ENFERMEDADES DEL SISTEMA BILIAR: VESÍCULA Y VÍAS BILIARES CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A DISTANCIA 2010-2011 ACTUALIZACIONES EN EL LABORATORIO CLÍNICO Nº 4 I.S.S.N.- 1988-7477 Título: Actualizaciones en el Laboratorio Clínico Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Fecha de Distribución: febrero 2011 Enfermedades del sistema biliar: vesícula y vías biliares Sara López Martínez (1), María Dolores Hernández Villén (2), Ana Belén Cortes Carmona (1), Ana María Cerezo Arillo (1). Hospital Virgen de la Luz. Cuenca. (1).- F.E.A. Análisis Clínicos. (2).- F.E.A. Bioquímica Clínica ANATOMÍA DEL SISTEMA BILIAR La vesícula biliar es un órgano pequeño con forma ovoide o de pera situado en la cara inferior del hígado entre los lóbulos derecho y cuadrado; por lo general es extrahepática aunque hay casos de vesículas intraparenquimales. Tiene aproximadamente 8–10 cm. de longitud y 3-4 cm. de ancho y consta de tres partes: fondo, cuerpo y cuello. Sirve como reservorio de la bilis formada en el hígado con una capacidad promedio de 45 cm3 y está conectada a la vía biliar principal mediante el conducto cístico (válvulas de Heiter) que se une al conducto hepático común para formar el colédoco (conducto biliar común). La vía biliar se continúa a través del esfínter de Oddi y la ampolla de Vater para desembocar en la segunda porción del duodeno. La pared de la vesícula está formada por tres capas: mucosa, capa interior que recubre la pared de la vesícula; muscular, capa intermedia de músculo liso; serosa, capa exterior. La vesícula biliar es irrigada principalmente por la arteria cística que procede de la rama derecha de la arteria hepática aunque también se puede desprender de la hepática común y con menos frecuencia de la izquierda. El medio de fijación es el peritoneo que recubre la vesícula en la zona que sobresale del hígado. No es 557 un órgano vital y tras ser extirpada, se puede llevar una vida totalmente normal. Hígado y sistema biliar. (http://dibujosfotoseimagenes.blogspot.com) COMPOSICIÓN Y SECRECIÓN BILIAR El hígado produce diariamente entre 500-600 mL de bilis, un fluido amarilloverdoso compuesto por agua, ácidos biliares (cólico, quenodesoxicólico), electrolitos, colesterol, fosfolípidos (lecitina), pigmentos biliares (bilirrubina) y productos de desecho hepáticos, que fluye desde los finos conductos colectores hasta el conducto hepático común y conducto biliar común. Durante el ayuno el esfínter de Oddi ejerce resistencia al paso de la bilis del colédoco al duodeno para evitar el reflujo del contenido duodenal a los conductos pancreático y biliar y favorecer el llenado de la vesícula de bilis. Entre comidas casi la mitad de la 558 bilis producida llega al intestino, el resto es almacenado en la vesícula biliar donde el agua y los electrolitos que contiene se va reabsorbiendo a través de la mucosa y concentrando hasta la décima parte de su volumen inicial. La ingesta de alimentos, especialmente grasas, estimula la liberación de señales nerviosas y hormonales intestinales que actúan sobre la vesícula (colecistoquinina (CCK)), estimulando la secreción biliar y sobre el hígado (secretina), produciendo más bilis. Ambas situaciones favorecen la solubilidad y absorción de colesterol, grasas y vitaminas liposolubles de los alimentos y los movimientos intestinales. En condiciones normales el organismo conserva eficazmente los ácidos biliares. Estas sustancias, constituyentes mayoritarios de la bilis, se reabsorben principalmente en la porción distal del intestino delgado (íleon); desde la sangre, el hígado las vuelve a captar para reutilizarlas (circulación enterohepática). A continuación se describen las siguientes patologías de la vía biliar: colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, colecistitis aguda, colangitis aguda, cáncer de vesícula y vías biliares. Para facilitar su estudio cada entidad se ha estructurado en una breve descripción, etiopatogenia, diagnóstico, tratamiento, pronóstico y seguimiento. COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad colestásica crónica caracterizada por inflamación difusa, fibrosis y estenosis de los conductos biliares intra y extrahepáticos (1). Evoluciona de forma lenta y progresiva hasta desarrollar cirrosis biliar, hipertensión portal e insuficiencia