anexo conclusiones científicas y motivos de denegación

ANEXO
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE DENEGACIÓN PRESENTADOS POR LA
EMEA
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CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE THYMANAX
−
Aspectos de calidad
La calidad de este producto se considera aceptable. Se han investigado los aspectos fisicoquímicos y
biológicos pertinentes del funcionamiento clínico del producto. Asimismo, dichos aspectos se han
controlado de forma satisfactoria y no existen aspectos de calidad sin resolver que pudieran tener un
impacto negativo en el balance riesgo/beneficio.
−
Aspectos no clínicos
La agomelatina es un agonista de la melatonina con una unión de alta afinidad a la melatonina humana
MT1 y a los receptores MT2. La agomelatina es también un antagonista de la serotonina a nivel del
autoreceptor 5-HT2C de humanos y otras especies animales, aunque presenta baja afinidad. La
agomelatina presentó una actividad de tipo antidepresivo en una serie de modelos animales de
depresión. El efecto antidepresor estuvo relacionado tanto con la activación de los receptores de la
melatonina como con la inhibición de los autorreceptores 5-HT2C y, de manera ya comprobada, con
niveles elevados de noradrenalina y dopamina extracelular. Los estudios de Farmacología de
seguridad mostraron que la agomelatina y el metabolito 7DP produjeron, a altas dosis, una depresión
significativa del SNC e indujeron, en varios modelos, una sedación de ligera a moderada. No se
observaron efectos biológicamente relevantes en la función renal, el sistema respiratorio o el sistema
cardiovascular. La agomelatina tampoco produjo cambios de voltaje en los canales hERG ni en el
potencial de acción de las células de Purkinje de perro. Por otro lado, la agomelatina aumentó
ligeramente la motilidad gastrointestinal. Además, no mostró propiedades proconvulsivas antes del
tratamiento límite de choque electroconvulsivo en ratones y ratas.
La agomelatina y/o sus metabolitos se distribuyeron amplia y rápidamente por el organismo; las
cinéticas fueron no lineales. Las principales rutas metabólicas fueron la 3-hidroxilación, la
desmetilación y la oxidación; los metabolitos de la agomelatina se conjugaron y excretaron a través de
la orina y las heces. La placenta y los fetos de ratas embarazadas incorporaron la agomelatina.
Los estudios de toxicidad con una única dosis indicaron una toxicidad aguda relativamente baja con
efectos sedativos relacionados con la dosis. Los estudios de toxicidad con la dosis repetida mostraron
que el hígado era el órgano diana. En roedores, se observó una inducción pronunciada de CYP 2B y
una moderada de CYP 1A y CYP 3A, mientras que en monos la inducción de CYP 2B y 3 A fue leve.
Los estudios de toxicidad con la dosis repetida realizados en roedores y monos mostraron la ausencia
de hepatotoxicidad. Los estudios de reproducción llevados a cabo en la rata y el conejo indicaron que
la agomelatina no afectó a la fertilidad, al desarrollo embriofetal ni al desarrollo pre y postnatal.
Una batería de ensayos de genotoxicidad estándar realizados in vitro e in vivo concluyeron que la
agomelatina carece de potencial mutagénico o clastogénico. Mediante un estudio de postmarcaje con
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P realizado en ratas durante 4 semanas, se determinó la formación de aductos en el ADN a niveles de
exposición por debajo de la exposición terapéutica humana de 50 mg/día. La relevancia clínica de
estos hallazgos es desconocida.
Según los estudios de carcinogenicidad, la agomelatina incrementó la incidencia de tumores hepáticos
en la rata y el ratón y de fibroadenomas mamarios en la rata y, respectivamente, a dosis de al menos
110 y 400 veces superiores a las terapéuticas. Probablemente, los tumores de hígado estuvieron más
relacionados con la inducción enzimática. Sin embargo, la relevancia clínica de estos hallazgos
permanece desconocida.
