Nanopartículas de níquel: formación de enlaces carbono

Nanopartículas
de
níquel: formación
de
enlaces carbono-carbono y transferencia de
hidrógeno
Paola Riente Paiva
Departament de Química Orgànica
Departamento de Química Orgánica
Nanopartículas de níquel: formación de enlaces
carbono-carbono y transferencia de hidrógeno
Memoria para optar al grado de Doctora en Ciencias Químicas
presentada por la licenciada:
PAOLA RIENTE PAIVA
Alicante, julio de 2009
Los Directores
Francisco Alonso Valdés
Miguel Yus Astiz
CARMEN NÁJERA DOMINGO, Directora del Departamento de
Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de
Alicante,
CERTIFICA:
Que la presente memoria titulada “Nanopartículas de níquel:
formación de enlaces carbono-carbono y transferencia de hidrógeno”,
presentada por Dña. Paola Riente Paiva para aspirar al grado de
Doctora en Ciencias Químicas, ha sido realizada en este Departamento
bajo la dirección conjunta de los doctores Francisco Alonso Valdés y
Miguel Yus Astiz.
Alicante, julio de 2009
Carmen Nájera Domingo
Agradecimientos
A minha família e aos meus avós, a meu Tio Mario (que
saudades), ao meu David e a sua familia, a Óscar Maciá e a todos
esses que me ajudaram tanto em realizar um sonho. Entre esses não
posso deixar de agradecer a Miguel Yus, pela oportunidade, Francisco
Alonso pela sua paciéncia e infinita ajuda, a Maria Ángeles pela
amizade e a todos os companheiros do laboratorio. Não poderia deixar
de agradecer a Cristina Almansa do TEM a quem admiro pela sua
dedicação e competéncia. A Iñaki Osante, Diego Alonso e Isidro
Pastor, a María del Carmen Pacheco, a Rosa Ortiz, a José Carlos,
Diana Almasi e aos secretários Ramón Madrid, Sergio Sepulveda e
María Eugenia e, em geral, a todos os membros do Departamento de
Química Orgânica da Universidade de Alicante (Muito Obrigada por
tudo).
Índice
Resumen ............................................................................................. 11
Resum ................................................................................................. 12
Summary ............................................................................................ 13
Prólogo................................................................................................ 15
Antecedentes bibliográficos .............................................................. 19
1. Introducción a la nanociencia y a las nanopartículas................. 19
2. Preparación de nanopartículas metálicas ................................... 25
3. Aplicaciones de nanopartículas metálicas ................................. 36
4. Nanopartículas de níquel ........................................................... 39
Objetivos generales............................................................................ 49
Capítulo 1. Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo.... 51
1. Introducción............................................................................... 51
2. Objetivos.................................................................................... 61
3. Discusión de resultados ............................................................. 62
Capítulo 2. Reducciones por transferencia de hidrógeno.................. 71
1. Introducción a la transferencia de hidrógeno................................. 71
2. Objetivos.......................................................................................... 77
Parte 1. Olefinas.................................................................................. 78
1. Introducción............................................................................... 78
2. Discusión de resultados ............................................................. 83
Parte 2. Compuestos carbonílicos....................................................... 92
1. Introducción............................................................................... 92
2. Discusión de resultados ............................................................. 99
Parte 3. Aminación reductora de aldehídos...................................... 112
1. Introducción............................................................................. 112
2. Discusión de resultados ........................................................... 116
Parte 4. Caracterización de las nanopartículas de níquel................ 122
1. Introducción............................................................................. 122
2. Discusión de resultados ........................................................... 122
Índice
Capítulo 3. α-Alquilación de cetonas con alcoholes primarios........ 137
1. Introducción............................................................................. 137
2. Objetivos.................................................................................. 143
3. Discusión de resultados ........................................................... 144
Capítulo 4. Reacciones de tipo Wittig.............................................. 153
1. Introducción............................................................................. 153
2. Objetivos.................................................................................. 156
Parte 1. Reacción de tipo aza-Wittig................................................. 157
1. Introducción............................................................................. 157
2. Discusión de resultados ........................................................... 159
Parte 2. Reacción de tipo Wittig ....................................................... 162
1. Introducción............................................................................. 162
2. Discusión de resultados ........................................................... 165
Parte experimental .......................................................................... 183
General......................................................................................... 183
Procedimiento general para la preparación de las NPsNi............ 186
Parte experimental del capítulo 1 ..................................................... 187
Procedimiento general para el homoacoplamiento
de haluros de arilo ............................................................................. 187
Parte experimental del capítulo 2 ..................................................... 190
Procedimiento general para la reducción de olefinas .................. 190
Procedimiento general para la reducción de
compuestos carbonílicos.................................................................... 193
Procedimiento general para la aminación reductora de
aldehídos............................................................................................ 198
Instrumentación para la caracterización de NPsNi ...................... 203
Parte experimental del capítulo 3 ..................................................... 207
Preparación de reactivos deuterados............................................ 207
Procedimiento general para la α-alquilación de
cetonas con alcoholes primarios........................................................ 207
Parte experimental del capítulo 4 ..................................................... 212
Procedimiento general para la reacción de tipo aza-Wittig ......... 212
Preparación de los reactivos de partida para reacciones
de tipo Wittig..................................................................................... 214
8
Índice
Procedimiento general para la reacción de tipo Wittig................ 216
Procedimientos para la síntesis de resveratrol y análogos........... 226
Conclusiones..................................................................................... 231
Lista de abreviaciones ..................................................................... 235
9
Resumen
Resumen
En la presente memoria se describe la aplicación de
nanopartículas de níquel a reacciones de formación de enlaces
carbono-carbono y de reducción por transferencia de hidrógeno. Las
nanopartículas de níquel han sido preparadas por reducción de cloruro
de níquel(II) con litio en polvo y una cantidad catalítica del areno
4,4’-di-terc-butilbifenilo en THF a temperatura ambiente.
En el Capítulo 1 se estudia el comportamiento de estas
nanopartículas de níquel en la reacción de homoacoplamiento de
haluros de arilo.
El Capítulo 2 trata sobre la actividad de las nanopartículas de
níquel en reacciones de transferencia de hidrógeno, utilizando
isopropanol como donador de hidrógeno. Se estudia la reducción de
olefinas, compuestos carbonílicos y aminación reductora, junto con
una caracterización completa de las nanopartículas aplicando distintas
técnicas instrumentales.
En el Capítulo 3 se aplican las nanopartículas de níquel a la αalquilación de cetonas con alcoholes primarios.
Por último, en el Capítulo 4, se estudia la aplicación de las
nanopartículas de níquel a reacciones de tipo Wittig, incluyendo la
síntesis de estilbenos polimetoxilados, algunos de ellos, como el
DMU-212, presentan destacada actividad biológica o son precursores
de productos naturales como el resveratrol.
11
Resum
Resum
En la present memòria es descriu l’aplicació de nanopartícules
de níquel en reaccions de formació d’enllaços carboni-carboni i de
reducció per transferència d’hidrogen. Les nanopartícules de níquel
han sigut preparades per reducció de clorur de níquel(II) amb liti en
pols i una quantitat catalítica de l’aré 4,4’-di-terc-butilbifenil en THF
a temperatura ambient.
En el Capítol 1 s’estudia el comportament d’aquestes nanopartícules de níquel en la reacció d’homoacoblament d’halurs d’aril.
El Capítol 2 tracta sobre l’activitat de les nanopartícules de
níquel en reaccions de transferència d’hidrogen, utilizant isopropanol
com a donador d’hidrogen. S’estudia la reducció d’olefines,
compostos carbonílics i aminació reductora, juntament amb una
caracterització completa de les nanopartícules aplicant diferents
tècniques instru-mentals.
En el Capítol 3 s’apliquen les nanopartícules de níquel a la αalquilació de cetones amb alcohols primaris.
Finalment, en el Capítol 4, s’estudia l’aplicació de les
nanopartícules de níquel a reaccions de tipus Wittig, així com a la
síntesi d’estilbens polimetoxilats, alguns d’ells, com el DMU-212,
presenten destacada activitat biològica o són precursors de productes
naturals com el resveratrol.
12
Summary
Summary
The present report describes the application of nickel
nanoparticles to carbon-carbon bond formation reactions and
hydrogen-transfer reductions. The nanoparticles were prepared by
reduction of nickel(II) chloride with lithium powder and a catalytic
amount of the arene 4,4’-di-tert-butylbiphenyl in THF at room
temperature.
The behaviour of these nanoparticles in the homocoupling of
aryl halides is studied in the first chapter.
The second chapter deals with the activity of the nickel
nanoparticles in hydrogen-transfer reactions using isopopanol as the
hydrogen donor. The reduction of alkenes, carbonyl compounds and
reductive amination, along with a full caracterization of the
nanoparticles by means of different instrumental techniques, are
studied.
In the third chapter, the nickel nanoparticles are applied to the αalkylation of ketones with primary alcohols.
Finally, the last chapter covers the application of nickel
nanoparticles to Wittig-type reactions as well as to the synthesis of
polymethoxylated stilbenes, with some of them, such as DMU-212,
possessing remarkable biological activity or being precursors of
natural products like resveratrol.
13
Prólogo
Prólogo
En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de
Alicante se viene investigando la síntesis y reactividad de nanopartículas de níquel(0). El objetivo final del estudio es la aplicación de
estas nanopartículas como promotores y/o catalizadores en distintas
reacciones orgánicas.
En esta memoria se somete a estudio la reactividad de
nanopartículas de níquel(0) en distintas reacciones de formación de
enlaces carbono-carbono y de transferencia de hidrógeno.
El orden expositivo que se sigue se ajusta a los apartados que se
señalan a continuación:
Antecedentes bibliográficos
Objetivos generales
Capítulo 1. Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo
Capítulo 2. Reducciones por transferencia de hidrógeno
Capítulo 3. α-Alquilación de cetonas con alcoholes primarios
Capítulo 4. Reacciones de tipo Wittig
Parte experimental
Conclusiones
Lista de abreviaciones
La mayor parte de los resultados descritos en esta memoria han
sido objeto de las publicaciones que se detallan a continuación:
15
Prólogo
“The α-alkylation of methyl ketones with primary alcohols promoted
by nickel nanoparticles under mild and ligandless conditions” Alonso
F.; Riente, P.; Yus, M. Synlett 2007, 1877.
“Homocoupling of aryl iodides promoted by nickel(0) nanoparticles”
Alonso F.; Riente, P.; Yus, M. ARKIVOC 2008, iv, 8.
“Hydrogen-transfer reduction of carbonyl compounds promoted by
nickel nanoparticles” Alonso, F.; Riente, P.; Yus, M. Tetrahedron
2008, 64, 1847.
“Hydrogen-transfer reduction of carbonyl compounds catalysed by
nickel nanoparticles” Alonso, F.; Riente, P.; Yus, M. Tetrahedron
Lett. 2008, 49, 1939.
“Hydrogen-transfer reductive amination of aldehydes catalysed by
nickel nanoparticles” Alonso, F.; Riente, P.; Yus, M. Synlett 2008,
1289.
“Alcohols for the α-alkylation of methyl ketones and indirect azaWittig reaction promoted by nickel nanoparticles” Alonso, F.; Riente,
P.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2008, 4098.
“One-pot synthesis of stilbenes from alcohols through a Wittig-type
olefination reaction promoted by nickel nanoparticles” Alonso, F.;
Riente, P.; Yus, M. Synlett, 2009, 1579.
16
Prólogo
“Synthesis of resveratrol, DMU-212, and analogues through a novel
Wittig-type olefination promoted by nickel nanoparticles” Alonso, F.;
Riente, P.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3070.
“Hydrogen-transfer reduction of olefins catalysed by nickel
nanoparticles” Alonso, F.; Riente, P.; Yus, M., enviado.
La realización de este trabajo ha sido posible gracias a la
financiación del Ministerio de Educación y Ciencia de España (MEC;
nº CTQ2004-01261, CTQ2007-65218 y Consolider Ingenio 2010CSD2007-00006) y de la Generalitat Valenciana (GV; nº
GRUPOS03/135 y GVO5/005).
17
Antecedentes Bibliográficos
“There’s Plenty of Room at the Bottom”
Richard P. Feynman, 1959
1. Introducción a la nanociencia y a las nanopartículas1
Existen numerosas definiciones de nanociencia y de nanotecnología en la bibliografía. Muchas de ellas definen la nanotecnología como la construcción de materiales a escala nanométrica, es
decir, entre 1 y 100 nm.2 Entre estas definiciones, la más completa es
la dada por The Royal Society & The Royal Academy of Engineering:3
1
Monografías: (a) Poole, C. P.; Owens, F. J. Introduction to Nanotechnology;
Wiley-VCH: Weinheim, 2003. (b) New Trends in Nanoscience, the Chemistry of
Nanomaterials; Rao, C. N. R.; Müller, A.; Cheetham, A. K., Eds.; Wiley-VCH:
Weinheim, 2004. (c) Ver el numero especial: “Functional Nanostructures”, Stupp, S.
I., Ed.; Chem. Rev. 2005, 105, nº 4. (d) Ver el número especial sobre nanociencia:
Acc. Chem. Res. 2008, 41, nº 12.
2
Monografía: Nanotechnology. Principles and Fundamentals; Schmid, G., Ed.;
Wiley-VCH: Weinheim, 2008, Vol. 1.
3
Informe: “Nanoscience and nanotechnologies: opportunities and uncertainties”;
The Royal Society and The Royal Academy of Engineering, Science Policy Section,
The Royal Society, London, July 2004, p. 5.
19
Antecedentes Bibliográficos
“Nanociencia es el estudio de los fenómenos y manipulación de
materiales a escala atómica, molecular y macromolecular, donde sus
propiedades difieren, de forma significativa, de las mismas a gran
escala. La nanotecnología es el diseño, caracterización, producción y
aplicación de estructuras, dispositivos y sistemas mediante el control
de la forma y del tamaño a escala nanométrica”
Históricamente, los principios de la nanotecnología fueron
introducidos después de la famosa conferencia impartida por R. P.
Feynman en 1959, tras la cual, se propuso nombrar la escala
nanométrica en unidades Feynman (φnman) (1 Feynman [φ] ≡ 10-9 m
= 10-3 µm [µ] = 10 Å).4
La palabra griega “nano”, que significa enano, se refiere a la
variación de una propiedad en un orden de magnitud de 10-9. Un
nanómetro (nm) es la milmillonésima parte de un metro, equivalente a
la milésima parte de una micra y a 10 ångströms. El diámetro de un
cabello es de unas 50 micras, así que, un material nanométrico es
aproximadamente unas 1000 veces más pequeño.
Oficialmente, la Fundación Nacional de Ciencias de los Estados
Unidos5 define la nanociencia/nanotecnología como el estudio de los
materiales y sistemas que presentan las siguientes propiedades:
(1) Dimensión: entre 1 y 100 nm.
(2) Proceso: diseñados con metodologías que presentan un
control total sobre las propiedades físicas y químicas de las
estructuras a escala molecular.
4
Monografía: Principles of Nanotechnology: Molecular-Based Study of Condensed
Matter in Small Systems; Mansoori, G. A., Ed.; World Scientific Publishing:
Singapore, 2005, pp. 1-5.
5
Informe: “Nanotechnology Research Directions: IWGN Workshop Report –
Vision for Nanotechnology R&D in the Next Decade” WTEC; Roco, M. C.;
Williams, S.; Alivisatos, P., Eds.; Loyola College, MD (USA), September 1999.
20
Antecedentes Bibliográficos
(3) Propiedades estructurales: pueden ser combinados para
formar estructuras más grandes. En general, la nanociencia aparece de
forma natural en la microbiología, debido a que la mayoría de las
biopartículas (como enzimas, virus, etc.) se encuentran a escala
nanométrica.
En los últimos años la nanociencia y la nanotecnología se
encuentran entre los campos más estudiados y excitantes, donde
confluyen la Física, Química, Biología e Ingeniería. Mientras que la
palabra nanotecnología es relativamente nueva, la existencia de
sistemas nanoestructurados no lo es. Los colores rojo y púrpura
asociados a nanopartículas de Au (NPsAu) fueron utilizados ya en el
siglo IV a. C. por vidrieros romanos. La copa de Licurgo es un bello
objeto de vidrio que se encuentra en el Museo Británico de Londres y
contiene NPs de Au y Ag de unos 50-70 nm distribuidas en su
interior.6 Estas NPs le confieren a la copa una coloración verde cuando se ilumina con luz reflejada y roja con luz transmitida. En el siglo
IX, las nanopartículas fueron utilizadas por artesanos de Mesopotamia
para dar brillo a la superficie de jarros. Un uso similar de NPs para
modificar el color del vidrio fue ampliamente empleado posteriormente para las vidrieras de las catedrales. Incluso hoy en día se
siguen aplicando a menudo las técnicas de lustre basadas en NPs,
utilizadas desde la edad media y renacentista para dar brillo metálico a
la cerámica.
6
Liz-Marzan, L. M. Mater. Today 2004, 7, 26.
21
Antecedentes Bibliográficos
(8 x)
Núcleo de la
célula de un
mamífero
100 nm
Dimensión Nanoscópica
1.0 nm
(10 x)
Bacteria
(100 x)
Eritrocito
Átomo
Virus de la Polio
Inmunoglobulina
C60
Nanopartículas
Figura 1. Comparación de los tamaños de átomos, NPs y algunas entidades
biológicas.7
Hay organismos vivos que llevan millones de años fabricando
NPs. La bacteria magnetostática tiene capacidad para producir NPs
de óxido de hierro denominadas magnetosomas. Estas estructuras se
forman dentro de las células de la bacteria y le sirven como sistema de
navegación y orientación espacial, debido a la interacción que tienen
con el campo magnético terrestre. Los magnetosomas son partículas
de Fe3O4 de unos 35-120 nm recubiertas de una membrana, la cual
evita la aglomeración de las NPs y las hace biocompatibles. Por lo
general, se colocan linealmente a lo largo del citoesqueleto de la
bacteria.8 Otro ejemplo de la existencia de materiales nanoestructurados en la naturaleza se encuentra en la concha del molusco Avalón,
muy común en el Caribe, que presenta una dureza excepcional por
7
Revisión: Gu, H.; Xu, K.; Xu, C.; Xu, B. Chem. Commun. 2006, 941.
8
http://www.nanotecnologica.com/fabricas-naturales-de-nanoparticulas/
22
Antecedentes Bibliográficos
estar compuesta de nanoestructuras de carbonato de calcio unidas por
una mezcla de carbohidratos y proteínas.9
En general, las nanopartículas se consideran partículas
microscópicas de hasta 100 nm, que constituyen una especie de puente
entre los átomos y moléculas, y la forma macroscópica (bulk) de los
materiales.10 El desarrollo de técnicas instrumentales, que permiten la
investigación de las propiedades de los materiales a nivel atómico, ha
permitido revelar nuevas propiedades físicas a nivel microscópico,
situado entre el atómico-molecular y el macroscópico, mostrando por
ello características intermedias entre estos. En el caso de las
nanopartículas metálicas, el número de átomos en su superficie supone
una fracción significante del número total de átomos, es decir,
presentan una elevada relación superficie/volumen, lo que tiene una
gran influencia en sus propiedades. Entre otras características, este
tipo de partículas de escala nanométrica (o nanopartículas) presentan
una reactividad química mucho mayor que la correspondiente al
sólido macroscópico. Un ejemplo interesante es la reactividad de las
nanopartículas de oro.11 El oro en estado de oxidación cero12 es uno de
9
Miranda, R. en Revista de Investigación en Gestión de la Innovación y Tecnología;
Marzo-Abril 2006, Tribuna de Debate.
10
Revisiones y monografias: (a) Single Organic Nanoparticles; Masuhara, H.;
Nakanishi, H.; Sasaki, K., Eds.; Springer: New York, 2002. (b) Nanoparticles. From
Theory to Application; Schmid, G., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004, Capítulo
3.2.1. (c) Syschev, A. E.; Merzhanov, A. G. Russ. Chem. Rev. 2004, 73, 147. (d)
Drechsler, U.; Erdogan, B.; Rotello, V. M. Chem. Eur. J. 2004, 10, 5570. (e)
Raimondi, F.; Scherer, G. G.; Kotz, R.; Wokaun, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44,
2190.
11
Revisiones: (a) Daniel, M. C.; Astruc, D. Chem. Rev. 2004, 104, 293. (b)
Edwards, P. P.; Thomas, J. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5480. (c) Reddy, V.
R. Synlett 2006, 1791. (d) Ver el número especial: Chem. Soc. Rev. 2008, 37, nº 9. (e)
Corma, A.; García, H. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 2096.
12
(a) Hashmi, A. S. K.; Hutchings, G. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7896. (b)
Hashmi, A. S. K. Chem. Rev. 2007, 107, 3180. (c) Li, Z.; Brouwer, C.; He, C. Chem.
Rev. 2008, 108, 3239. (d) Arcadi, A. Chem. Rev. 2008, 108, 3266. (e) JiménezNúñez, E.; Echavarren, A. M. Chem. Rev. 2008, 108, 3326. (f) Gorin, D. J.; Sherry,
B. D.; Toste, F. D. Chem. Rev. 2008, 108, 3351.
23
Antecedentes Bibliográficos
los metales menos reactivos y sus partículas son relativamente
grandes. Sin embargo, cuando los cristalitos de oro adquieren un
tamaño del orden de 3-5 nm, son extraordinariamente reactivos y,
soportados sobre un óxido, son capaces de oxidar CO incluso a una
temperatura de 200 K.13 Los estudios pioneros sobre las aplicaciones
catalíticas de las NPs metálicas fueron llevados a cabo por Nord,14
concretamente sobre la reducción de nitrobenceno y, en 1970, por
Parravano15 sobre la transferencia de hidrógeno entre ciclohexeno y
benceno, y la transferencia de oxígeno entre CO2 y CO.
13
Ver el número especial: Appl. Catal. A: Gen. 2005, 291, nº 1-2.
14
(a) Rampino, L. D.; Nord, F. F. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2745. (b) Rampino, L.
D.; Nord, F. F. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 3268. (c) Kavanagh, K. E.; Nord, F. F. J.
Am. Chem. Soc. 1943, 65, 2121.
15
Cha, D. Y.; Parravano, G. J. Catal. 1970, 18, 320.
24
Antecedentes Bibliográficos
2. Preparación de nanopartículas metálicas10b,16,17
2.1. Estabilización de nanopartículas metálicas en disolución18
Las NPs presentan una gran área superficial en comparación con
su masa, lo que genera un exceso de energía libre en su superficie
haciéndolas termodinámicamente inestables. Por tanto, un aspecto
crucial en la formación de NPs es su estabilización. Dos NPs pueden
atraerse mutuamente por fuerzas de van der Waals y, en ausencia de
fuerzas de repulsión que contrarresten esta atracción, puede ocurrir la
aglomeración de las mismas. Existen distintos métodos para
contrarrestar esta atracción. Dependiendo del tipo de protección
utilizada, la estabilización puede ser clasificada en: electrostática, 19
estérica,20 electroestérica o por disolventes.
10b
(a) Bradley, J. S.; Schmid, G. en Nanoparticles. From Theory to Application;
Schmid, G., Ed.; Wiley-VCH, Weinheim, 2004, Capítulo 3.2.1.
16
Cita 10b, Capítulo 3.2.2.
17
Revisiones y monografías: (a) Rao, C. N. R.; Kulkarni, G. U.; Thomas, P. J.;
Edwards, P. P. Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 27. (b) Cushing, B. L.; Kolesnichenko, V.
L.; O’Connor, C. J. Chem. Rev. 2004, 104, 3893. (c) Jun, Y.; Choi, J.; Cheon, J.
Chem. Commun. 2007, 1203. (d) Lu, A.-H.; Salabas, E. L.; Schüth, F. Angew. Chem.
Int. Ed. 2007, 46, 1222. (e) Park, J.; Joo, J.; Kwon, S. G.; Jang, Y.; Hyeon, T. Angew.
Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4630. (f) Dahl, J. A.; Maddux, B. L. S.; Hutchison, J. E.
Chem. Rev. 2007, 107, 2228. (g) Ferrando, R.; Jellinek, J.; Johnston, R. L. Chem.
Rev. 2008, 108, 845. (h) Vollath, D. Nanomaterials. An Introduction to Synthesis,
Properties and Application; Wiley-VCH: Weinheim, 2008. (i) Metal Nanoclusters
in Catalysis and Materials Science. The Issue of Size Control; Corain, B.; Schmid,
G.; Toshima, N., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 2008.
18
Cita 17i, Capítulo 2.
19
Turkevich, J.; Stevenson, P. C.; Hillier, J. Discuss. Faraday Soc. 1951, 11, 55.
20
Hirai, H.; Nakao, Y.; Toshima, K.; Adachi, K. Chem. Lett. 1976, 905.
25
Antecedentes Bibliográficos
La estabilización electrostática consiste en la formación de una
doble capa de aniones y cationes que interaccionan con la superficie
de las NPs metálicas. Como resultado de la repulsión culómbica entre
dichas capas y si el potencial eléctrico asociado a la doble capa es
suficientemente alto, se evita la aglomeración. Un ejemplo clásico de
estabilización electrostática lo podemos encontrar en la formación de
NPsAu, preparadas por reducción en medio acuoso de [AuCl4]¯ con
citrato de sodio. La adsorción de citrato, iones cloruro y cationes en su
superficie forman una doble capa eléctrica que genera una repulsión
electrostática.
