1 RECEPTORES RECEPTOR: sitio de unión de una droga que es

RECEPTORES
RECEPTOR: sitio de unión de una droga que es responsable de la
acción o efecto farmacológico.
FARMACODINAMIA => Interacción de una droga con su
receptor.
FARMACOCINÉTICA => Proceso de absorción, distribución,
metabolización y excreción de una droga.
CARACTERÍSTICAS FUNDAMENTALES DE UN RECEPTOR:
 Capacidad de reconocer un ligando específico.
 Componente de amplificación que permite al complejo.
Ligando-Receptor, iniciar una respuesta biológica.
¿QUÉ SON LOS RECEPTORES?
Son proteínas integrales, macromoléculas polipeptídicas embebidas en
la bicapa lipídica de la membrana celular.
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INTERACCIONES DROGA-RECEPTOR
A) Consideraciones Generales:
1 mol = 6.023 x 1023 moléculas
El Peso Molecular de una droga promedio es de 200g/mol = 200x103
mg/mol.
Una dosis promedio es de: 1 mg.
1 mg contiene 6.023x1023x10-3: 3x 1018 moléculas de droga.
200
El organismo humano posee aproximadamente 3x1013 células.
Cada célula será atacada por 3x 1018 = 105 moléculas de droga
3x1013
Un eritrocito (célula modelo) contiene 1010 moléculas …. entonces, por
cada molécula de droga hay 1010 = 105 moléculas del cuerpo humano.
105
Le Châtelier tendría dificultades para explicar este fenómeno!
Principio de Le Châtelier: si un sistema en equilibrio es perturbado, el
sistema evoluciona para contrarrestar dicha perturbación, llegando a un
nuevo estado de equilibrio.
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La fuerza que dirige de la interacción Droga-Receptor de explica por
un estado de baja Energía del complejo Droga-Receptor [Ec. 3.1]
[Ec. 3.1]
kon
Complejo Droga-Receptor
Droga + Receptor
koff
kon: constante de velocidad de formación del complejo que depende
de [D] y [R].
koff: constante de velocidad de ruptura del complejo que depende de
la [D.R] y de otras fuerzas.
La actividad biológica de una droga está relacionada con la afinidad de
la misma por el receptor, que es medido por su KD.
KD = [D] [R]
[D.R]
KD es la constante de disociación en el equilibrio a > KD < afinidad D.R
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B) Fuerzas involucradas en la formación del complejo [D.R]:
Enlace covalente: es el mas fuerte, de -40 a -110 kcal/mol en
estabilidad.
Interacción electrostática (o iónica):
A pH fisiológico: 7.4, los receptores proteínicos tienen sus
grupos básicos (porción amino de AA como Lys, Arg y en menor
grado His) están protonados y los grupos ácidos (porción
carboxílica de Aspártico y Glutámico) están desprotonados.
O
-O
O
H3C
O
+
NMe3
Acetilcolina
Interacción iónica simple:
G0= -5 Kcal/mol
decrece con el cuadrado de la distancia
entre iones
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Interacción Ión-dipolo y Dipolo-Dipolo:
Dado que la carga de un dipolo es menor que la de un ión, la
interacción Dipolo-Dipolo es más débil que la Ión-Dipolo y tienen
un G0= -1 a -7 kcal/mol.
Acetilcolina
NH3
ión-dipolo
+
-

-
O
H3C + O
OH
-
HO
+
+
NMe3
ión-dipolo
+
dipolo-dipolo
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Enlace de Hidrógeno:
Es un tipo de interacción Dipolo-Dipolo entre el protón de un grupo
X-H (donde X es un átomo electronegativo), y otros átomos
electronegativos Y que contienen un par de electrones libres.

G0: -3 a -5 kcal/mol
Acido Salicílico
O H
O
O
intramolecular(+ fuerte)
H
O
H
intermolecular
H
O
O H
O
OCH3
Salicilato de Metilo
Antibacteriano débil
Buen Analgésico
H3CO
O
p-Hidroxi Salicilato de Metilo
Buen Antibacteriano debido
a su OH fenólico libre
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Ejemplos:
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Complejos de Transferencia de Carga:
Si un grupo o molécula que es buen dador de electrones, entra en
contacto con otro, que es buen aceptor de electrones, entonces el
dador transfiere algo de carga al aceptor y forma un “complejo de
transferencia de carga”. Esta es en definitiva, una interacción
Dipolo-Dipolo Molecular.
G0: -1 a -7 kcal/mol.