−
Aspectos de eficacia
Se ha investigado la eficacia antidepresora a corto plazo de 25 ó 25-50 mg de la agomelatina y
mediante tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo. Se
llevaron a cabo en adultos que mostraron diferencias estadísticamente significativas en el placebo
según la puntuación total HAM-D y a partir de resultados consistentes obtenidos de criterios
secundarios. Dos estudios adicionales no fueron concluyentes (también falló el control positivo) y en
2
un estudio la agomelatina no mostró su eficacia, mientras que la fluoxetina demostró tener un efecto
positivo. Además, con el estudio realizado en pacientes de edad avanzada no se obtuvo diferencia
estadísticamente significativa entre los tratados con agomelatina y los tratados con placebo. En los
datos de eficacia a corto plazo de la agomelatina aparece una controversia referente a la dimensión de
su efecto actual y cuando se ha comparado con terapias alternativas. Las evidencias sugirieron que la
dimensión del efecto estaba en línea con las expectativas del área.
Se estudió la eficacia a largo plazo mediante un ensayo de prevención del relapso con el que no se
pudo establecer una discriminación entre la agomelatina y el placebo. Los datos de la eficacia a largo
plazo pudieron haberse derivado también de una extensión doble-ciego y 2 extensiones abiertas de los
tres ensayos a corto plazo: dos de éstos no fueron capaces de discriminar entre la agomelatina y el
placebo, mientras que en un estudio algunos análisis secundarios fueron positivos. Se realizaron dos
ensayos doble-ciego controlados con venlafaxina para evaluar los desórdenes del sueño y la disfunción
sexual en pacientes con TDM. No se pueden obtener conclusiones firmes puesto que los estudios no
estaban principalmente diseñados para evaluar la eficacia a largo plazo en la depresión. De hecho, en
estos estudios no se obtuvo puntuación de depresión durante su seguimiento, pero la suposición de
eficacia se extrapoló a partir de puntuaciones de la escala ICG.
Por tanto, la eficacia, especialmente aquella a largo plazo, no se ha demostrado de forma concluyente.
−
Aspectos de seguridad
Las reacciones adversas fueron normalmente leves o moderadas y aparecieron dentro de las dos
primeras semanas del tratamiento. Las reacciones adversas más comunes fueron vértigo y náusea. Por
lo general, estas reacciones adversas fueron transitorias y, generalmente, no dieron lugar a la
interrupción de la terapia.
Se han descrito incrementos (>3 veces el límite superior del rango normal) de GOT y GPT en
aproximadamente el 0,6% de los pacientes tratados con 25/50 mg de agomelatina. El CHMP opinó
que este aspecto podía haberse abordado con una monitorización cuidadosa de los sujetos incluidos en
los estudios clínicos, tanto en curso como futuros, de la agomelatina (monitorización cuidadosa de los
pacientes con valores de GPT, GOT, FA o bilirrubina total > 3 LSN).
En conjunto, el perfil de seguridad de la agomelatina no planteó dudas en particular. Las reacciones
adversas más comunes estuvieron acordes con el medicamento y con la enfermedad.
−
Aspectos riesgo-beneficio globales
La agomelatina demostró tener potencial tumorigeno en roedores, originando tumores hepáticos en
ratas y ratones y fibroadenomas mamarios benignos en ratas. La explicación mecanística ha sido
profundamente estudiada. La relevancia clínica de algunos de estos hallazgos permanece todavía
desconocidas.
La biodisponibilidad oral de la agomelatina fue baja y la variabilidad interindividual fue sustancial.
Desde un punto de vista clínico, éste es un aspecto desfavorable del medicamento, ya que implica una
respuesta terapéutica impredecible. Además, la biodisponibilidad fue aumentando de forma no
proporcional con la dosis, lo que contribuyó aún más a la impredecibilidad terapéutica.
La demostración de la eficacia de la agomelatina en el tratamiento de la depresión mayor no fue
concluyente. Los problemas identificados fueron los siguientes:
El proceso de la determinación de la dosis de la agomelatina no fue óptimo, ya que la dosis de 25 mg
se eligió en un contexto donde las dosis de 5 y 100 mg parecían ser igualmente efectivas y donde 1 mg
cumplía también el criterio de eficacia. En el programa clínico global fue difícil distinguir una eficacia
superior con la dosis de 50 mg en comparación con la de 25 mg, aunque parte de los pacientes
parecieron mejorar con este incremento de la dosis.