La estabilización estérica consiste en la estabilización de las NPs
por adsorción de moléculas sobre su superficie, tales como polímeros,
surfactantes, dendrímeros o ligandos, que forman una capa de
protección. Los estabilizantes más utilizados son los polímeros, y
entre ellos, la poli(1-vinilpirrolidin-2-ona) (PVP), ya que cumple los
requisitos tanto estéricos como de ligando. Actualmente, se utilizan
muchos otros polímeros tales como poliurea, 21 polietilenglicol, 22
oligosacáridos,23 polisiloxanos,24 etc.
Uno de los métodos más eficaces en la protección de las NPs es
la estabilización electroestérica, combinación de efectos electrostáticos y estéricos en presencia de agentes surfactantes. Un ejemplo es la
estabilización de NPsPd utilizando cloruro de tetra-n-octilamonio. 25
Los iones cloruro interaccionan electroestéricamente con la superficie
21
Ley, S. V.; Mitchell, C.; Pears, D.; Ramarao, C.; Yu, J.-Q.; Zhou, W.-Z. Org. Lett.
2003, 5, 4665.
22
Pillai, U. R.; Sahle-Demessie, E. J. Mol. Catal A: Chem. 2004, 222, 153.
23
Sanji, T.; Ogawa, Y.; Nakatsuka, Y.; Tanaka, M.; Sakurai, H. Chem. Lett. 2003,
32, 980.
24
Chauhan, B. P. S.; Rathore, J. S.; Bandoo, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8493.
25
(a) Bönnemann, H.; Brijoux, W.; Brinkmann, R.; Dinjus, E.; Joussen, T.; Korall,
B. Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 1312. (b) Bucher, S.; Hormes, J.; Modrow, H.;
Brinkmann, R.; Waldöfner, N.; Bönnemann, H.; Beuermann, L.; Krischok, S.;
Maus-Friedrichs, W.; Kempter, V. Surf. Sci. 2002, 497, 321.
26
Antecedentes Bibliográficos
metálica a la vez que las cadenas alquílicas se disponen alrededor de
la partícula formando un escudo protector (Figura 2).
Disolventes como THF,26 THF/MeOH,27 o alcoholes de cadena
larga, también pueden actuar como agentes estabilizantes de NPs
metálicas.
28
R4N+
R4N+
Cl-
R4N+
Cl-
R4N+
Cl-
Cl-
R4N+
Cl-
Pd
ClR4N+
R4N+
Cl-
Cl-
R4N+
ClCl-
Cl-
R4N+
R4N+
ClR4N+
R4N+
Figura 2. R = n-octil.
Para la obtención de nanopartículas metálicas se pueden utilizar
métodos físicos (top down) o químicos (botton up), si bien estos
últimos son preferibles por ser más sencillos y permitir un mayor
26
Franke, R.; Rothe, J.; Pollmann, J.; Hormes, J.; Bönnemann, H.; Brijoux, W.;
Hindenburg, T. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12090.
27
Vidoni, O.; Philippot, K.; Amiens, C.; Chaudret, B.; Balmes, O.; Malm, J.-O.;
Bovin, J.-O.; Senocq, F.; Casanove, M.-J. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3736.
28
Husein, M. M.; Rodel, E.; Vera, J. H. J. Colloid Interface Sci. 2005, 288, 457.
27
Antecedentes Bibliográficos
control del proceso. A continuación, se describen los métodos más
utilizados.
2.2. Termólisis10c,29,30
La capacidad que muchos compuestos organometálicos poseen
de descomponerse térmicamente bajo condiciones suaves, en sus
respectivos metales, es un proceso ampliamente utilizado para la
formación de NPs metálicas. La termólisis de complejos carbonílicos
de Rh, Ir, Ru, Pd y Pt en disoluciones poliméricas genera NPs con
tamaños de aproximadamente 1-10 nm.31 Se han sintetizado NPs de
Pd y Pt a partir de acetato de paladio, acetilacetonato de paladio y
acetilacetonato de platino, en disolventes con elevado punto de
ebullición, como isobutil metil cetona.32 Toshima y colaboradores prepararon NPs bimetálicas de Cu y Pd con diámetros de 1-4 nm
estabilizadas con PVP por este método. En la preparación, se
transformaron acetato de paladio y sulfato de cobre(II) en sus
respectivos hidróxidos en etilenglicol (EG), en presencia de NaOH y
PVP y, posteriormente, calentamiento a 198 °C bajo N2.33
10c
Revisión: Sytschev, A. E.; Merzhanov, A. G. Russ. Chem. Rev. 2004, 73, 147.
29
Cita 17i, Capítulo 24.
30
Revisión: Adschiri, T. Chem. Lett. 2007, 36, 1188.
31
Smith, T. W. US Patent 4252674, 4252673, 4252671, 4252672, 4252678, 1981;
Chem. Abstr. 1981, 95, 50220; 1981, 94,181534; 1981, 94, 181536; 1981, 94, 18535;
1981, 94, 181537, respectivamente.
32
(a) Tano, T.; Esumi, K.; Meguro, K. J. Colloid Interface Sci. 1989, 133, 530. (b)
Esumi, K.; Tano, T.; Meguro, K. Langmuir 1989, 5, 268. (c) Esumi, K.; Tano, T.;
Torigoe, K.; Meguro, K. Chem. Mater. 1990, 2, 564.
33
Toshima, N.; Wang, Y. Chem. Lett. 1993, 1611.
28
Antecedentes Bibliográficos
2.3. Fotólisis y radiólisis34
La síntesis de NPs por métodos fotoquímicos se divide en dos
categorías: (a) la reducción de sales de metales de transición mediante
agentes reductores producidos radiolíticamente, tales como electrones
solvatados y radicales libres, y (b) la degradación de un complejo organometálico por radiólisis. La radiación ionizante es generada utilizando rayos X o γ, y la radiación UV-visible con lámpara de Hg o Xe.
La radiólisis de disoluciones metálicas acuosas produce
electrones solvatados que pueden reaccionar directamente con los
iones disueltos de los metales o con otros solutos, produciendo radicales que a su vez reducen el catión metálico.
La fotólisis también es un método eficiente para la preparación
de NPs metálicas. De este modo, se sintetizaron por radiación UVVisible NPs de Au,35 Ag36 y Pt.37 La fotólisis ha tenido su importancia
histórica en la formación de imágenes fotográficas a partir de
emulsiones de haluros de plata.
2.4. Condensación de vapor del metal38
El primer método para la preparación de NPs fue el de fase
gaseosa, en el que el vapor del material es condensado para formar
pequeñas NPs. En este proceso se incluye el método de condensación
34
Cita 17i, Capítulo 13.
35
Zhou, Y.; Wang, C. Y.; Zhu, Y. R.; Chen, Z. Y. Chem. Mater. 1999, 11, 2310.
36
Barnickel, P.; Wokaun, A. Mol. Phys. 1990, 69, 1.
37
Toshima, N.; Takahashi, T.; Hirai, H. Chem. Lett. 1986, 35.
38
Cita 17i, Capítulo 32.
29
Antecedentes Bibliográficos
de gas inerte, ablación láser, proceso de plasma por microondas39 y
aerosol en llama.40
La ventaja de estos métodos es la generación de NPs cerovalentes estables durante varios meses, siendo la principal desventaja
el difícil control del tamaño de las mismas.
2.5. Reducción electroquímica41,42
La reducción electroquímica es un método muy versátil para la
preparación de NPs mono o bimetálicas en disolución desarrollado por
el grupo de Reetz.43 El metal se disuelve del ánodo y se reduce en el
cátodo, en presencia de una sal de tetraalquilamonio, formando así las
NPs. Un aspecto importante de esta técnica es que el tamaño de las
partículas generadas está determinado por la densidad de corriente
aplicada, de manera que se pueden formar NPs muy pequeñas (1.4 nm)
utilizando altas densidades de corriente. Por este método se han
obtenido NPs de Ti, Fe, Co, Ni, Pd, Pt, Ag, y Au con rendimientos
>95%. El método electroquímico también se muestra eficiente en la
formación de NPs bimetálicas como las de Pd/Ni, Fe/Co y Fe/Ni.44
39
Revisión: Tsuji, M.; Hashimoto, M.; Nishizawa, Y.; Kubokawa, M.; Tsuji, T.
Chem. Eur. J. 2005, 11, 440.
40
Cita 17h, Capítulo 4.
41
Cita 17i, Capítulo 18.
42
Revisión: Reetz, M. T.; Helbig, W.; Quaiser, S. A. en Active Metals. Preparation,
Characterization, Applications; Fürstner, A., Ed.; VCH: Weinheim, 1996, Capítulo
7.
43
Reetz, M. T.; Helbig, W. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7401.
44
Reetz, M. T.; Helbig, W.; Quaiser, S. A. Chem. Mater. 1995, 7, 2227.
30
Antecedentes Bibliográficos
2.6. Reducción y desplazamiento de ligandos en compuestos
organometálicos45
Los ligandos presentes en complejos metálicos cero-valentes
pueden ser desplazados utilizando un exceso de otro ligando débilmente enlazante o por reducción de los mismos. Desde 1970 se sabe
que complejos cero-valentes de Pt y Pd con dibencilidenacetona,
Pd(dba)2 y M2(dba)3 (M = Pd, Pt), reaccionan con hidrógeno o
monóxido de carbono bajo condiciones suaves para formar NPs
metálicas.46 NPsRu de 3-86 nm se prepararon a partir de la descomposición del complejo Ru(COD)(COT) en una atmósfera de hidrógeno
a temperatura ambiente.47
2.7. Reducción química de sales metálicas48
La reducción química en disolución es uno de los métodos más
prácticos, utilizando precursores moleculares (incluyendo sales
metálicas), un estabilizante y un agente reductor. En sistemas acuosos
el agente reductor tiene que ser añadido o generado in situ, mientras
que en sistemas no acuosos el disolvente puede desempeñar la función
de agente reductor.
Los alcoholes con átomos de hidrógeno en la posición α se
encuentran entre los agentes reductores más utilizados, los cuales son
oxidados a los correspondientes compuestos carbonílicos (metanol a
formaldehído, isopropanol a acetona, etc.). Este método fue
45
Revisión: Green, M. Chem. Commun. 2005, 3002.
46
Takahashi, Y.; Ito, T.; Sakai, S.; Ishii, Y. Chem. Commun. 1970, 1065.
47
(a) Pelzer, K.; Vidont, O.; Philippot, K.; Chaudret, B. Adv. Funct. Mater. 2003, 13,
118. (b) Pelzer, K.; Philippot, K.; Chaudret, B.; Meyer-Zayka, W.; Schmid, G. Z.
Anorg. Allg. Chem. 2003, 629, 1217.
48
Revisión: Roucoux, A.; Schulz, J.; Patin, H. Chem. Rev. 2002, 102, 3757.
31
Antecedentes Bibliográficos
introducido por Hirai y Toshima49 para la preparación de una serie de
NPs mono y bimetálicas,50 en el que el alcohol utilizado desempeña
la función de agente reductor y estabilizante. Se han sintetizado
nanopartículas de platino y paladio por calentamiento de las
respectivas sales metálicas en presencia de alcoholes de cadena larga,
tales como 1-decanol.51 También se han utilizado carbohidratos (glucosa, fructosa y sacarosa) como agentes reductores y estabilizantes
para la formación de NPs mono y bimetálicas de Au, Ag, Pd y Pt.52
El método del poliol, desarrollado por Fièvet,53 es un método
químico versátil para la formación de NPs metálicas con control de la
forma y el tamaño de las NPs generadas. Los disolventes utilizados en
este método (ej. polietilenglicol), son capaces de disolver compuestos
inorgánicos debido a su alta constante dieléctrica. Además,
desempeñan la función de agente reductor y estabilizante, previniendo
la aglomeración de las NPs. En este proceso, el precursor metálico
suspendido en el poliol es calentado hasta la temperatura de ebullición
del mismo. Durante la reacción, el precursor se disuelve, formando un
intermedio que es reducido para generar las NPs. El grupo de
Joseyphus estudió el efecto de la naturaleza del poliol en la formación
de NPsFe y concluyó que el tamaño de las NPs generadas variaba
dependiendo de la capacidad reductora del poliol utilizado.54
49
Hirai, H.; Nakao, Y.; Toshima, N.; Adachi, K. Chem. Lett. 1976, 5, 905.
50
(a) Bian, C.-R.; Suzuki, S.; Asakura, K.; Ping, L.; Toshima, N. J. Phys. Chem. B
2002, 106, 8587. (b) Shiraishi, Y.; Arakawa, D.; Toshima, N. Eur. Phys. J. E 2002,
8, 377. (c) Recent Advances and Novel Approaches in Macromolecule-Metal
Complexes; Toshima, N.; Barbuci, R.; Ciardelli, F., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim,
2006, Vol. 1.
51
Mandler, D.; Willner, I. J. Phys. Chem. 1987, 91, 3600.
52
Panigrahi, S.; Kundu, S.; Ghosh, S. K.; Nath, S.; Pal, T. Colloids Surf. A 2005,
264, 133.
53
Fièvet, F.; Lagier, J. P.; Blin, P.; Beaudoin, B.; Fliglarz, M. Solid State Ionics
1989, 198, 32.
54
Joseyphus, R. J.; Kodama, D.; Matsumoto, T.; Sato, Y.; Jeyadevan, B.; Tohji, K. J.
Magn. Magn. Mater. 2007, 310, 2393.
32
Antecedentes Bibliográficos
La reducción de sales metálicas en medio acuoso es el método
más antiguo para la generación de NPs. Un ejemplo de síntesis de
nanopartículas metálicas está inspirado en el método de Faraday,55 que
consiste en la reducción de [AuCl4]- en disolución acuosa con vapor
de fósforo para generar NPsAu. Este método fue popularizado por el
grupo de Schiffrin56 en 1993 con la reducción de HAuCl4 o Na2PdCl4
utilizando NaBH4 en un sistema bifásico, en presencia de un agente de
transferencia de fase, y posterior adición de un agente estabilizante
como un tiol, en el caso de NPsAu, y 4-(N,N-dimetilamino)piridina
para NPsPd.
La reducción de sales metálicas por adición de un agente
reductor, a un medio de reacción no reductor, es uno de los métodos
más comunes para la preparación de NPs en suspensiones acuosas.
Entre los distintos tipos de agentes reductores, los borohidruros son
los más estudiados. 57 Este método fue aplicado por el grupo de
Schiffrin56 a la reducción de sales de Au en presencia de alcanotioles,
resultando NPsAu de 1-3 nm, tamaño que variaba con la concentración del tiol utilizado. Más recientemente, el grupo de Bönnemann58
utilizó hidrotriorganoboratos de tetraalquilamonio [R4N]+ [BR’3H]como agentes reductores de sales de metales de transición, dando
lugar a NPs estabilizadas por [NR4]+ de una amplia variedad de metales.59,60
55
Faraday, M. Philos. Trans. R. Soc. London 1857, 151, 183.
56
Brust, M.; Walker, M.; Bethel, D.; Schiffrin, D. J.; Whyman, R. J. Chem. Soc.,
Chem. Commun. 1994, 801.
57
(a) Mayer, A. B. R.; Antonietti, M. Colloid. Polym. Sci. 1998, 276, 769. (b)
Chechik, V.; Crooks, R. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1243. (c) Crooks, R. M.;
Zhao, M.; Sun, L.; Chechik, V.; Yeung, L. K. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 181.
58
Bönnemann, H.; Richards, R. M. Eur. J. Inorg. Chem. 2001, 2455.
59
Cita 42, p. 339.
60
(a) Bönnemann, H.; Brijoux, R.; Fretzen, R.; Joussen, T.; Köppler, R.; Neiteler, P.;
Richter, J. J. Mol. Catal. 1994, 86, 129. (b) Bönnemann, H.; Braun, G.; Brijoux, W.;
Brinkmann, R.; Schulze, A.; Tilling, A. S.; Seevogel, K.; Siepen, K. J. Organomet.
Chem. 1996, 520, 143.
33
Antecedentes Bibliográficos
Otros agentes reductores como hidrazina o citrato de sodio
también han sido utilizados para la preparación NPs metálicas.61 El
grupo de Esumi 62 preparó NPsAu por reducción de HAuCl4 con
hidrazina en presencia de surfactantes catiónicos y aniónicos.
Turkevich y colaboradores estudiaron la nucleación y el crecimiento
de NPsAu reducidas por citrato de sodio.19 En este caso, el citrato se
utilizó como agente reductor y estabilizante iónico.
El hidrógeno molecular también es un agente reductor efectivo
de sales metálicas. Así, se han preparado coloides de Au, Ag, Ir, Pt,
Pd, Rh o Ru, estabilizados con alcohol polvinílico, a partir de los
correspondientes cloruros metálicos reducidos con hidrógeno.63
2.8. Otros métodos
La utilización de biomateriales para la preparación de NPs es
uno de los métodos más recientes comparado con los métodos
químicos. Es sabido que sistemas biológicos, como las algas, tienen la
capacidad de adsorber iones metálicos de disoluciones a través de sus
paredes celulares.64 Muchos estudios muestran que las algas son capaces de interaccionar con iones Au de una disolución acuosa y formar
19
Turkevich, J.; Stevenson, P. C.; Hillier, J. Discuss. Faraday Soc. 1951, 11, 55.
61
Ver por ejemplo: (a) Harriman, A.; Thomas, J. M.; Millward, G. R. New J. Chem.
1987, 11, 757. (b) Wang, C.-C.; Chen, D.-H.; Huang, T.-C. Colloids Surf., A 2001,
189, 145.
62
Esumi, K.; Sato, N.; Torigoe, K.; Meguro, K. J. Colloid Interface Sci. 1992, 149,
295.
63
Tan, C. K.; Newberry, V.; Webb, T. R.; McAuliffe, C. A. J. Chem. Soc., Dalton
Trans. 1987, 1299.
64
(a) Darnall, D. W.; Greene, B.; Henzl, M. T.; Hosea, M. J.; McPherson, R. A.;
Sneddon, J. J. Environ. Sci. Technol. 1986, 20, 260. (b) Augusto de Costa, A. C.;
Leite, S. G. F. Biotechnol. Lett. 1992, 13, 559.
34
Antecedentes Bibliográficos
NPs en su superficie. 65 Los estudios de síntesis biológica de NPs 66
pueden ser divididos en tres grandes categorías, que consisten en: (1)
la formación a través de tejidos inactivados (de roble, trigo), (2) de
extractos acuosos de plantas 67 y (3) a partir de sistemas biológicos
vivos (microorganismos), estos últimos más específicamente para la
formación de NPs de Au y Ag.
65
(a) Hosea, M.; Greene, B.; McPherson, R. A.; Henzl, M. T.; Alexander, M. D.;
Darnall, D. W. Inorg. Chim. Acta 1986, 123, 161. (b) Pethkar, A. V.; Paknikar, K.
M. J. Biotechnol. 1998, 63, 121.
66
(a) Chandran, S. P.; Chaudhary, M.; Pasricha, R.; Ahmad, A.; Sastry, M.
Biotechnol. Prog. 2006, 22, 577. (b) Gardea-Torresdey, J. L.; Parsons, J. G.; Gomez,
E.; Peralta-Videa, J. R.; Troiani, H. E.; Santiago, P.; Jose-Yacaman, M. Nano Lett.
2002, 2, 397. (c) Shankar, S. S.; Rai, A.; Ankamwar, B.; Singh, A.; Ahmad, A.;
Sastry, M. Nature Mater. 2004, 3, 482.
67
Cita 17i, Capítulo 28.
35
Antecedentes Bibliográficos
3. Aplicaciones de las nanopartículas metálicas
La nanotecnología está cada día más presente en la ciencia y en
la tecnología, incluyendo la agricultura, tecnología aeroespacial,
biología, bioingeniería, medicina, etc. Es bien sabido, desde hace años,
que muchas de las tecnologías existentes, como la litografía, la
catálisis y el diseño de nuevos fármacos, dependen crucialmente de
procesos que tienen lugar a escala nanométrica. La nanotecnología
promete soluciones vanguardistas y más eficientes para los problemas
ambientales, así como muchos otros afrontados por la humanidad.
Uno de los campos donde mayor aplicación está teniendo la
nanotecnología es en biomedicina. Por ejemplo, la nanotecnología
aplicada al estudio del cáncer es un tema interdisciplinario con gran
potencial para combatir esta enfermedad, incluyendo la diagnosis por
resonancia magnética, tratamiento, etc. Las NPsAu presentan una
gran capacidad de absorción de luz, pudiendo ser inyectadas en el
cuerpo y enlazarse con preferencia a las células cancerígenas,
haciendo que estas sean visibles.68 Además, son utilizadas en la terapia fototérmica, ya que, cuando se unen a los tejidos vivos pueden
absorber energía luminosa convirtiéndola en energía térmica y
destruyéndolos.69
Algunas de las principales aplicaciones de las NPs metálicas se
resumen en la Tabla 1.
68
http://nano.cancer.gov/resource_center/nanotech_nanoparticles.asp
69
(a) Murphy, C. J.; Sau, T. K.; Gole, A.; Orendorff, C. J. Mater. Res. Soc. Bull.
2005, 30, 349. (b) Halas, N. Mater. Res. Soc. Bull. 2005, 30, 362.
36
Antecedentes Bibliográficos
Tabla 1. Principales aplicaciones de las NPs metálicas.70
Propiedades
Aplicaciones
Recubrimiento anti-reflectante
Ópticas71
Diagnosis del cáncer
Aumento de la densidad de almacenamiento de los medios de
Magnéticas
17d,72
comunicación
NPs magnéticas mejoran el contraste de las imágenes de RM
Mejoran la transferencia de calor de colectores solares a
Térmicas
sistemas de almacenamiento
Mecánicas
Electrónicas73,74
Resistencia al desgaste, materiales más fuertes y más ligeros
Alto rendimiento y componentes más pequeños
Materiales con alta conductividad
Alta densidad de energía y baterías más duraderas
Energéticas
10e
Almacenamiento de hidrógeno
Células solares con alto rendimiento
10e
Revisión: Raimondi, F.; Scherer, G. G.; Kötz, R.; Wokaun, A. Angew. Chem. Int.
Ed. 2005, 44, 2190.
17d
Revisión: Lu, A.-H.; Salabas, E. L.; Schüth, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46,
1222.
70
http://www.malvern.com/LabEng/industry/nanotechnology/nanoparticle_applicati
ons.htm.
71
Revisión: Sih, B. C.; Wolf, M. O. Chem. Commun. 2005, 3375.
72
Revisión: Gubin, S. P.; Koksharov, Y. A.; Khomutov, G. B.; Yurkov, G. Y. Russ.
Chem. Rev. 2005, 74, 489.
73
Cita 17i, Capítulo 5.
74
Revisión: Thomas, K. G.; Kamat, P. V. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 888.
37
Antecedentes Bibliográficos
Tabla 1. (Continuación)
Propiedades
Medio ambiente
Biomedicina
Biotecnología10d,75
Catálisis17i,48,57c,76
10d
Aplicaciones
Descontaminación del suelo
Mejora en la filtración de agua
Sensores para la detección de enfermedades (puntos
cuánticos)
Medicamentos de liberación prolongada
Catalizadores en multitud de transformaciones orgánicas
Drechsler, U.; Erdogan, B.; Rotello, V. M. Chem. Eur. J. 2004, 10, 5570.
17i
Metal Nanoclusters in Catalysis and Materials Science. The Issue of Size Control;
Corain, B.; Schmid, G.; Toshima, N., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 2008.
48
Revisión: Roucoux, A.; Schulz, J.; Patin, H. Chem. Rev. 2002, 102, 3757.
57c
Revisión: Crooks, R. M.; Zhao, M.; Sun, L.; Chechik, V.; Yeung, L. K. Acc.
Chem. Res. 2001, 34, 181.
75
Revisiones y monografía: (a) Shenhar, R.; Rotello, V. M. Acc. Chem. Res. 2002,
36, 549. (b) NanoBiotechnology. Concepts, Applications and Perspectives;
Niemeyer, C. M.; Mirkin, C., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004. (c) Jun, Y.-W.;
Seo, J.-W.; Cheon, J. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 179.
76
Revisiones y monografía: (a) Johnson, B. Top. Catal. 2003, 24, 147. (b) MorenoMañas, M.; Pleixats, R. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 638. (c) Bönnemann, H.; Brijoux,
W.; Brinkmann, R.; Feyer, M.; Hofstadt, W.; Khelashvili, G.; Matoussevitch, M.;
Nagabhushna, K. The Strem Chemiker 2004, 21, 2. (d) Astruc, D.; Lu, F. Angew.
Chem. Int. Ed. 2005, 44, 7852. (e) Migowski, P.; Dupont, J. Chem. Eur. J. 2007, 13,
32.
38
Antecedentes Bibliográficos
4. Nanopartículas de Níquel
Las nanopartículas de metales de transición han surgido
recientemente como una familia de catalizadores capaces de promover
una gran variedad de transformaciones orgánicas. A pesar de las
diversas metodologías existentes para la obtención de nanopartículas
metálicas,10b,17b,45 las NPs de metales menos nobles, tales como Fe, Co
y Ni son más difíciles de generar, si bien presentan un interés especial
debido a sus propiedades magnéticas y catalíticas.72,77 En particular, la
síntesis de NPsNi no es trivial ya que el níquel tiende a oxidarse muy
fácilmente. Aunque se han descrito diversos métodos,78 la reducción
de sales de níquel es el método más utilizado.
