Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas

Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Miguel Ángel Ordorica Vargas & María de la Luz Velázquez Monroy
El Metabolismo de compuestos nitrogenados incluye la síntesis y degradación de Aminoácidos y
Bases Nitrogenadas, para los cuales no existe un sistema de almacenamiento, como el de Glúcidos y Lípidos. En nuestro curso, consideramos las bases nitrogenadas dentro del metabolismo de
aminoácidos, porque todos los átomos de aquellas derivan de estos, y porque su degradación
también produce intermediarios comunes a la de aminoácidos.
El catabolismo de aminoácidos incluye tres capítulos, primero las reacciones generales, que corresponden a las reacciones en que participan los aminoácidos completos, en la mayoría de ellas
participa como coenzima el Fosfato de Piridoxal (PLP) segundo, el Ciclo de la Urea, es la ruta
de síntesis de Urea a partir del Nitrógeno que se libera de los aminoácidos; por último, las reacciones particulares de cada una de las estructuras de carbono de los aminoácidos.
Reacciones Generales de Aminoácidos
Las reacciones generales de aminoácidos incluyen transaminación, deshidratación, descarboxilación, racemización y desaminación oxidativa. Transaminación y deshidratación son las formas de
desaminación no oxidativa de los aminoácidos. Todas las enzimas que participan en estas reacciones emplean como coenzima el Fosfato de Piridoxal.
CH O
O
CH2 O P O
HO
O
CH3
+
N
H
Transaminación
Las enzimas de transaminación antiguamente se conocían como Transaminasas pero en la nomenclatura moderna se designan como Aminotransferasas. Catalizan el intercambio del Nitrógeno entre los -aminoácidos y diversos -oxoácidos producidos en el metabolismo. Como resultado de este intercambio, el aminoácido original se convierte en un cetoácido u oxoácido y el
oxoácido original se transforma en aminoácido.
O
O
C
O
C
+
H3N C H
C O
R
R
-Aminoácido
O
C
O
O
C O
PLP
-Cetoácido
O
C
O
+
H3N C H
CH2
CH2
CH2
CH2
C
O
O
-Cetoglutarato
C
O
O
Glutamato
maov/mlvm/julio de 2009
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
En todas las reacciones de las aminotransferasas la función del Fosfato de Piridoxal consiste en
formar una base de Schiff con el aminoácido donador, después mediante un corrimiento de electrones, se libera el cetoácido producto, permaneciendo el grupo amino  del aminoácido en forma
de piridoxamina. En la segunda etapa, el cetoácido aceptor se une a la piridoxamina, formando
una nueva base de Schiff que se rompe para liberar el -aminoácido producto.
H O
O
R C C O
H O
+
NH3
O
C
HO
H
R C C O
O
R C C O
N
O
CH2 O P O
C
HO
H
HN
O
CH2 O P O
O
C
HO
O
CH3 N
H
O
CH2 O P O
O
CH3 N
CH3 N
Las reacciones de transaminación constituyen la vía más importante de desaminación no oxidativa de los aminoácidos. Las transaminasas son enzimas intracelulares y su presencia en sangre es
indicativa de daño tisular. Dentro de las células, las reacciones de transaminación está casi en
equilibrio, con G  0 y pueden servir tanto para degradación como para síntesis de aminoácidos.
En general, estas enzimas son específicas de reacción, y además del principal, puedes usar otros
sustratos. Casi todas usan el par Glutamato (donador)/-Cetoglutarato (aceptor). Todos los
aminoácidos transaminan, excepto Lisina y Treonina, que siguen rutas distintas.
Entre las aminotransferasas más importantes se encuentran las siguientes:
 Aspartato Aminotransferasa (AST, EC 2.6.1.1) antes conocida como Transaminasa Glutuamino Oxalacética (TGO).
 Alanina Aminotransferasa (ALT, EC 2.6.1.2) antes se conocida como Transaminasa Glutámico Pirúvica (TGP).
 Cisteína aminotransferasa (EC 2.6.1.3)
 Glician amiotransferasa (EC 2.6.1.4)
 Tirosina aminotransferasa (EC 2.6.1.5)
 Leucina aminotransferasa (EC 2.1.6.6)
Deshidratasas
Las reacciones de deshidratación son características de los aminoácidos alifáticos hidroxilados
Serina y Treonina. Las enzimas que catalizan estas reacciones pertenecen al grupo de las Liasas,
las dos más importantes son Serina Deshidratasa (EC 4.2.1.13) y Treonina Deshidratasa (EC
4.2.1.16). Las reacciones de deshidratación se clasifican como una forma de desaminación no
oxidativa de los aminoácidos.
O
C
O
+
H3N CH
Serina
Deshidratasa
C
O
C O
CH2
OH
Serina
O
+
NH4
CH3
Piruvato
maov/mlvm/2
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Ambas reacciones proceden mediante la transposición del Oxígeno entre los carbonos  y , y la
eliminación simultánea del Nitrógeno amino.
Tanto la Serina como la Treonina pasan por otras reacciones además de la deshidratación. La
Treonina Deshidratasa, antes conocida como Treonina Desaminasa, es una enzima muy activa,
esta característica, junto con el hecho de que la Treonina participa en muchas otras reacciones,
hacen que este aminoácido no llegue a transaminar.
O
C
O
O
Treonina
Deshidratasa
+
H3N CH
O
C O
HC OH
CH2
+
CH3
Treonina
C
CH3
a-Cetobutirato
NH4
Descarboxilación
En la clasificación digital de las enzimas, las descarboxilasas pertenecen al grupo de las Liasas.
Estas enzimas catalizan la eliminación del carboxilo  de los aminoácidos, generando un grupo
de compuestos nitrogenados que se conocen como Aminas Biógenas.
CO2
-Aminoácido
Amina Biógena
Las Aminas Biógenas tienen actividades biológicas importantes, algunos ejemplos son: Histamina, Serotonina, Triptamina, GABA, -Alanina, de las cuales se trató al estudiar la estructura
de aminoácidos y proteínas.
Racemización
Son reacciones de isomerización óptica en las cuales los aminoácidos l se convierten en d y viceversa. Existen varias enzimas Racemasas, específicas para distintos aminoácidos (EC 5.1.1.1-15).
O
O
C O
+
H3N C H
R
C O
+
H C NH3
R
Desaminación Oxidativa
Las reacciones de desaminación oxidativa son reacciones de oxido-reducción que requieren de
coenzimas aceptoras de equivalentes reductores. En el metabolismo de aminoácidos la más importante es la desaminación oxidativa del Glutamato.
Glutamato Deshidrogenasa (EC 1.4.1.3)
Es una enzima mitocondrial. Cataliza la reacción de liberación del Nitrógeno más importante del
metabolismo de aminoácidos, debido a que la transaminación, concentra los grupos amino de los
aminoácidos en el Glutamato.
Puede usar NADH ó NADPH. La enzima es activada por ADP e inhibida por GTP y NADH.
En el Hígado el Nitrógeno liberado en esta reacción se usa para sintetizar Urea
maov/mlvm/3
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
O
O
C O
C O
+
NAD
+ NADH
+
H2O NH4
H3N CH
C O
CH2
CH2
CH2
CH2
C O
O
Glutamato
C O
O
 - Cetoglutarato
La misma enzima cataliza la reacción inversa, usando NADPH para convertir el -cetoglutarato
en Glutamato.
Glutamina Sintetasa (EC 6.3.1.2)
También tiene lugar en la mitocondria. En tejidos extrahepáticos la Glutamina sintetasa transforma el amoniaco en Glutamina, para ser transportado al Hígado.
O
O
C O
C O
NH4+
+
H3N CH
+
ATP
H3N CH
CH2
CH2
CH2
CH2
H2O ADP + Pi
C O
O
C O
NH2
Glutamina
Glutamato
La Glutamina es la principal forma de transporte de Nitrógeno. Su concentración en sangre es
mayor que la de cualquier otro aminoácido.