CN
Cl
Cl
Cl
Cl
CN
Chlorothalonil
(fungicida)
OH
Tyrosine
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Interacciones Hidrofóbicas:
O
H2N
O
Región no polar de un receptor que tiene moléculas de agua orientadas
alrededor. Tienen una interacción con la región no polar de una droga
que también tiene moléculas de agua alrededor. Al aproximarse ambas
hay un aumento de la Entropía y se forma una interacción hidrofóbica
entre el complejo Droga - Receptor. G0: -0.7 Kcal/mol.
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Fuerzas de Van der Waals o de Dispersión de London:
Los átomos en moléculas no polares forman Dipolos Temporarios
que favorecen la inducción de la formación de otros.
Debido a la formación de estos Dipolos Temporarios, se producen
atracciones intermoleculares que se denominan Fuerzas de Van der
Waals.
Son débiles y significativas al ser menos la distancia entre átomos.
Se adicionan entre si colaborando a la estabilidad del complejo [DR].
G0: -0.5kcal/mol
Resumen de todas las interacciones vistas:
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C) Ionización:
A pH fisiológico (7.4) los grupos acídicos estarán en su forma aniónica
y los básicos estarán protonados.
El estado de ionización de una droga es muy importante en la
interacción Droga-Receptor.
Ej:
Ph
Ph
HO
H3CH2C
N
HO
N
N Ph
N Ph
H2CH2C
PhOS
O
O
Sulfinilpirazone
pKa= 2.8
Phenylbutazone
pKa= 4.5
Ambos son uricosúricos
Como el pH de la orina = 4.8 o mayor, las formas activas de ambas
drogas son las aniónicas. Pero la Sulfinilpirazona es más activa
pKa: - log [A-] - log [H3O+]
[AH]
+ pH
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Para la Fenilbutazona en orina:
4.5 = - log [A-]
[AH]
+
4.8
0 = log [A-]
[AH]
[A-] = [AH]
Para la Sulfinilpirazona en orina:
2.8 = - log [A-]
[AH]
+
4.8
2 = log [A-]
[AH]
[A-] = 102 [AH]
Como puede observarse, la sulfinilpirazona es mucho mas activa.
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D) Determinación de las Interacciones Droga-Receptor
Hormonas y neurotransmisores son responsables de la regulación de
una gran variedad de funciones fisiológicas por lo que interactúan con
receptores específicos en un tejido y desencadenan respuestas
específicas.
Por ejemplo, la activación de un músculo mediada por el
neurotransmisor Acetilcolina (ACh).
Si se mide:
La parte de baja concentración de la curva, muestra que hay muy
pocas moléculas del neurotransmisor que puedan interactuar con el
receptor, por lo tanto no hay contracción muscular apreciable.
A medida que la concentración aumenta, llega un punto en el que se
observa una relación lineal entre el logaritmo de la concentración del
neurotransmisor y la respuesta biológica.
Finalmente, cuando la mayoría de los receptores están ocupados, la
curva se desvía de la linealidad.
En la ordenada se puede graficar cualquier otra medida: LD50, ED50, o
porcentajes de un efecto fisiológico.
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Si se agrega al mismo experimento un compuesto (W) en cantidades
crecientes y ese compuesto produce la misma respuesta máxima que el
neurotransmisor, entonces estamos en presencia de un AGONISTA.
Un AGONISTA aquella sustancia que es capaz de unirse a un receptor
y provocar una respuesta biológica deseada.
Curva Dosis-Respuesta para un Agonista:
KD: la concentración del compuesto testeado que produce un 50% de
la actividad máxima.
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Si un compuesto X se agrega ahora a la preparación de tejidos, y no se
produce
NINGUNA
respuesta,
estamos
en
presencia
de
un
ANTAGONISTA.
Curva Dosis-Respuesta para un antagonista(X)
ANTAGONISTAS
Hay dos tipos de Antagonistas:
 Antagonistas Competitivos (X): (son los más comunes) son
aquellos en los cuales el grado de antagonismo depende de la
concentración relativa del neurotransmisor y del antagonista.
Ambos se unen al mismo sitio del receptor o, al menos el
antagonista interfiere en la unión del neurotransmisor con el
receptor. La KD se logra aumentando la cantidad de
neurotransmisor
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Efecto de un antagonista competitivo (X) en la respuesta de un
neurotransmisor:
 Antagonistas no-Competitivos (X’): el grado de bloqueo del
receptor es independiente de la cantidad de neurotransmisor
presente, por lo cual la KD, no cambia con el aumento de
concentración del neurotransmisor.
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AGONISTAS PARCIALES
Veamos ahora qué sucede si se agrega un compuesto Y a la
preparación de tejidos musculares y se observa alguna respuesta
biológica, pero no una respuesta completa, a pesar de utilizar
una elevada concentración de Y, entonces Y es llamado
AGONISTA PARCIAL. Fig. A
Un agonista parcial tiene propiedades de ambos: agonistas y
antagonistas.