4.1. Preparación por reducción de sales de níquel
La mayoría de las metodologías descritas para la obtención de
NPsNi por reducción de sus sales utilizan un aditivo como agente
protector para prevenir la aglomeración de las NPs [ej. PPh3, PVP o
10b
Nanoparticles. From Theory to Application, Schmid, G., Ed.; Wiley-VCH:
Weinheim, 2004, Capítulo 3.2.1.
17b
Cushing, B. L.; Kolesnichenko, V. L.; O’Connor, C. J. Chem. Rev. 2004, 104,
3893.
45
Green, M. Chem. Commun. 2005, 3002.
72
Gubin, S. P.; Koksharov, Y. A.; Khomutov, G. B.; Yurkov. G. Y. Russ. Chem.
Rev. 2005, 74, 489.
77
Hyeon, T. Chem. Commun. 2003, 927.
78
Ver por ejemplo: (a) Park, J.; Kang, E.; Son, S. U.; Park, H. M.; Lee, M. K.; Kim,
J.; Kim, K. W.; Noh, H.-J.; Bae, C. J.; Park, J. G.; Hyeon, T. Adv. Mater. 2005, 17,
429. (b) Martínez, S.; Moreno-Mañas, M.; Vallribera, A.; Schubert, U.; Roy, A.;
Molins, E. New J. Chem. 2006, 30, 1093. (c) Chen, T.; Cao, M.; Ke, X.; Ji, H.; Liu,
J.; Ji, G. Chem. Lett. 2006, 35, 700.
39
Antecedentes Bibliográficos
bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB)]. En este contexto, conviene
citar la contribución del grupo de Schmid,79 que preparó NPsNi de 4
nm por reducción de Ni(acac)2 con Et2AlH en presencia de PPh3 en
dietil éter a -40 °C (Esquema 1). Estas NPs mostraron poca actividad
catalítica en reacciones de hidrogenación aunque una elevada
selectividad.
2 Et2AlH + Ni(acac) 2
PPh3
2 Et2Al(acac) + Ni + H 2
-40 ºC, Et2 O
Esquema 1
Uno de los métodos más estudiados de generación de NPsNi es
el método del poliol80 que, como ya se ha mencionado, consiste en la
reducción de iones metálicos (ej. Co+2, Fe+3, Ni+2) por un polialcohol
como EG, de acuerdo con las siguientes reacciones:
HOCH 2CH 2OH
CH3 CHO
+
H2 O
CH 3COCOCH3 + M0 + 2 H +
2 CH 3CHO + M2+
Esquema 2. Proceso poliol.
La primera síntesis de NPsNi aplicando este método fue descrita
por Fièvet y colaboradores,81 utilizando hidróxido de níquel(II) como
79
Duteil, A.; Schmid, G.; Meyer-Zaika, W. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995,
31.
80
(a) Wu, S. H.; Chen; D. H. J. Colloid Interface Sci. 2003, 259, 282. (b) do Couto,
G. G., Tesis de Licenciatura, Universidade Federal do Paraná, Brasil, 2006.
81
Fièvet, F; Lagier, J. P.; Figlarz, M. Mater. Res. Bull. 1989, 32–33, 29.
40
Antecedentes Bibliográficos
precursor metálico. Kurihara y colaboradores 82 obtuvieron por este
método NPsNi de 20 nm, en este caso a partir de Ni(OAc)2·4H2O y
EG a 120-180 °C en presencia de PVP. Este proceso fue utilizado por
el mismo grupo para preparar películas metálicas nanocristalinas. El
grupo de Yanagida 83 preparó NPsNi de 5–8 nm por reducción de
Ni(OH)2 con EG en presencia de PVP y tetracloroplatinato(II)
(agentes de estabilización y nucleación, respectivamente),84 utilizando
microondas39 (150 °C). El tamaño de las NPs generadas por este
proceso pudo ser controlado con el tiempo y la potencia de la
radiación aplicada. El grupo de Tsuji85 también preparó NPsNi (3–6
nm) por reducción de Ni(OH)2 con EG/H2O, en presencia de PVP y
aplicando microondas (150 °C), en este caso, en ausencia de agentes
de nucleación. En otro ejemplo de preparación de NPsNi por el
método del poliol, con Ni(OAc)2·4H2O como precursor, PVP y EG
como estabilizante y agente reductor, respectivamente, se utilizó ndodecilamina (DDA) como segundo estabilizante. Por coordinación de
DDA a Ni2+ se pudo controlar el tamaño y la morfología de la NP
formada.86
Basándose en esta metodología, se han sintetizado nanopartículas esféricas de níquel (12-13 nm) 87 por reducción de sales de
níquel con polialcoholes, estabilizadas con una mezcla de ácido
oleico, tri-n-butilfosfano y tri-n-butilamina. Se pudo observar que
cuando se alargaba la cadena alquílica del agente estabilizante dismi39
Revisión sobre síntesis de NPs asistida por microondas: Tsuji, M.; Hashimoto, M.;
Nishizawa, Y.; Kubokawa, M.; Tsuji, T. Chem. Eur. J. 2005, 11, 440.
82
Kurihara, L. K.; Chow, G. M.; Schoen, P. E. Nanostruct. Mater. 1995, 5, 607.
83
Wada, Y.; Kuramoto, H.; Sakata, T.; Mori, H.; Sumida, T.; Kitamura, T.;
Yanagida. S. Chem. Lett. 1999, 607.
84
Hedge, M. S.; Larcher, D.; Dupont, B.; Elhsissen, K. T.; Tarascon, J. Solid State
Ionics 1997, 93, 33.
85
Tsuji, M.; Hashimoto, M.; Tsuji, T. Chem. Lett. 2002, 1232.
86
Li, D.; Komarneni, S. J. Am. Ceram. Soc. 2006, 89, 1510.
87
Murria, C. B.; Sun, S.; Doyle, H.; Betley, T. Mater. Res. Bull. 2001, 985.
41
Antecedentes Bibliográficos
nuía el tamaño de las NPs, de modo que el cambio de tri-nbutilfosfano y tri-n-butilamina por tri-n-octilfosfano y tri-n-octilamina, respectivamente, producía NPsNi de 8-10 nm.
Las alquilaminas además de estabilizar las NPs pueden actuar
como disolventes y agentes reductores. En la descomposición térmica
de Ni(acac)2 en presencia de distintas alquilaminas (tri-n-octilamina,
DDA, n-hexadecilamina), la morfología y el tamaño de las NPsNi
monodispersas fueron controlados por adición de agentes surfactantes,
tales como ácido oleico, y tri-n-octilfosfano.88
Entre los distintos agentes de reducción de sales de Ni, el
borohidruro de sodio es uno de los más utilizados.89 Este método ha
sido utilizado durante décadas para la producción de NPsNi, por
ejemplo las formadas por especies de Ni·B, que presentan alta
reactividad en la hidrogenación catalítica y otras reacciones orgánicas.90 En un trabajo reciente, el grupo de Schaak91 utilizó el método
del poliol modificado para la formación de NPsNi3B. Estas NPs
fueron preparadas por la reducción de NiCl2·6H2O en presencia de
TEG (tetraetilenglicol) con KBH4, que desempeña el papel de agente
reductor y fuente de boro. En esta metodología, el TEG proporciona la
temperatura ideal para la cristalización de Ni3B. También se
prepararon NPsNi estabilizadas por PVP de dimensiones 3.4-3.8 nm
mediante el método del poliol modificado, utilizando NiCl2 como
88
Chen, Y.; Peng, D.-L.; Lin, D.; Luo X. Nanotechnology 2007, 18, 505703.
89
Ver, por ejemplo: (a) Ganem, B.; Osby, J. O. Chem. Rev. 1986, 86, 763. (b)
Corrias, A.; Ennas, G.; Licheri, G.; Marongiu, G.; Paschina, G. Chem. Mater. 1990,
2, 363. (c) Glavee, G. N.; Klabunde, K. J.; Sorensen, C. M.; Hadjapanayis, G. C.
Langmuir 1992, 8, 771.
90
Ver, por ejemplo: (a) Jiang, Z.; Yang, H.; Wei, Z.; Xie, Z.; Zhong, W.; Wei, S.
Appl. Catal. A: Gen. 2005, 279, 165. (b) Chiang, S.-J.; Liaw, B.-J.; Chen, Y.-Z. Appl.
Catal. A: Gen. 2007, 319, 144.
91
Schaefer, Z. L.; Ke, X.; Schiffer, P.; Schaak, R. E. J. Phys. Chem. C 2008, 112,
19846.
42
Antecedentes Bibliográficos
precursor metálico y NaBH4 como agente reductor. Se observó que la
relación PVP/Ni afectaba al tamaño de las NPs obtenidas.92
En los últimos años se ha estudiado mucho la reducción de
cationes metálicos, especialmente de Ni+2, con hidrazina en disolución
para la formación de NPs metálicas.80a,93 Chen y Wu 94 sintetizaron
NPsNi de 4.6 nm por reducción de NiCl2 con hidrazina en una microemulsión de agua, CTAB y n-hexanol a 73 °C, siendo el tamaño de las
NPs controlado por la relación entre CTAB y n-hexanol. En
experimentos preliminares realizados por este grupo, no se utilizó
atmósfera inerte para la síntesis de las NPsNi. El análisis XRD mostró
la ausencia de NiO, Ni2O3 y Ni(OH)2, ya que el propio medio de
reacción generó nitrógeno gaseoso, creando su propia atmósfera inerte
y evitando así la oxidación del níquel metálico formado (Esquema 3).
Alternativamente, se utilizaron los sistemas NiCl2-N2H4-H2O-NaOHCTAB 95 y NiCl2-N2H4-EG-NaOH80a ambos a 60 ºC. Cabe destacar
que en estos casos la formación de níquel metálico a 25 °C era muy
lenta, sin completarse incluso después de dos semanas.
2 Ni+2 + N2 H4 + 4 OH-
73 ºC
2 Ni + N 2 + 4 H 2O
Esquema 3
80a
Wu, S.; Chen, D. J. Colloid Interface Sci. 2003, 259, 282.
92
Couto, G. G.; Klein, J. J.; Schreiner, W. H.; Mosca, D. H.; de Oliveira, A. J. A.;
Zarbin, A. J. G. J. Colloid Interface Sci. 2007, 311, 461.
93
(a) Ni, X.; Su, Z.; Zheng, H. J. Cryst. Growth 2003, 252, 612. (b) Li, Z.; Han, C.
J. Mater. Sci. 2006, 41, 3473. (c) Singla, M. L.; Negi, A.; Mahajan, V.; Singh, K. C.;
Jain, D. V. S. Appl. Catal. A: Gen. 2007, 323, 51.
94
(a) Chen, D. H.; Wu, S.-H. Chem. Mater. 2000, 12, 1354. (b) Wu, S.-H.; Chen, D.
-H. Chem. Lett. 2004, 33, 406.
95
Chen, D.-H.; Hsieh, C.-H. J. Mater. Chem. 2002, 12, 2412.
43
Antecedentes Bibliográficos
4.2. Preparación por reducción de sales de níquel con litio metálico
La preparación de un “polvo metálico altamente reactivo” de
níquel que presentaba una reactividad anormal fue descrita en 1972
por Rieke.96 El procedimiento se basaba en la reducción de distintas
sales metálicas de Ni, en hidrocarburos o éteres como disolventes,
utilizando como agente reductor un metal alcalino como Li, Na, K o la
aleación Na-K. Años más tarde, el mismo autor describió que la
utilización de transportadores de electrones, como naftaleno o antraceno, facilitaba la reducción de la sal.97,98
Muchas de las metodologías de preparación de NPsNi descritas
en estos antecedentes se caracterizan por transcurrir, en general, a
elevadas temperaturas y con largos tiempos de reacción, así como por
requerir de la presencia de un agente antiaglomerante o de nucleación.
En los últimos años, nuestro grupo de investigación ha estado
interesado en la preparación y reactividad de metales activos,99 y en
particular de níquel activo. 100 En este sentido, se han sintetizado
NPsNi por reducción de distintas sales de níquel(II), con litio en polvo
y cantidades catalíticas de un areno (como transferidor de electrones),
en THF a temperatura ambiente y en ausencia de agentes de
nucleación o antiaglomerantes.101 En uno de los sistemas estudiados,
NiCl2-Li-DTBB(cat.) (DTBB = 4,4’-di-terc-butilbifenilo) (Esquema
4), las nanopartículas de níquel obtenidas se analizaron por
microscopía electrónica de transmisión (TEM), observándose nano96
Hudnall, P. M.; Rieke, R. D. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7178.
97
Cita 42, pp. 49-50.
98
Rieke, R. D.; Kavaliunas, A. V.; Rhyne, L. D., Fraser, D. J. J. J. Am. Chem. Soc.
1979, 101, 246.
99
Revisión: Alonso, F.; Yus, M. Pure Appl. Chem. 2008, 80, 1005.
100
Revisión: Alonso, F.; Yus, M. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 284.
101
Alonso, F.; Calvino, J. J.; Osante, I.; Yus, M. Chem. Lett. 2005, 34, 1262. (b)
Alonso, F.; Calvino, J. J.; Osante, I.; Yus, M. J. Exp. Nanosci. 2006, 1, 419.
44
Antecedentes Bibliográficos
partículas monodispersas y esféricas con un rango de distribución
aproximado de 2.5 ± 1.5 nm (Figura 3). Igualmente, se observó que la
concentración no tenía prácticamente efecto en el tamaño y distr.bución de las nanopartículas. Además, apenas se detectó aglomeración
de las nanopartículas analizadas pasadas 8 horas de reacción, aunque
ésta era importante pasadas 12 horas de reacción.
NiCl2
Li, DTBB (cat.)
NPsNi
THF, t.a., 15 min
distribución (%)
Esquema 4. Reacción de formación de nanopartículas de níquel utilizando el
sistema NiCl2-Li-DTBB(cat.).
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0 5.5 6.0
diametro
eter(nm)
(nm )
diám
Figura 3. Micrografía TEM y distribución de tamaño de las NPsNi
obtenidas a partir del sistema NiCl2-Li-DTBB(cat.).
La reactividad de las nanopartículas generadas por este método
fue demostrada en la hidrogenación catalítica de distintos compuestos
orgánicos (Esquema 5).102 Otros sistemas reductores análogos, que se
mencionan a continuación, también produjeron NPsNi con reactividad
102
Alonso, F.; Yus. M. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 188.
45
Antecedentes Bibliográficos
demostrada. Así, las hidrogenaciones catalíticas mostradas en el
Esquema 5 se pudieron llevar a cabo, alternativamente con el sistema
NiCl2-Li-copolímero(cat.),103 donde copolímero hace referencia a un
areno soportado sobre polímero.104 El sistema NiCl2·2H2O-Li-DTBB(cat.) encontró aplicación en la reducción de una gran variedad de
grupos funcionales.100 La introducción de un alcohol (etanol o isopropanol) como fuente de hidrógeno, NiCl2-Li-DTBB(cat.)/ROH, en
presencia de un exceso de litio en polvo, promovió la semihidrogenación de alquinos internos con alta estereoselectividad cis y la
semihidrogenación de alquinos terminales, así como la reducción total
de alquenos y alquinos, o la semireducción de dienos (Esquema 6).105
El sistema NiCl2-Li-copolímero(cat.)/EtOH fue aplicado con éxito a la
reducción conjugada de compuestos carbonílicos α,β-insaturados
(Esquema 7).106
100
Alonso, F.; Yus, M. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 284.
103
Alonso, F.; Candela, P.; Gómez, C.; Yus, M. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 275.
104
(a) Gómez, C.; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1397. (b) Gómez,
C.; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55, 7017.
105
(a) Alonso, F.; Osante, I.; Yus, M. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 305. (b) Alonso,
F.; Osante, I.; Yus, M. Tetrahedron 2007, 63, 93.
106
Alonso, F.; Osante, I.; Yus, M. Synlett 2006, 3017.
46
Antecedentes Bibliográficos
H
H
H C C H
H
C C
H
C C
CH OH
C O
C C
C N
NiCl2 (40%)-Li-Areno (2%)
H 2 (1 atm), THF, t.a.
R
R
N O
Y
Ar
RHal
R
Y
H
RH
[Y = CH, N]
Ar
R
O
N NH
CH NH
Ar
N
N N Ar
Ar N N Ar
NH
Esquema 5
NiCl2 -Li-DTBB(cat.)-ROH
R1
R2
R1
R2
R1
R2
R1
dieno
NPsNi-H 2
R2
R1
R2
R1
Esquema 6
47
R2
alqueno
Antecedentes Bibliográficos
O
R1
O
NiCl2-Li-copolímero(cat.)-EtOH
R2
THF, 0 ºC o t.a.
R 1 = alquil, cicloalquil, aril
R 2 = alquil, OEt, OH, NH2
R1
R2
(72-98%)
Esquema 7
48
Antecedentes Bibliográficos
5. Objetivos generales
Con los antecedentes hasta aquí expuestos y debido al continuo
interés de nuestro departamento por el estudio de la reactividad de
nanopartículas de níquel, se propusieron los siguientes objetivos para
la presente Tesis Doctoral:
1) Estudiar la actividad catalítica de nanopartículas de níquel en
reacciones de acoplamiento C-C, y en particular, en la reacción de
homoacoplamiento de halogenuros aromáticos.
2) Aplicar las nanopartículas de níquel a reacciones de
reducción de compuestos orgánicos por transferencia de hidrógeno.
3) Aprovechar la posible capacidad de las nanopartículas de
níquel como transferidoras de hidrógeno, a partir de alcoholes, para la
formación de enlaces C-C, C-N y C=C.
4) Caracterizar y estudiar las propiedades de las nanopartículas
de níquel, así como su mecanismo de acción en los distintos procesos.
49
Capítulo 1. Reacciones de
homoacoplamiento de haluros de arilo
1. Introducción107
Desde su descubrimiento, hace más de un siglo, la formación de
enlaces carbono-carbono entre sistemas aromáticos ha atraído el
interés de muchos grupos de investigación, ya que este enlace se
encuentra frecuentemente en productos naturales así como en compuestos biológicamente activos de origen sintético. Los biarilos también forman parte de tintes, polímeros conductores o semiconductores,
y ligandos para síntesis asimétrica. Existen numerosos métodos para la
preparación de compuestos biarílicos simétricos, siendo el método
más estudiado la reacción de Ullmann. En esta reacción, descrita por
primera vez en 1901, se hacen reaccionar haluros de arilo con cobre
finamente dividido a altas temperaturas. Un ejemplo típico de esta
reacción es el homoacoplamiento de o-cloronitrobenceno con cobrebronce en condiciones drásticas para formar 2,2’-dinitrobifenilo
(Esquema 8).
107
Revisión: Hassan, J.; Sévignon, M.; Gozzi C.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem.
Rev. 2002, 102, 1359.
51
Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo
Cl
2
NO2
O 2N
cobre-bronce
+
220 ºC, 180 min
CuCl2
NO 2
52%
Esquema 8. Reacción de Ullmann.
Durante los primeros 70 años del siglo XX, el cobre fue
prácticamente el único metal utilizado para la formación de biarilos,
inicialmente como cobre metálico en acoplamientos reductivos
simétricos (reacción de Ullmann). Pasados los años, se realizaron
varias modificaciones utilizando otros derivados de cobre.
Históricamente, el mayor avance en este tipo de reacción fue la
utilización de níquel en lugar de cobre, primeramente en cantidades
estequiométricas, y posteriormente en cantidades catalíticas. Hoy en
día, se utilizan otros catalizadores más eficientes, incluyendo
complejos de paladio.108 Sin embargo, el níquel sigue siendo una alternativa más barata al empleo de paladio para el homoacoplamiento de
haluros de arilo, ya sea en condiciones estequiométricas o catalíticas
(en presencia de un agente reductor). Así, el grupo de Semmelhack109
describió el homoacoplamiento de haluros de arilo con bis(1,5ciclooctadieno)níquel(0) [Ni(COD)2] en cantidades estequiométricas
como un método eficiente para la preparación de bi-, oligo-, y
poliarilos. La preparación de níquel(0) normalmente necesita técnicas
más o menos sofisticadas y es de difícil manipulación debido a su
facilidad de oxidación en contacto con el aire. El procedimiento
108
Revisión: Yin, L.; Liebscher, J. Chem. Rev. 2007, 107, 133.
109
Semmelhack, M. F.; Helquist, P. M.; Jones, L. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93,
5908.
52
Capítulo 1
anterior fue posteriormente modificado por Kende y colaboradores110
con la formación de níquel(0) in situ por reducción de Ni(II). Concretamente, este grupo de investigadores describió un método simple de
preparación in situ de tris(trifenilfosfano)níquel(0), reduciendo dicloruro de bis(trifenilfosfano)níquel(II) con zinc en presencia de cantidades estequiométricas de trifenilfosfano. Esta disolución de níquel(0)
fue utilizada para la formación de biarilos. Basándose en esta
metodología, el grupo de Tiecco y Testaferri prepararon este complejo
de níquel(0) directamente por reducción de NiCl2 con Zn en presencia
de trifenilfosfano y lo aplicaron a la síntesis de distintas biquinolinas y
bipiridinas (Esquema 9). 111 Los métodos comentados anteriormente
presentan el inconveniente de necesitar un exceso de trifenilfosfano.
OMe
MeO
Cl
N
N
NiCl2 (1 eq.), PPh 3 (4 eq.)
Zn (1 eq.), DMF, 50 ºC
N
MeO
89%
Esquema 9
Janiak y colaboradores112 describieron la síntesis de derivados
de 6,6’-diamino-2,2’-biquinolina por homoacoplamiento de las correspondientes 2-cloroquinolinas en presencia de NiCl2·6H2O/PPh3/Zn en
DMF. Más tarde, Chan y colaboradores utilizaron este mismo método
para la síntesis de una 2,2’-bipiridina quiral atropoisomérica y su
110
Kende, A. S.; Liebeskind, L. S.; Braitsch, D. M. Tetrahedron Lett. 1975, 16,
3375.
111
Tiecco, M.; Testaferri, L.; Tingoli, M.; Chainelli, D.; Montanucci, M. Synthesis
1984, 736.
112
Janiak, C.; Deblon, S.; Uehlin, S. Synthesis 1999, 959.
53
Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo
aplicación en ciclopropanaciones asimétricas.113 Este tipo de acoplamiento también fue estudiado por el grupo de Howarth, utilizando el
líquido iónico [bmin]PF6 como disolvente, para el homoacoplamiento
de distintos bromuros de arilo. Obtuvieron resultados comparables al
uso de DMF, pero con la ventaja de que el catalizador se pudo
reutilizar después de la extracción del biarilo formado (Esquema
10).114
Br
NiCl2 (PPh3 )2 (1 eq.)
PPh3 (2 eq.), Zn (2 eq.)
[bmin]PF 6, 80 ºC
MeO 2C
MeO2 C
CO2 Me
71%
Esquema 10
Además de Zn, también se utilizaron otros agentes reductores.
Rieke y colaboradores115 utilizaron níquel(0), preparado por reducción
de distintas sales de níquel con litio en presencia de naftaleno y 1,2dimetoxietano como disolvente, en reacciones de homoacoplamiento
de haluros de bencilo y arilo. Caubère y colaboradores utilizaron NaH
como reductor de Ni(OAc)2 en presencia de NaO-t-Am y PPh3 o 2,2’bipiridina como ligandos (NiCRA-PPh3 y NiCRA-bpy, respectivamente). El NiCRA preparado fue efectivo en la reacción de
homoacoplamiento de distintos haluros de arilo.116 El grupo de Fort
113
Wong, H. L.; Tian, Y.; Chan, K. S. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7723.
114
Howarth, J.; James, P.; Dai, J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 10319.
115
(a) Inaba, S.; Matsumoto, H.; Rieke, R. D. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4215. (b)
Matsumoto, H.; Inaba, S.; Rieke, R. D. J. Org. Chem. 1983, 48, 840. (c) Inaba, S.;
Matsumoto, H.; Rieke, R. D. J. Org. Chem. 1984, 49, 2093.
116
(a) Vanderesse, R.; Brunet, J.-J.; Caubère, P. J. Organomet. Chem. 1984, 264,
263. (b) Vanderesse, R.; Lourak, M.; Fort, Y.; Caubère, P. Tetrahedron Lett. 1986,
27, 1996. (c) Lourak, M.; Vanderesse, R.; Fort, Y.; Caubère, P. J. Org. Chem. 1989,
54, 4840.
54
Capítulo 1
también sintetizó distintos biarilos por homoacoplamiento de haluros
de arilo con NiCRA-PPh3/bpy, preparado por reacción de Ni(OAc)2
con LiH en presencia de un exceso de t-BuOH y THF a reflujo.117
El grupo de Kumada y Tamao118 desarrolló por primera vez un
método que permitía la utilización de cantidades catalíticas de
níquel(II), con zinc como agente reductor en cantidades estequiométricas, en presencia de trifenilfosfano. Más recientemente, un complejo de níquel(0), generado a partir de NiX2(PPh3)2 y zinc en presencia
de Et4NI, utilizando THF como disolvente y sin la adición extra de
trifenilfosfano, fue aplicado al homoacoplamiento de cloruros,
bromuros y yoduros de arilo, dando lugar a varios biarilos y
bipiridinas con buenos rendimientos (Esquema 11).119 Utilizando un
método similar, el grupo de Fang y Jiang sintetizó una serie de
derivados de bitriazinas, los cuales presentaron una excelente
actividad optoelectrónica (Esquema 12).120
Br
NiCl2(PPh3 )2 (10% mol)
Zn (150% mol)
Et4 NI (100% mol)
92%
Esquema 11
117
(a) Fort, Y. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6051. (b) Fort, Y.; Massicot, F.;
Schneider, R. J. Chem. Res. (S) 1999, 664.
