anexo conclusiones científicas y motivos de la denegación

ANEXO
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA DENEGACIÓN
PRESENTADAS POR LA EMEA
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CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE ALPHEON
El solicitante BioPartners GmbH presentó ante la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) una
solicitud de autorización de comercialización de Alpheon, al amparo de la legislación sobre
medicamentos biológicos similares. Se designó como medicamento de referencia para esta solicitud
Roferon-A solución inyectable, producto que contiene interferón alfa 2a (IFN-α 2a) recombinante
expresado en E. coli y producido por Roche. En la solicitud se afirma que Alpheon es similar a este
medicamento de referencia tal como ha sido aprobado en la Comunidad.
•
Calidad
En los ensayos realizados para investigar las impurezas relacionadas con el producto se ha puesto de
manifiesto que el perfil de impurezas de Alpheon es diferente al de Roferon-A. No se han analizado a
fondo la naturaleza, las propiedades biológicas ni la composición cualitativa y cuantitativa precisas de
las diferentes impurezas. También se han de investigar las diferencias observadas en el perfil de
estabilidad.
Por consiguiente, hay que concluir que los datos de comparación de los dos productos terminados son
incompletos y no concluyentes.
No se han resuelto determinados aspectos referentes a las muestras de Alpheon utilizadas (el proceso
de fabricación no está validado actualmente) y a la repercusión de la preparación de las muestras
(procedimientos de concentración y presencia de excipientes) en los métodos de análisis.
Como consecuencia de las deficiencias mencionadas y de las diferencias cuantitativas y cualitativas
observadas en el perfil de impurezas, no se puede extraer una conclusión válida sobre la
comparabilidad de Alpheon y Roferon-A a partir de los datos de calidad disponibles en la actualidad.
Hasta ahora, la empresa no ha podido validar el proceso de fabricación de Alpheon, y la garantía de
control y la uniformidad del proceso de fabricación son insuficientes.
No se dispone de datos de estabilidad representativos del producto comercial terminado y no se puede
asignar a éste un período de validez. Asimismo, los datos de estabilidad del principio activo son
insuficientes.
El solicitante tampoco ha podido abordar de forma satisfactoria la comparabilidad del material del
ensayo clínico con el producto terminado elaborado a partir del proceso comercial previsto. Su tarea se
ha visto obstaculizada por la falta de validación de los métodos de análisis y del proceso de
producción.
El solicitante ha aportado además, como parte del ejercicio de comparabilidad, un análisis
retrospectivo de muestras de estabilidad clínica, comparándolas con los lotes de uniformidad. No se
pueden extraer conclusiones de estos experimentos realizados con muestras antiguas, debido a la
ausencia de datos sobre el perfil de estabilidad de Alpheon.
No se dispone de datos de liberación fiables que demuestren la comparabilidad de los lotes clínicos y
de los lotes recientes en lo que se refiere a las sustancias relacionadas. Por consiguiente, persisten
incertidumbres sobre la comparabilidad del material del ensayo clínico con el producto comercial
terminado propuesto.
Otras cuestiones surgidas durante el proceso de evaluación tampoco han sido resueltas
satisfactoriamente.
•
Aspectos no clínicos
El solicitante presentó un estudio in vitro en el que se comparaba la actividad farmacodinámica de
Alpheon y Roferon-A en ensayos de actividad antiviral e inducción de los genes sensibles al interferón
2’ 5’ OAS y MxA. Mientras que la actividad antiviral de uno de los experimentos fue comparable, en
el segundo ensayo antiviral (en el que se utilizó un cultivo celular diferente) se observó una gran
variabilidad de los datos con las distintas preparaciones. En el ensayo sobre inducción génica, el
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solicitante pudo demostrar que tanto los dos interferones como el producto de referencia indujeron los
genes 2’, 5’-OAS y MxA. No obstante, se observó una gran variabilidad en la magnitud de la
inducción génica en las distintas preparaciones. En este estudio no se ha demostrado la comparabilidad
de Alpheon y Roferon-A.
El solicitante presentó un estudio de toxicidad por administración reiterada durante 4 semanas en
monos. Dado que el programa de desarrollo de Alpheon fue anterior a la publicación del documento
Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as
active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/42832/2005) (Directriz sobre
medicamentos similares biológicamente cuyo principio activo son proteínas derivadas de la
biotecnología: aspectos no clínicos y aspectos clínicos), el diseño de este estudio no cumple los
criterios de un estudio de comparabilidad. Según la directriz mencionada, los estudios no clínicos
realizados para investigar la comparabilidad deben utilizarse para poner de manifiesto las diferencias
entre el producto propuesto para la autorización de comercialización y el medicamento de referencia, y
deben ser diseñados de forma que permitan detectar diferencias en la respuesta y no sólo la respuesta
per se. El solicitante justificó el programa de desarrollo durante el proceso.
El solicitante presentó un estudio de toxicidad por administración reiterada durante 4 semanas en
monos. Se observaron algunas señales de diferencias entre Alpheon y Roferon-A en cuanto a la
incidencia de efectos adversos relacionados con el IFN-α-2a. Asimismo se observó que la
concentración plasmática de INF-α fue mayor en el grupo de Alpheon que en el de Roferon-A
correspondiente.
