008, publicadas recientemente, no hay un algoritmo
específico para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de
eyección preservada. Por tanto, dado que las guías no nos ayudan respecto a como tratar a pacientes con esta patología debemos basarnos en
los conocimientos que tenemos de la medicina cardiovascular en general.
El tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de
eyección preservada, basándonos en el esquema fisiopatológico de esta
enfermedad debe incluir:
- Control de la presión arterial: reduce la carga isquémica del miocardio.
- Regresar las alteraciones estructurales y funcionales del miocardio.
- Mantener en ritmo sinusal, optimizando de esta manera el llenado ventricular.
147
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
- Evitar la taquicardia, mejorando así el llenado ventricular. A menos
taquicardia más tiempo de llenado.
En el año 2001 se publicó en el New England Journal of Medicine un estudio que incluyó 35 pacientes que llegaron al servicio de urgencias en
edema agudo de pulmón y diagnosticados previamente de hipertensión
arterial e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada. Se
intentó ver si existía algún parámetro que estratificase el riesgo de su evolución. No se evidenció la presencia de ningún parámetro ecocardiográfico
que diferenciara a los pacientes que evolucionaban favorablemente y los
que evolucionaban peor. Lo único que se vio que diferenciaba a los
pacientes que evolucionaban favorablemente en comparación con los que
evolucionaban peor era el óptimo control de la presión arterial. Aquellos
en los que se logró un control rápido y eficaz de la presión arterial evolucionaban favorablemente, por tanto, el control de la presión arterial en los
pacientes que acuden a urgencias en edema agudo de pulmón debería ser
una de las primeras premisas a considerar en este tipo de pacientes.
En algunas ocasiones los pacientes que acuden a urgencias en insuficiencia cardiaca no llegan hipertensos, sino hipotensos, pudiendo suceder
incluso en aquellos con fracción de eyección preservada. En la Revista
Americana de Insuficiencia Cardiaca se publicaron en el año 2008 los
resultados obtenidos tras comparar la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca y presión arterial sistólica mayor de 140 mmHg y pacientes con insuficiencia cardiaca y presión arterial sistólica inferior a 110
mmHg. Los pacientes con presión arterial sistólica menor de 110 mmHg
tuvieron una tasa de mortalidad de un 50% superior que aquellos que tenían una presión arterial sistólica mayor de 140 mmHg.
En el registro OPTIMIZE se observó que en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada mejora el pronóstico si tienen
isquemia miocárdica o datos de cardiopatía isquémica y les realizamos
una coronariografía y revascularización, en caso de evidenciar lesiones
coronarias. Por tanto, en los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada hay que intentar descartar cardiopatía isquémica, ya que, si la tienen, mejora la supervivencia tras revascularizar de
manera percutánea o quirúrgica.
En el año 2008 se publicó en la revista New England Journal of Medicine
un estudio que comparó la supervivencia (mortalidad por causas cardiovasculares) en pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca a
los que se les controló el ritmo cardiaco (ritmo sinusal) vs aquellos a los
que se controló la frecuencia cardiaca. Se observó que prácticamente se
superponían ambas curvas siendo la supervivencia algo superior en aquellos sujetos a los que se controló la frecuencia cardiaca (Figura 5).
148
¿Ha cambiado el conocimiento de la insuficiencia cardiaca diastólica el último año?
De la fisiopatología a la clínica. Tratamiento actual de la insuficiencia cardiaca diastólica.
Fig. 5. Control del ritmo vs control de la frecuencia cardíaca en pacientes con
fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca.
En los últimos años se han realizado varios estudios para analizar el efecto
del uso de digoxina en la mortalidad. En uno de ellos se ha observado que
el uso de digoxina incrementa la mortalidad en pacientes con insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección conservada y deprimida durante un período de seguimiento de 7 años. Sin embargo, en varones con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada la mortalidad disminuyó a partir
del 4.º año de seguimiento con el uso de digoxina (Figura 6).
También se han realizado estudios para analizar la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (mayor
del 50%) con el uso o no de IECAs y beta-bloqueantes. Se ha observado
que el uso de IECAs y beta-bloqueantes mejora la supervivencia en comparación con los que no tienen prescritos estos fármacos (Figura 7).