118
Zembayashi, M.; Tamao, K.; Yoshida, J.; Kumada, M. Tetrahedron Lett. 1977,
18, 4089.
119
(a) Iyoda, M.; Otsuka, H.; Sato, K.; Nisato, N.; Oda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn.
1990, 63, 80. (b) Rajalakshmanan, E.; Alexander, V. Synth. Commun. 2005, 35, 891.
120
Zhong, H.; Xu, E.; Zeng, D.; Du, J.; Sun, J.; Ren, S.; Jiang, B.; Fang, Q. Org. Lett.
2008, 10, 709.
55
Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo
Cl
N
N
N
NiCl2(PPh 3) 2 (27% mol)
Zn (162% mol)
Bu4NI (81 %mol)
THF, reflujo
N
N
N
N
N
N
30%
Esquema 12
Chen sintetizó una serie de biarilos a temperatura ambiente
utilizando cantidades catalíticas de NiCl2/CrCl2, un ligando de
bipiridina y Mn como agente reductor, siendo esta una alternativa al
método de Semmelhack modificado (Esquema 13).121
121
Chen, C. Synlett 2000, 1490.
56
Capítulo 1
Br
NiCl2 (5% mol)
CrCl2 (11% mol)
Mn (400% mol)
L, THF, t.a.
98%
N
N
L
Esquema 13
La utilización de níquel(0) en cantidades catalíticas, sin un
agente reductor, fue descrita por Leadbeater y Resouly para el
homoacoplamiento de haluros de arilo y halopiridinas, descubriendo
que la utilización de disolventes polares aceleraba la reacción y
aumentaba los rendimientos (Esquema 14).122
Br
N
Ni(CO)2 (PPh3 )2 (3% mol)
DMF, 70 ºC, 6 h
N
N
75%
Esquema 14
Recientemente, el grupo de Carter 123 llevó a cabo el homoacoplamiento de bromuros de arilo utilizando cantidades catalíticas de
dicloruro de [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II) [NiCl2(dppp)],
y 2,2’-bipiridina (bpy) como ligandos, a 0 ºC en presencia de t-BuLi,
122
Leadbeater, N. E.; Resouly, S. M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4243.
123
Jhaveri, S. B.; Carter, K. R. Chem. Eur. J. 2008, 14, 6845.
57
Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo
obteniendo los correspondientes biarilos con rendimientos de
moderados a buenos (Esquema 15). El homoacoplamiento de cloruros
y bromuros de arilo ha sido descrito con cantidades catalíticas de NiAl, preparados por reducción simultánea de Ni(acac)2 y Al(acac)3 con
NaH en presencia de bpy y THF.124
t-BuLi (1 eq.), bpy
Br NiCl2 (dppp) (0.7% mol)
PhH, 0 ºC
72%
Esquema 15
El homoacoplamiento electroreductivo de haluros aromáticos
utilizando níquel como catalizador es bastante conocido.125 Por ejemplo, Navarro y colaboradores han investigado el homoacoplamiento
electroreductivo catalizado por níquel de 2-bromopiridinas, utilizando
NiBr2(bpy) como fuente de níquel y un ánodo de zinc, en presencia de
una sal de tetraalquilamonio y DMF.126
124
Massicot, F.; Schneider, R.; Fort, Y.; Cherrey-Illy, S.; Tillement, O. Tetrahedron
2001, 57, 531.
125
Ver por ejemplo: (a) Chao, C. S.; Cheng, C. H.; Chang, C. T. J. Org. Chem. 1983,
48, 4904. (b) Courtois, V.; Barhdadi, R.; Troupel, M.; Périchon, J. Tetrahedron 1997,
53, 11569. (c) Yasuhara, A.; Kasano, A.; Sakamoto, T. Organometallics 1998, 17,
4754. (d) Courtois, V.; Barhdadi, R.; Condon, S.; Troupel, M. Tetrahedron Lett.
1999, 40, 5993. (e) Cassol , T. M.; Demnitz, F. W. J.; Navarro, M.; Neves, E. A. D.
Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8203. (f) de França, K. W. R.; Navarro, M.; Léonel, E.;
Durandetti, M.; Nédélec, J.-Y. J. Org. Chem. 2001, 67, 1838.
126
de França, K. W. R.; Oliveira, J. L.; Florêncio, T.; da Silva, A. P.; Navarro, M.;
Léonel, E.; Nédélec, J.-Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 10778.
58
Capítulo 1
Se han propuesto varios mecanismos para la reacción de
homoacoplamiento catalizada por níquel. Semmelhack y colaboradores109 sugirieron que, en el homoacoplamiento de haluros de arilo
con Ni(COD)2 en DMF, podría llevarse a cabo una segunda adición
oxidativa al complejo de arilníquel(II) inicialmente formado
(Esquema 16), seguida de eliminación reductora.
ArNiIIXL2
ArX + NiL 2
ArNiIIXL 2 +
Ar2 NiIVX2 + 2 L
ArX
Ar 2NiIVX2
ArAr + NiX2
Esquema 16. L = disolvente o COD.
Por otra parte, Klabunde y colaboradores127 demostraron que la
especie haluro de arilníquel(II) no es estable a menos que esté
coordinada a un ligando. Dicha especie desproporcionaría al
diarilníquel(II) y haluro de níquel dando, en la etapa final del mecanismo de la reacción, el biarilo por eliminación reductora del diarilníquel(II) (Esquema 17). Este mecanismo también ha sido propuesto por
otros autores.128
109
Semmelhack, M. F.; Helquist, P. M.; Jones, L. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93,
5908.
127
Klabunde, K. J.; Anderson, B. B.; Bader, M.; Radonovich, I. J. J. Am. Chem. Soc.
1978, 100, 1313.
128
Ver, por ejemplo: Yamamoto, T.; Wakabayashi, S.; Osakada, K. J. Organomet.
Chem. 1992, 428, 223.
59
Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo
ArNiIIXLn
[Ni] + ArX + Ln
2 ArNiIIXL n
Ar2 NiIILn + NiIIX2 + Ln
Ar2 NiIILn
ArAr + [Ni] + Ln
Esquema 17. L = disolvente.
60
Capítulo 1
2. Objetivos
Como primer objetivo de esta tesis se propuso estudiar la
reactividad de NPsNi, preparadas según la metodología anteriormente
desarrollada en nuestro grupo, en reacciones de homoacoplamiento de
haluros de arilo, y en particular, de yoduros de arilo (Esquema 18),
bajo distintas condiciones de reacción. Igualmente, se compararán los
resultados obtenidos con los de otros catalizadores derivados de níquel
descritos en la bibliografía.
ArI
NPsNi
condiciones
Esquema 18
61
Ar-Ar
Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo
3. Discusión de resultados
Las NPsNi(0) utilizadas en el presente trabajo fueron
sintetizadas a partir de NiCl2 anhidro, Li en polvo y cantidades
catalíticas de DTBB en THF a temperatura ambiente.101 Inicialmente
se abordó el homoacoplamiento de yoduros de arilo. Con objeto de
optimizar las condiciones de reacción se utilizó 4-yodotolueno (1a)
como material de partida (Esquema 19). El efecto del disolvente,
temperatura, base, ligando y tiempo de reacción aparece detallado en
la Tabla 2. Se realizaron tres reacciones en blanco demostrando que la
presencia de Ni(0) era indispensable para que la reacción de
homoacoplamiento tuviera lugar, y que en ausencia de base o de base
y ligando simultáneamente, se obtuvieron trazas del producto de
homoacoplamiento.
I
NPsNi(0)
condiciones
2a
1a
Esquema 19
Los mejores resultados se obtuvieron con LiOEt como base,
generada in situ a partir de Li en polvo y EtOH, en presencia de 10%
mol del ligando batofenantrolina (4,7-difenil-1,10-fenantrolina) en
THF a reflujo durante 12 h (Tabla 2, entrada 11). Estas condiciones de
reacción fueron aplicadas a distintos yoduros de arilo (Tabla 3), si
bien se utilizó, en lugar de DTBB como transportador de electrones,
101
(a) Alonso, F.; Calvino, J. J.; Osante, I.; Yus, M. Chem. Lett. 2005, 34, 1262. (b)
Alonso, F.; Calvino, J. J.; Osante, I.; Yus, M. J. Exp. Nanosci. 2006, 1, 419.
62
Capítulo 1
un copolímero preparado por copolimerización radicalaria de 4vinilbifenilo y divinilbenceno.104b De este modo, los crudos de
reacción presentaban menos impurezas y la separación del areno se
llevó a cabo por simple filtración. Sin embargo, bajo estas condiciones
no se consiguió acoplar cloruros ni bromuros de arilo. También se
estudiaron las reacciones en ausencia de ligando y utilizando una base
voluminosa como LiO-t-Bu. Los mejores resultados se obtuvieron con
sustituyentes con poco efecto electrónico sobre el anillo y en presencia
de ligando (Tabla 3, entradas 2 y 5). Los yoduros de arilo con
sustituyentes donadores de electrones dieron bajos rendimientos
debido a la reacción competitiva de hidrodeshalogenación129 (Tabla 3,
entradas 7–12), siendo el mejor en presencia de ligando (Tabla 3,
entradas 8 y 11). Los sustratos con grupos atrayentes de electrones
mostraron mejor comportamiento, como en el caso de 4fluoroyodobenceno (Tabla 3, entradas 13–15). Conviene mencionar
que en este caso el mejor resultado se observó en ausencia de ligando
y que en presencia de LiO-t-Bu el rendimiento fue moderado después
de 12 h (Tabla 3, entrada 15). Sin embargo, el biarilo derivado de 4trifluorometilyodobenceno se pudo preparar con mejor rendimiento en
presencia de ligando (Tabla 3, entradas 16–18). Distintos yodotiofenos,
en ausencia de ligando y utilizando LiOEt, dieron lugar a los
correspondientes bistiofenos con relativamente buenos rendimientos
(Tabla 3, entradas 19, 22 y 25). En general, y a pesar de los rendimientos modestos obtenidos en el homoacoplamiento de yoduros de
arilo, sólo se detectaron productos secundarios de hidrodeshalogenación en el caso de los yoduros de arilo metoxilados.
La reacción de 1-yodonaftaleno, con LiO-t-Bu o LiOEt como
base, en presencia o en ausencia de ligando (batofenantrolina),
condujo a trazas del correspondiente biarilo y al producto de
hidrodeshalogenación. Otros sustratos que dieron mayoritariamente
los correspondientes productos de hidrodeshalogenación, bajo las
distintas condiciones citadas en la Tabla 2, fueron: 4-yodobenzoato de
104b
129
Gómez, C.; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55, 7017.
Revisión: Alonso, F.; Beletskaya, I.; Yus, M. Chem. Rev. 2002, 102, 4009.
63
Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo
etilo, 4-yodoanilina, 4-terc-butilyodobenceno y 2,4-dimetilyodobenceno. En el caso de 3-yodopiridina sólo se obtuvieron trazas del
producto de homoacoplamiento.
Tabla 2. Homoacoplamiento de 4-yodotolueno promovido por
NPsNi.a
Entrada
Baseb
Disolvente
Lc
T (ºC)
t (h)
Rto.
(%)d
1
LiOEt
THF
PPh3
reflujo
48
43
2
K3PO4·H2O
THF
PPh3
reflujo
48
trazas
3
LiOEt
THF
PCy3
reflujo
24
43
4
K3PO4·H2O
THF
PCy3
reflujo
24
11
5
Na2CO3
THF
PCy3
reflujo
48
10
6
LiOEt
THF
bpy
reflujo
48
36
7
K3PO4·H2O
THF
bpy
reflujo
48
26
8
Na2CO3
THF
bpy
reflujo
48
4
9
Cs2CO3
THF
bpy
reflujo
48
trazas
10
LiOEt
THF
fen
reflujo
48
67
11
LiOEt
THF
batofen
reflujo
12
90
12
K3PO4·H2O
THF
batofen
reflujo
48
60
13
Na2CO3
THF
batofen
reflujo
48
11
14
Cs2CO3
THF
batofen
reflujo
48
trazas
15
LiOEt
THF-dioxano 1:2
PCy3
reflujo
24
30
16
K3PO4·H2O
THF-dioxano 1:2
PCy3
reflujo
24
trazas
64
Capítulo 1
Tabla 2. (Continuación)
Entrada
Baseb
Disolvente
Lc
T (ºC)
t (h)
Rto.
(%)d
17
LiOEt
THF-dioxano 1:2
batofen
reflujo
24
85
18
K3PO4·H2O
THF-dioxano 1:2
batofen
reflujo
24
34
19
LiOEt
THF-DMF 1:2
PPh3
reflujo
6
29
20
LiOEt
THF-DMF 1:2
PCy3
reflujo
6
22
21
LiOEt
THF-DMF 1:2
batofen
reflujo
6
56
22
LiOEt
THF-H2O 3:4
PCy3
t.a.
48
16
23
LiOEt
THF-H2O 3:4
batofen
t.a.
48
trazas
24
LiOEt
THF-H2O 3:4
-
t.a.
48
10
25
LiOEt
THF-H2O 3:4
PCy3
reflujo
48
trazas
26
LiOEt
THF
-
reflujo
24
88
a
Las NPsNi fueron generadas a partir de NiCl2 (1 mmol), Li en polvo (2 mmol) y
DTBB (0.05 mmol) en THF a t.a. y 1 mmol de 4-yodotolueno.
b
2 mmol de base. LiOEt fue generado in situ por adición de un exceso de Li en
polvo (2 mmol) y EtOH (2 mmol).
c
10% mol de ligando.
d
Rendimiento determinado por CG.
65
Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo
Tabla 3. Homoacoplamiento de yoduros de arilo promovido por
NPsNi.a
Entrada
Baseb
Lc
t (h)
ArH
(%)d
1
2
3
LiOEt
LiOEt
LiO-t-Bu
batofen
-
24
12
72
0
0
0
4
5
6
LiOEt
LiOEt
LiO-t-Bu
batofen
-
10
20
48
-f
-f
-f
7
8
9
LiOEt
LiOEt
LiO-t-Bu
batofen
-
12
24
48
83
55
34
10
11
12
LiOEt
LiOEt
LiO-t-Bu
batofen
-
15
48
15
14
34
5
13
14
15
LiOEt
LiOEt
LiO-t-Bu
batofen
-
24
15
12
0
0
0
F
16
17
18
LiOEt
LiOEt
LiO-t-Bu
batofen
-
24
24
72
0
0
0
F3C
66
Rto.
(%)e
Ar-Ar
2a
88
90
8
2b
37
85 (54)
4
2c
17
43 (24)
2
2d
25
63
10
OMe
MeO
MeO
OMe
F
91
60 (37)
66
CF3
54
89 (43)
17
2e
2f
Capítulo 1
Tabla 3. (Continuación)
Entrada
Baseb
Lc
t (h)
ArH (%)d
19
20
21
LiOEt
LiOEt
LiO-t-Bu
batofen
-
12
24
12
-f
-f
-f
22
23
24
LiOEt
LiOEt
LiO-t-Bu
batofen
-
15
48
48
-f
-f
-f
25
26
27
LiOEt
LiOEt
LiO-t-Bu
batofen
-
24
48
48
0
0
0
Rto.
(%)e
Ar-Ar
S
S
84 (55)
68
69 (43)
2g
S
S
2h
S
S
2i
80 (39)
70
42
84 (51)
69
59
a
Las NPsNi se generaron a partir de NiCl2 (1 mmol), Li en polvo (2 mmol) y
copolímero (0.2 mmol) en THF (4 mL). Las reacciones de homoacoplamiento se
efectuaron a reflujo con 1 mmol de ArI.
b
2 mmol de base. LiOEt y LiO-t-Bu se prepararon in situ por adición de exceso
de Li (2 mmol) y EtOH o t-BuOH (2 mmol), respectivamente.
c
10% mol de ligando.
d
Rendimiento por CG.
e
Rendimiento por CG y rendimiento del producto aislado por cromatografía en
columna entre paréntesis.
f
No detectado.
Con objeto de explicar las reacciones secundarias de
hidrodeshalogenación (especialmente en yoduros de arilo con
sustituyentes donadores de electrones), se realizaron cuatro pruebas
utilizando 4-metoxiyodobenceno como sustrato (Esquema 20, se
muestra sólo el producto reducido). (1) La adición de D2O al finalizar
la reacción no mostró incorporación de deuterio en el anisol (por
deuteración de algún intermedio de reacción), demostrando así que la
fuente de hidrógeno no era externa. (2) Tampoco se observó incorporación de deuterio utilizando THF-d8 como disolvente, excluyendo a
este como posible fuente de hidrógeno. (3) Cuando se utilizó etanolOD para preparar la base se observó un porcentaje relativamente bajo
67
Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo
de incorporación de deuterio en el anisol. Este comportamiento podría
ser indicativo de que parte del hidrógeno molecular generado en la
preparación de la base no es del todo eliminado, reduciendo
parcialmente el yoduro de partida. (4) La reacción con etanol-d6 condujo a un porcentaje relativamente elevado de anisol deuterado. Muy
probablemente, la base, a través del hidrógeno en la posición α y en
presencia de níquel(0), actúe como un agente de transferencia de
hidrógeno. De hecho, cuando se utilizó LiO-t-Bu como base (Tabla 3,
entradas 9 y 12) se redujo considerablemente la cantidad de producto
reducido en comparación con LiOEt. En cualquier caso, no se puede
descartar la participación de algún otro tipo de mecanismo o de varios
a la vez.
Respecto al mecanismo de la reacción de homoacoplamiento, se
decidió no profundizar en el estudio del mismo, ya que los resultados
obtenidos para esta reacción fueron poco satisfactorios. No obstante,130 cabría esperar algunas etapas comunes a las mostradas en los
esquemas 16 y 17, independientemente de que la reacción tuviese
lugar sobre la superficie de la nanopartícula o parcialmente en
disolución. El hecho de que la reacción vaya mejor con sustratos que
poseen sustituyentes atrayentes que con donadores de electrones
podría estar de acuerdo con la presencia de una primera etapa de
adición oxidativa. El papel que desempeña la base, aunque que no
quede claro en esta reacción, podría ser el de estabilización parcial de
las NPsNi. Se demostró con anterioridad que la presencia de LiOEt,
generado in situ o adicionado, prevenía la aglomeración de las NPsNi
durante largo tiempo a temperatura ambiente.101b A tenor de los resultados obtenidos con los yodotiofenos, no se descarta la posibilidad de
101b
Alonso, F.; Calvino, J. J.; Osante, I.; Yus, M. J. Exp. Nanosci. 2006, 1, 419.
130
Con objeto de determinar la naturaleza de la catálisis, se estudió el homoacoplamiento de 4-yodotolueno promovido por NPsNi con un exceso de mercurio,
en presencia y ausencia de batofen como ligando. En ambos casos se obtuvo un 10%
del producto de homoacoplamiento. Aunque los resultados no son del todo
concluyentes, la importante reducción observada en el rendimiento permite sugerir
un proceso en fase heterogénea.
68
Capítulo 1
que los correspondientes bistiofenos actúen como ligandos en la
reacción de homoacoplamiento.
I
OMe
I
OMe
I
OMe
i) NPsNi
10% mol batofen
LiOEt, THF
76 ºC, 24 h
ii) D2O
NPsNi
10% mol batofen
LiOEt, THF-d8
76 ºC, 24 h
NPsNi
10% mol batofen
LiOEt, THF
76 ºC, 24 h
H
(1)
OMe
H
(2)
OMe
H(D)
22%
(3)
OMe
Li + EtOD
I
NPsNi
10% mol batofen
OMe
LiOEt-d5, THF
76 ºC, 24 h
Li + etanol-d6
Esquema 20
69
H(D)
72%
(4)
OMe
Reacciones de homoacoplamiento de haluros de arilo
En general, la reactividad de las NPsNi estudiadas mostró ser
más limitada que la de otras formas de Ni115c,124,126en el homoacoplamiento de halogenuros de arilo, ya que sólo yoduros reaccionaron
en las condiciones descritas anteriormente. Además, algunos experimentos mostraron problemas de reproducibilidad de resultados.
No obstante, en la reducción de ciertos yodoarenos se obtuvieron resultados similares a los obtenidos con Ni(COD)2 en DMF a
40 °C,109 níquel en polvo (obtenido mediante electrólisis de NiSO4
con catodo de Hg) en DMF a 120 °C,125a o NiCl2/CrCl2/Mn en THF a
temperatura ambiente.121
109
Semmelhack, M. F.; Helquist, P. M.; Jones, L. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93,
5808.
115c
121
Inaba, S.; Matsumoto, H.; Rieke, R. D. J. Org. Chem. 1984, 49, 2093.
Chen, C. Synlett 2000, 1491.
124
Massicot, F.; Schneider, R.; Fort, Y.; Cherrey-Illy, S.; Tillement, O. Tetrahedron
2001, 57, 531.
125a
Chao, C. S.; Cheng, C. H.; Chang, C. T. J. Org. Chem. 1983, 48, 4904.
126
de França, K. W. R.; Oliveira, J. L.; Florêncio, T.; da Silva, A. P.; Navarro, M.;
Léonel, E.; Nédélec, J.-Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 10778.
70
Capítulo 2. Reducciones por transferencia
de hidrógeno
1. Introducción a la transferencia de hidrógeno
La posibilidad de que moléculas orgánicas con potencial de
oxidación relativamente bajo puedan ser utilizadas como fuente de
hidrógeno y este ser transferido catalíticamente a compuestos
insaturados, bajo condiciones suaves de reacción, es conocida como la
reducción por transferencia de hidrógeno (TH).131 En la TH se transfiere hidrógeno desde un donador (doH2) a un aceptor (A o A-X) por
acción de un metal. El resultado es la adición de hidrógeno a los
enlaces múltiples de un sustrato insaturado A, para dar el producto
hidrogenado AH2 o, de forma menos frecuente, la ruptura reductora
del enlace sencillo A-X, susceptible de sufrir hidrogenólisis, para dar
A-H y H-X. Al mismo tiempo, el donador de hidrógeno es oxidado (d)
(Esquema 21). La TH fue observada por primera vez por
Knoevenagel132 en la desproporcionación de 1,4-dihidrotereftalato de
dimetilo, en presencia de Pd negro, para dar tereftalato de dimetilo y,
mayoritariamente, cis-hexahidrotereftalato de dimetilo. Años más
131
Revisiones y monografía: (a) Johnstone, R. A. W.; Wilby, A. H. Chem. Rev.
1985, 85, 129. (b) Kellogg, R. M. en Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B.
M., Fleming, I., Eds.; Pergamon: Oxford, 1991, Vol. 8, Capítulo 1.3. (c) Bäckvall,
J.-E. J. Organomet. Chem. 2002, 652, 105. (d) Gladiali, S.; Mestroni, G. en
Transition Metals for Organic Synthesis; Beller, M.; Bolm, C., Eds.; Wiley-VCH:
Weinheim, 2004, Vol. 2, Capítulo 1.3. (e) Hydrogen-Transfer Reactions; Hynes, J.
T.; Klinman, J. P.; Limbach, H. H.; Schowen, R. L., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim,
2007.
132
Knoevenagel, E.; Bergdolt, B. Chem. Ber. 1903, 36, 2857.
71
Reducciones por transferencia de hidrógeno
tarde, Wieland133 observó que ese mismo tipo de reacción ocurría con
dihidronaftaleno. Aún así, la aplicación de la TH en síntesis orgánica
sólo ha sido significativa a partir de los años 30, con la reacción de
reducción de compuestos carbonílicos (Meerwein-Ponndorf-Verley)134
y, más tarde, con la oxidación de alcoholes secundarios (oxidación de
Oppenauer),135 ambas catalizadas por alcóxidos de aluminio.
H-do-H +
A
H-do-H +
A-X
Metal
Metal
do +
H-A-H
do
A-H + H-X
+
Esquema 21. Reacción general de la TH.
La TH presenta claras ventajas respecto a otros tipos de
reducciones, tales como: (a) el donador de hidrógeno es fácil de
manipular (no se requiere el uso de cilindros de gases o autoclaves),
barato y respetuoso con el medio ambiente, (b) los riesgos se reducen
considerablemente, (c) las condiciones suaves de reacción permiten
una mayor selectividad, y (d) se pueden llevar a cabo transformaciones asimétricas en presencia de ligandos quirales.131d, 136 Un
133
Wieland, H. Chem. Ber. 1912, 45, 484.
134
(a) Meerwein, H.; Schmidt, R. Justus Liebigs Ann. Chem. 1925, 444, 221. (b)
Ponndorf, W. Angew. Chem. 1926, 39, 138. (c) Verley, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1925,
37, 871. Revisiones: (d) de Graauw, C. F.; Peters, J. A.; van Bekkum, H.; Huskens, J.
Synthesis 1994, 107. (e) Cha, J. S. Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 1032.
135
Revisiones y monografías: (a) Djerassi, C. Org. React. 1953, 6, 207. (b)
Creyghton, E. J.; van der Waal, J. C. en Fine Chemicals through Heterogeneous
Catalysis; Sheldon, R. A.; Van Bekkum, H., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2001, pp.
438-448. (c) Bartosova, M.; Cerveny, L.; Wichterlova, B. Chem. Listy 2001, 95, 278.
(d) Fuchter, M. J. en Name Reactions for Functional Group Transformations; Li, J.