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Cuando
Y
es
agregado
a
bajas
concentraciones
del
neurotransmisor, pero en cantidad suficiente como para
producir una respuesta menor que la respuesta máxima del
agonista parcial, (por ejemplo, el 20%, como se muestra en la
figura B), se observa que aumenta la contracción muscular
mientras se incrementa la concentración de Y pero sólo se llega
al máximo de contracción muscular que se hubiera producido si
estuviera Y solo (45%) Este es el Efecto Agonista del Agonista
Parcial.
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AGONISTAS PARCIALES
Si ahora realizamos este mismo experimento pero Y es agregado
a un cultivo de células musculares a las que se les ha agregado
una alta concentración del neurotransmisor (como para
producir el 100% de contracción muscular) veremos que la
contracción muscular cede hasta 45%, es decir que en este caso
observamos el Efecto Antagonista del Agonista Parcial.
Fig. C donde la concentración del neurotransmisor (a,b,c) es
c>b>a
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Si se desea diseñar una droga para que produzca una cierta
respuesta sería necesario diseñar un AGONISTA.
Si se desea evitar una respuesta particular de una Hormona o
Neurotransmisor, es necesario diseñar un ANTAGONISTA.
Agonistas
Neurotransmisor
NH 2
NH 2
HN
HN
N
Antagonistas
H 3CO
N
N
CH 3
Histamine
N(CH 3) 2
N
NH 2
Pyrilamine
N
N CH 3
N
Cl
Chlorcyclizine
O
OH
N
NHCH3
OH
N
HO
HO
N
H 3CO
NHCH3
HO
Epinephrine
N
H 3CO
O
NH 2
OH
HO
Prazosin
NHCH(CH 3) 2
HO
N S
O
N
N
O
NHC(CH 3) 3
OH
Timolol
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En general, hay grandes similitudes estructurales entre series de
Agonistas y escasa entre Antagonistas.
Puede deberse a que los últimos, pueden bloquear a un receptor
simplemente uniéndose al mismo en un sitio cercano al de unión del
neurotransmisor, impidiendo su acoplamiento.
¿Cómo es posible que un Antagonista se una al mismo sitio que un
Agonista y no ejerza una respuesta Biológica?
Veamos las imágenes:
La figura A muestra un Agonista interactuando con 3 sitios del
receptor
La figura B muestra un compuesto que interactúa con 2 sitios del
receptor, pero que tiene un tercer sitio con el que no hay interacción.
La figura C muestra el caso de un compuesto que puede ser el isómero
óptico del de la figura B en el que también hay interacción con 2 de los
3 sitios del receptor.
Los compuestos de las figuras B y C podrían ser Antagonistas.
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Hay dos tipos de compuestos que interactúan con receptores:
AUTOCOIDES: circulan libremente por el cuerpo humano:
Hormonas, Neurotransmisores y otros agentes que modifican la
actividad celular. Generalmente actúan como AGONISTAS.
XENOBIÓTICOS: compuestos externos al cuerpo humano: la
mayoría actúa como ANTAGONISTA.
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E) TEORÍAS DROGA-RECEPTOR
1- Teoría De la Ocupación:
La intensidad del efecto farmacológico es directamente proporcional al
número de receptores ocupados por la droga.
Se hace una modificación que incluye a los agonistas parciales: las
interacciones D-R tienen dos estadíos:
1) Complejación con el receptor: AFINIDAD ( KD)
2) Iniciación del efecto Biológico: ACTIVIDAD INTRÍNSECA o
EFICACIA ()
Cuando las drogas tienen el mismo pKD: tienen la misma afinidad.
Cuando tienen el mismo : tienen la misma Actividad intrínseca
Si  = 1 es un agonista completo
Si  es menor que 1 es un agonista parcial
En general:
- Los Antagonistas se unen más fuerte al receptor (tienen gran
afinidad) pero escasa o nula actividad (eficacia)
- Los Agonistas potentes pueden tener menos afinidad que los
Agonistas parciales y Antagonistas por los receptores.
Entonces la Afinidad y la Eficacia están desacopladas.
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2- Teoría de la Velocidad:
La activación de los receptores es proporcional al número de choques
de la droga con los mismos por unidad de tiempo. Entonces la
actividad farmacológica es una función de la velocidad de Asociación y
Disociación del complejo D-R.
o AGONISTAS: asociación y disociación rápida.
o ANTAGONISTAS: asociación rápida y disociación lenta.
o AGONISTAS PARCIALES: velocidad de disociación intermedia
3- Teoría del Ensamblaje Inducido:
Se aplicó al complejo Enzima-Sustrato, pero puede extenderse al
complejo D-R.
