NOTA CLÍNICA Ivermectina como alternativa terapéutica en neurocisticercosis resistente al tratamiento farmacológico convencional J.A. Diazgranados-Sánchez a, G. Barrios-Arrázola b, J. L. Costa e, J. Burbano-Pabon c, J. Pinzón-Bedoya d IVERMECTINA COMO ALTERNATIVA TERAPÉUTICA EN NEUROCISTICERCOSIS RESISTENTE AL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO CONVENCIONAL Resumen. Introducción. La neurocisticercosis es un problema de salud pública con amplia distribución en el mundo, especialmente en países en vías de desarrollo, y cada vez más creciente en países desarrollados, debido a las altas tasas de inmigración. El tratamiento cisticida en neurocisticercosis ha sido controvertido, porque su eficacia es parcial contra formas quísticas vesiculares y coloidales ante la persistencia del parásito después de un curso de albendazol o praziquantel, las dos únicas opciones terapéuticas disponibles actualmente. La ivermectina es un antiparasitario veterinario y humano de gran eficacia, seguro, con ocasionales y mínimos efectos colaterales, usada desde hace más de 25 años en endoparasitosis de difícil control, como filariasis, oncocercasis, estrongiloidiasis, etc., y también en ectoparasitosis, como pediculosis capitis y miasis. Actúa en la unión mioneural sobre los receptores en el canal de cloro, aumentando su permeabilidad causando parálisis en gusanos adultos, o por un mecanismo inmune mediado cuando actúa sobre formas inmaduras. Casos clínicos. Se presentan cuatro pacientes tratados previamente con albendazol en forma reiterada con evidencia radiológica, que demuestra la persistencia de quistes viables en forma vesicular o coloidal y crisis epilépticas persistentes, a quienes se les suministró ivermectina 10 mg/día durante 15 días consecutivos o 10 mg/día por medio durante 30 días, con excelente evolución clínica y radiológica. Conclusiones. La ivermectina fue eficaz y careció de eventos adversos al tratar a estos cuatro pacientes resistentes al tratamiento convencional con albendazol y/o praziquantel. [REV NEUROL 2008; 46: 671-4] Palabras clave. Albendazol. Inmune. Ivermectina. Neurocisticercosis. Parásito inmaduro. Resistencia. INTRODUCCIÓN La cisticercosis tiene una amplia distribución en el mundo, especialmente en los países en vías de desarrollo, y es cada vez más frecuente en países desarrollados, debido a la alta tasa de inmigración procedente de zonas endémicas [1-3]. La contribución que tiene la cisticercosis humana en las tasas de morbilidad y mortalidad es resultado del desarrollo del cisticerco en el sistema nervioso central, lo que frecuentemente causa discapacidad física y, en ocasiones, la muerte, calculada en 50.000 individuos en el mundo anualmente [4]. En Latinoamérica el problema es de gran magnitud, puesto que se calcula que hay 75 millones de personas infectadas y 400 millones en riesgo de contraerla [2]. El cuadro clínico en la neurocisticercosis depende de la cantidad, localización y estadio evolutivo del parásito; la forma de presentación más común es la epilepsia de inicio tardío, que constituye la primera causa de epilepsia sintomática en el mundo [1]. También se presenta como síndrome de hipertensión endocraneal, habitualmente producido por hidrocefalia o meningitis y déficit neurológico focal [3-5]. Los factores que se deben tener en cuenta en la decisión terapéutica incluyen la localización anatómica, el estadio evolutivo, la cantidad de quistes, el grado de inflamación asociados y la Aceptado tras revisión externa: 16.04.08. a Centro Médico Imbanaco. b Centro Médico de Cali. c Resonancia de Occidente. d Universidad Libre Seccional Cali. Cali, Colombia. e Psychophysical Rehab & Recovery. Hospital of Erie. Erie, PA, EE. UU. Correspondencia: Dr. Jesús Alberto Diazgranados. Centro Médico Imbanaco. Carrera 38A, n.