hepatocelular, 559 principal causa de muerte en estos pacientes. Afecta principalmente a varones (2) (7/3) entre la cuarta y quinta década de vida aunque también puede presentarse en la infancia o la vejez. Es una enfermedad rara que en España afecta a 2-2,5/106 hab. Se asocia con frecuencia a colitis ulcerosa (CU) y la evolución de ambas enfermedades es independiente. Etiopatogenia: La causa de la enfermedad continúa siendo desconocida (1); y probablemente intervienen en su desarrollo factores genéticos, autoinmunes, infecciosos e isquémicos. Se ha sugerido que la CEP es una enfermedad autoinmune (3) y se han descrito múltiples anormalidades humorales y celulares. Se ha observado que esta patología se desarrolla en personas genéticamente predispuestas y se conoce su asociación con antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad (HLA A1 B8 DR3 DRw52a) (4). Entre los factores adquiridos se cree que están implicados agentes tóxicos (acumulación excesiva de cobre, ácidos biliares tóxicos) e infecciosos (E. coli, CMV, Cryptosporidium). Diagnóstico: Se basa en criterios clínicos, bioquímicos, histológicos y de imagen. Criterios clínicos: La mayor parte de los pacientes se diagnostican de forma casual, en fases asintomáticas. Cuando están presentes, los síntomas más frecuentes (2) son prurito y astenia asociados a un patrón colestásico. En casos agudos puede aparecer ictericia, fiebre y dolor abdominal y en fases avanzadas esteatorrea, pérdida de peso, alteraciones en la coagulación o litiasis biliar. 560 Criterios bioquímicos: Es característica la elevación de enzimas hepáticas colestásicas: gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina (ALP) más de 3 veces su valor normal en el 85% de los casos reflejando dificultad en la eliminación de la bilis. A veces se observa un aumento moderado de las transaminasas, no más de 2-3 veces su rango de normalidad y elevación de cobre urinario con ceruloplasmina baja. Entre las posibles alteraciones inmunológicas destaca: incremento policlonal de inmunoglobulinas (30%), niveles elevados de IgM (50%) y de los fragmentos del complemento C3 y C4 que indican activación. No se ha definido hasta el momento ningún autoanticuerpo marcador específico pero en el 60-90% de los pacientes con CEP están presentes anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilos (ANCA) (3) (Tabla 1) (no se conoce el antígeno diana pero seguramente los anticuerpos estén dirigidos frente a una proteína de envoltura nuclear). Se determinan por inmunofluorescencia indirecta (IFI) sobre portas de neutrófilos fijados con etanol, presentando un patrón perinuclear que desaparece en portas tratados con formalina (p-ANCA atípico) y tienen importancia porque no están presentes en la cirrosis biliar primaria con la que puede haber dificultades en el diagnóstico diferencial de colestasia. Otros anticuerpos que pueden estar presentes son: antinucleares (ANA) (6-35%) y antimúsculo liso (SMA) (11%), el método convencional para detectar ambos anticuerpos es IFI en triple tejido (hígado, riñón, estómago) o células Hep-2, aunque también están disponibles ensayos moleculares para ANA (enzimoinmunoensayo, inmunoblotting) y SMA (enzimoinmunoensayo); con menor frecuencia pueden aparecer anti- cardiolipinas y factor reumatoide. 561 Criterios histológicos: El hallazgo más específico es la intensa fibrosis del árbol biliar que afecta inicialmente a los espacios porta y luego al resto del parénquima hepático. No son diagnósticos pero sí de gran ayuda en el estadificación de la enfermedad. Criterios de imagen: La técnica de elección es la colangio-pancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) que pone de manifiesto la existencia de dilataciones y estenosis multifocales difusas en el árbol biliar. Tratamiento: No existe un tratamiento eficaz para la CEP. El fármaco más específico es el ácido ursodesoxicólico (AUDC) (3,4) que trata de minimizar los síntomas y complicaciones y enlentecer la progresión de la enfermedad. En situaciones específicas se puede contemplar la posibilidad de cirugía reconstructiva de la vía biliar o trasplante hepático (3). Pronóstico y seguimiento: Se trata de una enfermedad progresiva con elevada morbi-mortalidad (1) que presenta complicaciones relacionadas con estasis biliar y alteración hepática