El estudio TORAFIC compara el efecto de furosemida y torasemida en la
regresión de la fibrosis miocárdica en pacientes con insuficiencia cardiaca
crónica. Se ha observado que torasemida es más potente que furosemida
en disminuir la fibrosis miocárdica con las consecuencias beneficiosas que
ello conlleva (Figura 8).
149
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
Fig. 6. Uso de digoxina y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca
con fracción de eyección preservada y disminuida.
Fig. 7. Supervivencia en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de
eyección preservada en función del uso o no de IECAs y betabloqueantes.
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¿Ha cambiado el conocimiento de la insuficiencia cardiaca diastólica el último año?
De la fisiopatología a la clínica. Tratamiento actual de la insuficiencia cardiaca diastólica.
Fig. 8. Regresión de la fibrosis miocárdica con el uso de furosemida y torasemida. Estudio TORAFIC.
En el estudio CHARM-preservado se evidenció que el uso de candesartán,
en comparación con placebo, disminuía las muertes de causa cardiovascular y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (Figura 9).
También se han realizado estudios con los antagonistas de la aldosterona
para valorar su efecto en los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada. Uno de ellos incluyó 34 pacientes con hipertensión arterial y disfunción diastólica a los cuales se administró canrenona
(metabolito activo de la espironolactona) observándose que mejoraba la
función diastólica (índice E/A, tiempo de relajación isovolumétrica y tiempo de desaceleración). El estudio TOPCAT incluyó 4.500 pacientes con
insuficiencia cardiaca sintomática y fracción de eyección mayor del 45%
que fueron randomizados a espironolactona o placebo con un período de
seguimiento medio de 3,25 años. El objetivo primario fue analizar la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y
el objetivo secundario fue analizar la incidencia de fibrilación auricular de
nueva aparición.
Un estudio publicado en el año 2005 en Circulation analizó si el uso de
estatinas influía en el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca diastólica. Se observó que el uso de estatinas mejoraba la superviven-
151
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
Fig. 9. Estudio CHARM-preservado.
cia y disminuía el número de hospitalizaciones por patología de causa
cardiovascular (Figura 10).
Un estudio publicado en el año 2008 en el American Journal of
Cardiology incluyó 13.533 pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca, siendo todos ellos mayores de 65 años y tenían una fracción de
eyección mayor del 50%. Se analizó si el uso de estatinas, IECAs y betabloqueantes disminuía la mortalidad. Se observó que los 3 grupos farmacológicos disminuían la mortalidad, siendo el más potente de ellos las estatinas (Figura 11).
Desde el año 1996 se han realizado múltiples estudios con ARA-II en diversas situaciones: insuficiencia cardiaca (ELITE-II, Val-HeFT, CHARM), postinfarto agudo de miocardio (OPTIMAAL, VALIANT), insuficiencia renal
(IDNT, RENAAL, IRMA2 2, MARVAL), etc… En el año 2002 se inició el estudio I-PRESERVE cuya hipótesis es que irbesartán reduce la morbi-mortalidad vascular y por insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia
cardiaca con fracción de eyección preservada. Es un estudio doble ciego,
controlado con placebo, que incluyó 3.600 pacientes (1.440 eventos) de
360 centros de 29 países diferentes. Se incluyeron pacientes, mayores
de 60 años, con insuficiencia cardiaca sintomática (Figura 12), con fracción
de eyección igual o mayor al 45% con hospitalización reciente por insufi-
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¿Ha cambiado el conocimiento de la insuficiencia cardiaca diastólica el último año?
De la fisiopatología a la clínica. Tratamiento actual de la insuficiencia cardiaca diastólica.
Fig. 10. Tratamiento con estatinas y pronóstico en pacientes con insuficiencia
cardíaca diastólica.
Fig. 11. Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca con fracción de
eyección preservada y reducción de la mortalidad.
153
SESIÓN DE INSUFICIENCIA CARDÍACA
Fig. 12. Evidencia clínica de insuficiencia cardíaca. Estudio I-PRESERVE.
Fig. 13. Diseño del estudio I-PRESERVE.
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¿Ha cambiado el conocimiento de la insuficiencia cardiaca diastólica el último año?