Glutaminasa (EC 3.5.1.2)
La enzima también se encuentra en la mitocondria. La reacción consiste en la hidrólisis del enlace amida.
O
O
C O
+
H3N CH
C O
H2O
NH4+
+
H3N CH
CH2
CH2
CH2
CH2
C O
C O
O
Glutamato
NH2
Glutamina
El Nitrógeno liberado se transforma en Urea. La Glutamina, también sirve como precursor en la
síntesis de otros aminoácidos y bases nitrogenadas
En el riñón, la Glutaminasa participa en la excreción de ácidos al formar amonio, que es eliminado en orina.
Aminoácido Oxidasas L (EC 1.4.3.2) y D (EC 1.4.3.3)
Enzimas peroxisomales específicas de aminoácidos L ó D. Las más activas son las D-oxidasas.
maov/mlvm/4
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
O
O
C O
C O
+
H3N C H
C O
R
FMN
 - aminoácido
FMNH2
H2O2
R
 - cetoácido
O2
Catalasa
H2O
Son flavoproteínas, con capacidad de regenerar su grupo prostético, usando directamente Oxígeno como agente oxidante. Forman Peróxido de Hidrógeno que es degradado por la Catalasa
hepática. La acción de aminoácido oxidasas elimina la quiralidad de los aminoácidos.
Ciclo de la Urea
La síntesis de Urea se realiza principalmente en el Hígado a partir de CO2, Amonio y Aspartato
como donadores de Nitrógeno. Consume 3 moléculas de ATP, 2 hasta ADP y 1 hasta AMP, lo
que es igual a 4 enlaces de alta energía, por cada molécula de Urea que se sintetiza.
Carbamilfosfato Sintetasa I (EC 6.3.4.16)
Se encuentra en la matriz mitocondrial. Introduce el primer átomo de Nitrógeno de la Urea, a partir de Amonio. Antiguamente se clasificaba como una Transferasa (Grupo 2), pero ahora se considera una Sintetasa verdadera (Grupo 6). Esta enzima es específica para Amonio y CO2. Existe
una isoenzima en el citoplasma, que participa en la síntesis de bases pirimídicas, que utiliza Glutamina como donador de amino.
O
2 ATP + CO2 +
NH4+
O
H2N C O P O + 2 ADP + Pi
O
Carbamilfosfato
La deficiencia en la actividad de esta enzima produce Hiperamonioemia congénita tipo I.
La enzima es activada por N-Acetilglutamato, que es sintetizado en la reacción siguiente.
Glutamato N-Acetiltransferasa (EC 2.3.1.1)
La reacción también se lleva a cabo en la Mitocondria pero no es parte del Ciclo de la Urea. La
enzima se activa cuando aumenta la concentración de Arginina.
O
O
C O
+
H3N CH
CH2
CH2
C O
O
Glutamato
+
O
CH3 C S CoA
Acetil-CoA
CoA-SH
O
C O
CH3 C N CH
CH2
CH2
C O
O
N-Acetilglutamato
maov/mlvm/5
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
La enzima es específica de reacción y también puede actuar sobre Aspartato y otros aminoácidos, pero más lentamente.
Ornitina Trascarbamilasa (EC 2.1.3.3)
Esta es la reacción de entrada del Carbamilo al Ciclo de la Urea. La enzima se encuentra en la
matriz mitocondrial y transfiere el grupo Carbamilo del fosfato al amino  de Ornitina. La
hidrólisis del enlace anhidro mixto provee la energía necesaria para la formación del enlace.
O
O
+
O
H2N C O P O +
H3N CH
O
Carbamilfosfato
O
C O
+
Pi
C O
H3N CH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
O CH2
+
NH3
Ornitina
H2N C NH
Citrulina
La reacción es irreversible por la hidrólisis del anhidro del Carbamilfosfato y porque la Citrulina
producida sale de la mitocondria, por medio de una proteína translocadora, que la intercambia por
Ornitina.
La deficiencia de actividad de Ornitina Transcarbamilasa produce Hiperamonioemia congénita tipo II.
Arginosuccinato Sintetasa (EC 6.3.4.5)
Esta enzima se encuentra en el citoplasma. La reacción consiste en la unión del grupo -amino de
Aspartato, con el carbonilo del ureido de Citrulina promovida por la hidrólisis de una Molécula
de ATP hasta AMP y Pirofosfato.
O
C O
+
O
CH2
CH2
H3N CH
O
C O
+
H3N CH
C O
CH2
ATP
CH2
+
+
O CH2
H2N C NH
Citrulina
H3N CH
CH2
C O
O
Aspartato
CH2 O
AMP+PPi
NH
C O
C N CH
NH2
CH2
C O
O
Arginosuccinato
Mediante esta reacción, el Aspartato contribuye con el segundo átomo de Nitrógeno de la
Urea. El pirofosfato liberado es rápidamente hidrolizado por las pirofosfatasas celulares.
La deficiencia de Arginosuccinato Sintetasa produce Citrulinemia.
Arginosuccinato Liasa (EC 4.3.2.1)
Esta reacción también se efectúa en el citoplasma. Aunque en teoría es reversible, la eliminación
rápida de sus productos la hace irreversible en el Ciclo.
maov/mlvm/6
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
O
C O
O
+
H3N CH
C O
+
H3N CH
CH2
CH2
CH2 O
NH
O
CH2
O C
CH2
+
CH2
C O
C N CH
NH
NH2
C NH2
+
CH2
CH
HC
C O
O
Fumarato
NH2
Arginina
C O
O
Arginosuccinato
El Fumarato liberado por la Arginosuccinato Liasa, puede usarse para regenerar Aspartato mediante las reacciones de la Fumarasa y Malato Deshidrogenasa del ciclo del ácido Cítrico, y la
Aspartato Aminotransferasa. Sí este es el caso, tomando en consideración que el NADH que se
forma en la reacción de Malato Deshidrogenasa, al oxidarse en Cadena Respiratoria produce 3
moléculas de ATP, la síntesis de Urea requeriría únicamente de un ATP.
La deficiencia de esta enzima produce Acidemia Arginosuccínica.
Arginasa (EC 3.5.3.1)
Es una Hidrolasa citoplásmica muy activa.
O
C O
O
+
H3N CH
C O
+
CH2
H2O
CH2
H3N CH
CH2
CH2
CH2
NH
CH2
+
C NH2
NH2
Arginnina
O
+ H2N C NH2
Urea
+
NH3
Ornitina
La Ornitina que se forma, regresa al interior de la mitocondria para reiniciar el ciclo. La deficiencia de Arginasa produce Arginemia.
La Urea que se libera es menos tóxica que el Amonio y sale a la circulación, para ser eliminada
en el Riñón.
Síntesis de Aminoácidos No Esenciales
Los aminoácidos no esenciales se sintetizan mediante rutas muy variadas, algunas simples, otras
no tanto y algunas muy complejas.
Alanina Aminotransferasa (EC 2.6.1.2)
La síntesis de Alanina se lleva a cabo mediante una reacción de transferencia de un grupo amino,
que depende de la enzima Alanina Aminotransferasa. El Piruvato se convierte en Alanina acepmaov/mlvm/7
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
tando el grupo -amino del Glutamato. La reacción es reversible y requiere de Fosfato de Piridoxal como coenzima.
O
O
C O
C O
O
+
H3N CH
C O
CH2
+
CH2
C O
PLP
CH3
Piruvato
C O
O
Glutamato
O
C O
C O
CH2 +
CH2
+
H3N CH
C O
O
-Cetoglutarato
CH3
Alanina
En el tejido muscular, esta reacción se utiliza como un forma de exportar Nitrógeno. La Alanina
sintetizada es liberada a la circulación para llegar al Hígado. Las células hepáticas captan la Alanina y la transforman en Piruvato, mediante la reacción inversa, catalizada por la enzima hepática. El Piruvato formado, puede pasar a la Gluconeogénesis y convertirse en Glucosa. La Glucosa
sale del Hígado a la circulación y puede ser tomada por los tejidos, para completar el llamado ciclo de la Alanina-Glucosa.