que aparecen en los primeros 5-10 años tras el diagnóstico (colangitis, colecistitis, colelitiasis, osteopenia, colangiocarcinoma y otras neoplasias). La hiperbilirrubinemia (50-60%), hipoalbuminemia y alteración de la coagulación (niveles elevados de INR) reflejan progresión y mal pronóstico de la enfermedad. Los niveles de cobre sérico son anormales en la mayoría de los pacientes pero no tienen significado pronóstico. Tampoco existe correlación entre los niveles de ANCA y la actividad o el pronóstico de la enfermedad. La media de supervivencia es distinta según se trate de pacientes sintomáticos (7-9 años) o asintomáticos (10-15) en el momento del diagnóstico. 562 CIRROSIS BILIAR PRIMARIA La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática colestásica y progresiva de naturaleza autoinmune que se caracteriza por la destrucción de los conductos biliares intrahepáticos (5,6). Esta lesión provoca una obstrucción al flujo biliar que disminuye su secreción y retiene sustancias tóxicas dentro del hígado provocando un daño más o menos severo cuyo estadio final, en muchos casos, es la cirrosis hepática. Afecta principalmente a mujeres (7) (9/1) en la quinta década de vida y es raro en menores de 25 años. Se trata de una enfermedad con elevada variabilidad regional, la incidencia en España oscila entre 37 y 144 casos/106 hab. Etiopatogenia: Se desconoce la causa de esta enfermedad aunque: numerosas alteraciones de la inmunidad humoral y celular, - cierta agrupación familiar y - la frecuente asociación con otras enfermedades autoinmunes (5), sugieren que la CBP se trata de una enfermedad de naturaleza autoinmune. Otra posible hipótesis del origen de estas alteraciones inmunológicas es cierto mimetismo molecular entre antígenos de agentes infecciosos y los antígenos mitocondriales. Diagnóstico: El diagnóstico se basa en criterios clínicos, bioquímicos, histológicos y de imagen. Criterios clínicos: La enfermedad tiene tres formas de presentación: - silente (única anomalía anticuerpos antimitocondriales (AMA) positivos(8)), - asintomática (la mayoría son diagnosticados en esta fase por alteraciones en el perfil hepático en análisis de rutina) (6) y algunos permanecen así todo el curso de la enfermedad y - sintomática (manifestaciones más frecuentes: prurito, 563 ictericia, coluria, astenia, pérdida de peso, dolores óseos, esteatorrea y alteraciones cutáneas; avanzada la enfermedad pueden aparecer complicaciones derivadas de cirrosis hepática e hipertensión portal). Criterios bioquímicos: Es característica la alteración del perfil hepático: marcado incremento de enzimas colestásicas: GGT y ALP entre 2-10 veces su valor normal y discreto o sin aumento de enzimas hepatocelulares. Alteración del perfil lipídico (85%), aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos. Alteración en el patrón de inmunoglobulinas: el patrón característico de CBP es el incremento de los niveles de IgM (hallazgo no constante por lo que no tiene valor diagnóstico); en CBP con AMA negativos se suele elevar la fracción IgG en lugar de la IgM. El marcador serológico (6) más importante es la presencia de AMA con patrón M2 (Tabla 1). El antígeno M2 corresponde al complejo multienzimático 2 oxo-ácido deshidrogenada (E2 piruvato deshidrogenada) (PDC-E2), localizado en la membrana interna mitocondrial y con una importante función en el metabolismo oxidativo mitocondrial. Los anticuerpos frente a la proteína PDC-E2 provocan destrucción inflamatoria de los conductos biliares, están presentes en el 95% de los pacientes y constituyen la prueba diagnóstica más sensible (98%) y específica (96%) de la CBP. Mediante IFI sobre células Hep-2, se han identificado ANA en el 30% de los pacientes con CBP con los siguientes patrones: moteado, perinuclear en anillo (anticuerpos frente a: lámina B, proteínas del poro nuclear gp120, p62) y nuclear punteado múltiple (Ac. frente a la proteína Sp100). Se trata de anticuerpos específicos de CBP. Los SMA también están presentes hasta en el 65% de los casos de CBP. 564 Criterios histológicos: Se definen distintos estadios en función de las lesiones histopatológicas (7): grado de fibrosis, inflamación y daño de los conductos biliares. Suele haber destrucción de los conductos biliares y presencia de granulomas que aunque no son patognomónicos, sí