J.; Corey, E. J., Eds.; Wiley-Interscience: Hoboken, NJ (USA), 2007, pp. 265-273.
72
Capítulo 2
posible inconveniente de la TH, comparada con otros métodos
alternativos de reducción, es la formación de productos secundarios en
cantidades estequiométricas, que pueden dificultar el aislamiento del
producto de reacción y la separación del catalizador. Adicionalmente,
este mismo producto secundario puede comportarse por sí mismo
como un aceptor de hidrógeno, que si no se elimina del medio de
reacción puede competir con el sustrato en la reducción, hasta que el
equilibrio cese. Estas limitaciones pueden ser controladas eligiendo,
cuando sea posible, metales y donadores de hidrógeno adecuados.
1.1. Donadores de hidrógeno
La elección del donador de hidrógeno depende de la naturaleza
del grupo funcional a ser reducido. En general, cualquier compuesto
orgánico o inorgánico cuyo potencial de oxidación sea suficientemente bajo, de manera que permita la extracción de hidrógeno por
un metal, bajo condiciones suaves de reacción, podría ser utilizado
como donador de hidrógeno. Muchos de los mejores donadores son
moléculas sencillas como ciclohexeno, 1,4-ciclohexadieno, hidrazina,
fosfinatos, fenoles y 1,4-dihidropiridinas. En relación con estas
últimas, 137 Westheimer y colaboradores demostraron que, en una
reacción redox mediatizada por el par NADP+/NADPH, el etanol
podía servir directamente como un donador de hidrógeno (a través del
C-H en α respecto al O) al ión piridinio, el cual podía a su vez
131d
Gladiali, S.; Mestroni, G. en Transition Metals for Organic Synthesis; Beller, M.;
Bolm, C., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004, Vol. 2, Capítulo 1.3.
136
Revisiones: Ohkuma, T.; Noyori, R. en Comprehensive Asymmetric Catalysis;
Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Eds.; Springer-Verlag: Berlin, 1999, Vol.
1, pp. 227–246.
137
Para revisiones sobre su aplicación en organocatálisis, ver: (a) Connon, S. J. Org.
Biomol. Chem. 2007, 5, 3407. (b) Oullet, S. G.; Walji, A. M.; McMillan, D. W. C.
Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1327.
73
Reducciones por transferencia de hidrógeno
transferir hidruro a un carbono carbonílico.138 Así, se constata que la
capacidad donadora de hidrógeno de ciertos átomos de carbono forma
parte de los procesos vitales. Por otra parte, los alcoholes secundarios
y derivados del ácido fórmico son los donadores de hidrógeno más
utilizados en la TH, principalmente en catálisis homogénea.
En lo que se refiere a los alcoholes secundarios, el isopropanol
es el más utilizado, por ser barato, inocuo, volátil, buen disolvente y
por transformase en acetona, fácil de eliminar del medio de reacción y
respetuosa con el medio ambiente. Otros alcoholes secundarios
también han mostrado ser efectivos en la TH.139 Los alcoholes terciarios no presentan hidrógenos en posición α y, por tanto, no transfieren
hidrógeno. Además, en presencia del catalizador tienden a condensar
para formar éteres o eliminar agua para formar olefinas. El hidrógeno
en α respecto al O de un alcohol primario es menos probable que
reaccione como hidruro que el de un alcohol secundario, debido al
menor efecto donador de electrones de un grupo alquilo frente a dos.
No obstante, se ha utilizado etanol, n-propanol y alcohol bencílico en
la reducción de aldehídos a alcoholes.140 Sin embargo, se sabe que los
aldehídos resultantes (productos de la deshidrogenación) tienen
potenciales de reducción inferiores a los de las cetonas y pueden
actuar como venenos del catalizador por descarbonilación. Más
recientemente, se ha empleado 1,4-butanodiol como agente de
transferencia de hidrógeno que se transforma en γ-butirolactona.141 El
isopropanol es un excelente disolvente para la mayoría de los sustratos
y complejos utilizados en esta reacción. Cuando se utiliza este alcohol
como donador de hidrógeno se requiere una base para la activación
138
Westheimer, F. H.; Fisher, H. F.; Conn, E. E.; Vennesland, B. J. Am. Chem. Soc.
1951, 73, 2403. (b) Westheimer, F. H. en Coenzymes and Cofactors. Pyridine
Nucleotide Coenzymes, Part A; Dolphin, E.; Poulson, R.; Avramovic, O., Eds.;
Wiley: New York, 1987, p. 253. Para un ejemplo más reciente basado en esta
metodología, ver: (c) Iyer, R. B.; Bachas, L. G. J. Mol. Catal. B: Enz. 2004, 28, 1.
139
Para un ejemplo reciente, ver: Gliński, M. Appl. Catal. A: Gen. 2008, 349, 133.
140
Imai, H.; Nishiguchi, T.; Fukuzumi, K. J. Org. Chem. 1976, 41, 665.
141
Maytum, H. C.; Tavassoli, B.; Williams, J. M. J. Org. Lett. 2007, 9, 4387.
74
Capítulo 2
del complejo utilizado en la catálisis. Las bases más empleadas son los
carbonatos, hidróxidos o alcóxidos en distintas concentraciones.
El ácido fórmico y sus derivados presentan la ventaja de que la
deshidrogenación es irreversible, al contrario de lo que ocurre con
isopropanol, pero existen una serie de restricciones para su utilización.
Por ejemplo, muchos complejos descomponen rápidamente o pierden
totalmente su actividad en disoluciones de ácido fórmico, probablemente porque inhiben la activación de los complejos promovida
por bases.
1.2. Efecto de la temperatura y del disolvente
El efecto de la temperatura también es un factor importante para
el control de la TH. Generalmente, la reducción es más rápida cuanto
más alta sea la temperatura. En catálisis homogénea es frecuente
llevar a cabo los procesos a temperaturas más elevadas que en catálisis
heterogénea utilizando el mismo metal, si bien el aumento de la
misma aumenta la probabilidad de que se formen productos
secundarios que pueden cambiar la posición de equilibrio de la
reacción.
Tanto en la TH homogénea como en la heterogénea, la elección
del disolvente de la reacción es otro factor importante, ya que este
puede competir por el sitio activo con el donador y aceptor de
hidrógeno. Si se utilizan alcoholes como disolventes, estos pueden
actuar a su vez como donadores de hidrógeno, como en el caso de
isopropanol.
1.3. Catalizadores
La eficiencia del catalizador depende de la fuerza del enlace o
interacción entre el donador de hidrógeno y el metal en el medio de
75
Reducciones por transferencia de hidrógeno
reacción. Si la interacción es fuerte, daría lugar a compuestos estables
impidiendo que la reacción de TH ocurriera. Por contra, si la
interacción entre ambos es muy débil, la reacción no tiene lugar. Los
catalizadores más eficientes y más estudiados en la TH131d son los
derivados de Ru,142 aunque también se han utilizado los de Rh, Ir, Pd,
etc.
131d
Gladiali, S.; Mestroni, G. en Transition Metals for Organic Synthesis; Beller, M.;
Bolm, C., Eds.; Weinheim, 2004, Vol. 2, Capítulo 1.3.
142
Revisión: Kitamura, M.; Noyori, R. en Ruthenium in Organic Synthesis; WileyVCH: Weinheim, 2004, Capítulo 2.
76
Capítulo 2
2. Objetivos
En base a los antecedentes expuestos en este capítulo, se
consideró de interés estudiar la reactividad de las nanopartículas de
níquel en la reducción por transferencia de hidrógeno de distintos
sustratos orgánicos, utilizando isopropanol como donador de
hidrógeno.
77
Reducciones por transferencia de hidrógeno
Parte 1. Olefinas
1. Introducción
La reducción del doble enlace carbono-carbono es una de las
reacciones fundamentales en Química Orgánica. Normalmente, la
hidrogenación catalítica, tanto en condiciones homogéneas 143 ,144 , 145
como heterogéneas, 146 , 147 se prefiere a otros métodos químicos no
catalíticos.148 La catálisis homogénea ha mostrado una gran reactividad y selectividad para este tipo de transformación, principalmente en
catálisis asimétrica, aunque, a menudo, los catalizadores utilizados son
caros y de difícil separación y reutilización. Sin embargo, en los
últimos años la catálisis heterogénea ha experimentado un enorme
progreso y sus catalizadores son, en algunos casos, incluso más
selectivos que los correspondientes utilizados en catálisis homogénea.
Además, los catalizadores en fase heterogénea son fáciles de separar y
143
Cita 131b, Capítulo 3.1.
144
Revisiones y monografías: (a) Chaloner, P. A.; Esteruelas, M. A.; Jóo, F.; Oro, L.
A. Homogeneous Hydrogenation, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, 1994. (b)
Cui, X.; Burguess, K. Chem. Rev. 2005, 105, 3272. (c) Catalysts for Fine Chemical
Synthesis; Roberts, S.; Whittall, J., Eds.; John Wiley & Sons: New York, 2007, Vol.
5, Capítulo 2. (d) Handbook of Homogeneous Hydrogenation, de Vries, J. G.;
Elsevier, C. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2007. (e) Genet, J.-P. en Modern
Reduction Methods; Andersson, P. G.; Munslow, I. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim,
2008, Capítulo 1.
145
Cita 144e, Capítulo 2.
146
Cita 131b, Capítulo 3.2.
147
Monografía y revisión: (a) Nishimura, S. Handbook of Heterogeneous Catalytic
Hydrogenation for Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 2001. (b)
Molnar, A.; Sarkany, A.; Varga, M. J. Mol. Catal. A: Chem. 2001, 173, 185.
148
Cita 131b, Capítulo 3.3.
78
Capítulo 2. Parte 1
reutilizar, reduciendo la presencia de trazas de metales en el producto,
mejorando el control y reduciendo el coste del proceso. En cualquier
caso, la hidrogenación catalítica requiere especial cuidado en el
manejo de hidrógeno (un gas altamente inflamable y explosivo) y, en
muchos casos, la utilización de catalizadores caros y de presiones altas
son esenciales para que la reacción tenga lugar.
En este sentido, la reducción por TH de compuestos orgánicos
presenta una serie de ventajas a la utilización de la hidrogenación
catalítica (ver introducción de este capítulo). A diferencia de la
reducción de compuestos carbonílicos, la reducción de olefinas por
TH ha sido poco estudiada y en esta se han utilizado principalmente
catalizadores derivados de metales nobles. Distintos complejos de
rutenio-fosfano son capaces de reducir olefinas por TH utilizando
donadores de hidrógeno, tales como alcoholes, ácido fórmico y
compuestos hidroaromáticos. 149 El ácido fórmico es el donador de
hidrógeno más utilizado en la reducción de olefinas por TH catalizada
por paladio.150 Por ejemplo, Brunel utilizó Pd(OAc)2/P(t-Bu)3 y ácido
fórmico, para la reducción de distintas olefinas a los correspondientes
compuestos saturados (Esquema 22).151 Recientemente, Quinn y colaboradores utilizaron 1,4-ciclohexadieno como donador de hidrógeno y
Pd/C para la reducción de olefinas aplicando microondas (Esquema
23).152 Los complejos de Ir y Rh han sido raramente utilizados para
esta transformación.153 En general, todos los estudios comentados anteriormente se centran en la reducción de olefinas activadas.
149
Cita 142, pp. 31–32.
150
(a) Elamin, B.; Park, J. W.; Means, G. E. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5599. (b)
Basu, B.; Das, S.; Das, P.; Nanda, A. K. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8591.
151
Brunel, J. M. Tetrahedron 2007, 63, 3899.
152
Quinn, J. F.; Razzano, D. A.; Golden, K. C.; Gregg, B. T. Tetrahedron Lett. 2008,
49, 6137.
153
(a) Spogliarich, R.; Tencich, A.; Kaspar, J.; Graziani, M. J. Organomet. Chem.
1982, 240, 453. (b) Gnanamgari, D.; Moores, A.; Rajaseelan, E.; Crabtree, R. H.
Organometallics 2007, 26, 1226.
79
Reducciones por transferencia de hidrógeno
Pd(OAc)2 (2% mol)
P(t-Bu)3 (4% mol)
N
HCO2H (5 eq.)
THF, reflujo, 12 h
N
85%
Esquema 22
Pd/C (5% mol)
1,4-ciclohexadieno (5 eq.)
MeO
EtOAc, MW, 100 ºC, 5 min
MeO
>99%
Esquema 23
El empleo de níquel para la reducción de olefinas es una
alternativa más barata a la utilización de catalizadores de metales
nobles, ya que este metal es unas 100 veces más barato que el paladio
y el rutenio, y mucho más barato que el rodio y el iridio (comparación
referida a los cloruros). Por otra parte, el isopropanol es uno de los
donadores de hidrógeno más populares. Sin embargo, a pesar del
posible interés de la combinación Ni/i-PrOH, tan solo se han
publicado dos trabajos donde se aplica a la reducción de olefinas por
TH. En el primer trabajo, se utilizó Ni Raney (10-50% en peso) a
reflujo, siendo efectivo para la reducción de cinamatos y olefinas
cíclicas, pero con bajas conversiones para la reducción de olefinas
acíclicas (Esquema 24).154
154
Andrews, M. J.; Pillai, C. N. Indian J. Chem. 1978, 16B, 465.
80
Capítulo 2. Parte 1
O
Ph
(i)
OMe 120 min
O
Ph
OMe
100%
(i)
360 min
OH
OH
90%
(i)
25 min
Ph
Ph
(i)
240 min
38%
Ph
Ph
40%
Esquema 24. Reactivos y condiciones: (i) Ni Raney (10% en peso), i-PrOH,
80 ºC. Los porcentajes de los productos corresponden a conversiones.
En el segundo trabajo, el grupo de Umani-Ronchi y Trombini
utilizó níquel activado (10-30% mol), preparado por descomposición
térmica de diisopropóxido de níquel (generado in situ) en isopropanol
a reflujo. En este caso, la reducción fue más efectiva para olefinas no
funcionalizadas y no activadas (Esquema 25).155
155
Boldrini, G. P.; Savoia, D.; Tagliavini, E.; Trombini, C.; Umani-Ronchi, A. J.
Org. Chem. 1985, 50, 3082.
81
Reducciones por transferencia de hidrógeno
(i)
7h
88%
(i)
7h
75%
(i)
6h
O
(i)
4h
80%
O
55%
Esquema 25. Reactivos y condiciones: (i) NiCl2 (10% mol), i-PrOH, Li-iOPr, 95-100 ºC.
82
Capítulo 2. Parte 1
2. Discusión de resultados
Las NPsNi, preparadas según el procedimiento descrito en el
capítulo anterior, fueron aplicadas inicialmente a la reacción de
reducción por TH de 1-octeno con isopropanol a 76 ºC. De este modo,
se optimizó la cantidad de NPs a utilizar y se compararon los
resultados obtenidos con otros catalizadores de níquel (Tabla 4). Se
obtuvieron bajos rendimientos en la reducción de 1-octeno utilizando
20% mol de NPsNi. En este caso, se extrajo una alícuota de 20% mol
a partir de una suspensión (20 mL), previamente generada, de 1 eq. de
NPsNi, y se hizo reaccionar con 1 mmol de 1-octeno. Sin embargo, se
observó más tarde que la reacción parecía ser sensible a la
concentración, y que era posible el uso de NPsNi en cantidades
catalíticas para una escala de sustrato superior a 1 mmol. El mejor
resultado se obtuvo utilizando una relación molar NPsNi/sustrato 1:5
(20% mol de Ni) (Tabla 4, entrada 2). Cabe destacar, que con esta
relación la reacción tuvo lugar a temperatura ambiente aunque no
llegó a completarse (Tabla 4, entrada 3). Se realizaron una serie de
experimentos con catalizadores de níquel comercialmente asequibles.
Cuando se utilizó Ni Raney a 76 ºC se obtuvo un resultado similar al
de las NPsNi, pero en un tiempo de reacción más largo (Tabla 4,
entrada 4), mientras que la reacción no tuvo lugar a temperatura
ambiente (Tabla 4, entrada 5). Otros catalizadores, tales como Ni-Al,
Ni/SiO2-Al2O3 y NiO, fueron inactivos bajo las mismas condiciones
de reacción (Tabla 4, entradas 6-8). En ausencia de catalizador se
recuperó el alqueno de partida inalterado (Tabla 4, entrada 9).
Las condiciones de reacción optimizadas (Esquema 26) se
extrapolaron a la reducción de distintas olefinas no funcionalizadas
(Tabla 5). Las olefinas terminales fueron fácilmente reducidas a los
correspondientes alcanos con excelentes rendimientos (Tabla 5,
entradas 1 y 2). El mismo comportamiento se observó en la reducción
de la olefina interna trans-4-octeno (Tabla 5, entrada 3), aunque la
reacción no llegó a completarse cuando se utilizó trans-5-deceno
83
Reducciones por transferencia de hidrógeno
como sustrato (Tabla 5, entrada 4). El trans-estilbeno fue reducido a
1,2-difeniletano cuantitativamente en un tiempo corto de reacción
(Tabla 5, entrada 5). Cuando esta reacción se llevó a cabo con Ni
Raney, la conversión fue sólo del 40%,154 ya que, según los autores, se
formó 1-fenil-2-ciclohexiletano como producto secundario (Tabla 5,
entrada 5 y nota d).
Tabla 4. Reducción de 1-octeno por TH con distintos catalizadores
de níquel.
catalizador de Ni
i-PrOH, 76 ºC
Entrada
1
2
3
4
5
6
7
8
9
a
b
Ni/sustrato (mmol)
NPsNi 1:10
NPsNi 1:5
NPsNi 1:5
Ni Raney b 1:5
Ni Raney b 1:5
Ni-Alb 1:5
Ni/SiO2-Al2O3b 1:5
NiOb 1:5
sin catalizador
T (ºC)
76
76
20
76
20
76
76
76
76
t (h)
24
3
3
8
24
24
24
24
24
Rto. (%)a
0
100
70
100
0
0
0
0
0
Rendimiento determinado por CG.
Catalizadores comercialmente asequibles.
C C
NPsNi (20% mol)
i-PrOH, 76 ºC
C C
Esquema 26. Condiciones generales de reducción por TH de olefinas
catalizada por NPsNi.
154
Andrews, M. J.; Pillai, C. N. Indian J. Chem. 1978, 16B, 465.
84
Capítulo 2. Parte 1
Tabla 5. Reducción por TH de alquenos no funcionalizados catalizada
por NPsNi.a
Entrada
Alqueno
1
t (h)
Rto. (%)b
Producto
3
100
3a
2
2
Ph
100c
Ph
3b
3
2
4
1
100
3a
60
3c
5
6
7
Ph
Ph
Ph
1
Ph
Ph
1
Ph
2
9
72
10
5
Ph
100c (40)d
3d
Ph
4
8
Ph
100
3e
3f
100c
Ph
3g
3g
3g
100
100
100
a
Sustrato (5 mmol), NPsNi (1 mmol), i-PrOH (5 mL), 76 ºC.
Rendimiento determinado por CG.
c
Rendimiento del producto aislado por cromatrografía en columna.
d
Conversión descrita utilizando Ni Raney después de 4 h a 80 ºC.
b
El trans-estilbeno y α-metilestireno (Tabla 5, entradas 5 y 6)
fueron reducidos más rápidamente que 1,1-difenileteno (Tabla 5,
entrada 7), aunque en todos los casos se obtuvieron excelentes rendi85
Reducciones por transferencia de hidrógeno
mientos. Las olefinas cíclicas, cicloocteno y 1,3-ciclooctadieno, fueron fácilmente reducidas a ciclooctano, mientras que 1,5-ciclooctadieno necesitó un tiempo de reacción mucho mayor (Tabla 5, entradas 810). En este caso, el hecho de que se trate de un dieno aislado y de que
pueda actuar como ligando para Ni(0), podría disminuir la reactividad.
A continuación, se estudió la reducción de una serie de olefinas
funcionalizadas bajo las mismas condiciones de reacción descritas
antes (Tabla 6). Tanto ésteres insaturados terminales como internos
fueron reducidos rápidamente a los correspondientes ésteres saturados,
con buenos rendimientos, obteniéndose pequeñas cantidades de los
productos de transesterificación (Tabla 6, entradas 1 y 3). Cabe
mencionar que, cuando la reacción de reducción de 1-heptenoato de
etilo se llevó a cabo a temperatura ambiente, se suprimió por completo
la transesterificación (Tabla 6, entrada 2). La reducción de 4-alil-2metoxifenol necesitó un tiempo de reacción mayor para completarse,
si bien se obtuvo el producto esperado con un rendimiento excelente
(Tabla 6, entrada 4). Otros sustratos aromáticos ricos en electrones,
tales como 3,4-dimetoxiestireno e isosafrol, fueron reducidos con
rendimientos excelentes (Tabla 6, entradas 5 y 6). También se
obtuvieron buenos resultados en la reducción de alcoholes alílicos, ya
fuesen con el doble enlace carbono-carbono monosustituido o geminal
(Tabla 6, entradas 7 y 8). Incluso el monoterpeno (±)-linalol, que
contiene en su estructura dobles enlaces carbono-carbono mono y
trisustituidos, fue transformado en el correspondiente alcohol terciario
saturado, 3,7-dimetiloctan-3-ol (tetrahidrolinalol), con un rendimiento
moderado en un tiempo largo de reacción (Tabla 6, entrada 9). Este
resultado no es trivial, ya que la mayoría de los métodos de reducción
aplicados a este sustrato muestran una reducción preferencial del
doble enlace carbono-carbono terminal.156
156
Ver, por ejemplo: (a) Widodo, A. A.; Kato, T.; Butsugan, Y. Chem. Express
1993, 8, 701. (b) Shimazu, S.; Baba, N.; Ichikumi, N.; Uematsu, T. J. Mol. Catal. A:
Chem. 2002, 182–183, 343. (c) El tetrahidrolinalol ha sido obtenido, recientemente,
como producto mayoritario (30% de conversión) en la reducción de linalol con
dimida catalizada por 5-etilriboflavina: Smit, C.; Fraaije, M. W.; Minnaard, A. J. J.
Org. Chem. 2008, 73, 9482.
86
Capítulo 2. Parte 1
Tabla 6. Reducción por TH de alquenos funcionalizados catalizada
por NPsNi.a
Entrada
Alqueno
1
CO2Et
2
CO2Et
CO2Et
3
2
3h
24
Rto. (%)b
Producto
t (h)
d
3h
2
CO2Et
89c
CO2Et
100
CO2Et
99e
3j
100
3i
4
48
HO
HO
OMe
OMe
MeO
MeO
5
5
MeO
6
100
3k
MeO
O
2
O
O
OH
7
96
3l
O
OH
4
100
3m
OH
8
Ph
Ph
OH
9
OH
3
90
3n
OH
72
87
3o
51 (90)f
Reducciones por transferencia de hidrógeno
Tabla 6. (Continuación)
Entrada
10
Alqueno
Ph
O
3
Ph
Rto. (%)b
100 (0)g
O
3p
H
N
11
Producto
t (h)
2
H
N
3q
100 (0)g
a
Sustrato (5 mmol), NPsNi (1 mmol), i-PrOH (5 mL), 76 ºC.
Rendimiento del producto aislado por cromatografía en columna o del crudo de
reacción.
c
El rendimiento incluye 11% del producto transesterificado hexanoato de isopropilo.
d
Reacción a t.a.
e
El rendimiento incluye 22% del producto transesterificado heptanoato de
isopropilo.
f
Conversión entre paréntesis.
g
Entre paréntesis, rendimiento obtenido utilizando Ni Raney después de 24 h a 76
ºC.
b
La reducción de alil bencil éter y de N-alilciclohexilamina
merece un comentario aparte. En ninguno de estos alcoholes alílicos
se observó isomerización a los correspondientes compuestos
carbonílicos. Es bien sabido que complejos de metales de transición,
algunos utilizados también en hidrogenación catalítica, pueden
efectuar dicha isomerización. 157 En particular, la competencia entre
isomerización e hidrogenación de alcoholes alílicos sobre distintos
catalizadores soportados de paladio, incluyendo Pd/C, ha sido
descrita.158 Además, en ambos casos, la conversión a los correspondientes productos de reducción fue total en un tiempo de reacción
corto (Tabla 6, entradas 10 y 11). No se detectaron productos de
desalilación a pesar de la conocida capacidad de níquel(0) para
157
Revisiones: (a) van der Drift, R. C.; Bouwman, E.; Drent, E. J. Organomet. Chem.
2002, 650, 1. (b) Uma, R.; Crévisy, C.; Grée, R. Chem. Rev. 2003, 103, 27. (c)
Cadierno, V.; Crochet, P.; Gimeno, J. Synlett 2008, 1105.
158
Revisión: Muzart, J. Tetrahedron 2005, 61, 9423 y referencias citadas aquí.
88
Capítulo 2. Parte 1
catalizar esta reacción tanto en éteres159 como en aminas.160 Además,
el grupo bencilo de alil bencil éter no sufrió hidrogenólisis. Este
resultado es muy interesante debido a que los éteres bencílicos
pueden sufrir hidrogenólisis bajo las mismas condiciones de reacción
estándar utilizadas en la hidrogenación catalítica de olefinas (por
ejemplo, H2-Pd/C, EtOH). 161 Con el fin de saber si este comportamiento es particular de las NPsNi, se hizo un pequeño estudio
comparativo con distintos catalizadores de níquel (Esquema 27). Se
observó que el material de partida quedaba inalterado en presencia de
Ni Raney, mientras que con Ni(O-i-Pr)2 se obtuvo bencil n-propil éter
con un rendimiento moderado. Según los autores, en este último caso
el sustrato sufrió hidrogenólisis y migración del doble enlace carbonocarbono parcialmente.155 Por lo tanto, las NPsNi mostraron ser
superiores a Ni Raney que, a pesar de ser uno de los catalizadores de
níquel comerciales más utilizados, presenta una serie de
inconvenientes que conviene recordar, tales como: (a) dificultad en el
cálculo de las cantidades a utilizar (por lo general, se mide la
suspensión en lugar de pesarse); (b) sus propiedades ferromagnéticas
dificultan la agitación; (c) es difícil de manipular y pirofórico; y (d) se
inactiva cuando se almacena de forma prolongada, presumiblemente
por pérdida lenta de hidrógeno.