De la fisiopatología a la clínica. Tratamiento actual de la insuficiencia cardiaca diastólica.
ciencia cardiaca u otros hallazgos relacionados con disfunción diastólica,
con o sin tratamiento con IECAs. El objetivo primario fue analizar la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiovascular (hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, angina inestable, arritmia ventricular o
auricular o bien la presencia de un infarto agudo de miocardio o ictus no
fatal en cualquier momento) (Figura 13).
Hasta el momento no disponemos de los resultados de este estudio.
Por último, el estudio SENIORS analizó el efecto de un beta-bloqueante,
nebivolol, sobre la mortalidad y hospitalización por causas cardiovasculares en pacientes ancianos según la fracción de eyección. Se evidenció
que nebivolol disminuye la mortalidad y las hospitalizaciones en este
grupo de pacientes tanto si tienen fracción de eyección preservada como
disminuida.
155
SESIÓN DE
INSUFICIENCIA CARDÍACA
Moderadores: Dr. Pedro Conthe (Madrid)
Dr. Francesc Formiga (Barcelona)
¿Cómo conseguir que el teórico tratamiento óptimo
de un paciente con insuficiencia cardiaca se cumpla
realmente? Adherencia en el paciente anciano con
insuficiencia cardiaca
Resumen de la ponencia presentada por el:
Dr. Alfonso López Soto
Barcelona, España
Resumen elaborado por los Dres. Pedro Pablo Casado y Esther Gargallo
Entendemos por adherencia al tratamiento el grado en el que los pacientes siguen el tratamiento tal como ha sido prescrito por los profesionales
sanitarios: número de comprimidos y dosis, horario de las tomas y cumplimiento de las medidas no farmacológicas.
Aspectos generales respecto a la adherencia al tratamiento:
- La adherencia al tratamiento es claramente menor en los pacientes afectos de enfermedades crónicas.
- Sólo el 43-78% de los pacientes mantienen un nivel de adherencia adecuado.
- No existe un “estándar consensuado” para evaluar la adherencia al
tratamiento.
- Escasa habilidad de los profesionales para identificar la adherencia al
tratamiento.
- Entre el 33-69% de los ingresos en USA se atribuyen a una escasa adherencia al tratamiento.
- El coste anual en USA se calcula en unos 100 $ billones (400-800 $ millones en enfermedades cardiovasculares).
En el año 2005 se publicaron en el New England Journal of Medicine los
diferentes métodos de medida de la adherencia terapéutica; se dividieron
en métodos directos e indirectos:
- Métodos directos:
- Vigilar directamente el tratamiento. Es el método más adecuado. No es
práctico para su uso de manera rutinaria, ya que los pacientes pueden
esconder las pastillas en la boca, entre otras situaciones.
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¿ Cómo conseguir que el teórico tratamiento óptimo de un paciente con insuficiencia cardiaca
se cumpla realmente? Adherencia en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca.
- Medir los niveles del fármaco o de sus metabolitos activos en la sangre.
- Determinación de marcadores biológicos en la sangre.
- Métodos indirectos:
- Realización de cuestionarios a los pacientes.
- Recuento del número de comprimidos tomados.
- Respuesta clínica del paciente tras la ingesta del fármaco.
- Monitorización electrónica de las medicaciones.
- Determinación de marcadores fisiológicos (p. ej.: frecuencia cardiaca
en los pacientes que toman beta-bloqueantes)
- Realizar un “diario del paciente ”
En la actualidad, en nuestra práctica clínica diaria, podemos analizar la
adherencia terapéutica de la siguiente manera:
- Escala de adherencia terapéutica MOS (Medical Outcomes Study), siendo una escala validada en hipertensión arterial, diabetes e insuficiencia
cardiaca.
- MEMS (Medication Event Monitoring System):
- dose-count: porcentaje de dosis prescritas tomadas.
- dose-day: porcentaje de días en los que las dosis se han tomado
correctamente.
- dose-time: porcentaje de dosis que se han tomado en el horario correcto.
En el año 2005 se publicó en el New England Journal of Medicine diferentes estudios que analizaron cuales son los factores pronósticos de escasa adherencia al tratamiento, siendo los principales, entre otros:
- Presencia de problemas psicológicos, fundamentalmente la depresión.
- Presencia de deterioro cognitivo.
- Tratamiento de una enfermedad que curse sin síntomas.
- Seguimiento inadecuado.
- Efectos secundarios de la medicación.
- Pérdida de creencia del paciente en el beneficio del tratamiento y el
escaso conocimiento de la enfermedad que padece.