º 5A-100. Torre A, consultorio 807. Cali, Colombia. E-mail: [email protected] Los autores declaran no haber recibido apoyo financiero alguno para la realización de este artículo. © 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA REV NEUROL 2008; 46 (11): 671-674 gravedad de los síntomas. Frecuentemente, la presencia de múltiples quistes en diferentes localizaciones y en varios estadios evolutivos tiende a dificultar esta decisión. Un tratamiento efectivo es complicado, debido a que por sí mismo inicia en el huésped una respuesta inflamatoria que puede tener por resultado un deterioro de la condición neurológica de los pacientes [6-8]. La terapéutica con fármacos se introdujo a partir de 1979 con praziquantel, y en 1987 con albendazol, los cuales, por estudios de metaanálisis, han demostrado su efectividad en la resolución de los quistes vesiculares y coloidales del cisticerco, disminución de la recurrencia de convulsiones en pacientes con quiste coloidal y reducción de las crisis generalizadas en pacientes con neurocisticercosis vesicular [9]. Se ha establecido que el tratamiento antiparasitario mata del 60 al 80% de los quistes viables, y las lesiones con aumento de la captación se resuelven solas entre el 70 y el 75% de los casos, pero el tratamiento cisticida lleva a una más rápida resolución radiológica [2], con disminución en la frecuencia de las crisis convulsivas [9,10]. Su utilidad se ha demostrado especialmente en el tratamiento de neurocisticercosis intraparenquimatosas y en formas subaracnoideas [9,11]. A pesar de la abundante bibliografía sobre el tema, muchas preguntas permanecen sin respuesta, incluyendo el papel de la terapia antiparasitaria y su potencial a largo plazo en el control y eliminación de la enfermedad en condiciones de campo después de una intervención activa [2,12]. Esto demuestra la necesidad de encontrar alternativas terapéuticas, bien sea con mejores medicamentos o combinaciones de ellos [9]. La ivermectina es un antiparasitario veterinario y humano de gran eficacia, seguro, con ocasionales y/o mínimos efectos colaterales e indeseados; desde hace más de 25 años se ha usado ampliamente en el mundo para tratar parasitosis de difícil control, como la filariasis, la oncocercasis, la estrongiloidiasis, etc., así como también en ectoparásitos, como la pediculosis capitis y la mia- 671 J.A. DIAZGRANADOS-SÁNCHEZ, ET AL sis, tanto en pacientes inmunocompetentes como inmunodeprimidos [13-16]. Los mecanismos de acción conocidos atribuidos a la ivermectina son: – Actúa como agonista de ácido γ-aminobutírico (GABA). – Estimula la liberación presináptica de GABA. – Potencia la unión de GABA a su receptor. En los nematodos y ácaros, interfiere la transmisión de las señales nerviosas por activación de canales de cloro dependientes de glutamato o GABA, generando hiperpolarización y, consecuentemente, parálisis tónica. Otra forma de acción demostrada especialmente contra Figura 1. Caso 1: secuencia axial en T1 que muestra Figura 2. Caso 1: secuencia axial en T1 con gadolinio las formas inmaduras de la on- lesiones quísticas y ampliación de la cisura interheen la que se aprecia la desaparición de las lesiones en cocercasis y la filariasis linfáti- misférica anterior y de la cisura de Silvio izquierda des- las cisuras interhemisférica anterior y de Silvio, tres de recibir tratamiento con albendazol en tres meses después del tratamiento con ivermectina. ca es la modulación de la res- pués ocasiones. Las lesiones semejan la variedad racemopuesta inmune del huésped con- sa de la neurocisticercosis. tra el parásito [17-20]. No existen estudios que demuestren su utilidad en el tratamiento contra Caso 2. Varón de 69 años que en marzo de 2006 presenta episodio convulsivo focal con generalización secundaria. La RM cerebral muestra, en setrematodos y cestodos [15,16]. Queremos mostrar cuatro casos de pacientes con neurocisti- cuencias T1 y FLAIR, lesión frontal derecha quística con captación anular cercosis, tratados en forma reiterada con albendazol y/o prazi- del contraste y edema vasogénico. Se le inicia tratamiento anticonvulsionante con ácido valproico, 1.500 mg/día, y cisticida con albendazol, 1.000 quantel en dosis y tiempo recomendados, quienes no tuvieron mg/día durante 15 días, con mejoría transitoria de las crisis epilépticas, las respuesta a este tratamiento convencional, ni desde el punto de cuales recurren a los cuatro meses después del tratamiento. Un nueva RM vista clínico ni radiológico, razón por la cual se les instauró trata- muestra