Finalmente, se estudió la posibilidad de reutilización de las
NPsNi en la reducción por TH de olefinas, para lo cual se utilizó
trans-estilbeno como sustrato. Después de cada ciclo, se decantó la
mezcla de reacción, se retiró el sobrenadante y se añadió más sustrato
e i-PrOH.
155
Boldrini, G. P.; Savoia, D.; Tagliavini, E.; Trombini, C.; Umani-Ronchi, A. J.
Org. Chem. 1985, 50, 3082.
159
(a) Olivero, S.; Duñach, E. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 2497. (b)
Taniguchi, T.; Ogasawara, K. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1136. (c) Yasuhara,
A.; Kasano, A.; Sakamoto, T. J. Org. Chem. 1999, 64, 4211.
160
Taniguchi, T.; Ogasawara, K. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4679.
161
Wuts, P. G. M.; Greene, T. W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience: Hoboken, NJ (USA), 2007, pp. 106–109.
89
Reducciones por transferencia de hidrógeno
Ph
condiciones
O
Ph
Ni Raney, i-PrOH, 76 ºC, 24 h
O
0%
55% 155
Ni(O-i-Pr) 2, i-PrOH, 95-100 ºC, 4 h
NPsNi, i-PrOH, 76 ºC, 3 h
100%
Esquema 27. Reacción de reducción por TH de alil bencil éter con distintos
catalizadores de níquel.
En la Tabla 7 se muestra como las NPsNi, en cantidades
estequiométricas, se pudieron reutilizar en 4 ciclos consecutivos,
proporcionando una conversión cuantitativa en el producto reducido.
Sí se observó, que el tiempo requerido para una completa conversión
era cada vez mayor, lo que denota una desactivación creciente del
catalizador. Esta desactivación se hizo más acusada en el caso de
utilizar 20% mol NPsNi, con una disminución importante en la
conversión en el segundo ciclo.
Tabla 7. Reutilización de las NPsNi en la reducción por TH de
trans-estilbeno.
Ciclo
1
2
3
4
5
Rto. (%)a,b
100 (1)
[100] (1)
100 (1.5)
[41] (24)
100 (3)
-
100 (7)
-
16 (24)
-
a
Rendimiento determinado por CG para una relación NPsNi/sustrato 1:1.
Entre paréntesis el tiempo de reacción.
b
Entre corchetes, reacción llevada a cabo con una relación NPsNi/sustrato
1:5.
Se ha demostrado, por primera vez, que NPsNi pueden catalizar
de forma efectiva la reducción por TH de olefinas, utilizando
155
Boldrini, G. P.; Savoia, D.; Tagliavini, E.; Trombini, C.; Umani-Ronchi, A. J.
Org. Chem. 1985, 50, 3082.
90
Capítulo 2. Parte 1
isopropanol como donador de hidrógeno. Se ha reducido una variedad
de olefinas no funcionalizadas y funcionalizadas con rendimientos
altos, siendo el proceso muy quimioselectivo para sustratos
susceptibles de sufrir hidrogenólisis. Esta metodología, en general,
supera a las descritas con otros catalizadores de níquel y puede
considerarse una alternativa interesante a otros métodos de reducción
con catalizadores de metales nobles, incluso a la hidrogenación
catalítica.
91
Reducciones por transferencia de hidrógeno
Parte 2. Compuestos carbonílicos
1. Introducción
La reducción de compuestos carbonílicos es una de las
transformaciones de grupos funcionales más importante en Química
Orgánica. Entre los métodos y reactivos más generales que permiten
llevar a cabo esta transformación, cabe citar: (a) hidruros metálicos, (b)
metales en disolución, (c) hidrogenación catalítica, tanto en condiciones homogéneas como heterogéneas, y (d) transferencia de hidrógeno. 162,163 Otros métodos tales como los enzimáticos o electroquímicos son de menor aplicación.
La reducción de compuestos carbonílicos por TH 164 generalmente utiliza isopropanol como donador de hidrógeno bajo condiciones homogéneas y en presencia de complejos de metales nobles.
Los catalizadores más eficientes para esta transformación se
encuentran en los metales del segundo o tercer periodo de la tabla
periódica con configuración electrónica d6 y d8, siendo los complejos
de Ru,165 Rh166 e Ir167 más activos que los de Pt y Os. Los complejos
162
Cita 131b, Capítulos 1.1-1.8.
163
Monografía: Hudlický, M. Reductions in Organic Chemistry, 2nd edn.; ACS:
Washington, DC, 1996.
164
Cita 144e, Capítulo 6.
165
Ver, por ejemplo: (a) Mizushima E.; Yamaguchi, M.; Yamagashi, T. Chem Lett.
1997, 26, 237. (b) Enthaler, S.; Jackstell, R.; Hagemann, B.; Junge, K.; Erre, G.;
Beller, M. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 4652. (c) Baratta, W.; Siega, K.; Rigo, P.
Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1633.
166
Nindakova, L. O.; Shainyan, B. A.; Belogonova, L. N. Russ. J. Org. Chem. 2003,
39, 1484.
92
Capítulo 2. Parte 2
de Ru han sido muy estudiados en la reducción asimétrica de cetonas
aromáticas por TH168 así como desde el punto de vista mecanístico.169
Sin embargo, se ha prestado menos atención a la reducción por TH de
compuestos carbonílicos no aromáticos, así como a la aplicación de
catálisis heterogénea170 y a la utilización de metales no nobles en el
proceso. De hecho, la catálisis heterogénea171 presenta una serie de
ventajas sobre la catálisis homogénea, tales como fácil recuperación
del catalizador, reciclaje y una mayor estabilidad. En este sentido, el
níquel es una alternativa interesante a los complejos de metales de
transición caros, pero poco estudiado en la TH con isopropanol.172
167
Ver, por ejemplo: (a) Sakaguci, S.; Yamaga, T.; Ishii, Y. J. Org. Chem. 2001, 66,
4710. (b) Wu, X.; Liu, J.; Li, X.; Zanotti-Gerosa, A.; Hancock, F.; Vinci, D.; Ruan,
J.; Xiao, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6718. (c) Oakley, S. H.; Coogan, M. P.;
Arthur, R. J. Organometallics 2007, 26, 2285. (d) Azerraf, C.; Gelman, D. Chem.
Eur. J. 2008, 17, 10364. Revisión: (e) Fujita, K.-I.; Yamaguchi, R. en Iridium
Complexes in Organic Synthesis; Oro, L. A.; Claver, C., Eds.; Wiley-VCH:
Weinheim, 2009, pp. 119-123.
168
Revisiones: (a) Noyori, R.; Hashiguchi, S. Acc. Chem. Res. 1997, 30, 97. (b)
Ikariya, T.; Murata, K.; Noyori, R. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 393. (c) Gladiali, S.;
Alberico, E. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 226. (d) Ikariya, T.; Blacker, A. J. Acc.
Chem. Res. 2007, 40, 1300. (e) Wu, X.; Xiao, J. Chem. Commun. 2007, 2449.
169
(a) Noyori, R.; Yamakawa, M.; Hashiguchi, S. J. Org. Chem. 2001, 66, 7931.
Revisiones: (b) Clapham, S. E.; Hadzovic, A.; Morris, R. H. Coord. Chem. Rev.
2004, 248, 2201. (c) Samec, J. S. M; Bäckvall, J.-E.; Andersson, P. G.; Brandt, P.
Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 237.
170
Ver, por ejemplo: (a) (Ru) Kantam, M. L.; Reddy, R. S.; Pal, U.; Sreedhar, B.;
Bhargava, S. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2231. (b) (Au) Su, F.-Z.; He, L.; Ni, J.;
Cao, Y.; He, H.-Y.; Fan, K.-N. Chem. Commun. 2008, 3531. (c) (Ru) Baruwati, B.;
Polshettiwar, V.; Varma, R. S. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1215.
171
Revisiones: (a) Mäki-Arrela, P.; Hájek, J.; Salmi, T.; Murzin, D. Y. Appl. Catal.
A: Gen. 2005, 292, 1. (b) Kaneda, K.; Ebitani, K.; Mizugaki, T.; Mori, K. Bull.
Chem. Soc. Jpn. 2006, 79, 981.
172
Para TH con formiato de amonio catalizada por níquel, ver: (a) Iyer, S.; Sattar, A.
K. Synth. Commun. 1998, 28, 1721. (b) Kidwai, M.; Bansal, V.; Saxena, A.; Sharkar,
R.; Mozumbar, S. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4161.
93
Reducciones por transferencia de hidrógeno
La aplicación de Ni Raney a la reducción por TH con
isopropanol de compuestos carbonílicos se limita a varias
ciclohexanonas, ya que la reducción de cetonas alifáticas acíclicas
tiene lugar con muy baja conversión.154
El grupo de Umani-Ronchi155 estudió la reducción de cetonas
alifáticas y acetofenona por TH utilizando como catalizador níquel
metálico, preparado por descomposición térmica de diisopropóxido de
níquel (generado in situ) en isopropanol a 98-100 ºC. Diferentes cetonas y aldehídos fueron reducidos quimioselectivamente a sus
correspondientes alcoholes en presencia de zirconia estabilizada con
níquel (Zr0.8Ni0.2O2) (Esquema 28),173 o con un complejo macrocíclico
de Ni(II),174 utilizando KOH en isopropanol.
O
OH
Zr0.8Ni0.2O2 (10% mol)
Cl
Cl
KOH (8 eq.), i-PrOH
reflujo
Cl
Cl
95%
Esquema 28
En una metodología relacionada con la del grupo de UmaniRonchi, James y colaboradores175 emplearon el sistema NiBr2-NaOHisopropanol para la reducción de distintos compuestos carbonílicos
154
Andrews, M. J.; Pillai, C. N. Indian J. Chem. 1978, 16B, 465.
155
Boldrini, G. P.; Savoia, D.; Tagliavini, E.; Trombini, C.; Umani-Ronchi, A. J.
Org. Chem. 1985, 50, 3082.
173
Upadhya, T. T.; Katdare, S. P.; Sabde, D. P.; Ramaswamy, V.; Sudalai, A. Chem.
Commun. 1997, 1119.
174
Phukan, P.; Sudalai, A. Synth. Commun. 2000, 30, 2401.
175
Le Page, M. D.; James, B. R. Chem. Commun. 2000, 1647.
94
Capítulo 2. Parte 2
con rendimientos de bajos a buenos, después de un tiempo largo de
reacción.
Un sistema catalítico que mostró ser muy efectivo en la
reducción de aldehídos y cetonas aromáticos fue el formado por un
tamiz molecular de silicato mesoporoso conteniendo níquel, KOH e
isopropanol (Esquema 29). 176 Conviene destacar que el catalizador
mantuvo una elevada actividad incluso después de seis ciclos de
reacción.
O
OH
R1
2
R
NiMCM-41 cat.
KOH (1 eq.), 86 ºC
i-PrOH
R1
R2
68-94%
Esquema 29. R1 = H, CH3; R2 = H, 2-Cl, 4-Cl, 4-OH, 4-OCH3, 4-N(CH3)2,
3-NH2.
Más recientemente, Mebane y colaboradores 177 utilizaron un
gran exceso de Ni Raney e isopropanol, en medio ácido y a reflujo,
para la reducción de cetonas y aldehídos alifáticos a los
correspondientes alcoholes con rendimientos de moderados a buenos
(Esquema 30). El Ni Raney se pudo reutilizar después de varios
lavados con isopropanol.
176
Mohapatra, S. K.; Sonavane, S. U.; Jayaram, R. V.; Selvam, P. Org. Lett. 2002, 4,
4297.
177
(a) Mebane, R. C.; Mansfield, A. J. Synth. Commun. 2005, 3084. (b) Mebane, R.
C.; Holte, K. L.; Gross, B. H. Synth. Commun. 2007, 37, 2787.
95
Reducciones por transferencia de hidrógeno
O
R1
R2
Ni Raney/HClc
i-PrOH, reflujo
OH
R1
R2
45-96%
Esquema 30. R1 = alquilo, R2 = H, alquilo.
El mecanismo de la reducción de compuestos carbonílicos por
TH con isopropanol ha sido un tema de intenso debate, especialmente
en catálisis homogénea, donde depende de cada sistema catalítico en
particular. Uno de los mecanismos posibles es el de la transferencia de
hidrógeno directa, propuesto para la reducción de MeerweinPonndorf-Verley.134e,178 Este mecanismo requiere que el donador de
hidrógeno y el sustrato interaccionen simultáneamente con el catalizador para formar un intermedio en el que el hidrógeno es transferido
formalmente como hidruro, del donador al aceptor, en un proceso
concertado. La reacción tiene lugar a través de un estado de transición
de seis miembros formado por el aceptor, metal y donador, sin
participación de hidruros metálicos intermedios (Esquema 31).
Se estudió con mucho detalle el mecanismo de la reacción con el
complejo RhCl(PPh3)3 como catalizador en presencia de KOH. 179
Aparentemente, el KOH, normalmente utilizado en la TH en catálisis
homogénea, es efectivo eliminando un protón del complejo en alguna
etapa del ciclo catalítico. En el Esquema 32 se muestra el modelo
propuesto por los autores, en el que se promueve la transferencia de
hidruro desde un fragmento alcoxi a una cetona coordinada.
134e
Cha, J. S. Org. Proc. Res. Dev. 2006, 10, 1032.
178
Revisiones: (a) de Graauw, C. F.; Peters, J. A.; van Bekkum, H.; Huskens, J.
Synthesis 1994, 1007. (b) Nishide, K.; Node, M. Chirality 2002, 14, 759. Ver
también: (c) Yin, J.; Huffman, M. A.; Conrad, K. M.; Armstrong III, J. D. J. Org.
Chem. 2006, 71, 840.
179
Sharf, V. Z.; Freidlin, L. K.; Krutii, V. N. Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1977,
735; Chem. Abstr. 1977, 87, 38552.
96
Capítulo 2. Parte 2
LnM
O
R
R
+
O
Ln
M
O
R
R
O
R
R
H
O
MLn
H
+
O
Esquema 31. Mecanismo de TH directa.
R1
O
L
H
M
C
O
HO
R2
C
H
R3
R4
Esquema 32
Más recientemente, el mecanismo de la TH con isopropanol fue
estudiado por Bäckvall y colaboradores con diferentes complejos de
metales de transición, quienes propusieron dos mecanismos
adicionales al de la TH directa169c,180 (a) mecanismo de monohidruro y
(b) mecanismo de dihidruro. En el primero, el hidruro y el protón
mantienen su identidad de manera que sólo el hidrógeno del C-H del
donador forma el hidruro sobre el metal, mientras el hidrógeno del OH
del donador permanece como protón durante el proceso,
adicionándose al oxígeno carbonílico (Esquema 33). En el segundo,
los hidrógenos del C-H y O-H del donador pierden su identidad
durante la transferencia al grupo carbonilo, a través de un dihidruro
metálico (Esquema 34).
169c
Samec, J. S. M.; Bäckvall, J.-E.; Andersson, P. G.; Brandt, P. Chem. Soc. Rev.
2006, 35, 237.
180
(a) Aranyos, A.; Csjernyk, G.; Szabó, K. J.; Bäckvall, J.-E. Chem. Commun. 1999,
351. (b) Pàmies, O.; Bäckvall, J.-E. Chem. Eur. J. 2001, 7, 5052.
97
Reducciones por transferencia de hidrógeno
H
O
H*
OH
O
H*
- acetona
[M-H*]
Esquema 33. Mecanismo de monohidruro.
OH*
O
H
H*
H
(50%)
O
- acetona
+
[H-M-H*]
OH
H*
Esquema 34. Mecanismo de dihidruro.
98
(50%)
Capítulo 2. Parte 2
2. Discusión de resultados
Las NPsNi fueron preparadas del mismo modo que en el
capítulo anterior y aplicadas a la TH de una variedad de compuestos
carbonílicos aromáticos y alifáticos, utilizando isopropanol como
donador de hidrógeno, sin la adición de base a 76 ºC.
En primer lugar, se estudió la reactividad de varios alcoholes
primarios y secundarios, utilizando como modelo la reducción de
acetofenona. Experimentos en blanco, realizados en ausencia de
alcohol (Tabla 8, entrada 1) o en ausencia de las NPsNi dejaron el
material de partida inalterado. Tan sólo con isopropanol y 1 eq. de
NPsNi se obtuvo el producto de reducción (Tabla 8, entrada 4),
mientras que con etanol y n-propanol se obtuvo el producto de αalquilación (Tabla 8, entradas 2 y 6) (ver Capítulo 3).
Tabla 8. Estudio de diversos alcoholes en la reducción
por TH de acetofenona con NPsNi.
O
OH
NPsNi (1 mmol)
disolvente, 76 ºC, 24 h
a
b
Entrada
Disolvente
Rto. (%)a
1
THF
0
2
THF/EtOH
0b
3
THF/MeOH
0
4
THF/i-PrOH (1:2)
82
5
THF/i-BuOH (1:2)
0
6
THF/n-PrOH (1:2)
0b
Rendimiento determinado por CG.
Se obtuvo el producto de α-alquilación.
99
Reducciones por transferencia de hidrógeno
A continuación, se comparó la reactividad de otros catalizadores
de níquel, en la TH de acetofenona con isopropanol, con nuestras
NPsNi bajo las mismas condiciones de reacción (Tabla 9). Sólo estas
condujeron a 1-feniletanol. Además, con Ni Raney (Tabla 9, entrada 2)
se obtuvo el producto de hidrogenólisis,154 etilbenceno.
Tabla 9. Reducción por TH de acetofenona con distintos
catalizadores de níquel.
O
OH
catalizador (1 mmol)
i-PrOH, 76 ºC, 24 h
Entrada
Catalizador
Rto. (%)a
1
NPsNi
94
2
Ni Raney
0 (95)b
3
Ni-Al
0
c
0
4
Ni/TiO2
5
Ni/SiO2-Al2O3
0
6
NiO
0
a
Rendimiento determinado por CG.
Se obtuvo etilbenceno.
c
Catalizador gentilmente cedido por el departamento de Química Inorgánica
de la UA.
b
Al igual que sucediera con las olefinas, se obtuvieron bajos
rendimientos en la reducción de acetofenona utilizando alícuotas de
10 o 20% mol de NPsNi a partir de una suspensión (20 mL),
previamente generada, de 1 eq. de NPsNi. Sin embargo, la reacción
fue efectiva utilizando cantidades catalíticas de NPsNi para una escala
154
Este comportamiento fue descrito con anterioridad para otras cetonas aromáticas:
Andrews, M. J.; Pillai, C. N. Indian J. Chem. 1978, 16B, 465.
100
Capítulo 2. Parte 2
de sustrato superior a 1 mmol. Según la bibliografía consultada, se
trata de la primera vez que se aplican NPsNi, bien definidas y
caracterizadas (ver Parte 4 de este Capítulo) a la TH catalítica de
compuestos carbonílicos.
En base al anterior hallazgo, se decidió optimizar de nuevo la
cantidad de catalizador utilizando en este caso como sustrato 3metoxiacetofenona (Tabla 10).
Tabla 10. Reducción por TH de 3-metoxiacetofenona con
distintos catalizadores de níquel.
O
OH
catalizador
i-PrOH, 76 ºC, 24 h
OMe
OMe
Entrada
Ni/sustrato (mmol)
t (h)
Rto. (%)a
1
NPsNi 1:5
4
100
2
NPsNi 1:10
2b
58
3
NPsNi 1:20
24
0
4
Ni Raney 1:5
4b
41c
5
Ni/SiO2-Al2O3 1:5
4b
0
a
Rendimiento determinado por CG.
No se observaron cambios después de este tiempo de reacción.
c
También se obtuvo 3-etilanisol y etilbenceno (20 y 38%, respectivamente).
b
Los mejores resultados se obtuvieron para una relación molar
catalizador/sustrato de 1:5 (20% mol Ni), logrando una conversión
completa de 3-metoxiacetofenona en 1-(3-metoxifenil)etanol (Tabla
10, entrada 1). Aunque con una relación molar catalizador/sustrato
1:10 (10% mol Ni) se obtuvó el producto en un tiempo relativamente
101
Reducciones por transferencia de hidrógeno
corto y rendimiento moderado, la reacción no llegó a completarse
(Tabla 10, entrada 2). Por otra parte, la reacción no tuvo lugar cuando
se utilizó una relación molar catalizador/sustrato 1:20 (5% mol Ni)
(Tabla 10, entrada 3). Conviene mencionar que se obtuvo una mezcla
de 1-(3-etoxifenil)etanol, 3-etilanisol y etilbenceno (41, 20, 38%,
respectivamente) al aplicar Ni Raney (Tabla 10, entrada 4), bajo las
mismas condiciones de reacción que en la entrada 1. El catalizador
Ni/SiO2-Al2O3 no mostró ninguna actividad catalítica en esta reacción
(Tabla 10, entrada 5).
Con las condiciones optimizadas para las NPsNi, se estudió
primero la reacción de TH de compuestos carbonílicos aromáticos
tanto en la versión estequiométrica como en la catalítica (Tabla 11).
Se redujeron distintas acetofenonas a sus correspondientes alcoholes,
en general, en tiempos cortos de reacción y con rendimientos de
moderados a buenos (Tabla 11, entradas 1-6). La posición y el
carácter electrónico de los sustituyentes afectaron a los rendimientos
de la reacción. Por ejemplo, se obtuvieron mejores rendimientos para
la reducción de 4-(trifluorometil)acetofenona (Tabla 11, entrada 2)
que para 3-(trifluorometil)acetofenona (27%), mientras que la
reacción no tuvo lugar con 2-(triflurometil)acetofenona. Se observó el
efecto contrario en acetofenonas sustituidas con un grupo metoxilo.
Así, se consiguieron mejores rendimientos en un tiempo de reacción
más corto para la reducción de 3-metoxiacetofenona que para la de 4metoxiacetofenona (Tabla 11, entradas 3 y 4). Para acetofenonas
sustituidas con un grupo metilo se obtuvo una diferencia de
rendimiento menor en la versión catalítica que en la estequiométrica
(Tabla 11, entradas 5 y 6), mientras que se observó un rendimiento
mejor en la reducción estequiométrica de butirofenona que en la
catalítica (Tabla 11, entrada 7). Las NPsNi no fueron selectivas en la
reducción de chalcona, ya que se redujo tanto el doble enlace carbonocarbono como el grupo carbonilo (Tabla 11, entrada 8). Conviene
mencionar que el sistema utilizado no fue capaz de reducir acetofenonas con sustituyentes halogenados (bromo y cloro) en diferentes
posiciones del anillo. La reducción de benzaldehído condujo a alcohol
102
Capítulo 2. Parte 2
bencílico con rendimiento moderado debido a la formación de tolueno
por hidrogenólisis (Tabla 11, entrada 9).
Tabla 11. Reducción por TH de cetonas y aldehídos aromáticos
catalizada por NPsNi.a
Entrada
t (h)b
Sustrato
O
1
Producto
OH
1 (1)
Ph
Ph
O
4a
82 (80)
OH
1 (3)
2
F3C
57 (73)
F3C
4b
O
OH
24 (3)
3
MeO
34 (33)
MeO
4c
O
OH
1 (4)
4
Rto. (%)b,c
73 (72)
4d
OMe
OMe
O
OH
1 (3)
5
72 (40)
4e
O
6
OH
1 (5)
51 (52)
4f
103
Reducciones por transferencia de hidrógeno
Tabla 11. (Continuación)
Entrada
Sustrato
O
7
t (h)b
OH
1 (4)
Ph
Ph
O
8
Producto
Ph
Ph
O
9
Ph
4g
Ph
2 (3)
H
73 (52)
OH
1 (3)
Rto. (%)b,c
Ph
86 (63)
4h
4i
Ph
OH
42 (30)d
a
Sustrato (1 o 5 mmol), NPsNi (1 mmol) en THF (2 mL) e isopropanol
(4 mL) a 76 ºC.
b
Valores entre paréntesis referidos a una relación molar NPsNi/sustrato
1:5.
c
Rendimiento del producto aislado para una relación molar
NPsNi/sustrato 1:1.
d
Rendimiento determinado por CG.
En general, se obtuvieron mejores rendimientos en la reducción
por TH de cetonas alifáticas (Tabla 12). La reducción de dialquil
cetonas, tales como 6-undecanona y 4-fenil-2-butanona, condujo a los
correspondientes alcoholes con rendimientos buenos en tiempos
cortos de reacción (Tabla 12, entradas 1 y 2). Sin embargo, se necesitó
bastante tiempo para la obtención de un rendimiento moderado de
diciclohexilmetanol a partir de diciclohexil cetona (Tabla 12, entrada
3). También fueron reducidas distintas cetonas cíclicas, algunas de
ellas dando lugar a alcoholes diastereoisoméricos. 2-Adamantanona
fue transformada en 2-adamantanol con excelente rendimiento (Tabla
12, entrada 4). En el caso de 4-terc-butilciclohexanona se obtuvo
mayoritariamente el alcohol ecuatorial trans-4-terc-butilciclohexanol,
termodinámicamente más estable (Tabla 12, entrada 5).