- Mala relación médico-paciente.
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SESIÓN DE
INSUFICIENCIA CARDÍACA
- Presencia de barreras en la aplicación de los cuidados y de los tratamientos.
- Complejidad del tratamiento.
- Coste de la medicación.
Las posibles intervenciones que se pueden llevar a cabo para mejorar la
adherencia al tratamiento en el paciente anciano serían:
- Estrategias sociales y económicas: medidas de soporte social (atención
domiciliaria).
- Mejorar la organización asistencial: llevar a cabo programas de educación sanitaria de los pacientes y cuidadores.
- Mejorar la prescripción de fármacos: simplificar el régimen terapéutico,
reducir la polifarmacia y evitar dietas complejas.
- Estrategias relacionadas con el paciente: realizar cribaje de depresión y
trastornos depresivos y atención multidisciplinar (enfermera, farmacólogo)
En el año 2005 se publicó en la revista New England Journal of Medicine
los resultados de un estudio que analizó la adherencia al tratamiento en el
paciente anciano con insuficiencia cardiaca en función de la frecuencia de
la dosis diaria a administrar. Se evidenció que la adherencia terapéutica
era mayor en aquellos en los que se administraba el tratamiento una vez
al día en comparación con los que tomaban el fármaco dos, tres o cuatro
veces al día. A mayor número de dosis diarias disminuía la adherencia
terapéutica (Figura 1).
Un meta-análisis publicado en el año 2007 en The American Journal of
Medicine observó que la combinación de varios fármacos en una dosis fija
mejoraba el cumplimiento terapéutico.
El estudio DIAL incluyó 1.518 pacientes con una edad media de 65 años
(de 51 centros diferentes) siendo 760 pacientes asignados a un grupo de
intervención y 658 formaron parte del grupo control. Los resultados fueron
los siguientes:
- Mayor adherencia farmacológica en el grupo de intervención:
- Beta-bloqueantes (59,2% vs 51,6%).
- Espironolactona (27,2% vs 22,6%).
- Digoxina (33,4% vs 28,6%).
- Furosemida (77,3% vs 70,5%).
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¿ Cómo conseguir que el teórico tratamiento óptimo de un paciente con insuficiencia cardiaca
se cumpla realmente? Adherencia en el paciente anciano con insuficiencia cardiaca.
Fig. 1. Adherencia terapéutica en función de la frecuencia de dosis diaria administrativa.
- Menor interrupción de la medicación en el grupo de intervención (8%
vs 18%).
- Reducción del coste global a pesar del aumento en el consumo de
fármacos.
En el año 2008 en Revista Clínica Española se publicó un estudio que analizó el riesgo de reingreso hospitalario con la práctica de autocuidados en
los pacientes con insuficiencia cardiaca. Fue un estudio casos/control y los
pacientes eran mayores de 65 años. Se observó que el autocuidado y el
conocimiento del manejo de la enfermedad predicen la rehospitalización
en pacientes ancianos con insuficiencia cardiaca (Figura 2).
Hace varios años se llevó a cabo en nuestro país el registro ATICA, que
valoró la adherencia terapéutica en pacientes con insuficiencia cardiaca, y
actualmente está en marcha el registro RICA realizado también en pacientes con insuficiencia cardiaca.
En conclusión:
- La falta de adherencia al tratamiento es un fenómeno frecuente en las
enfermedades crónicas y especialmente en el anciano.
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SESIÓN DE
INSUFICIENCIA CARDÍACA
Fig. 2. Riesgo de reingreso hospitalario asociado con la práctica de autocuidados de la insuficiencia cardíaca.
- Es un proceso infravalorado por los médicos.
- Debemos sospecharla ante todo paciente con insuficiencia cardiaca que
no evoluciona favorablemente.
- Existen factores pronósticos que permiten identificar al paciente con
escasa adherencia potencial.
- Los estudios demuestran que la falta de adherencia al tratamiento tiene
consecuencias negativas sobre el pronóstico de la insuficiencia cardiaca.
- La intervención multidisciplinar sobre diversos ámbitos mejora la adherencia y el pronóstico de la insuficiencia cardiaca especialmente en
ancianos.
- Debemos incorporar en nuestra práctica clínica escalas para evaluar la
adherencia terapéutica.
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VAR-354-OCT-2009