Demostración de la eficacia a corto plazo: Tres ensayos clínicos (incluyendo aquél para la
determinación de la dosis) a corto plazo (6 semanas) fueron capaces de discriminar la agomelatina del
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placebo. En el diseño de los ensayos clínicos con dosis flexible la proporción de pacientes que
respondieron a la agomelatina fue superior a los que respondieron al placebo. Aparte de estos 3
estudios clínicos sólo uno (CL2-014) tuvo un grupo de comparación activo (20 mg de paroxetina). La
dimensión del efecto de la agomelatina y la paroxetina estuvo en el mismo rango. Otros cuatro
estudios clínicos, incluyendo el de los pacientes de edad avanzada, no fueron capaces de discriminar el
medicamento del placebo. En uno de estos estudios clínicos se realizó un ensayo de sensibilidad
porque la fluoxetina, utilizada como medicamento de comparación, se discriminó del efecto del
placebo, lo que sugiere que la dimensión del efecto de la agomelatina fue menor que el de 20 mg de
fluoxetina. Es de notar que se enrolaron pacientes bastante severos en todos los ensayos clínicos,
excluyendo la explicación de que la incapacidad de discriminación era debida a una puntuación
mínima (efecto “floor”). La dimensión del efecto medida desde la línea base hasta el final fue
considerable tanto en los grupos activos como en los tratados con placebo. En conjunto, el CHMP
concluyó que los datos de los ensayos clínicos para el estudio de la eficacia a corto plazo, podían
indicar que el tratamiento de la depresión mayor con 25 a 50 mg de agomelatina ejercía un efecto
clínico en virtud del cual no se podía obtener una conclusión firme de eficacia clínica.
Demostración de la eficacia a largo plazo: Sólo hubo un estudio clínico a largo plazo fundamental
(ensayo de prevención del relapso) y éste no discriminó entre la agomelatina y el placebo. Los datos
de la eficacia a largo plazo podían haberse derivado también de: a) una extensión doble-ciego y 2
extensiones abiertas de ensayos clínicos a corto plazo y b) dos estudios clínicos doble-ciego
controlados con venlafaxina para estudiar los desórdenes del sueño o la disfunción sexual en pacientes
con TDM. Sin embargo, aunque el solicitante haya analizado todos los datos disponibles de distintas
maneras y aunque estos datos puedan haber indicado el mantenimiento de la eficacia, ninguno de estos
análisis fueron concluyentes (los estudios no fueron principalmente diseñados para evaluar la eficacia
a largo plazo). Además, los datos de los ensayos clínicos controlados con venlafaxina tenían defectos
metodológicos importantes, por ejemplo, no se tomó la depresión como primera variable y la
evaluación de la depresión estuvo basada solamente en la escala ICG. Por tanto, estos datos sugirieron
que en el tratamiento a largo plazo la agomelatina tenía un efecto beneficioso sobre la depresión
mayor pero no podía considerarse concluyente. El CHMP, basándose en los datos disponibles, opinó
que existían evidencias insuficientes para demostrar la eficacia a largo plazo de la agomelatina.
En conjunto, el perfil de seguridad de la agomelatina no planteó dudas en particular; los incrementos
de los valores de las enzimas hepáticas podían haber estado controlados por un plan de gestión de
riesgos.
Tomando en consideración todo lo anterior, el CHMP ha concluido que el balance riesgo-beneficio del
Thymanax en la indicación propuesta es desfavorable, sobre todo porque no se ha demostrado la
eficacia a largo plazo.
MOTIVOS DE LA DENEGACIÓN
Como,
la eficacia no ha sido lo suficientemente demostrada:
- no se ha demostrado la eficacia a largo plazo;
- los ensayos de eficacia a corto plazo indicaron que la agomelatina ejercía un efecto clínico en
virtud del cual no se podía obtener una conclusión firme de eficacia clínica;
el CHMP ha recomendado la denegación de la concesión de la Autorización Comercial del Thymanax.
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