Antes de la nomenclatura sistemática, esta enzima se denominaba Transaminasa GlutámicoPirúvica (TGP), nombre con el cual se designa todavía, sobre todo en clínica.
Aspartato Aminotransferasa (EC 2.6.1.1)
Esta enzima recibía el nombre Transaminasa Glutámico-Oxalacética, hasta la llegada de la
nomenclatura sistemática. Cataliza una reacción de transaminación reversible. El carbono para la
síntesis de Aspartato proviene de Oxalacetato, producido en el ciclo de Krebs o por Carboxilación de Piruvato. El Glutamato es el donador del grupo amino. La reacción también depende de
Fosfato de Piridoxal.
O
H3N CH
C O
+
CH2
C O
O
Glutamato
O
C O
C O
+
CH2
O
O
C O
C O
C O
PLP
CH2
CH2
+
H3N CH
+
CH2
CH2
C O
O
Oxalacetato
C O
O
-Cetoglutarato
C O
O
Aspartato
Aminotransferasas (EC 2.6.1.1-5)
Las reacciones de transaminación pueden servir para sintetizar -Aminoácidos, mediante la
transferencia de grupos amino a -Cetoácidos. Todas las Aminotransferasas dependen de PLP y
casi todas usan Glutamato como donador de Amino.
O
O
C O
CH2
CH2
C O
O
Glutamato
C O
O
+
H3N CH
C O
+
C O
R
-Cetoácido
PLP
O
C O
CH2
C O
+
CH 2
C O
+
H3N CH
R
-Aminoácido
O
-Cetoglutarato
maov/mlvm/8
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
El Glutamato es la forma como se intercambia el Nitrógeno alfa de los aminoácidos.
Glutamato Deshidrogenasa (EC 1.4.1.3)
Además de obtenerse a partir de -Cetoglutarato, el Glutamato también se puede sintetizar invirtiendo la reacción de Glutamato Deshidrogenasa.
O
O
C O
C O
NADPH
+
NH4
H2O
NADP+
C O
+
H3N CH
CH2
CH2
CH2
CH2
C O
O
 - Cetoglutarato
C O
O
Glutamato
En esta reacción, la Glutamato Deshidrogenasa usa NADPH como agente reductor.
Catabolismo del Carbono de Aminoácidos
Existen rutas particulares para cada aminoácido, pero todas ellas convergen hacia un grupo reducido de intermediarios metabólicos (ver Tabla 1). Algunos de estos intermediario son precursores
de Glucosa, y los aminoácidos que los producen se llaman Glucogénicos. Otros intermediarios
como Acetil-CoA y Acetoacetil-CoA, únicamente pueden formar ácidos grasos, y los aminoácidos que los forman son Cetogénicos. Los aminoácidos más grandes producen ambos tipos de intermediarios y se consideran de metabolismo Mixto.
Tabla 1. Resumen del Metabolismo del Carbono de los Aminoácidos.
Intermediario formado
Aminoácidos
Clasificación
Alanina, Cisteina, Serina, Glicina
 Glucogénicos puros
Piruvato
Triptofano
 Mixto
Glutamato, Glutamina, Prolina, Arginina, Histidina  Glucogénicos puros
-Cetoglutarato
Oxalacetato
Aspartato y Asparagina
 Glucogénicos puros
 Glucogénicos puros
Metionina, Valina
Succinil-CoA
Treonina, Isoleucina
 Mixtos
Fumarato
Fenilalanina, Tirosina
 Mixtos
Leucina
 Cetogénico puro
Acetil-CoA
Treonina, Isoleucina, Triptofano
 Mixtos
Lisina, Leucina
 Cetogénicos puros
Acetoacetil-CoA
Fenilalanina, Tirosina, Triptofano
 Mixtos
Metabolismo de Algunos Aminoácidos Específicos
Dos grupos de aminoácidos tiene metabolismo de interés especial, por la gran variedad de intermediarios que forman.
Catabolismo de Fenilalanina y Tirosina. Aminoácidos Mixtos
Fenilalanina-4-Hidroxilasa (EC 1.14.16.1)
Esta enzima inicia la degradación de Fenilalanina, pero además es responsable de la síntesis de
Tirosina. Utiliza como coenzima la Tetrahidrobiopterina (THB) que se oxida a Dihidrobiopterina
(DHB). La regeneración de THB depende de NADPH, como agente reductor de DHB.
maov/mlvm/9
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
O
O
NADP+ NADPH
C O
C O
+
+
H3N CH
H3N CH
CH2
O2 + THB
CH2
DHB + H2O
Fenilalanina
OH
Tirosina
La Tetrahidrobiopterina tiene un núcleo de Pteridina, análogo al de Tetrahidrofolato.
H2N
H
N
N
HN
HN
N
H
N
HN
CH CH CH3
O
OH OH
Tetrahidrobiopterina
H
N
N
CH CH CH3
O
OH OH
Dihidrobiopterina
La ausencia de Fenilalanina Hidroxilasa provoca la Fenilcetonuria, una de las enfermedades
metabólicas más frecuentes.
Cuando se acumula Fenilalanina, en lugar de formar Tirosina, se transamina y produce Fenilpiruvato que inhibe a la Piruvato Deshidrogenasa y con ella, el metabolismo oxidativo de Glúcidos.
En los individuos Fenilcetonúricos la Tirosina es esencial porque no la pueden sintetizar.
Tirosina Transaminasa (EC 2.6.1.5)
Al igual que la anterior es una enzima mitocondrial. Mediante esta reacción, el Nitrógeno de la
Tirosina entra a la reserva general, en forma de Glutamato.
O
C O
+
H3N CH
CH2
OH
Tirosina
O
O
C O
C O
+
CH2
PLP
C O
O
C O
+
CH2
CH2
C O
O
 - Cetoglutarato
C O
H3N CH
+
OH
p-Hidroxifenilpiruvato
CH2
CH2
C O
O
Glutamato
La ausencia de Tirosina Transaminasa produce Tirosinemia.
p-Hidroxifenilpiruvato Oxidasa ó p-Hidroxifenilpiruvato Dioxigenasa. (EC 1.13.11.27)
Es una reacción de descarboxilación oxidativa. El mecanismo de reacción consiste en la transposición de la cadena lateral, promovida por la oxidación del grupo Oxo y del carbono 1 del anillo
fenólico.
maov/mlvm/10
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
O
C O
C O
CH2
O2
O
OH C O
CO2
CH2
OH
Homogentisato
OH
p-Hidroxifenilpiruvato
Homogentisato Oxidasa, Homogentisato Oxigenasa ú Homogentisato 1,2-Dioxigenasa (EC
1.13.11.5)
La reacción consiste en la oxidación simultánea de los carbonos 1, hasta carboxilo, y 2 hasta cetona, con lo cual se abre el anillo benceno. Al desaparecer el carácter aromático, el OH en 4 se
convierte en enol y adquiere la forma tautomérica de cetona, que es más estable.
O
OH
O
C O
CH2
C O
O2
O
H H
C C
O C
C
C
CH2
CH2
O
O
4-Maleilacetoacetato
OH
Homogentisato
La deficiencia de Homogentisato Oxidasa causa la enfermedad conocida como Alcaptonuria.
Maleilacetoacetato Isomerasa (EC 5.2.1.2)
Es una reacción en la cual se cambia la isomería geométrica.
O
C O
O
H H
C C
O C
C
C
CH2
CH2
H
C
O C
O
O
Maleilacetoacetato
O
O
O
C
H
C
O
C O
C
CH2 CH2
Fumarilacetoacetato
El avance de esta reacción depende de la velocidad con que se elimina el Fumarilacetoacetato
producido, pues se encuentra prácticamente en equilibrio.