El receptor no necesariamente está en la conformación adecuada
requerida para unirse a la droga.
A medida que la droga (ligando) se acerca al receptor (proteína) se
induce un “cambio” que “oriente” los sitios de unión.
AGONISTA: induce el cambio conformacional y produce una
respuesta.
ANTAGONISTA: se une sin efectuar cambio conformacional.
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4- Teoría de la Perturbación Macromolecular:
En la interacción de una droga con su receptor existen dos tipos
generales de perturbaciónes macromoleculares.
a- Perturbaciones conformacionales específicas: hacen posible la unión
de moléculas que producen una respuesta biológica: AGONISTAS.
b- Perturbaciones conformacionales no-especificas: acomodan otro
tipo de moléculas que no producen respuesta: ANTAGONISTAS.
5- Teoría de Activación- Agregación:
Aún en ausencia de droga el receptor está en equilibrio entre:
Antagonistas
Tº
Rº
Agonistas
Donde Rº: forma activada del receptor que produce respuesta
biológica.
Donde Tº: es la forma inactiva del receptor.
Hemos visto hasta ahora:
- Qué estabiliza un complejo Droga- Receptor.
- Cómo se pueden medir las interacciones Droga- Receptor.
- Posibles maneras en que el complejo Droga-Receptor puede
formarse.
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F) CONSIDERACIONES ESTEREOQUÍMICAS:
FARMACÓFORO: porción de la molécula de una droga que
interactúa con el receptor y es responsable de su actividad.
NH 2
HN
Antagonistas
de los receptores H1 también
son la mayoría aquirales.
N
Histamina
(aquiral)
Los receptores (Proteínas y Poliaminoácidos) son quirales, los AA son
L-AA.
Para drogas quirales:
De1.R y De2.R
Son diasterómeros, por lo tanto tienen diferentes propiedades.
Cl
N(CH3 )2
H
N
(S)-(+)-Dexchlorpeniramina
Antihistamínico quiral, el (S)-(+) isómero tiene mayor potencia que el
(S)-(-) isómero a lo que se le llama estereoselectividad ISOMÉRICA.
EUTÓMERO: isómero + activo
DISTÓMERO; isómero – activo
RELACIÓN EUDÍSMICA = Eutómero
Distómero
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Si un Antagonista tiene un centro asimétrico en el farmacóforo, se
observará una elevada Relación Eudísmica entre los estereoisómeros
dado que la complementación con el receptor no será observada con el
Distómero pero sí con el Eutómero.
REGLA DE PFEIFFER:
- E
D
E (Eutómero) tiene poca afinidad
(complementariedad) con R
- E
D
E (Eutómero) tiene buena afinidad
con R
Distómero:
 Puede ser considerado como una impureza (Lastre Isomérico)
 Puede contribuír o ser responsable de efectos colaterales o
tóxicos.
Ejemplo:
O
NHCH 3
KETAMINA
Cl
d-Ketamina: es hipnótico y analgésico
l-Ketamina: es responsable de ef ectos indeseables
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O
CH 3
*
HN
CH 3
N
H
CH3
PRILOCARPINA
(d) Y (l) son biológicamente activos
Pero el (l) es también tóxico
En algunos casos es necesario que ambos isómeros estén presentes.
Ejemplo:
O
N
*
N
H
BUPIVACAINA
ambos son anestésicos locales
Pero solo el (l) isómero es
vasoconstrictor
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Cl
Cl
O
H 3C
O
*
CO2 H
Diurético Experimental
ef ecto colateral: retención de Ácido Úrico
INDACRINONA
d-isómero: es el Eutómero para el ef ecto diurético y
la retención de ácido úrico (efecto secundario)
l-isómero: reduce la concentron de ácido úrico
La relación terapéutica óptima es= 1d.8l
y no 1d:1l como sería el
racémico.
Los
enantiómeros
también
pueden
tener
diferente
actividad
terapéutica:
CH 3
H 3C
N CH 3
* *
H 3C
H 3C N
O
DARVON
analgésico
O
O
O
* *
CH 3
NOVRAD
antitusivo
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Los enantiómeros pueden tener efectos opuestos:
H3 C
H 3C
*
*
N CH3
OH
PICENADOL
d-Picenadol:anticonvulsivante
l-Picenadol: antagoniza al d-isómero
racemato: agonista parcial
Los compuestos quirales muestran estereoselectividad con el receptor.
Esta puede variar con los diferentes receptores.
Ejemplos:
+ Butaclamol: antipirético
R eudísmico= 1250 +
- Butaclamol: inactivo
-
- Baclofen: relajante muscular
+ Baclofen: inactivo
R eudísmico= 800 +
30
Tipos de Receptores
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