104
Capítulo 2. Parte 2
La reducción de trans-decal-1-ona condujo mayoritariamente al
estereoisómero cis (Tabla 12, entrada 6), mientras que norcanfor dio
preferentemente exo-norborneol, en ambos casos con mejor
rendimiento en la versión catalítica (Tabla 12, entrada 7). Los esteroides estrona y androsterona fueron transformados en estradiol y
androstanodiol, respectivamente, con buenos rendimientos en 1 h de
reacción, si bien como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros (Tabla 12,
entradas 8 y 9). La reducción de cetonas alquílicas α,β-insaturadas
transcurrió con rendimientos de bajos a moderados, formando los
correspondientes alcoholes saturados (Tabla 12, entradas 10-12). Así,
isoforona (Tabla 12, entrada 11) fue reducida al 3,3,5-trimetilciclohexanol 1,4-diequatorial más estable con bajo rendimiento, pero
con una elevada diastereoselectividad (cis/trans 92:8). La reducción
de (R)-(+)-pulegona (Tabla 12, entrada 12) condujo mayoritariamente
al más estable de los cuatro diastereoisómeros posibles, (–)-mentol,
junto con cantidades menores de neoisomentol y neomentol.
Finalmente, la reducción del aldehído alifático n-decanal dio ndecanol con rendimiento moderado debido a la reacción competitiva
de condensación (Tabla 12, entrada 13). Comparativamente, la
reducción por TH con cantidades catalíticas de NPsNi condujo, en
general, a rendimientos similares a los obtenidos con cantidades
estequiométricas, aunque en tiempos un poco más largos.
En cuanto al mecanismo de la reacción, hay que tener en cuenta
que la situación es bastante diferente a la descrita para los mecanismos
generales en la introducción de esta Parte 2, ya que, en un principio se
supone que el proceso transcurre bajo condiciones heterogéneas. No
obstante, se realizaron una serie de experimentos con distintos
isopropanoles deuterados, que pudieran aportar alguna evidencia sobre
dicho mecanismo (Esquema 35). (1) Utilizando isopropanol-OD se
observó una incorporación relativamente baja de deuterio en la
posición bencílica y similar en el grupo metilo. (2) En este
experimento se añadió un exceso de Li (2 mmol) con la intención de
generar deuterio molecular y estudiar su efecto. La incorporación de
deuterio fue baja tanto en la posición bencílica como en el grupo
metilo. (3) La reacción con isopropanol-d8 dio una incorporación casi
105
Reducciones por transferencia de hidrógeno
cuantitativa de deuterio en todas las posiciones reactivas. (4)
Utilizando isopropanol-2-d1, la incorporación de deuterio fue del 45%
en la posición bencílica. Conviene mencionar que la incorporación de
deuterio al OH tan solo se observó en el experimento (3) y que se
detectó hasta un 15% de incorporación en el OH en los crudos de
reacción de los otros experimentos. Al parecer, podría haber ocurrido
un intercambio OD-OH durante la purificación de los productos de
estos experimentos por columna cromatográfica de sílice.
Con los resultados obtenidos anteriormente, se puede inferir que
tiene lugar un proceso de TH desde el isopropanol, en lugar de una
hidrogenación catalítica o reducción por metales en disolución. Es
posible que, bajo las condiciones de reacción estándar (en las que no
hay exceso de litio), se generen pequeñas cantidades de isopropóxido
de litio, que actúen como base dando lugar a una cierta enolización
previa a la TH. Este proceso fue demostrado haciendo reaccionar
acetofenona con litio, DTBB e isopropanol-OD en THF a 76 ºC
(Esquema 36). El hecho de que el deuterio del grupo OD fuese
parcialmente transferido al carbono carbonílico [experimentos (1) y
(2), Esquema 35], concuerda más con un mecanismo de tipo dihidruro.
Sin embargo, un rápido intercambio H-D entre el grupo metilo de la
acetofenona y el isopropanol-OD, juntamente con un posible efecto
isotópico primario, podrían explicar una incorporación de deuterio en
esta posición (18%) bastante alejada del resultado teórico esperado
(50%). El experimento (4) fue más definitivo a la hora de confirmar
un mecanismo de tipo dihidruro, ya que se obtuvo una incorporación
de deuterio próxima al 50% en la posición bencílica. Conviene aclarar,
que las especies dihidruro se refieren, en este caso, a aquellas
resultantes de la transferencia de dos átomos de hidrógeno del donador
a la superficie del metal.
106
Capítulo 2. Parte 2
Tabla 12. Reducción por TH de cetonas alifáticas catalizada por
NPsNi.a
t (h)b
Sustrato
Entrada
O
1
OH
1 (4)
3
Rto. (%)b,c
Producto
3
73 (73)
3
3
4j
O
OH
2
83 (90)
1 (3)
4k
O
OH
48
3
53
4l
O
OH
4
92 (76)
1 (4)
4m
O
OH
72d (70)e
1 (3)
5
4n
O
HO
H
6
H
64f (78)g
1 (3)
H 4o
H
7
1 (4)
O
O
H
8
H
58h (81)i
OH
4p
OH
H
1
H
H
HO
HO
107
84j
H
4q
Reducciones por transferencia de hidrógeno
Tabla 12. (Continuación)
t (h)b
Sustrato
Entrada
Rto. (%)b,c
Producto
O
H
9
H
HO
OH
H
1
H
H
HO
H
O
89j
H
4r
H
OH
10
70 (34)k
2 (1)
4s
O
OH
11
39l
1
4t
12
62m
1
O
OH
4u
13
O
n-C9H19
H
1
n-C9H19
OH
40k
4v
a
Sustrato (1 o 5 mmol), NPsNi (1 mmol) en THF (2 mL) e isopropanol (4 mL)
a 76 ºC.
b
Valores entre paréntesis referidos a una relación molar NPsNi/sustrato 1:5.
c
Rendimiento del producto aislado para una relación molar NPsNi/sustrato 1:1.
d
Relación diastereoisomérica: trans/cis 85:15. Se aisló un 13% del isómero cis.
e
Relación diastereoisomérica: trans/cis 78:22.
f
Relación diastereoisomérica: trans/cis 90:10.
g
Relación diastereoisomérica: trans/cis 66:34.
h
Relación diastereoisomérica: exo/endo 85:15.
i
Relación diastereoisomérica: exo/endo 80:20.
j
Relación diastereoisomérica: 1:1.
k
Rendimiento determinado por CG.
l
Relación diastereoisomérica: trans/cis 8:92.
m
Relación diastereoisomérica: (–)-mentol/neoisomentol/neomentol 77:9:14.
108
Capítulo 2. Parte 2
O
OH
2Li-NiCl2 -DTBB, THF
20% D
(CH3 )2 CHOD, 76 ºC
O
(1)
18% D
OH
4Li-NiCl2-DTBB, THF
10% D
(CH 3) 2CHOD, 76 ºC
O
12% D
99% D
OD
2Li-NiCl2 -DTBB, THF
(CD3 )2 CDOD, 76 ºC
(2)
97% D
D
CD3
(3)
96% D
O
2Li-NiCl2 -DTBB, THF
(CH3 )2 CDOH, 76 ºC
OH
10% D
(4)
45% D
Esquema 35
O
O
Li, DTBB, THF
(CH 3) 2CHOD, 76 ºC
30% D
Esquema 36
Finalmente, también se estudió la posibilidad de reutilización de
las NPsNi. Para ello, una vez completada la reacción, se decantaron
las NPsNi y se retiró el sobrenadante, seguido de la adición de más
isopropanol y sustrato (Figura 4). En la Tabla 13, se muestran los
resultados obtenidos para la reducción de acetofenona después de 1 h
de reacción, comparando los resultados con cantidades estequiométricas y catalíticas de níquel. Con cantidades estequiométricas
pudieron ser reutilizadas durante 4 ciclos consecutivos sin pérdida
109
Reducciones por transferencia de hidrógeno
aparente de actividad. Conviene mencionar que a pesar de la
disminución significativa en el rendimiento a partir del quinto ciclo, la
cantidad de etilbenceno formado (el producto mayoritario cuando se
utiliza Ni Raney como catalizador) fue en todo caso < 5%. Por lo tanto,
cabría esperar que los rendimientos mejorasen a partir del quinto
ciclo para tiempos de reacción superiores a 1 h. Con cantidades
catalíticas de níquel, se pudo observar una ligera pérdida de actividad
en el tercer ciclo sin detectar ningún producto secundario. Estos
experimentos demuestran que, al contrario de lo que ocurre con otros
catalizadores utilizados en la TH con isopropanol (homogéneos y
heterogéneos), la TH con NPsNi puede ser llevada a cabo en ausencia
de base. Aparentemente, se trata de la primera vez que la TH de
compuestos carbonílicos con isopropanol se efectúa en ausencia de
base. 181 Consecuentemente, este sistema catalítico es simple y previene la formación de productos secundarios indeseables, tales como
aquellos provenientes de reacciones de condensación en medio básico.
Figura 4. Reutilización de NPsNi en la reacción de TH.
181
En un trabajo ligeramente posterior al presentado en esta Tesis Doctoral, se
describe, por primera vez (según los autores) la TH de compuestos carbonílicos en
ausencia de base, catalizada por un complejo de tipo Cp*IrIII(NHC): Corberán, R.;
Peris, E. Organometallics 2008, 27, 1954.
110
Capítulo 2. Parte 2
Tabla 13. Reutilización de las NPsNi en la TH de acetofenona.
a
b
Ciclo
1
2
3
4
5
6
7
Rto. (%)a,b
94
(87)
93
(89)
92
(87)
95
(70)
65
(77)
69
59
Rendimiento determinado por CG después de 1 h de reacción con 1 eq. NPsNi.
Valores entre paréntesis referidos a una relación molar NPsNi/sustrato 1:5.
111
Reducciones por transferencia de hidrógeno
Parte 3. Aminación Reductora de Aldehídos
1. Introducción
La reducción de iminas es una transformación importante en
síntesis orgánica, ya que las aminas resultantes presentan una gran
aplicación tanto en la industria como en síntesis orgánica. Existen tres
métodos generales para esta transformación, que se basan en la
utilización de (a) hidruros metálicos, (b) metales en disolución, e (c)
hidrogenación catalítica.144c,163,182,183,184,185 Por otra parte, la aminación reductora de aldehídos y cetonas, un proceso importante en
sistemas biológicos, es un método más directo y conveniente para la
síntesis de aminas. 186 La aminación reductora con hidruros metálicos146c, 187 y la hidrogenación catalítica 188 son los métodos más
144c
Catalysts for Fine Chemical Synthesis; Roberts, S.; Whittall, J., Eds.; John
Wiley & Sons: New York, 2007, Vol. 5, Capítulo 2.
163
Hudlický, M. Reductions in Organic Chemistry, 2nd edn.; ACS: Washington D.
C., 1996.
182
Cita 131b, Vol. 8.
183
Cita 131d, pp. 147-150.
184
Cita 136, Capítulo 6.
185
Cita 136, Supl. 1, Capítulo 6.2.
186
Revisiones: (a) Tarasevich, V. A.; Kozlov, N. G. Russ. Chem. Rev. 1999, 68, 55.
(b) Gomez, S.; Peters, J. A.; Maschmeyer, T. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1037.
187
Revisiones: (a) Baxter, E. W.; Reitz, A. B. Org. React. 2002, 59, 1. (b) Abdel
Magid, A. F.; Mehrman, S. J. Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 971.
188
Revisiones: (a) Tararov, V. I.; Kadyrov, R.; Riermeier, T. H.; Dingerdissen, U.;
Boerner, A. Org. Prep. Proced. Int. 2004, 36, 99. (b) Tararov, V. I.; Boerner, A.
Synlett 2005, 203.
112
Capítulo 2. Parte 3
utilizados, mientras que la TH está normalmente más limitada a la
reducción de iminas previamente formadas.189,190
La reducción de iminas por TH es llevada a cabo, normalmente,
con donadores de hidrógeno como isopropanol, ácido fórmico o sus
sales, en presencia de complejos de metales nobles, tales como Ru,191
Rh 192 e Ir. 193 Sin embargo, se han aplicado poco catalizadores de
níquel en la aminación reductora o en la reducción de iminas por TH.
Por ejemplo, se sintetizaron diversas aminas primarias con
buenos rendimientos por aminación reductora de aldehídos y cetonas
con hidrazina, utilizando el sistema resina de intercambio de borohidruro (BER)-Ni(OAc)2 en MeOH. 194 Sarma y colaboradores estudiaron la aminación reductora de aldehídos y cetonas aplicando
cantidades estequiométricas de boruro de níquel, generado in situ por
reducción de NiCl2·6H2O con NaBH4 en MeOH, a temperatura
ambiente (Esquema 37).195
Por otra parte, la reducción por TH de iminas generadas ex situ
se llevó a cabo con Ni Raney en presencia de isopropanol e
isopropóxido de aluminio. Así, se redujeron distintas N-alquil y N-aril
cetiminas a sus correspondientes aminas secundarias con buenos
rendimientos. Los autores observaron que la reacción no tenía lugar en
189
Cita 144e, Capítulo 11.
190
Revisión: Roszkowski, P.; Czarnocki, Z. Mini-Rev. Org. Chem. 2007, 4, 190.
191
Ver, por ejemplo: (a) Wang, G.-Z.; Bäckvall, J.-E. Chem. Commun. 1992, 980. (b)
Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc.
1996, 118, 4916. (c) Samec, J. S. M.; Ell, A. H.; Aberg, J. B.; Privalov, T.; Eriksson,
L.; Bäckvall, J.-E. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14293. (d) Kayaki, Y.; Ikeda, H.;
Tsurumaki, J.; Shimizu, I.; Yamamoto, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 1053.
192
Ver, por ejemplo: (a) Mao, J.; Baker, D. C. Org. Lett. 1999, 1, 841. (b)
Blackmond, D. G.; Ropic, M.; Stefinovic, M. Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 457.
193
Ver, por ejemplo: Cami-Kobeci, G.; Williams, J. M. J. Chem. Commun. 2004,
1072.
194
Nah, J. H.; Kim, S. Y.; Yoon, N. M. Bull. Korean Chem. Soc. 1998, 19, 269.
195
Saxena, I.; Borah, R.; Sarma, J. C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 503.
113
Reducciones por transferencia de hidrógeno
ausencia del alcóxido de aluminio (Esquema 38).196 En un trabajo más
reciente, el grupo de Fort y Schneider utilizó un complejo de
Ni(0)/NHC para la reducción de distintas aldiminas y cetiminas por
TH con un alcóxido de sodio (Esquema 39).197
Conviene mencionar que, hasta el momento de realizar el
presente estudio, no aparece descrita en la bibliografía ninguna
metodología de aminación reductora por TH catalizada por níquel.
O
+
PhNH2
NHPh
NiCl2·6H2O (160% mol)
NaBH4 (300% mol)
MeOH, t.a., 10 min
98%
Esquema 37
NPh
Ni Raney
i-PrOH (3 eq.)
NHPh
Al(O-i-Pr)3 (2.5 eq.)
xileno, reflujo, 1 h
80%
Esquema 38
O
NPh
O
Ni(0)/NHC (5% mol)
NaOCHEt2 (5 eq.)
dioxano, 100 °C, 6 h
O
NHPh
O
87%
Esquema 39
196
Botta, M.; De Angelis, F.; Gambacorta, A.; Labbiento, L.; Nicoletti, R. J. Org.
Chem. 1985, 50, 1916.
197
Khul, S.; Schneider, R.; Fort, Y. Organometallics 2003, 22, 4184.
114
Capítulo 2. Parte 3
La aminación reductora de aldehídos o cetonas por TH ocurre en
varias etapas: (a) reacción del compuesto carbonílico con la amina
para formar el aminoalcohol, (b) eliminación de agua para formar la
imina y, (c) reducción de la imina a la amina correspondiente por TH
(Esquema 40). Los mecanismos generales de reducción de iminas por
TH son similares a los descritos para la reducción de cetonas (ver
Capítulo 2, Parte 2). Recientemente, se ha estudiado el mecanismo de
reducción de iminas por TH en isopropanol catalizada por complejos
de rutenio(II).191d
R 1CHO
(a)
R 2NH2
R 1CH(OH)NHR 2
-H2 O (b)
R 1CH2 NHR 2
TH
(c)
R 1CH=NR2
Esquema 40
191d
Kayaki, Y.; Ikeda, H.; Tsurumaki, J.; Shimizu, I.; Yamamoto, A. Bull. Chem.
Soc. Jpn. 2008, 81, 1053.
115
Reducciones por transferencia de hidrógeno
2. Discusión de resultados
Las NPsNi fueron preparadas por el mismo procedimiento
descrito anteriormente. En un estudio inicial, se optimizó la cantidad
de catalizador y se compararon los resultados obtenidos con otros
catalizadores de níquel, utilizando como modelo la reacción de
aminación reductora entre benzaldehído y anilina en presencia de
isopropanol (Tabla 14).
Tabla 14. Aminación reductora por TH en presencia de distintos
catalizadores de níquel.
PhCHO
+
PhNH2
catalizador de Ni
i-PrOH, 76 ºC
Ph
N
H
Ph
Entrada
Catalizador/sustrato (mmol)
t (h)
Rto. (%)a
1
NPsNi 1:1
1
96
2
NPsNi 1:5
9
91
3
NPsNi 1:10
24
8
4
Ni Raney 1:5
24
0b
5
Ni/SiO2-Al2O3 1:5
24
0b
6
sin catalizador
24
0b
a
b
Rendimiento determinado por CG.
Se obtuvo la correspondiente imina.
El mejor rendimiento y tiempo de reacción fue obtenido con una
relación molar NPsNi/sustrato 1:1 (Tabla 14, entrada 1). Se observó
una conversión similar a la anterior cuando se utilizó una relación
molar NPsNi/sustrato 1:5 (20% mol Ni), pero en un tiempo más largo
116
Capítulo 2. Parte 3
(Tabla 14, entrada 2), mientras que el rendimiento bajó drásticamente
con una relación molar 1:10 (10% mol Ni) (Tabla 14, entrada 3). Cabe
destacar que la reacción en presencia de Ni Raney y Ni/SiO2-Al2O3
dio lugar a las correspondientes iminas, las cuales no llegaron a ser
reducidas (Tabla 14, entradas 4 y 5). También se obtuvo la imina
cuando la reacción se llevó a cabo en ausencia de catalizador (Tabla
14, entrada 6). En vista de los anteriores resultados, se decidió
extrapolar la metodología a otros sustratos, utilizando una relación
molar NPsNi/sustrato 1:5 (20% mol Ni) (Esquema 41 y Tabla 15).
R 1CHO + R 2NH 2
NPsNi (20% mol)
i-PrOH, 76 ºC
R1
N
H
R2
Esquema 41. Reactivos y condiciones: aldehído (5 mmol), amina (5 mmol),
NPsNi (1 mmol), i-PrOH (4 mL), 76 ºC.
Dichas condiciones de reacción fueron aplicadas, primeramente,
a la aminación reductora de benzaldehído con distintas aminas
primarias (Tabla 15). Se obtuvieron rendimientos de moderados a
excelentes en la formación de N-bencilanilinas a partir de anilina, así
como de anilinas sustituidas en para, orto y meta (Tabla 15, entradas
1-4). La alquilamina octan-1-amina condujo a la formación de Nbenciloctan-1-amina con elevado rendimiento (Tabla 15, entrada 5),
mientras que con fenetilamina se obtuvieron rendimientos moderados
(Tabla 15, entrada 6). También se estudiaron dos aminas bencílicas, αmetilbencilamina, más impedida estéricamente (Tabla 15, entrada 8),
dio mejores resultados que bencilamina (Tabla 15, entrada 7). A
continuación, se estudió la reactividad de benzaldehídos sustituidos,
con distintas aminas bajo las mismas condiciones de reacción. Se hizo
reaccionar 4-metilbenzaldehído con anilina (Tabla 15, entrada 9),
octan-1-amina (Tabla 15, entrada 10), 2-metilpropan-1-amina (Tabla
15, entrada 11) y fenetilamina (Tabla 15, entrada 12), obteniéndose
muy buenos rendimientos. Sin embargo, la reactividad de este sustrato
con bencilamina fue más limitada (Tabla 15, entrada 13).
117
Reducciones por transferencia de hidrógeno
Tabla 15. Aminación reductora de aldehídos por TH con isopropanol
catalizada por NPsNi.
Aldehído
Amina
t (h)
1
PhCHO
PhNH2
9
2
PhCHO
Entrada
3
NH2
65
N
H
5b
99b
12
Ph
N
H
NH2
5c
OMe
8
PhCHO
PhCHO
80
Ph
OMe
5
73
10
NH2
MeO
4
Ph
N
H 5a
Ph
Ph
PhCHO
Rto. (%)a
Producto
10
NH2
7
N
H
5d
N
H
Ph
OMe
90b
7
5e
6
7
8
PhCHO
PhCHO
PhCHO
Ph
Ph
Ph
NH2
24
8
NH2
12
NH2
118
Ph
Ph
Ph
N
H
N
H
N
H
Ph
43
5f
Ph
77
5g
Ph
5h
92b
Capítulo 2. Parte 3
Tabla 15. (Continuación)
Entrada
t (h)
Amina
Aldehído
CHO
9
PhNH2
CHO
10
NH2
4
N
H
5i
6
N
H
5j
7
CHO
11
NH2
CHO
12
NH2
Ph
Rto. (%)a
Producto
Ph
97b
85b
7
N
H
5k
10
87
Ph
N
H
24
80
5l
CHO
13
Ph
NH2
CHO
PhNH2
14
24
N
Ph
H
5m
6
N
H
MeO
MeO
CHO
NH2
15
8
MeO
CHO
MeO
CHO
17
MeO
NH2
Ph
18
MeO
O
CHO
48
NH2
7
119
98b
H
N
O
5r
36c
7
Ph
N
H
5q
12
MeO
44
5n
N
H
5p
6
NH2
7
Ph
N
H
5o
MeO
16
40
99b
30
7
Reducciones por transferencia de hidrógeno
Tabla 15. (Continuación)
Entrada
19
Aldehído
CHO
Amina
t (h)
48
PhNH2
8
20
CHO
8
12
PhNH2
Rto. (%)a
Producto
H
N
Ph
5s
N
H
5t
Ph
30c
70
a
Rendimiento del producto aislado por cromatografía en columna.
Rendimiento del crudo de reacción.
c
Rendimiento determinado por CG.
b
Conviene mencionar que anilina y octan-1-amina, que dieron
buenos resultados en la reacción con 4-metilbenzaldehído,
proporcionaron rendimientos muchos menores cuando la reacción fue
llevada a cabo con 4-metoxibenzaldehído (comparar entradas 9 y 10
con 14 y 16, Tabla 15). Por otra parte, la reacción con 4-metilanilina y
fenetilamima dio lugar a las respectivas aminas secundarias con
excelentes rendimientos (Tabla 15, entrada 15 y 17).
Algunos aldehídos mostraron ser más reticentes a reaccionar
bajo las mismas condiciones de reacción. Por ejemplo, la aminación
reductora de furfural con octan-1-amina dio un rendimiento bajo
(Tabla 15, entrada 18). Un comportamiento similar fue observado para
aldehídos con grupos alquilo lineales como decanal (Tabla 15, entrada
19). En estos dos ejemplos, y en todos en los que se obtuvieron
rendimientos de bajos a moderados, en el crudo de reacción se detectó,
además de la amina secundaria formada, distintas cantidades de la
correspondiente imina. No obstante, la amina pudo ser fácilmente
aislada por cromatografía en columna. Finalmente, la reacción de
aminación reductora catalizada por NPsNi con ciclohexanocarboxaldehído formó la correspondiente amina con buen rendimiento
(Tabla 15, entrada 20). Desafortunadamente, no fue posible la reutilización de las NPsNi en la aminación reductora por TH.
Para concluir, se ha demostrado por primera vez que níquel, en
forma de NPs, puede catalizar la aminación reductora de aldehídos por
TH, con isopropanol como donador de hidrógeno y sin la adición de
120
Capítulo 2. Parte 3
base. El proceso es especialmente efectivo en la aminación reductora
de aldehídos aromáticos, generando las correspondientes aminas
secundarias con rendimientos de buenos a excelentes. Sin embargo, la
aplicación de esta metodología mostró ser más limitada en la reacción
con aldehídos alifáticos.
En general, la metodología presenta como ventajas: (a) la
utilización de aminas y aldehídos como materiales de partida, sin la
necesidad de una etapa anterior de preparación de la imina, (b) el uso
de isopropanol como donador de hidrógeno, y (c) la superioridad de
las NPsNi respecto a otros catalizadores de níquel en esta reacción.
121
Reducciones por transferencia de hidrógeno
Parte 4. Caracterización de las NPsNi
1. Introducción
Se consideró de interés incorporar a la presente tesis un estudio
analítico de las NPsNi, que por aplicación de distintas técnicas
instrumentales y experimentos, permitiera su caracterización, así
como un mejor entendimiento de su naturaleza y procesos de
desactivación. Para dicho estudio se escogió la reacción de TH con
isopropanol por ser la reacción de mayor aplicación en esta tesis.