Fumarilacetoacetato Hidrolasa ó Fumarilacetoacetasa (EC 3.7.1.2)
O C
O
H
C
O
C
H
C
O
O
C
C O
CH2
CH2
Fumarilacetoacetato
H2O
O C
H
C
O
C O
C
H
O
Fumarato
+
O
O
C O
C
CH3 CH2
Acetoacetato
El Fumarato se puede oxidar en el ciclo de Krebs hasta Oxalacetato y por lo tanto es Glucogénico, mientras que el Acetoacetato es Cetogénico.
maov/mlvm/11
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
La enzima también actúa sobre otros 2, 4 ó 3, 5-dioxoácidos. Su deficiencia produce Tirosinemia.
Síntesis de Catecolaminas
La Tirosina es el precursor de las catecolaminas neurotransmisoras Dopamina, Norepinefrina
y Epinefrina, que se sintetizan en el sistema nervioso central y la médula suprarrenal.
Tirosina 3-Hidroxilasa, Tirosina 3-Monooxigenasa (EC 1.14.16.2)
Es activada por fosforilación, catalizada por una Tirosina Hidroxilasa Cinasa (EC 2.7.1.24) específica. Igual que la Fenilalanina Hidroxilasa, utiliza Tetrahidrobiopterina como coenzima.
O
NADP+
C O
O
NADPH
C O
+
+
H3N CH
H3N CH
O2 + THB
CH2
CH2
DHB + H2O
HO
OH
3,4-Dihidroxifenilalanina
L-DOPA
OH
Tirosina
Su deficiencia se relaciona con el mal de Parkinson.
DOPA Descarboxilasa ó Descarboxilasa de Aminoácidos Aromáticos (EC 4.1.1.28)
La enzima utiliza Fosfato de Piridoxal como coenzima. La Dopamina es el primer neurotransmisor catecolamínico que se forma en la vía.
O
+
NH3
C O
+
CH2
H3N CH
CH2
HO
OH
3,4-Dihidroxifenilalanina
L-DOPA
CH2
CO2
HO
OH
Dopamina
También actúa sobre otros aminoácidos aromáticos como Triptofano, Hidroxitriptofano y Tirosina. Su deficiencia se relaciona con el mal de Parkinson.
Dopamina Hidroxilasa, Dopamina -Hidroxilasa ó Dopamina -Monooxigenasa (EC
1.14.17.1)
Es una enzima de especificidad absoluta, usa ácido Ascórbico y es activada por Fumarato. Además tiene Cobre +1 en su estructura.
maov/mlvm/12
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
+
+
NH3
NH3
CH2 Ascorbato
CH2
O
2
DehidroCH2
Ascorbato
H
O
CH
HO
2
HO
HO
OH
Dopamina
OH
Norepinefrina ó
Noradrenalina
Norepinefrina N-Metiltransferasa (EC 2.1.1.28)
Actúa sobre varias feniletanolaminas. Requiere S-Adenosilmetionina (SAM) como donador del
grupo metilo, que se transforma en S-Adenosilhomocisteina (SAH)
CH3
+
+
NH3
NH2
HO CH
CH2
CH2
SAM
HO
SAH HO CH
HO
OH
Norepinefrina ó
Noradrenalina
OH
Epinefrina ó
Adrenalina
Síntesis de Melanina
La Tirosina también es precursora de la Melanina, el compuesto que da pigmentación a la piel.
En los Melanocitos la síntesis se inicia con la enzima Tirosinasa.
Tirosinasa o Monofenol Monooxigenasa (EC 1.14.18.1)
Esta enzima forma parte de un grupo de enzimas que requieren Cobre y que son capaces de oxidar monofenoles y catecoles de diversos tipos.
O
O
C O
C O
+
+
H3N CH
H3N CH
CH2
O2
CH2
H2O
HO
OH
Tirosina
OH
3,4-Dihidroxifenilalanina
L-DOPA
No se conoce el mecanismo exacto de la reacción. Su ausencia en los melanocitos produce Albinismo.
Esta misma enzima parece ser la responsable de los siguiente paso de la vía, en el cuales la LDOPA se convierte primero en L-DOPAQuinona y después en L-DOPACromo.
maov/mlvm/13
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
O
O
C O
C O
+
H3N CH
CH2
+
H3N CH
L-Tyr L-DOPA
O2
H2O
CH2
HO
O
OH
3,4-Dihidroxifenilalanina
L-DOPA
O
L-DOPAQuinona
O
C O
O
+
H3N CH
CH2
C O
L-Tyr L-DOPA
O2
H2O
O
NH
O
O
L-DOPAQuinona
O
L-DOPACromo
La descarboxilación del DOPACromo es espontánea, promovida por la resonancia de los electrones del Nitrógeno amínico.
O
O
C
N
O
O
H
L-DOPACromo
CO2 HO
N
H
5,6-Dihidroxiindol
HO
El resto de la vía consiste en una serie compleja de oxidaciones y polimerizaciones sucesivas que
forman la Melanina a partir del Dihidroxiindol.
Catabolismo de Aminoácidos Ramificados
Los aminoácidos con cadenas laterales ramificadas Valina, Leucina e Isoleucina, siguen rutas
metabólicas semejantes, pero con resultados diferentes, la Valina es Glucogénico, la Leucina es
Cetogénico y la Isoleucina es Mixto.
Transaminación
Los tres aminoácidos inician su degradación en reacciones de transaminación catalizadas por la
misma enzima que usa -Cetoglutarato como aceptor de Nitrógeno.
Se producen ácidos de cadena ramificada que inicialmente siguen un metabolismo como el de
ácidos grasos.
maov/mlvm/14
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
O
O
C O
C O
+
O
H3N CH
+
C O
H3N CH
HC CH3
+
H3N CH
CH2
CH2
C
C
H3C H CH3
H3C H CH3
CH3
Val
Leu
Ile
-CG
-CG
-CG
Glu
Glu
Glu
O
O
C O
O C
C
H3C H CH3
-Cetoisopentanoato
O
C O
O C
CH2
C O
O C
HC CH3
C
H3C H CH3
CH2
-Cetoisohexanoato
-Ceto--metilpentanoato
CH3
Descarboxilación oxidativa
La reacción es semejante a la síntesis de Acetil-CoA por el complejo de la Piruvato Deshidrogenasa, pero las enzimas son libres. Hay una enzima para ceto-isohexanoato (Leu) y cetometilpentanoato (Ile) y otra para ceto-isopentanoato (Val). La unión a la Coenzima A, introduce
los esqueletos de carbono a un metabolismo oxidativo, semejante al de los ácidos grasos.
O
O
C O
O
C O
O C
O C
CH2
C O
O C
HC CH3
CH2
C
H3C H CH3
C
H3C H CH3
CH3
-Cetoisopentanoato
-Cetoisohexanoato
-Ceto--metilpentanoato
CoA-SH
CoA-SH
CoA-SH
CO2
CO2
CO2
S CoA
O C
C
H3C H CH3
Isobutiril-CoA
S CoA
O C
CH2
C
H3C H CH3
Isopentanoil-CoA
S CoA
O C
HC CH3
CH2
CH3
-Metilbutiril-CoA
En la hipoglicinemia inducida por Leucina e isopentanoato, se inhibe el metabolismo de Valina
pero no de Leu o Isoleucina.
maov/mlvm/15
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Deshidrogenación 
Hay una enzima específica para cada compuesto, todas dependen de FAD y forman enlaces trans.
En la acidemia isopentanoica (Leu) la falta de la enzima específica, no afecta el metabolismo de
Ile y Val.
S CoA
O C
S CoA
O C
HC CH3
CH2
C
H3C H CH3
Isobutiril-CoA
S CoA
O C
C
H3C H CH3
Isopentanoil-CoA
CH2
CH3
-Metilbutiril-CoA
FAD
FAD
FAD
FADH2
FADH2
FADH2
S CoA
S CoA
O C
O C
C
H2C
CH3
Isobutenil-CoA
H3C
S CoA
O C
CH
C CH3
C
CH
CH3
Isopentenil-CoA
CH3
Metilbutenil-CoA
Después de esta reacción se inicia la diferenciación de las rutas metabólicas.