la persistencia de lesión frontal y una nueva occipital en estadio comiento con ivermectina en dosis variables, pero dentro del rango loidal, que llevan a un nuevo curso de albendazol, 1.000 mg/día durante 15 terapéutico recomendado de 50 a 400 μg/kg de peso por dosis días, sin disminución en la frecuencia de las crisis convulsivas y persisten[15], quienes presentaron una excelente y rápida respuesta a esta cia de las lesiones frontal, occipital y aparición de otra nueva lesión frontal terapéutica, sin efectos indeseados y con gran mejoría en su cali- izquierda. Se inicia un tercer curso de tratamiento con albendazol durante 15 días, sin mejoría; por el contrario, el paciente se torna apático, indiferendad de vida a los pocos días de haber iniciado el tratamiento. te, su pensamiento es lento, con pérdida subjetiva de memoria, cansancio CASOS CLÍNICOS Caso 1. Varón de 44 años que en julio de 2004 presenta convulsión tonicoclónica generalizada, primer episodio; las imágenes de resonancia magnética (RM) en su secuencia T1 con gadolinio muestran lesión quística del cisticerco cerca de la cisura de Silvio en el lado izquierdo, con captación anular del contraste. Se le inicia terapia cisticida con albendazol, 600 mg/día durante 17 días, y anticonvulsionante con ácido valproico, 1.500 mg/día. Con este esquema de tratamiento, el paciente clínicamente no mejora, ya que hay persistencia de crisis convulsivas, por lo menos una vez al mes. Se le vuelve a estudiar con RM en 2005, y se muestra la persistencia de las imágenes de cisticercosis de tipo racemoso, razón suficiente para dar un segundo ciclo de albendazol, 600 mg/día durante 10 días, sin mejoría y con recurrencia de crisis epilépticas, las cuales se incrementan en 2006 a una frecuencia mínima de dos episodios al mes. Se le adiciona difenilhidantoína, 300 mg/día, más un tercer ciclo de albendazol, 600 mg/día durante 30 días, sin mejoría. En febrero de 2007, previas imágenes de RM, que continúan mostrando la presencia del neurocisticerco de tipo racemoso (Fig. 1), se decide dar ivermectina, 10 mg/día durante 15 días. Después de la primera semana de tratamiento, hay una notoria recuperación del estado general y las crisis desaparecen por completo hasta la fecha. Los exámenes de laboratorio clínico después del tratamiento no presentan ningún tipo de alteración hematológica, hepática, o renal. La RM cerebral de junio de 2007 (Fig. 2) muestra la desaparición total de las lesiones. 672 fácil y persistencia de crisis epilépticas. En enero de 2007, después de tres ciclos de tratamiento con albendazol y falta de mejoría tanto clínica como imaginológica (Fig. 3), se decide iniciar tratamiento con ivermectina, 10 mg tres veces por semana durante un mes. Rápidamente el paciente siente mejoría de su condición general, desaparecen las convulsiones, recupera la energía, mejora la concentración, la memoria y se reincorpora a su actividad laboral. Tres meses después, una nueva RM muestra la resolución de las lesiones (Fig. 4). Hasta la fecha el paciente ha permanecido asintomático. Caso 3. Mujer de 45 años que consulta a urgencias por vértigo, vómito y ataxia, y en el examen físico presenta edema de la papila óptica. Se le realiza RM de cerebro y se le encuentra en el IV ventrículo un quiste que capta el medio de contraste en forma anular y con efecto de válvula sobre el drenaje del líquido cefalorraquídeo, hallazgos sugestivos de neurocisticercosis. Se le trata con albendazol durante 15 días en dosis de 15 mg/kg/día, sin evidencia de mejoría. Dos meses después, los síntomas y signos persisten, y nuevas imágenes por RM continúan mostrando una lesión de iguales características. Se realiza un nuevo ciclo de tratamiento con albendazol e ivermectina, 10 mg/día durante 15 días. En un nuevo control clínico a los tres meses, se encuentra a la paciente asintomática, en buenas condiciones, y las imágenes por RM muestran la desaparición de la lesión quística intraventricular. Hasta la fecha ha permanecido estable. Caso 4. Varón de 37 años que en 1990, a la edad de 20 años, presenta un cuadro convulsivo focal con anartria y movimientos tonicoclónicos del REV NEUROL 2008; 46 (11): 