muy sugestivos de la enfermedad. Criterios de imagen: La ecografía abdominal suele ser suficiente para el estudio de las vías biliares, si ésta no fuera concluyente se puede realizar una resonancia magnética nuclear (RMN) o una CPRE. Tratamiento: Al no conocerse exactamente la etiología de la enfermedad, no existe un tratamiento curativo. El ácido ursodesoxicólico (5,7) ha modificado el curso natural de la enfermedad: mejor evolución analítica e histológica y supervivencia comparable a la población general en los casos con buena respuesta terapéutica. El tratamiento sintomático se basa en colestiramina (prurito), suplementos de vitaminas liposolubles (déficits vitamínicos) y triglicéridos de cadena corta (estatorrea). En fases avanzadas de la enfermedad, el trasplante hepático es la mejor alternativa terapéutica. Pronóstico y seguimiento: No se ha podido establecer una correlación entre los títulos de AMA y la progresión o severidad de la enfermedad, tampoco los SMA tienen valor pronóstico y su título no correlaciona con el curso de la misma. Se asocian a mal pronóstico variables clínicas como ascitis, varices, encefalopatía hepática(6), carcinoma hepatocelular y estadio histológico avanzado y variables analíticas como hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia, tiempo de protrombina e hipocomplementemia en fases de actividad. 565 Tabla1: Marcadores bioquímicos y serológicos de CEP y CBP. ALP IgM SMA ANA pANCA CEP + + + + ++ CBP + + + AMA ++ Algoritmo diagnóstico: Si existe elevación crónica de ALP y de IgM, junto a la positividad de autoanticuerpos específicos: AMA o pANCA, el diagnóstico más probable es CBP y CEP respectivamente. En ambos casos se aconseja previamente descartar obstrucción biliar extrahepática y posteriormente confirmar el diagnóstico presuntivo mediante biopsia hepática, que además permite establecer el estadio. SÍNDROME DE SOLAPAMIENTO El síndrome de superposición (8) incluye entre otras situaciones, pacientes con diagnóstico de hepatitis autoinmune (HAI) que presentan características clínicas, serológicas e histológicas de CBP (elevación de bilirrubina, ALP, GGT, AMA positivos y biopsia compatible). En otros casos, como en la colangitis autoinmune, la presentación clínica se caracteriza por signos de colestasis: prurito y niveles elevados de ALP, los datos serológicos reflejan presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) y/o anticuerpos antimúsculo liso (SMA) positivos (como en la HAI) y ausencia de AMA y la histología se corresponde con CBP. Se considera variante de la CBP y no una entidad por separado. En cualquier caso para la confirmación diagnóstica será necesario la biopsia hepática. 566 Algoritmo1: Diagnóstico bioquímico Síndrome de solapamiento AMA + - ANA ANA + CBP ó CBP-HAI CBP + - CBP AMA NEGATIVOS CBP AMA NEGATIVOS COLANGIOPATIA CEP AUTOINMUNE Biopsia hepática COLECISTITIS AGUDA La colecistitis aguda (CA) consiste en la inflamación de la pared de la vesícula biliar. Puede ser de carácter leve e involucionar espontáneamente o evolucionar a necrosis (agresión química, inflamación, edema y compromiso vascular) con perforación y peritonitis biliar. Es más frecuente durante la edad adulta y en mujeres. Entre los factores de riesgo se incluye presencia de enfermedad vascular, infección por HIV, diabetes mellitus, sobrepeso u obesidad, IRA, inmunosupresión, ayuno prolongado y nutrición parenteral total aunque también se han descrito casos de colecistitis en pacientes sin factores de riesgo identificables (9). La CA se puede clasificar en litiásica (90%), secundaria a la 567 obstrucción del conducto cístico por un cálculo o alitiásica (10%), de origen mecánico, químico, vascular, infeccioso o tumoral. Diagnóstico: El diagnóstico se basa en criterios clínicos, bioquímicos y de imagen. Criterios clínicos Colecistitis litiásica: la primera manifestación es dolor cólico abdominal agudo en hipocondrio derecho que puede irradiarse a espalda y escápula del mismo lado. Aparecen náuseas, vómitos, intolerancia oral y signo de Murphy positivo (incremento del dolor al palpar hipocondrio derecho mientras el paciente respira profundamente) (Tabla2); posteriormente el dolor se hace constante y puede aparecer fiebre. Colecistitis alitiásica: tiene una presentación clínica variable e insidiosa (10) y el curso de la enfermedad es más complicado. La pirexia puede ser el único síntoma y no aparece dolor en hipocondrio derecho en el 75% de los casos. Criterios Bioquímicos Leucocitosis con desviación a la izquierda, indicador de proceso inflamatorio o séptico agudo. Incremento de la velocidad de sedimentación glomerular y proteína C reactiva. Ligeros aumentos de transaminasas. La ALP se eleva muy precozmente en las obstrucciones del árbol biliar, adquiere especificidad de ictericia obstructiva cuando su aumento llega al triple de su valor máximo normal, incremento de GGT (más específica que la ALP), bilirrubina y amilasa. Un nivel significativamente elevado de bilirrubina (>4mg/dL), precedida o acompañada por coluria, podría ser indicativo de compresión del colédoco o Síndrome de Mirizzi y de amilasa > 1000 U/L sugerente de coledocolitiasis o 568 pancreatitis concomitante. En los hemocultivos los microorganismos más comunes son: E. Coli, Klebsiella pneumoniae, enterococo faecalis y enterobacter spp. En los casos más graves pueden encontrarse también anaerobios, tales como el Clostridium perfringens, bacteroides fragilis o pseudomonas Criterios de imagen La ecografía abdominal es la técnica de elección, es segura, rápida y con buena especificidad (80-90%). Ningún dato ecográfico es específico pero en el contexto clínico descrito, sí es sugerente de colecistitis. Si no fuera concluyente se realizaría una gammagrafía con 99m Tc (S y E > 90%). Tratamiento: La colecistitis aguda requiere hospitalización y reposo en cama. Inicialmente se instaurarán medidas generales: ayuno absoluto, hidratación (valorando los electrolitos), analgesia y antibioterapia y posteriormente colecistectomía. Pronóstico y seguimiento: Generalmente la CA se resuelve en 7–10 días y las complicaciones son poco frecuentes. En el 5% de las colecistitis agudas ocurren complicaciones debido a perforaciones, pancreatitis, abscesos, fístulas, gangrena, empiema, colangitis. La colecistitis aguda acalculosa presenta cuadros más graves con frecuentes complicaciones y elevada morbi/mortalidad (10), en parte debida a la gravedad de la enfermedad de base. La mala evolución clínica y a nivel de laboratorio, la persistencia de leucocitosis con desviación a la izquierda (>20000mm3) y el incremento de reactantes de fase aguda, pueden hacernos sospechar colecistitis purulenta, gangrena, perforación o colangitis. 569 COLANGITIS AGUDA La colangitis aguda es una infección del sistema de conductos biliares por el que transita la bilis desde el hígado a la vesícula y posteriormente al duodeno. Puede presentarse de forma leve manifestándose como cuadro febril sin afectación sistémica o de forma grave con hipotensión, fracaso renal y síntomas neurológicos. Se presenta con mayor frecuencia en el sexo femenino, después de los 50 y en casos de antecedentes de cálculo/barro biliar. Etiopatogenia: La principal causa de colangitis es la obstrucción en alguna parte del sistema de conductos biliares debido a cálculos (coledocolitiasis) (11) aunque puede deberse a estenosis, bacteriemia, hidatidosis, manipulaciones instrumentales de tumores o inflamación pancreática que finalmente ocasiona estasis biliar e infecciones polimicrobianas. Los microorganismos más frecuentes son Escherichia coli, Proteus Klebsiella y Enterococcus; otros también presentes son Pseudomona, Enterobacter, Bacteroides fragilis y Clostridium. Diagnóstico: El diagnóstico es frecuentemente clínico pero el laboratorio y la confirmación por imagen, son importantes. Criterios clínicos: Se sospechará colangitis en aquellos pacientes en los que confluyen síntomas y signos de obstrucción biliar e infección. Es característica la triada de Charcot: dolor cólico en hipocondrio derecho, fiebre elevada con escalofríos e ictericia (11). Si a estos síntomas se añade shock y confusión mental, se trata de una situación grave denominada Pentada de Reynolds (Tabla 2). 