Leucina. El Isopentenil-CoA derivado de Leucina, sigue el mismo metabolismo que los ácidos
grasos con ramificaciones en carbonos nones, convirtiéndose en Hidroximetilglutaril-CoA, que
puede producir cuerpos cetónicos o Colesterol.
Isopentenil-CoA Carboxilasa (EC 6.4.1.4)
Al igual que otras carboxilasas, esta enzima requiere Biotina como coenzima. Su ausencia provoca aciduria isopentenoica o metilcrotónica. La deficiencia de Biotina en la dieta, también tiene este síntoma.
O
O
C S CoA
C S CoA ATP ADP+Pi CH
CH
H3C C
H3C C
C
CO2
CH3
C O
O
Isopentenil-CoA
3-Metilgutaconil-CoA
maov/mlvm/16
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Enoil-CoA hidratasa
O
O
C S CoA
C S CoA
CH
CH2
H3C C
H3C C OH
CH2
CH2
H2O
C O
C O
O
O
3-Metilgutaconil-CoA 3-OH-3-metilgutaril-CoA
Esta enzima es la misma Enoil-CoA Hidratasa de la beta oxidación.
Valina e Isoleucina. Valina e Isoleucina continúan con un reacción en común más, una hidratación.
Hidratación
La misma enzimas metaboliza ambos compuestos, 3-OH-2-Metilbutiril-CoA (Ile) e 3-OHIsobutiril-CoA (Val).
S CoA
O C
S CoA
C CH3
O C
H2C
CH
C
CH3
Isobutenil-CoA
CH3
Metilbutenil-CoA
H2O
H2O
S CoA
S CoA
O C
O C
HC CH3
HC CH3
CH2
HO CH
OH
3-OH-Isobutiril-CoA
CH3
3-OH-2-Metilbutiril-CoA
El 3-OH-2-Metilisobutiril-CoA derivado de Isoleucina, tiene el mismo metabolismo que los ácidos grasos con metilos en carbonos pares, produciendo Acetil-CoA (Cetogénica) y PropionilCoA (Glucogénica) por eso la Isoleucina es un aminoácido de metabolismo Mixto.
L-(+)-3-Hidroxiacil-CoA Deshidrogenasa (EC 1.1.1.35)
Es la misma enzima de la matriz mitocondrial que actúa sobre ácidos grasos, de especificidad absoluta por el isómero L-(+)
CH3 O
NAD+ NADH
O CH3 O
CH3 CH CH C S CoA
CH3 C CH C S CoA
OH
L-(+)-3-OH-2-Metilbutiril-CoA
2-MetilAcetoacetil-CoA
maov/mlvm/17
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Acetil:Acil-CoA Transacetilasa ó Acil-CoA-3-Cetotiolasa ó Tiolasa (EC 2.3.1.16)
Es igual a la de -Oxidación, que requiere el grupos –SH libres.
CoA-SH
O CH3 O
CH3 C CH C S CoA
2-Metilacetoacetil-CoA
O
O
CH3 C S CoA
Acetil-CoA
+ CH3 CH2 C S CoA
Propionil-CoA
El metabolismo de la 3-OH-Isobutiril-CoA, derivada de Valina, es distinto al de ácidos grasos y
forma sólo Propionil-CoA.
3-Hidroxiacil-CoA Desacilasa
Está ampliamente distribuida en los tejidos. También puede usar 3-Hidroxipropionil-CoA como
sustrato.
H2O
CH3 O
CoA-SH
HO CH2 CH C S CoA
3-OH-Isobutiril-CoA
CH3 O
HO CH2 CH C O
3-OH-Isobutirato
3-Hidroxibutirato Deshidrogenasa
NAD+ NADH
CH3O
CH3O
O CH CH C O
Semialdehído
Metilmalónico
HO CH2 CH C O
3-OH-Isobutirato
Es de especificidad absoluta.
Metilmalonil Semialdehído Deshidrogenasa
El mecanismo es semejante al de las Deshidrogenasas de Piruvato y -Cetoglutarato. Se elimina
el grupo carboxilo y el aldehído se une a la CoA y se oxida a carboxilo.
NAD+ NADH
O
CH3O
O CH CH C O
Semialdehído
Metilmalónico CoA-SH
CH3 CH2 C S CoA
Propionil-CoA
CO2
No se sabe si es una enzima libre o un complejo.
La Propionil-CoA derivada de Isoleucina y Valina se metaboliza hasta Succinil-CoA, siguiendo
la ruta que se presentó al estudiar la oxidación de ácidos grasos con número non de átomos de
carbono o ramificaciones en carbonos pares, por eso la Valina es un aminoácido de metabolismo
Glucogénico.
Metabolismo de Bases Nitrogenadas
Prácticamente todos los seres vivos sintetizan las Bases Nitrogenadas y muchos de ellos también
las reciclan. Las vías de síntesis y degradación de bases nitrogenadas son muy diferentes. Las bases púricas se sintetizan unidas a Ribosa, mediante rutas constituidas por muchos pasos, para
formar desde el inicio nucleótidos; mientras que la ruta de síntesis de las pirimidinas consta de
maov/mlvm/18
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
pocos pasos, primero se forman bases libres y sólo al final se sintetizan los nucleótidos. En el catabolismo, las bases pirimidicas se degradan completamente hasta intermediarios metabólicos
Glucogénicos y/o Cetogénicos, mientras que el esqueleto cíclico de las purinas no se puede romper y se elimina como ácido Úrico.
Síntesis de Nucleótidos de Purina
Precursores de Purina
CO2
Aspartato
N1
C6
C2
N10-Formil-THF
Glicina
N3
C5
C
4
N7
C8
N5,N10-Metilen-THF
N9
Amida de Gln
El núcleo de Purina se construye átomo por átomo. La mayor contribución proviene de la Glicina,
cuyos tres átomos pesados se incluyen en los anillos de Purina. Con excepción del Carbono 6, todos los átomos provienen de aminoácidos
Fosforribosilpirofosfato Sintasa
La enzima es inhibida por los ADP y GDP y por 2,3 - bisfosfoglicerato. El 5 - Fosforribosil -1pirofosfato (PRPP) tiene muchos destinos como síntesis y recirculación de Purinas y Pirimidinas,
síntesis de NAD y NADP.
O
O P O
O
ATP
O
AMP
OH
O
O P O
O
O
O
O
O P O P O
O
OH
HO
OH
HO
Ribosa-5-Fosfato
O
5-Fosforribosil-1-pirofosfato
PRPP
El PRPP, es el reactivo limitante para la síntesis de purinas.
Glutamina PRPP Amidotransferasa
Es el sitio de regulación principal de la síntesis de Purinas. La enzima es inhibida por AMP, IMP
y GMP, y activada por el sustrato PRPP. La inhibición de AMP + GMP es sinérgica y lo mismo
AMP + IMP. La concentración alta de PRPP puede sobreponerse a la inhibición de nucleótidos.
O
O P O
O
O
O
O
H 2O
PPi
O
O P O
O P O P O
O
O
O
NH2
O
HO
OH
5-Fosforribosil-1-pirofosfato
PRPP
O
O
HO
OH
5-Fosforribosillamina
+
O
+
NH3
Glutamina
O
O
NH3
O
O
+
NH3
Glutamato
maov/mlvm/19
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
La síntesis de la ribosilamina, procede con inversión de la conformación del enlace glicosídico,
de -Ribosilpirofosfato a -Ribosilamina. La Azaserina, un análogo de Glutamina, se utiliza en
terapia anticancerosa, debido a su capacidad para inhibir esta reacción.