671-674 IVERMECTINA EN NEUROCISTICERCOSIS en aquellos pacientes que no responden al tratamiento convencional con albendazol y/o praziquantel; además, a diferencia de ellos, los pacientes tratados con ivermectina no presentaron ningún tipo de deterioro clínico y las imágenes de RM realizadas dos y tres meses después del tratamiento muestran la desaparición de la cisticercosis cerebral, lo que se asoció a una disminución drástica en la frecuencia de las crisis convulsivas a pesar de no modificar el esquema de tratamiento anticonvulsionante. Otra característica importante en nuestros pacientes fue la rápida recuperación de su condición normal y la pronta reinserción a una vida familiar, soFigura 3. Caso 2: secuencia axial con gadolinio que Figura 4. Caso 2: secuencia axial con gadolinio, descial y laboral previas. muestra la presencia de lesiones quísticas con captapués del tratamiento con ivermectina, que muestra la ción anular del contraste y edema vasogénico en el desaparición total de las lesiones quísticas y el edeHasta la fecha no existen eslóbulo frontal derecho. Hay hidrocefalia leve. ma circundante en los lóbulos frontales. tudios que muestren la utilidad de la ivermectina en el tratamiento de la teniasis ni contra sus formas inmaduras, bien sean miembro superior derecho. Una tomografía computarizada muestra una imagen quística frontoparietal izquierda, con edema perilesional, lo que llelarvas o quistes, probablemente por su reconocida falta de eficava a diagnosticar neurocisticercosis. Se le da tratamiento anticonvulsionancia contra cestodos. Es bien conocido que la ivermectina tiene te con carbamacepina y antiparasitario con albendazol, 800 mg/día durante un máximo efecto contra formas inmaduras en la filariasis linfátres semanas. El paciente, durante el tratamiento, desarrolla un extenso edetica y en oncocercasis (microfilariasis), donde su acción, dema cerebral con afasia y hemiparesia derecha, que mejoran con la adición mostrada por diferentes estudios, consiste en modular la resde esteroides; sin embargo, el paciente reincide periódicamente en crisis puesta inmune del huésped, tanto de tipo celular como humoral, convulsivas focales hasta 1993, período durante el cual recibe tratamiento que está previamente deprimida en los individuos infectados con dosis plenas con praziquantel y albendazol en dos ocasiones más, solos y en combinación, sin obtener mejoría de las crisis. Sucesivas imágenes [17-22], no por los mecanismos tradicionales conocidos, como muestran que el parásito no logra erradicarse totalmente. Ante esta tórpida ocurre en nematodos adultos y ácaros, donde interfiere las señaevolución, en 1993 se le trata con ivermectina, medicación que el paciente les nerviosas estimulando la acción gabérgica o glutamatérgica, toma en pocas dosis y en forma irregular; sin embargo, clínicamente mejoque actúan sobre receptores del canal de cloro y producen un inra, puesto que las crisis convulsivas desaparecen, lo que permite la reduccremento en su permeabilidad, o por un efecto directo en la conción gradual del anticonvulsionante, con su retirada definitiva en 1996. El ductancia a este ion en aquellos sitios donde no hay receptores paciente desarrolla una vida normal hasta finales de 2005, cuando nuevapara GABA, produciendo en ambos casos su parálisis. Por otra mente presenta dificultad para hablar y movimientos del miembro superior derecho, sin afectación del estado de conciencia. El electroencefalograma parte, se sabe que tempranamente, en el curso de la infección muestra actividad paroxística frontal izquierda, y el estudio de imágenes por por el cisticerco, la mayoría de las larvas son destruidas esponRM nuevamente muestra lesión quística frontal posterior izquierda en la táneamente por la respuesta inmune del huésped, y las que lomisma localización anatómica descrita en los años anteriores. Se le reinicia gran evadirla van a constituirse en quistes viables protegidos tratamiento anticonvulsionante con difenilhidantoína, 300 mg/día, y tratapor la barrera hematoencefálica [2] y/o por el desarrollo de tolemiento antiparasitario con albendazol, 800 mg/día durante 15 días, con merancia inmune en el