570 Criterios bioquímicos: Leucocitosis con desviación a la izquierda presente en el 80% de los casos (hasta 20000/mm3 en las formas más graves debido a la infección), el resto puede tener un recuento leucocitario normal con formas en banda como único hallazgo. Las pruebas de hemostasia y coagulación pueden estar alteradas. Niveles levemente elevados de enzimas hepatocelulares e incremento de enzimas colestásicas (GGT y ALP) y de bilirrubina (>2mg/dL) a expensas de la fracción directa, en el 80% de los casos. Incrementos de amilasa sérica (30%) y hemocultivos positivos (40%), en especial durante los escalofríos o los picos febriles, con al menos dos microorganismos en la mitad de los pacientes (aerobios Gram-negativos y algunos anaerobios). Criterios de imagen: La ecografía abdominal es la técnica de imagen de elección, útil para diagnosticar dilatación de la vía biliar y sus complicaciones como el absceso hepático. En coledocolitiasis de menor tamaño se emplea la tomografía axial computerizada (TAC) abdominal por ser más sensible. Tratamiento: Las formas leves responden a medidas generales de hidratación, dieta absoluta, analgesia, antitermia y antibioterapia de amplio espectro. En las formas más graves (shock, hipotensión, fiebre elevada) será necesario además descompresión de la vía biliar (drenaje biliar)(11) Pronóstico y seguimiento: La colangitis es una entidad rápidamente letal, lo que hace que un diagnóstico y tratamiento rápidos sean imprescindibles. Las formas leves son generalmente de buen pronóstico, ceden bajo tratamiento médico general o de forma espontánea. Las más graves con afectación sistémica pueden complicarse con peritonitis, sepsis, shock, fallo multiorgánico 571 y la muerte, estos pacientes que no responden al tratamiento conservador presentan tasas de mortalidad próximas al 100%. Tabla2: Diagnostico diferencial de colestasis Pruebas Patología Tipo dolor cólico biliar epigástrico BIOQUÍMICAS pruebas de función Técnicas de Otras pruebas imagen Murphy negativo ecografía Murphy positivo ecografía hepática normales colecistitis cólico en AST, ALT ↑; leucocitos ↑ HD AST, ALT↑; bilirrubina, coledocolitiasis cólico colangitis HD CPRE GGT, ALP↑↑ AST, ALT, ALP, GGT, bilirrubina ↑↑ Charcot/Reynolds CPRE CÁNCER VESICULA BILIAR El cáncer vesícula biliar (CVB) es un cáncer poco común, difícil de detectar por su situación anatómica y asociado a alta mortalidad y mal pronóstico (12). Se puede clasificar en infiltrantes, papilares o nodulares en función de la forma de crecimiento y son tumores que tienden a la invasión locorregional siendo el hígado el órgano más afectado. La edad de presentación oscila entre los 65–75 años y es más frecuente en mujeres. Etiopatogenia: Se han estudiado diversos factores de riesgo y aunque no se ha podido demostrar una relación causa-efecto absoluta, se ha observado que el CVB está estrechamente relacionado con la presencia de cálculos biliares 572 (13), obesidad, infección o inflamación crónica de la vesícula por anomalías de la vía biliar, agentes carcinógenos o parasitosis. Diagnóstico: Se basa en criterios clínicos, bioquímicos, de imagen e histológicos. Criterios clínicos: Los síntomas son poco específicos, difíciles de diferenciar de otras enfermedades de la vesícula y a veces no están presentes en etapas tempranas. Los más frecuentes son anorexia, pérdida de peso y dolor visceral, profundo y sin exacerbaciones en hipocondrio derecho. Criterios bioquímicos: En función del estadio del tumor, el perfil hepático puede ser normal, presentar alteración de las enzimas hepatocelulares (hasta 100 veces en algunos casos), de las enzimas colestásicas (hasta 6 veces su valor normal) e hiperbilirrubinemia leve o severa con ictericia, coluria y acolia. En enfermedad avanzada es característico el incremento de ALP, bilirrubina, anemia y leucocitosis. Los antígenos séricos carcinoembrionario (CEA) y CA 199 (12) pueden ser de utilidad en el cribado potencial de pacientes con CVB, aunque no son específicos y suelen presentarse elevados cuando el cáncer se encuentra en una etapa avanzada. Criterios de imagen: La ecografía abdominal es el método diagnóstico inicial y permite observar dilatación y presencia de una masa en el lecho vesicular. El TAC detecta anomalías de la vía biliar con una mayor sensibilidad. Otras técnicas disponibles son la RMN, ecografía-doppler, ultrasonografía endoscópica (13) y TAC helicoidal. Criterios histológicos: La anatomía patológica es de suma importancia por no presentar clínica, ni marcadores bioquímicos definitivos. Su hallazgo suele ser 573 incidental, en la mayoría de los casos durante el estudio de biopsias de colecistectomía o en neoplasias avanzadas