O
O
H2
+
H
N
C
C
C
N
C
O
C
O
H
+
NH3
Azaserina
Glicinamida Ribonucleótido Sintetasa
Es inhibida por nucleótidos de Hipoxantina, Adenina y Guanina, y activada por sustrato.
O
ATP
O P O
O
O
H3N
O
ADP+Pi
O P O
NH2
O
O
HO
OH
5-Fosforribosillamina
C
N
H
CH2
C
O
HO
OH
5-Fosforribosilgicinamida
O
O
+
CH2
+
NH3
Glicina
Fosforribosiglicinamida-N-Formil Tranferasa ó Fosforribosilglicinamida-N-Formil Sintetasa.
El nombre correcto de la enzima es Sintetasa, sin embargo, se hace énfasis en la participación de
Tetrahidrofolato (THF), conservando el de Transferasa. El radical Formilo proviene de la Serina.
+
H3N
O
O P O
O
O
N
H
CH2
C
ATP
ADP+Pi
HN
N
H
N
N
H
HC
O
OH
HO
5-Fosforribosil-N-formilglicinamida
H2N
O
N
HN
N
O
N10-Formil
Tetrahidrofolato
O C
CH2
H
C
O
N
O
H
O P O
O
OH
HO
5-Fosforribosilgicinamida
H2N
H
N
O
O
H
N
N
H
H
N
O
Tetrahidrofolato
O
O
HN
HN
O
O
O
O
O
O
O
maov/mlvm/20
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Fosforribosil-N-formilglicinamidina Sintetasa
H
N
O
O C
CH2
H
C
O
N
O
H
O P O
O
ATP
ADP+Pi
O C
CH2
H
C
O
N
NH
H
O P O
O
OH
HO
5-Fosforribosil-N-formilglicinamidieina
OH
HO
5-Fosforribosil-N-formilglicinamida
O
O
H
N
O
+
NH3
O
+
O
O
O
O
+
NH3
Glutamina
NH3
Glutamato
Fosforribosil Aminoimidazol Sintetasa
H
N
O
O P O
O
ATP
O C
CH2
H
C
O
N
NH
H
O
ADP+Pi
O P O
O
HO
OH
5-Fosforribosil-N-formilglicinamidina
N
O
N
NH2
HO
OH
5-Fosforribosil Aminoimidazol
Fosforribosil Aminoimidazol Carboxilasa
Esta es una reacción de carboxilación poco común pues no requiere Biotina ni ATP.
O
O
O P O
O
O
N
O
N
O
O
NH2
HO
OH
5-Fosforribosil Aminoimidazol
CO2
C
N
O P O
N
O
NH2
HO
OH
5-Fosforribosil-(5-Amino-4-Carboxi)-imidazol
Fosforribosil Aminoimidazol Succinamida Sintetasa
O
O
O P O
O
N
O
N
C
O
ATP ADP+Pi
O
O
O P O
O
NH2
HO
OH
5-Fosforribosil-(5-Amino-4-Carboxiimidazol)
O
N
O
N
O
O
N
H
NH2
O
O
HO
OH
1-(5'-Fosforribosil)-4-(N-Carboxisuccinamida)-5-aminoimidazol
O
O
+
NH3 O
Aspartato
maov/mlvm/21
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Adenilsuccinato Liasa
El Fumarato liberado puede reconvertirse en Oxalacetato y transaminar a Aspartato o emplearse
en Gluconeogénesis.
O
O
N
O P O
O
O
O
O
O
O
N
H
N
NH2
O P O
O
O
O
HO
OH
1-(5'-Fosforribosil)-4-(N-Carboxisuccinamida)-5-aminoimidazol
N
O
N
NH2
NH2
HO
OH
1-(5'-Fosforribosil)-5-amino4-carboxiamidaimidazol
O
O
O
O
Fumarato
Fosforribosilamino Carboxamidaimidazol Formil Transferasa
O
O
O P O
O
N
O
O
NH2
N
O
ATP
ADP+Pi
O
NH2
HO
OH
1-(5'-Fosforribosil)-5-amino4-carboxiamidaimidazol
H2N
N
HN
O
H
N
N
H
O P O
HC
NH2
N
H
N C
H
O
HO
OH
1-(5'-Fosforribosil)-5-formamido4-carboxiamidaimidazol
H
H2N
N
N
O
HN
N
O
N10-Formil
Tetrahidrofolato
O
N
HN
N
H
O
Tetrahidrofolato
O
O
O
H
N
O
O
HN
O
O
O
O
Nuevamente se trata de una sintetasa, pero en su nombre se hace énfasis en la participación del
THF.
maov/mlvm/22
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Inosinmonofosfato Ciclohidrolasa
O
O
N
O P O
O
O
O
O
NH2
H
N C
H
O
N
N
O P O
O
O
H2O
OH
HO
1-(5'-Fosforribosil)-5-formamido4-carboxiamidaimidazol
NH
N
N
OH
HO
Inosinmonofosfato
El IMP es el primer nucleótido de purina sintetizado. La Inosina se transforma en Adenosina y
Guanosina, por inclusión de otros átomos, que también provienen de aminoácidos.
Síntesis de AMP
Adenilosuccinato Sintetasa
La enzima es inhibida por el AMP. La síntesis requiere de GTP como fuente de energía
O
O
O
O
O
N
O P O
O
O
NH
O
NH
N
GTP
GDP+Pi
O P O
O
N
O
OH
HO
Inosinmonofosfato
O
N
NH
N
OH
HO
Adenilsuccinato
O
O
N
O
+
NH3 O
Aspartato
Adenilosuccinato Liasa
La enzima es activada por GTP, para nivelar las concentraciones de ambos nucleótidos
O
O
O
NH
O
O P O
O
N
NH2
O
N
O
O
NH
O P O
O
N
OH
HO
Adenilsuccinato
O
O
O
N
O
N
NH
N
OH
HO
Adenosinmonofosfato
O
Fumarato
maov/mlvm/23
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Síntesis de GMP
Inosinmonofosfato Deshidrogenasa
La enzima es inhibida por el GMP y requiere NAD como agente oxidante
O
O
N
O P O
O
O
O
O
NH
N
NAD+
N
NADHO P O
O
HO
OH
Inosinmonofosfato
N
O
N
NH
N
H
O
HO
OH
Xantosinmonofosfato
Guanosinmonofosfato Sintetasa
La enzima es activada por ATP, para nivelar las concentraciones de ambos nucleótidos.
O
O
O P O
O
N
O
N
O
O
NH
N
H
ATP
O
O
O
HO
OH
Xantosinmonofosfato
N
NH
N
H
NH2
HO
OH
Guanosinmonofosfato
O
O
N
AMP+Pi O P O
+
NH3
O
+
O
O
O
O
+
NH3
Glutamina
NH3
Glutamato
Síntesis de Nucleótidos de Pirimidina
Precursores de Pirimidina
Glutamina
N
C
CO2
C
N
Aspartato
C
C
El núcleo de pirimidina se construye en pocos pasos, a partir de moléculas completas. La mayor
contribución es de Aspartato. Con excepción del Carbono 2, todos los átomos provienen de aminoácidos.
Carbamilfosfato Sintetasa 2
Es la isoenzima citoplásmica. Al contrario de la enzima mitocondrial del ciclo de la urea, utiliza
Glutamina en lugar de amoniaco, como donador del Nitrógeno.
Forma parte de una proteína trivalente, con tres actividades catalíticas: (1) Síntesis de carbamilfosfato, (2) Sintesis del carbamil aspartato y (3) Deshidratación a dihidroorotato
maov/mlvm/24
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
2 ATP 2 ADP + 1 Pi
O
O
O
+
NH3 + CO2
O
+
+ O
H2N C O P O
O
+
O
NH3
Glutamina
O
O
O
NH3
Glutamato
Carbamilfosfato
Aspartato Transcarbamilasa
Es la misma proteína que la anterior pero esta actividad enzimática está en otro sitio activo. Inhibida por CTP y activada por ATP.