huésped [23]. Pensamos que un mecanismo joría clínica y radiológica; sin embargo, en abril de 2007 vuelve a convulsionar y una nueva RM muestra el mismo quiste rodeado por edema cereinmunológico media la respuesta en la destrucción del quiste bral. Se le inicia ivermectina, 10 mg/día durante un mes, dada la gran difidel cisticerco en el estadio vesicular o coloidal. Esta tesis se recultad previa en la erradicación del parásito. El paciente manifiesta mejoría fuerza por el hecho bien conocido de que los receptores para notoria de su condición a partir del décimo día, y evoluciona en forma satisGABA en el huésped no sólo se localizan en el sistema nerviofactoria clínica y radiológicamente. Hasta la fecha ha permanecido asintoso central, sino que se encuentran en múltiples tejidos periférimático tomando sólo el anticonvulsionante. cos [24], entre ellos los linfocitos, y modulan la respuesta inmunológica [25], lo que daría apoyo a este tipo de acciones de la ivermectina. DISCUSIÓN Con estos hallazgos pretendemos que la comunidad cienLos resultados en los casos previamente descritos muestran que tífica interesada en este tema profundice esta posibilidad terala ivermectina, un compuesto ampliamente usado en el mundo péutica con el objetivo de determinar si podremos ofrecer una como antiparasitario humano, con gran eficacia y mínimos o es- nueva alternativa en un problema tan extendido con sólo dos casos efectos indeseados, parece ser una excelente alternativa opciones de tratamiento farmacológico disponibles, con eficaterapéutica en el manejo de la neurocisticercosis, especialmente cia limitada y no indicada en todas las formas de presenta- REV NEUROL 2008; 46 (11): 671-674 673 J.A. DIAZGRANADOS-SÁNCHEZ, ET AL ción. Somos conscientes de que la aproximación más racional a la teniasis y cisticercosis es la prevención, la cual debe constituirse en un foco primario de salud pública en países en vías de desarrollo [5]. Es así como en algunas naciones se realizan esfuerzos para eliminar esta enfermedad, bien sea a través de tratar con antiparasitarios a poblaciones endémicas, y/o desarrollando vacunas y mejorando las medidas higiénicas [26]. Sin embargo, a pesar de implementarse estas medidas, aún no hay evidencias que demuestren un control de la infección en humanos [2]. BIBLIOGRAFÍA 1. Wallin M, Kurtzke J. Neurocysticercosis in the United States. Neurology 2004; 63: 1559-64. 2. García H, González A, Tsang V, Gilman R. Neurocysticercosis: some of the essentials. Practical Neurology 2006; 6: 288-97. 3. Mas-Sesé G, Vives-Piñera I, Fernández-Barreiro A, Martínez-Lage J F, Martínez-Salcedo E, Alarcón-Martinez H, et al. Estudio descriptivo de neurocisticercosis en un hospital terciario. Rev Neurol 2008; 46: 194-6. 4. Alarcón F. Neurocisticercosis: etiopatogenia, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento. Rev Neurol 2006; 43 (Supl 1): S93-100. 5. Carpio A. Neurocysticercosis: an update. 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It has been used for over 25 years in cases of endoparasitosis that do not respond well to treatment, such as filariasis, oncocerciasis, strongyloidiasis, etc. and also in ectoparasitoses, such as pediculolsis capitis and myasis. It acts in the myoneural junction on the receptors in the chloride channel by increasing their permeability and causing paralysis in adult worms or by a mediated immune mechanism when it acts on immature forms. Case reports. We report the cases of four patients who were previously treated with albendazole reiteratively with radiological evidence, which shows the persistence of viable vesicular or colloidal-shaped cysts. These patients were given 10 mg/day of ivermectin for 15 consecutive days or 10 mg/day as an average for 30 days, with excellent clinical and radiological progress. Conclusions. Ivermectin was effective and did not give rise to any side effects when used to treat these four patients, who were resistant to conventional treatment with albendazole and/or praziquantel. [REV NEUROL 2008; 46: 671-4] Key words. Albendazole. Immature-parasite. Immunology. Ivermectin. Neurocysticercosis. Resistance. 674 REV NEUROL 2008; 46 (11): 671-674