En conclusión, a partir de los datos no clínicos no se pueden sacar conclusiones sobre la
comparabilidad de Alpheon y Roferon-A.
•
Aspectos clínicos
-Eficacia
Se ha demostrado la comparabilidad farmacocinética de Alpheon y Roferopn-A en un estudio de
farmacocinética comparativo (estudio BP-IFN-005). Sin embargo, falta la documentación de la
farmacocinética en estado de equilibrio.
Los datos de otros dos estudios de farmacocinética no permiten extraer una conclusión sobre la
comparabilidad farmacocinética de Alpheon y Roferon-A. Los datos del estudio BP-IFN-001 no
fueron válidos y los datos farmacocinéticos obtenidos de la población objetivo en el estudio clínico
BP-IFN-002 no fueron concluyentes.
Se observó una respuesta virológica comparable de Alpheon y Roferon-A en el tratamiento de la
hepatitis C a las 12 semanas (criterio de valoración principal) y a las 48 semanas (final del
tratamiento).
No obstante, se observó una diferencia clínica y estadísticamente significativa (p=0,008) en la tasa de
recidiva virológica entre el final del tratamiento y el final del período de observación (a las 72
semanas), así como diferencias en la tasa de respuesta en los pacientes con genotipo 1 "difíciles de
tratar", que en todo caso habían sido reclutados en número bastante menor, con lo que los resultados
globales son todavía menos concluyentes.
Dadas las considerables diferencias documentadas entre los dos compuestos en lo que respecta al
mantenimiento de la respuesta virológica, no se puede afirmar que Alpheon y Roferon-A sean
comparables desde el punto de vista de la eficacia.
-Seguridad
La incidencia de acontecimientos adversos es ligera pero constantemente mayor, y casi
estadísticamente significativa en el grupo de Alpheon en comparación con el de Roferon-A (el test
chi-cuadrado muestra un valor de p de 0,09). Las diferencias en las tasas de acontecimientos adversos
se repiten en lo que respecta a los acontecimientos adversos de laboratorio considerados clínicamente
relevantes por los investigadores. Por consiguiente, a partir de los datos de seguridad generados en el
estudio clínico fundamental no se puede deducir la comparabilidad clínica de los dos compuestos
desde el punto de vista de la seguridad.
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En lo que respecta a la inmunogenicidad, aunque los datos disponibles muestran resultados
comparables para Alpheon y Roferon A, la investigación en sí no fue completamente validada y el
ensayo realizado no descartaba los resultados falsos negativos. Además, en la información de
validación se observaron diferencias entre los dos compuestos.
El alcance global de las investigaciones sobre inmunogenicidad no cumple en su integridad la
Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as
active substance: non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/42832/2005), puesto que en el
estudio sólo se investigaron los propiedades de unión de los anticuerpos. La evaluación post hoc,
solicitada posteriormente, de las propiedades neutralizantes de los anticuerpos sólo se pudo llevar a
cabo con una cifra despreciable de muestras.
Por consiguiente las investigaciones sobre inmunogenicidad no fueron completamente validadas y no
apoyan una posible conclusión sobre la comparabilidad desde el punto de vista de la inmunogenicidad.
MOTIVOS DE LA DENEGACIÓN
Considerando
Que en lo que respecta a la calidad queda pendiente un gran número de cuestiones importantes. Las
principales objeciones son las siguientes:
Comparabilidad de Alpheon y Roferon-A
-A consecuencia de las deficiencias identificadas y de las diferencias cuantitativas y cualitativas
observadas en el perfil de impurezas, no es posible extraer una conclusión sobre la comparabilidad
de Alpheon y Roferon-A a partir de la documentación sobre calidad.
Sobre el principio activo
- no se dispone de datos suficientes de estabilidad representativos del principio activo, y no se
puede asignar a éste un período de validez.
Sobre el producto terminado
- el proceso de fabricación de Alpheon no ha sido validado adecuadamente.
- no se dispone de datos suficientes de estabilidad representativos del producto terminado
comercializado, y no se puede asignar a éste un período de validez.
La comparabilidad clínica de Alpheon y Roferon-A no ha sido adecuadamente demostrada. Esta
conclusión se debe a lo siguiente
• La diferencia clínica y estadísticamente significativa observada en el mantenimiento de la
respuesta virológica entre el final del tratamiento y el final del período de observación.
• El carácter no concluyente de los datos en lo que respecta a la tasa de respuesta de pacientes
con genotipo 1 “difíciles de tratar”
• La diferencia en la tasa de acontecimientos adversos y de acontecimientos de laboratorio
considerados relevantes
• El carácter inadecuado de la documentación sobre inmunogenicidad, debido a la validación
incompleta de los ensayos y métodos utilizados (y a la consiguiente exclusión insuficiente de
resultados falsos negativos) y a las diferencias reales observadas en la detección de
anticuerpos contra el interferón.
Debido a las importantes objeciones que persisten sobre la calidad y a las diferencias identificadas
entre Alpheon y Roferon-A en lo que respecta a la comparabilidad en la parte clínica y en la parte
relativa a la calidad, no ha quedado adecuadamente demostrada la comparabilidad de Alpheon y
Roferon-A en cuanto a calidad, eficacia y seguridad, por lo que
el CHMP ha recomendado denegar la concesión de la autorización de comercialización de Alpheon.
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