O
O
Pi
O
O
O
+ O
H2 N C O P O
O
O
N
H
O
Carbamilaspartato
H2 N
+
NH3 O
Aspartato
O
Carbamilfosfato
O
La energía para la condensación proviene indirectamente del ATP a través de la hidrólisis del enlace anhidro del Carbamilfosfato
Dihidroorotasa
Es la última de las actividades de la proteína trivalente. La ciclización da como resultado el primer derivado de pirimidina, el ácido Dihidroorótico.
O
O
H2 N
O
H2O
O
O
N
H
HN
N
H
O
O
Carbamilaspartato
O
O
Dihidroorotato
Dihidroorotato Deshidrogenasa
Esta es una deshidrogenación de carbonos vecinales, dependiente de NAD+, en lugar del FAD,
que se usa en el metabolismo de ácidos grasos y en el ciclo de Krebs. La deshidrogenación también elimina la quiralidad del carbono 1 del ácido Dihidroorótico.
O
O
NAD+
HN
O
N
H
O
O
Dihidroorotato
NADH
HN
O
N
H
O
O
Orotato
Orotato Fosforribosil Transferasa
Con esta reacción se genera el primer nucleótido de pirimidina el Orotidínmonofosfato (OMP).
La reacción es irreversible debido la hidrólisis del pirofosfato
maov/mlvm/25
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
O
O
O
O
O P O
O
O
O
O P O P O
O
O
+
O P O
HN
O
O
O
O
O
N
H
O
N
O
PPi
O
Orotato
HO
OH
5'-Fosforribosil-1'-pirofosfato
HN
O
HO
OH
Orotidin-5'- Monofosfato
OMP
OMP Descarboxilasa
En la reacción de descarboxilación se forma UMP. El UMP es fosforilado primero por la enzima
Uridilato Cinasa para formar UDP que es sustrato de la Nucleósido Difosfato Cinasa que forma
el UTP, a partir del cual se sintetiza el CTP.
O
HN
O
O P O
O
O
O
O
N
NH
O
O
O P O
O
O
O
CO2
OH
HO
Orotidin-5'- Monofosfato
OMP
N
O
OH
HO
Uridin-5'- Monofosfato
UMP
CTP Sintasa
Esta enzima cataliza una transferencia, pero requiere ATP. Es inhibida por CTP y activada por
GTP
O
O
O
O
O P O P O P O
O
O
O
O
ATP+H2O
NH
N
O
O
O
NH3
Glutamina
O
O
NH3
O
O
HO
CTP
O
O
+
O
+
NH2
O P O P O P O
O
OH
O
HO
UMP
ADP+Pi
NH
O
N
O
OH
O
O
+
NH3
Glutamato
Ribonucleótido Reductasa
Los Desoxinucleótidos se obtienen a parir de los Nucleótidos por acción del sistema de Ribonucleótido Reductasa. Este es un sistema de transporte de electrones que actúa preferentemente sobre nucleósidos difosfato y requiere NADPH y Tiorreductasa.
maov/mlvm/26
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Timidilato Sintetasa
Es la enzima encargada de sintetizar la Timidia a partir de UMP, en una reacción que depende de
Metilen-Tetrahidrofolato. El metileno del Metilen-THF generalmente es donado por Serina, mediante la enzima Serina Transhidroximetilasa que depende de TPP.
El DHF que se forma es reconvertido a THF por la enzima DHF Reductasa que requiere
NADPH.
O
O
O
O
N
O
C
H
HO
H2N
N
HN
N
HN
O
TMP
HN
O
O
Dihidrofolato
O
O
H
N
N
N
O
O
N5,N10-MetinilTetrahidorfolato
O
O
N
O
NH
O P O
HO dUMP
H
N
N
HN
H3C
O
NH
O P O
H2N
O
O
HN
O
O
O
O
Los inhibidores de Timidilato sintetasa y DHF reductasa son importantes en la terapia del cáncer.
Ejemplos de inhibidores de TS, 5 - Fluorouracilo y 5 - Fluorouridina, que en el organismo se
convierten en 5 – fluoro - dUMP, inhibidor suicida de la enzima.
El metotrexate, la aminopterina y el trimetoprim son algunos de muchos inhibidores de la DHFR.
Degradación de Nucleótidos de Purina
En los humanos, la degradación de los nucleótidos purina es incompleta porque no se puede romper el esqueleto de Purina, únicamente se oxida hasta ácido Úrico. Antes de oxidar la Purina hasmaov/mlvm/27
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
ta ácido úrico, primero se elimina el Fosfato, después se elimina el Nitrógeno y por último la Ribosa.
Los nucleósidos monofosfato se liberan por hidrólisis de los ácidos nucleicos.
Nucleotidasa
La degradación del Guanilato se inicia eliminando el fosfato.
O
O
N
O P O
O
O
HO
O
NH
N
N
H2O
Pi
N
HO
O
NH2
OH
GMP
HO
NH
N
N
NH2
OH
Guanosina
Purinucleósido Fosforilasa
Es una reacción de fosforolisis, semejante a la que se presenta en la degradación del Glucógeno.
O
HO
HO
N
O
NH
N
N
O
Pi Ribosa-1-P
NH2
N
NH
N
H
OH
Guanosina
N
NH2
Guanina
Guanina Desaminasa
Abundante en Cerebro e Hígado de los seres humanos.
O
N
N
H
H2 O
NH3
NH
N
O
N
N
H
NH2
Guanina
NH
N
O
H
Xantina
Xantina Oxidasa
Es una de las isoenzimas del citocromo P450.
O
N
N
H
H2O+O2
NH
N
O
H
Xantina
O
H2O2
N
N
O
N
N
O
Ácido Úrico
Además de Xantina, la enzima oxida otros compuestos aromáticos.
La degradación del Adenilato puede seguir varios caminos, el más importante se inicia con la
pérdida del grupo amino.
maov/mlvm/28
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Adenilato Desaminasa
NH2
O
N
O P O
O
O
HO
NH
N
O
H2O
NH3
O
N
O P O
O
O
N
OH
AMP
HO
NH
N
N
OH
IMP
El resto de la vía es igual a la de Guanilato
Nucleotidasa
O
O
N
O P O
O
O
HO
O
NH H2O
N
Pi
N
HO
O
N
OH
IMP
NH
N
N
OH
Inosina
HO
Purinucleósido Fosforilasa
La deficiencia genética de esta enzima es la causa de un estado de inmunodeficiencia, provocado
por la destrucción de las células T. No se conoce la razón de este efecto.
O
HO
HO
N
O
N
NH Pi
Ribosa-1-P
O
N
NH
N
N
N
H
Hipoxantina
OH
Inosina
Xantina Oxidasa
O
N
NH
N
N
H
Hipoxantina
H2O+O2
H2O2
O
N
N
H
NH
H2O+O2
N
O
H
Xantina
O
H2O2
N
N
O
N
N
O
Ácido Úrico
En dos pasos consecutivos la enzima oxida la Hipoxantina hasta ácido Úrico.
El Adenilato también puede seguir una ruta de degradación semejante a la de Guanilato.
Nucleotidasa
Primero se hidroliza el fosfato para generar el nucleósido.
maov/mlvm/29
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
NH2
O
N
O P O
O
O
HO
NH H O
2
N
Pi
N
HO
O
N
OH
AMP
NH2
HO
NH
N
N
OH
Adenosina
Adenosina Desaminasa
La ausencia de esta enzima causa una inmunodeficiencia provocada por la destrucción de los linfocitos T y B. La razón de este efecto no está bien comprendida. Se supone que la acumulación
de Adenosina inhibe la síntesis de nucleótidos y con ella la de ácidos nucleicos.
NH2
HO
HO
N
O
N
NH
H2O
O
NH3
HO
N
OH
Adenosina
HO
N
O
N
NH
N
OH
Inosina
La Inosina sigue la ruta de hidrólisis y oxidación descrita antes.