donde ya hay un diagnóstico presuntivo pre o intraoperatorio. Tratamiento: El tratamiento va a depender del estadio del tumor. En estadios muy tempranos sin afectación ganglionar se puede considerar la colecistectomía simple y si ya existe infiltración de la capa muscular la colecistectomía radical extendida (12). La resección quirúrgica radical es el único tratamiento que consigue una tasa de supervivencia algo mayor. La quimioterapia y la radioterapia no son eficaces en estados avanzados. Pronóstico y seguimiento: El pronóstico depende del estadio y del tipo histológico. Debido al retraso en el diagnóstico, estos tumores son detectados en fases avanzadas, el curso de la enfermedad es muy rápido y la tasa de curación no muy alta (10%). La presencia de ictericia es un signo de mal pronóstico e indicativo de infiltración de vía biliar y se refleja bioquímicamente en la persistencia de un patrón colestásico. Los marcadores CEA y CA 19-9(12), aunque no son específicos, pueden ser de utilidad en el seguimiento de estos pacientes. Se buscan nuevos marcadores, más sensibles y específicos que faciliten su detección en etapas tempranas La sobreexpresión del factor de crecimiento de tejido conectivo (CTFG) en el cáncer de vesícula en comparación con la vesícula normal se asocia a buen pronóstico. Se han realizado estudios de mutaciones en pacientes afectos de CVB y se han encontrado anormalidades en K-ras (40-60%), P53 (30-90%), sobreexpresión en c-erbB2 y disminución de la expresión en nm23. Actualmente, continúan realizándose estudios en esta línea. 574 CÁNCER DE VÍAS BILIARES Los tumores benignos de vías biliares son poco frecuentes y tienen poca relevancia clínica. Los malignos son infrecuentes y pueden localizarse (14) en la vía biliar principal a tres niveles: conducto hepático común-conducto cístico, colédoco-conducto pancreático, colédoco intrapancreático. Otras veces se originan en la ampolla de Vater, en la cabeza del páncreas o en el hígado e infiltran la vía biliar. Etiopatogenia: El principal factor causal es la litiasis; se han identificado otros factores predisponentes como colangitis esclerosante, colitis ulcerosa, fibrosis hepática y enfermedad poliquística hepática. Diagnóstico: Se basa en criterios clínicos, bioquímicos, de imagen e histológicos (14). Criterios clínicos: El paciente experimenta síndrome constitucional con deterioro progresivo del estado nutricional, metabólico y renal. Signos de colestasis, falta de apetito, pérdida de peso y agravamiento del estado general. Criterios bioquímicos: En estadios iniciales puede presentarse un perfil hepático normal. Enfermedad más avanzada se refleja mediante alteración del perfil hepático colestásico: transaminasas, ALP, GGT, bilirrubina, factores de la coagulación y anemia. Criterios histológicos: Para el diagnóstico seguro será necesaria una biopsia del tejido confirmando células neoplásicas. Criterios de imagen: El estudio de imagen se inicia con la ecografía. Para conocer el estado general del árbol biliar y la posible extensión tumoral se emplean la colangiografía por resonancia magnética (CRM) y la ultrasonografía 575 endoscópica porque han demostrado alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico y estadiaje de esta patología. Tratamiento: El tratamiento depende del estadio evolutivo y las condiciones del paciente puede ser quirúrgico planteándose la resección (15) del tumor, de los conductos biliares extrahepáticos, ganglios y de toda la región hiliar con posterior reconstrucción de la zona o cirugía paliativa con la realización de un bypass biliodigestivo. Pronóstico y seguimiento: Al igual que en el CVB, el diagnóstico suele ser tardío; esto influye negativamente en la curación y en algunos tipos de tumores, la tasa de supervivencia a los 5 años no supera el 20%. Para detectar el tumor en sus primeras etapas, hay grupos de trabajo centrados en la investigación de proteínas y genes que son anormalmente expresados en el tracto biliar cuando hay cáncer; se estudian entre otros, nuevas metodologías para mutaciones del gen KRAS2 (16) y la presencia de la proteína MAC-2BP en bilis (17). 576 BIBLIOGRAFÍA: 1. Geonzon-Gonzales MR. Primary sclerosing cholangitis. Gastroenterol Nurs 2007; 30(2):102-5. 2. Arocena C. 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