En ocasiones lugar de degradarse, el IMP puede entrar al Ciclo de Nucleótidos de Purina, por acción de la enzima Adenilosuccinato Sintetasa, que condensa el IMP con una molécula de Aspartado, usando la energía de hidrólisis de GTP, para después convertirse nuevamente en AMP, por
acción de la Adenilosuccinato Liasa, que rompe el Adenilosuccinato liberando Fumarato.
El ciclo de nucleótidos de Purina, tiene importancia en el músculo activo, ya que en estas condiciones, la vías anapleróticas del Ciclo de Krebs (Piruvato Carboxilasa) tienen actividad baja. Entonces, el Fumarato formado en en el metabolismo de AMP, se convierte en fuente importante de
intermediarios del ciclo de Krebs.
Recirculación de Bases Púricas
Esta vía permite recuperar los núcleos de purina, antes de que sean oxidados.
Hipoxantina Guanina Fosforribosil Transferasa
Convierte Hipoxantina y Guanina en los nucleótidos correspondientes IMP y GMP, usando 5’Fosforribosil-1-pirofosfato como fuente de Ribosa-5’-monofosfato. La energía para la reacción se
obtiene de la hidrólisis del pirofosfato.
maov/mlvm/30
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
O
O
N
O
NH
N
N
H
Hipoxantina
O
N
N
H
N
O P O
O
O
PRPP
HO
PPi
N
O
N
O P O
O
O
NH2
N
Guanina
N
OH
IMP
O
NH
NH
HO
NH
N
N
NH2
OH
GMP
La ausencia de esta enzima provoca una enfermedad genética rara, denominada Síndrome de
Lesch-Nyhan, caracterizada por comportamiento hiperagresivo.
Degradación de Nucleótidos de Pirimidina
Los nucleótidos pirimídicos siguen rutas con reacciones semejantes a las de las purinas, desaminación, hidrólisis y oxidación, pero sus productos de oxidación se degradan hasta intermediarios
metabólicos del ciclo del ácido cítrico ó de la síntesis de ácidos grasos. Por lo tanto, las pirimidinas tienen catabolismo mixto, tanto Glucogénico como Cetogénico.
Degradación de Uracilo y Citosina
La Citosina y el Uracilo siguen la misma ruta de degradación. Sin importar que proceda de RNA
o DNA, la Citosina primero debe convertirse en Uracilo, perdiendo el grupo amino, para ser degradada.
CMP Desaminasa
Hay una enzima específica para el CMP y otra para el desoxi-CMP.
NH2
O
O P O
O
O
H2O
N
O
N
NH3
O P O
O
OH
HO
O
CMP
O
HO
NH
O
N
O
OH
UMP
Nucleotidasa
Nuevamente hay una para UMP y otra para desoxi-UMP
maov/mlvm/31
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
O
O
NH
O P O
O
O
HO
N
UMP
H2O
O
Pi
NH
HO
O
O
OH
N
O
HO
OH
Uridina
Y también se encuentra una enzima para CMP y otra para desoxi-CMP.
NH2
O
NH2
H2O
N
O P O
O
O
HO
N
CMP
Pi
N
HO
O
O
OH
N
O
HO
OH
Citidina
Citidina Desaminasa
Hay una para Citidina y otra para desoxi-Citidina.
NH2
O
H2O
N
HO
O
NH3
NH
HO
N
O
O
HO
OH
Citidina
N
O
HO
OH
Uridina
Uridina Fosforilasa
O
HO
NH
O
N
Pi
Ribosa1-fosfato
O
NH
O
N
H
OH
HO
Uridina
O
Uracilo
También en esta reacción hay dos enzimas, una para Uridina y otra para desoxi-Uridina.
Dihidropiridina Deshidrogenasa
Reduce el Uracilo utilizando NADPH.
O
HADPH
NH
N
O
H
Uracilo
NADP+
O
NH
N
O
H
Dihidrouracilo
maov/mlvm/32
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Dihidroprimidasa
Hidroliza el enlace amida N3-C4.
O
O
H2O
NH
C
O
CH2 NH2
H2C
C
N
O
H
Ureidopropionato
N
O
H
Dihidrouracilo
Ureidopropionasa
Es otra hidrolasa de enlace amida.
O
O
C
H2O
CO2 + NH3
O
CH2
H2N
CH2 O
-Alanina
CH2 NH2
H2C
C
N
O
H
Ureidopropionato
Aminotransferasa
O
-CetoGlutarato
Glu
CH2
C
H2N
CH2 O
-Alanina
O
CH
C
CH2 O
Semialdehídomalónico
O
El Semialdehído malónico que se produce se oxida y convierte en Malonil-CoA, precursor para la
síntesis de ácidos grasos, pro lo tanto, Citosina y Uracilo son Cetogénicas.
Degradación de Timina
Las reacciones de degradación de Timina proveniente del DNA, son del mismo tipo y se efectúan
en la misma secuencia que las del metabolismo de Citosina y Uracilo, pero el producto final es
diferente.
Nucleotidasa
O
H3C
O
O P O
O
O
HO
TMP
O
NH
N
H2O
H3C
Pi
HO
O
O
NH
N
O
HO
Timidina
Uridina Fosforilasa
Parece la misma que participa en la fosforolísis de desoxi-Uridina, por lo que su nombre debía ser
Timidina Fosforilasa, ya que la desoxi-Uridina es muy rara.
maov/mlvm/33
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
O
H3 C
HO
HO
O
N
O
Pi
NH
HO
H3 C
NH
O
N
H
Timina
O
O
O P O
+
O
O
HO
Timidina
d-Ribosa1-fosfato
Dihidropirimidina Deshidrogenasa
Depende de NADP+ reducido
O
H3C
O
NADP+
H3C
HADPH
NH
N
O
H
Timidina
NH
N
O
H
Dihidrotimidina
Dihidroprimidasa
Hidroliza el enlace amida entre el carbonilo 4 y el amino 3.
O
H3 C
O
H2O
O C H CH3
C
NH2
H2 C
C
N
O
H
Ureidoisobutirato
NH
N
O
H
Dihidrotimidina
Ureidopropionasa
O
H CH3
O
C
NH2
H2C
C
N
O
H
H2 O
CO2 + NH3
O
O C
CH3
CH
NH2
CH2
-Aminoisobutirato
Ureidoisobutirato
Aminotransferasa
Utiliza Fosfato de Piridoxal como coenzima y -Cetoglutarato como aceptor del grupo amino.
O
CH3
CH
-CetoGlutarato
NH2
CH2
-Aminoisobutirato
O C
Glu
O
CH3
CH
O
CH
Semialdehídometilmalónico
O C
El Semialdehído metilmalónico, sigue el mismo metabolismo que el esqueleto de carbonos de
Valina.
maov/mlvm/34
Metabolismo de Aminoácidos y Bases Nitrogenadas
Semialdehído Metilmalónico Deshidrogenasa
En esta reacción, se elimina el carboxilo oxidándolo a CO2. El aldehído se une a la CoA y se oxida a carboxilo.
NAD+ NADH
O
CH3
CH
O
O C
CH
Semialdehídometilmalónico
CoA-SH
CO2
O
CH3
C
CH2 S CoA
Propionil-CoA
El mecanismo de la reacción es semejante al de las Piruvato Deshidrogenasa de la Glicólisis y
-Cetoglutarato Deshidrogenasa del ciclo de Krebs, pero no se sabe si en este caso se trata de
una enzima o un complejo multienzimático.
El Propionil-CoA entra al ciclo de Krebs como Succinil-CoA. Esta vía de metabolismo del carbono, es compartida por la Timina con los ácidos grasos con número non de átomos de carbono y
los aminoácidos ramificados.
Vías de recirculación de Pirimidinas
Existen mecanismos de recirculación de Pirimidinas, semejantes al de Purinas, pero su importancia es menor, ya que todos los productos de degradación de las Pirimidinas son solubles y no se
acumulan en el organismo.
maov/mlvm/35