2. Discusión de resultados
2.1. Caracterización
Inicialmente, las NPsNi fueron caracterizadas a partir de
muestras tomadas de una reacción estándar de formación de NPs, en
ausencia de sustrato, con el sistema NiCl2-Li-DTBB(cat.) e
isopropanol.
En la Figura 5 se muestra el análisis de microscopía electrónica
de transmisión (TEM) de muestras tomadas a distintos tiempos de
reacción. Como se puede observar, las micrografías muestran NPs
esféricas, con una apariencia bastante similar independientemente del
tiempo de reacción. El histograma de distribución de tamaño muestra
NPs de 0.75-2.88 nm (aprox. 1.75 ± 1.00 nm), monodispersas y con
una distribución de tamaño muy uniforme (Figura 6). Conviene
122
Capítulo 2. Parte 4
mencionar que la mayoría de las NPsNi presenta un diámetro < 2 nm
(aprox. 75%). Este resultado es diferente al obtenido con las NPs
preparadas a temperatura ambiente en THF (25% NPs < 2 nm) y
similar al obtenido en presencia de EtOH a temperatura ambiente.101b
Por lo tanto, se puede concluir que la presencia de isopropanol a 76 ºC
tiene un efecto beneficioso en la generación de las NPsNi en lo que
respecta a su tamaño y uniformidad.
(a)
(b)
(c)
(d)
Figura 5. Micrografías TEM de NPsNi tomadas a distintos tiempos de
reacción. (a) 1 h, (b) 4 h, (c) 8 h y (d) 24 h.
La presencia de níquel fue confirmada por análisis de dispersión
de energía de rayos X (EDX) con bandas de energía centradas en
torno a 7.5 y 8.3 KeV (líneas K), y 0.8 KeV (líneas L) (Figura 7). Los
picos correspondientes a cobre y carbono proceden de la rejilla de
101b
Alonso, F.; Calvino, J. J.; Osante, I.; Yus, M. J. Exp. Nanosci. 2006, 1, 419.
123
Reducciones por transferencia de hidrógeno
distribución (%)
cobre recubierta con carbono sobre la que se aplica la muestra. En el
espectro también se puede observar oxígeno (25%), cuya presencia
puede ser debida a la oxidación de la superficie de las NPsNi, durante
la manipulación de estas para la preparación de la muestra, o a la
presencia de restos de disolvente sobre las mismas.
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0 5.5 6.0
diametro
eter(nm
(nm) )
diám
Figura 6. Distribución de tamaño de NPsNi determinada por TEM. El
tamaño fue determinado para 220 NPs seleccionadas al azar.
Figura 7. Espectro EDX de NPsNi.
124
Capítulo 2. Parte 4
El estado de oxidación de la superficie de las NPsNi se estudió
por espectroscopía fotoelectrónica de rayos X (XPS). De esta manera,
se pudo obtener información acerca de la posible oxidación de las NPs
durante su generación.
El espectro de XPS mostrado en la Figura 8 corresponde a la
generación de las NPsNi en presencia de isopropanol, bajo Ar, previa
utilización de las mismas en reacciones de TH. Tan solo aparece un
pico correspondiente al nivel Ni 2p3/2 a 852.2 eV, característico de
Ni(0) Después de ser expuestas al aire, la oxidación de la superficie
del níquel fue confirmada por el pico de Ni 2p3/2 que aparece a 856.3
eV (Figura 9).
1600
1400
Ni(0)
Intensidad (u. arb.)
1200
1000
800
600
400
200
0
846
848
850
852
854
856
858
860
862
864
866
Energía de ligadura (eV)
Figura 8. Espectro de XPS de NPsNi recién preparadas.
El difractograma de rayos X (XRD) obtenido para las NPsNi
muestra algunos picos anchos, poco definidos y de baja intensidad
(Figura 10). Este comportamiento se podría atribuir al carácter
mayoritariamente amorfo de la muestra y/o al hecho de que los
dominios cristalinos sean < 10 nm. No obstante, se pudo observar la
presencia de picos correspon-dientes a níquel metálico con geometría
cúbica centrada en las caras.
125
Reducciones por transferencia de hidrógeno
La presencia de NiCl2 en la muestra analizada puede deberse,
probablemente, a una pequeña cantidad de esta sal que no fuera
reducida durante el proceso de preparación de las NPsNi y que, debido
a su carácter cristalino, presentase una intensidad considerablemente
superior a la del Ni(0). El hecho de que esta muestra haya estado
expuesta al aire y no se observe NiO, estaría de acuerdo con el
carácter mayoritariamente amorfo de la misma.
1600
Ni(II)
1400
Intensidad (u. arb.)
1200
1000
800
600
400
200
0
846
848
850
852
854
856
858
860
862
864
866
Energía de ligadura (eV)
Figura 9. Espectro de XPS de NPsNi expuestas al aire.
La información y conclusiones obtenidas de XRD concuerdan
con la presencia de anillos de intensidad difusa en el patrón de
difracción de electrones de área seleccionada (SAED) (Figura 11).
126
Capítulo 2. Parte 4
500
NiCl2
450
400
Intensidad (u. arb.)
350
300
250
Ni (111)
Ni (200)
200
150
Ni (220)
100
50
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
2θ (grados)
Figura 10. XRD de una muestra sólida de NPsNi.
Figura 11. SAED de NPsNi.
127
100
Reducciones por transferencia de hidrógeno
La presencia de níquel(0) también fue confirmada por
resonancia magnética de espín electrónico (EPR). 198 Se compararon
los resultados obtenidos por EPR de las NPsNi con el análisis de
NiCl2 y del catalizador comercial Ni/SiO2-Al2O3 (Figura 12). El
espectro en azul muestra el resultado obtenido para la muestra de la
sal de níquel, en el que se puede observar que no hay señal
paramagnética. Esto se debe a que todos sus electrones d se
encuentran apareados en su estado fundamental. En los otros dos
espectros se representa la respuesta magnética de las NPsNi y del
catalizador de níquel comercial (rosa y amarillo, respectivamente).
Con cálculos teóricos 199 se pudo estimar una constante giroscópica
efectiva (geff) de 2.13, bastante similar a la obtenida para el Ni
soportado (2.06). La diferencia de altura de los picos se puede deber a
diferencias de concentración en los análisis. Con estos resultados
también se pudo confirmar la presencia de níquel en estado de
oxidación cero.
El area BET de las NPsNi, calculada con una isoterma de
adsorción de N2 a 77 K y sin tratamiento previo de la muestra, fue de
33.04 m2/g. Este resultado está de acuerdo con la baja o nula
porosidad que, en general, presentan los materiales de tamaño
nanométrico.
198
(a) Shafi, K. V. P. M.; Koltypin, Y.; Gedanken, A.; Prozorov, R.; Valgo, J.;
Lendvai, J.; Felner, I. J. Phys. Chem. B 1997, 101, 6409. (b) Saraev, V. V.; Shmidt,
F. K. J. Mol. Catal. A: Chem. 2000, 158, 149.
199
Cálculos teóricos realizados en el Departamento de Física Teórica de la
Universidad de Alicante.
128
Capítulo 2. Parte 4
2.00E+02
NiCl2
NPsNi
Ni/SiO2-Al2O3
1.50E+02
1.00E+02
Señal (u. arb.)
5.00E+01
0.00E+00
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000
-5.00E+01
-1.00E+02
-1.50E+02
-2.00E+02
Campo magnético aplicado (G)
Figura 12. Espectros de EPR de distintas especies de níquel a t.a.
2.2. Desactivación del catalizador200
La contaminación del catalizador puede ocurrir por deposición
física de especies sobre la superficie, las cuales bloquean los centros
activos donde debería tener lugar la reacción química deseada. En
particular, la desactivación por coque 201 supone la formación de
depósitos carbonáceos por descomposición catalítica de compuestos
orgánicos, incluso a temperaturas bajas. Recientemente, se ha descrito
la descomposición de alcoholes (incluido isopropanol), a CO y coque
por catalizadores heterogéneos tales como Pd/C y Ni Raney, en
reacciones de hidrogenación. 202 Se sabe que el proceso de desactivación de un catalizador puede ser debido a uno o a la suma de varios
200
Revisión: (a) van Door, J.; Bosch, J. L.; Bakkum, R. J.; Moulijn, J. A. en Catalyst
Deactivation; Delmn, B.; Froment, G. F., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 1987, p. 391.
201
Ver, por ejemplo: (a) Li, C.; Brown, T. C. Carbon 2001, 39, 725. (b) Shamsi, A.
Appl. Catal. A: Gen. 2004, 277, 23. (c) Pan, Y.-X.; Liu, C.-J.; Shi, P. J. Power
Sources 2008, 176, 46.
202
Singh, U. K.; Krska, S. W.; Sun, Y. Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 1153.
129
Reducciones por transferencia de hidrógeno
factores durante la catálisis. Además de la presencia de coque, la
desactivación también puede deberse al envenenamiento del
catalizador, es decir, una fuerte quimisorción de reactivos, productos o
impurezas sobre el sitio activo del catalizador que puede inducir
cambios importantes en la superficie. Los venenos son específicos
para cada tipo de catalizador. El cambio en la uniformidad y/o el
tamaño de las NPs durante la catálisis es un hecho importante a
analizar, ya que el proceso de sinterización, la formación de
aglomerados o aumento del tamaño de las NPs pueden afectar al
proceso de catálisis.
Con objeto de saber si la desactivación de las NPsNi en
reacciones de TH tiene lugar por presencia de coque, se aplicaron las
técnicas de oxidación termoprogramada (TPO), 203 espectroscopía
Raman y termogravimetría (TG), a una muestra de NPsNi desactivada
después de haber sido reutilizada varias veces en una reducción de TH
de acetofenona con isopropanol.
La TPO es un método importante para detectar la formación de
coque. La técnica consiste en la exposición de la muestra a analizar a
un flujo de oxígeno/gas inerte (por ejemplo helio) con un aumento
progresivo de la temperatura. La cantidad de materia carbonácea
presente puede ser determinada por el consumo de oxígeno o por la
formación de CO2. La muestra de NPsNi a analizar fue previamente
filtrada del medio de reacción, lavada con isopropanol y agua ultrapura y secada a vacío durante 24 h. El análisis no mostró la presencia
de coque, que debería aparecer entre 400 y 600 ºC (Figura 13). La
formación de CO2 a temperaturas inferiores podría deberse a la
presencia de compuestos orgánicos adsorbidos sobre la superficie del
catalizador.
Otra muestra sometida al mismo tratamiento anterior presentó
un espectro Raman bastante plano, típico de metales y en el que no se
detectaron, en ninguno de los experimentos, bandas debidas a coque
203
Experimento realizado en el Departamento de Química Inorgánica de la
Universidad de Alicante.
130
Capítulo 2. Parte 4
(bandas anchas a 1306 y 1590 cm-1) (Figura 14). Las bandas de baja
absorción (462 y 502 cm-1), pertenecen a especies de níquel, tales
como NiCl2 y NiO. La presencia de estas bandas es debida,
probablemente, a pequeñas cantidades de la sal de níquel que no
fueron reducidas durante el proceso de formación de las NPs y/o a la
oxidación de este metal en el proceso de preparación de las muestras
(filtradas y lavadas en presencia de aire).
0.14
0.12
CO
CO2
H2O
0.1
mmol/s*g
0.08
0.06
0.04
0.02
0
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
-0.02
Temperatura (ºC)
Figura 13. TPO de las NPsNi
12000
Ni fresco
Ni después de reacción
Intensidad (u. arb.)
10000
8000
6000
4000
2000
0
0
250
500
750
1000
1250
1500
1750
2000
2250
2500
2750
3000
Desplazamiento Raman (cm -1)
Figura 14. Espectro Raman de NPsNi antes y después de la desactivación
del catalizador.
131
Reducciones por transferencia de hidrógeno
El análisis de las NPsNi por termogravimetría (TG) del
catalizador desactivado, no mostró ninguna pérdida importante de
masa en el rango de temperaturas aplicado (t.a. a 700 ºC).
Los análisis realizados para la determinación de coque, descritos
anteriormente, demuestran que esta no es la razón por la que se
desactiva el catalizador. En las distintas muestras analizadas se
observó presencia de Ni(II) por oxidación de las NPs (Figura 15). Este
resultado confirmaría que una de las posibles causas de desactivación
del catalizador es la formación de NiO.
1600
Ni(II)
1400
Intensidad (u. arb.)
1200
1000
800
600
400
200
0
846
848
850
852
854
856
858
860
862
864
866
Energía de ligadura (eV)
Figura 15. Espectro de XPS de NPsNi desactivadas durante la catálisis.
132
Capítulo 2. Parte 4
2.3. Naturaleza del catalizador204,205
De manera convencional, las condiciones de solubilidad se
vienen utilizando para distinguir la catálisis homogénea y heterogénea,
sin tener en consideración el tipo de sitio activo del catalizador. Sin
embargo, a escala nanométrica la catálisis se encuentra casi al límite
entre un proceso heterogéneo y homogéneo, por lo que es conveniente
realizar los estudios pertinentes que permitan confirmar la naturaleza
de la especie catalítica activa.
En este apartado se han realizado una serie de estudios para
confirmar la naturaleza heterogénea u homogénea de la especie
catalítica activa.
2.3.1. Microscopía electrónica de transmisión
El análisis por TEM es una herramienta directa para la
observación de NPs como especies heterogéneas presentes en el
medio de reacción. La formación de las NPs fue confirmada por TEM
en todas las reacciones de TH, así como en otras catalizadas por
NPsNi estudiadas en esta tesis.
2.3.2. Estudio cinético
Se realizó un estudio cinético para la reducción por TH de
acetofenona catalizada por NPsNi. Tal y como se aprecia en la Figura
16, las NPsNi muestran actividad catalítica desde un principio,
alcanzándose una elevada conversión en los primeros 30 min que
204
Cita 17i, Capítulo 31.
205
Revisión: Widegren, J. A.; Finke, R. G. J. Mol. Catal. A: Chem. 2003, 198, 317.
133
Reducciones por transferencia de hidrógeno
tiende a estabilizarse a partir de cierto tiempo. El perfil cinético, como
cabría esperar en un principio, no muestra ningún periodo de
inducción, siendo este último comúnmente observado cuando las NPs
proceden de un catalizador homogéneo.
120
formación de producto
consumo de reactivo
concentración (%)
100
80
60
40
20
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
t (min)
Figura 16. Estudio cinético para la reducción por TH de acetofenona
catalizada por NPsNi.
2.3.3. Experimentos de envenenamiento del catalizador
La utilización de Hg(0) como veneno es un test clásico para la
determinación de la naturaleza del catalizador, debido a su capacidad
para formar amalgamas con ciertos metales y/o adsorberse sobre la
superficie del metal. 206 Se trata, probablemente, del veneno más
efectivo para metales como Ni, Pt y Pd.207 Una evidencia de que la
206
(a) Paal, C.; Hartmann, W. Chem. Ber. 1918, 51, 711. (b) Whitesides, G. M.;
Hacket, M.; Brainard, R. L.; Lavalleye, J. P. P. M.; Sowinski, A. F.; Izumi, A. N.;
Moore, S. S.; Brown, D. W.; Staudt, E. M. Organometallics 1985, 4, 1819.
207
Campbell, K. C.; Hislop, J. S. J. Catal. 1969, 13, 12. Revisión: (b) Dunleavy, J.
K. Platinum Metals 2006, 50, 156.
134
Capítulo 2. Parte 4
catálisis ocurre en fase homogénea es que la actividad del catalizador
no se vea afectada en presencia de mercurio. Se requiere un gran
exceso de este metal para favorecer el contacto con el catalizador. Sin
embargo, el mercurio puede inducir reacciones secundarias y también
reaccionar con algunos complejos moleculares. Consecuentemente,
los resultados obtenidos con mercurio no son definitivos para la
determinación de la naturaleza del catalizador. Algunos ligandos,
como PPh3, CS2 y tioles, también son utilizados como venenos para la
determinación de la naturaleza del catalizador. Así, si una cantidad
inferior a 1 eq. de ligando es capaz de suprimir la reacción, la
presencia de un catalizador heterogéneo es evidente. Este hecho se
debe a que en catálisis heterogénea sólo una fracción de los átomos
del metal se encuentran en la superficie, por lo que, una relación molar
ligando/metal < 1 conllevaría la completa supresión de la actividad
catalítica del catalizador por envenenamiento. En base a esta
información, se estudió el comportamiento de la reacción modelo de
TH en presencia de Hg(0) y de PPh3 en distintas concentraciones.
Se pudo observar que la reacción de reducción de acetofenona
por TH catalizada por NPsNi tuvo una conversión del 10% en
presencia de 5 mmol de Hg(0), mientras que el aumento de la cantidad
de este metal en el medio de reacción (10 mmol) suprimió por
completo la actividad del catalizador de níquel. Además, la reacción
no tuvo lugar en presencia de distintas cantidades de PPh3 (0.25, 0.5 y
1 mmol). Estos datos apuntarían hacia una catálisis de tipo
heterogénea.
2.3.4. Separación física del catalizador
La disolución conteniendo NPsNi, preparadas a partir del
sistema Li-NiCl2-DTBB(cat.) e isopropanol, fue filtrada bajo Ar,
utilizando una membrana filtrante de 0.5 µm de poro. La disolución
obtenida fue analizada, por espectroscopía de masas por plasma de
acoplamiento inductivo (ICP-MS), para la determinación de la
135
Reducciones por transferencia de hidrógeno
presencia de trazas o ultratrazas de níquel. La cantidad de níquel
encontrada en disolución fue de 64 ppb. Sin embargo, el test de
filtración podría no ser del todo válido ya que, teniendo en cuenta el
tamaño de poro de la membrana, parte de las NPs podrían haber
pasado a la disolución. En cualquier caso, se trata de una cantidad
pequeña. Además, con objeto de verificar si estas ultratrazas de níquel
encontradas en la disolución serían capaces de catalizar la reacción de
TH de compuestos carbonílicos, se hizo reaccionar esta disolución con
acetofenona e isopropanol a 76 ºC, detectándose sólo material de
partida.
Finalmente, a partir de los resultados presentados en esta
sección, se puede concluir que la catálisis por NPsNi en reacciones de
TH transcurre en fase heterogénea.
Aislamiento del catalizador
y caracterización: NPs
Actividad
del f iltrado:
negativo
Catalizador
Periodo de
inducción:
negativo
Test de envenenamiento
del catalizador: positivo
Esquema 42. Resultados del estudio de la naturaleza del catalizador.
136
Capítulo 3. α-Alquilación de cetonas con
alcoholes primarios
1. Introducción
1.1. Activación de alcoholes por transferencia de hidrógeno208
En general, los alcoholes presentan una reactividad limitada a
menos que sean activados. La activación de un alcohol se puede llevar
a cabo, por ejemplo, mediante la adición de una base para formar un
alcóxido nucleofílico, o transformándolo en un buen grupo saliente y
confiriéndole carácter electrofílico. Una alternativa a la activación de
alcoholes es la oxidación momentánea de los mismos a los
correspondientes compuestos carbonílicos (aldehídos o cetonas). Los
compuestos carbonílicos presentan mayor reactividad que los
alcoholes, pudiendo actuar como electrófilos, en reacciones de adición
nucleofílica, o como nucleófilos, a través de sus enoles o enolatos. La
oxidación de un alcohol a un compuesto carbonílico es especialmente
interesante cuando puede convertirse en un proceso catalítico por
transferencia de hidrógeno (TH) del alcohol a un derivado del
compuesto carbonílico generado en el medio de reacción. Esta
metodología puede ser utilizada para la formación de enlaces C-C y
C-N.
208
Revisiones: (a) Hamid, M. H. S. A.; Slatford, P. A.; Williams, J. M. J. Adv. Synth.
Catal. 2007, 349, 1555. (b) Guillena, G.; Ramón, D. J.; Yus, M. Angew. Chem. Int.
Ed. 2007, 46, 2. (c) Nixon, T. D.; Whittlesey, M. K.; Williams, J. M. J. Dalton Trans.
2009, 753.
137
α-Alquilación de cetonas con alcoholes primarios
O
R1
H
H
CH3
- H2
O
R1
2
H2NR
CH3
Ph3P=CHR3
N
R1
R2
CH3
R3
R1
+ H2
H
R1
N
R2
H
CH3
Base,
E+
O
CH3
E
R1
+ H2
H
R1
R3
H
CH3
+ H2
O
R1
H
H
E
Esquema 43. Activación de alcoholes por TH.
1.2. α-Alquilación de cetonas con alcoholes primarios
La α-alquilación de enolatos de cetonas con haluros de alquilo
es uno de los métodos más utilizados para la síntesis de cetonas.209,210
Sin embargo, en el medio de reacción se forman sales como
209
Cita 131b, Vol. 3, pp. 1−63.
210
Monografía: Modern Carbonyl Chemistry; Otera, J., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim,
2000.
138
Capítulo 3
subproductos que disminuyen la eficiencia del proceso. Ipatieff y
colaboradores 211 descubrieron la α-alquilación de metil cetonas con
alcoholes primarios en presencia de distintos catalizadores (Cu/Al2O3,
CuO/Al2O3, ZnO/Al2O3 o ZnO/CuO/Al2O3) a elevadas temperaturas
(300-350 ºC). Sin embargo, obtuvieron muchos subproductos y los
rendimientos eran muy bajos. En los últimos años, ha aumentando el
interés por la α-alquilación de cetonas con alcoholes primarios
catalizada por metales de transición, como una estrategia que permite
aumentar la regioselectividad del proceso dando agua como único
producto secundario.
El funcionamiento de este tipo de reacciones está supeditado,
generalmente, al empleo de catalizadores de metales nobles, tales
como Ru, Ir, y Pd. Así, el grupo de Cho212 estudió la reacción de αalquilación de cetonas alifáticas y aromáticas con alcoholes primarios,
utilizando como catalizadores el complejo RuCl2(PPh3)3 y Pd/C, en
condiciones de catálisis homogénea y heterogénea, respectivamente.
En ambos casos fue necesaria la adición de un aceptor de hidrógeno
(1-dodeceno o 1-deceno) para prevenir la reducción de la cetona
alquilada (Esquema 44).
Cuando se utilizó el complejo RuCl2(DMSO)4 como catalizador
no fue necesaria la presencia de estos aceptores de hidrógeno. Sin
embargo, este complejo no es comercialmente asequible y su
reactividad está limitada a la α-alquilación de aril metil cetonas con
alcoholes bencílicos.213 Se obtuvieron mejores resultados en catálisis
heterogénea utilizando NPsPd atrapadas en una matriz de hidróxido de
aluminio214 o de viológeno215 permitiendo, además, la reutilización del
211
(a) Ipatiev, V.; Kliukvin, N. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58B, 4. (b) Ipatieff, V.
N.; Haensel, V. J. Org. Chem. 1942, 7, 189.
212
(a) Cho, C. S.; Kim, B. T.; Kim, T.-J.; Shim, S. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43,
7987. (b) Cho, C. S. J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, 240, 55.
213
(a) Martínez, R.; Brand, G. J.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46,
3683. (b) Martínez, R.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 2006, 62, 8988.
214
Kwon, M. S.; Kim, N.; Seo, S. H.; Park, I. S.; Cheedrala, R. K.; Park, J. Angew.
Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6913.
139
α-Alquilación de cetonas con alcoholes primarios
catalizador (Esquema 45). Las primeras fueron muy efectivas en
cantidades muy bajas, mientras que las segundas se pudieron aplicar
en presencia de aire y en ausencia de disolventes orgánicos.
RuCl2(PPh 3) 3 (2% mol)
O
R
KOH (1 eq.), 1-dodeceno (1 eq.)
dioxano, 80 ºC, 20 h
1
+
R2
O
R1
OH
R2
40-88%
Pd/C (5% mol)
KOH (3 eq.), 1-deceno (4 eq.)
dioxano, 100 ºC, 20-40 h
Esquema 44. R1, R2 = alquilo, arilo.
Pd/AlO(OH) (0.2% mol)
K3PO 4 (3 eq.)
PhMe, 110 ºC, 2.5-48 h
O
R1
R1
+
R2
O
OH
R2
82-95%
NPsPd/viológeno (5% mol)
Ba(OH)2 ·H2 O (1 eq.)
H 2O (7 eq.), 100 ºC, 24 h
Esquema 45. R1, R 2 = alquilo, arilo.
En todos los sistemas catalíticos citados anteriormente se
utilizaron cantidades estequiométricas de base (1-3 eq.). El único
215
(a) Yamada, Y. M. A.; Uozumi, Y. Org. Lett. 2006, 8, 1375. (b) Yamada, Y. M.
A.; Uozumi, Y. Tetrahedron 2007, 63, 8492.
140
Capítulo 3
sistema catalítico para la α-alquilación de cetonas con alcoholes
utilizando cantidades catalíticas de base (0.1-0.3 eq.) fue el que
contenía al complejo [IrCl(COD)]2 y PPh3. Este permitió la
preparación de distintas alquil aril y dialquil cetonas con excelentes
resultados en ausencia de disolvente (Esquema 46).216
O
R1
+
2
R
OH
[IrCl(COD)]2 (2% mol)
PPh3 (8% mol)
KOH (20-60% mol)
100 ºC, 4 h
O
R1
R2
71-96%
Esquema 46. R1, R 2 = alquilo, arilo.
En un trabajo reciente, el grupo de Goettmann 217 describió la
aplicación de TiO2, de elevada área superficial, a la α-alquilación de
cetonas con alcoholes primarios. Se trata de una alternativa a la
utilización de metales nobles en este tipo de transformación, pero que
conduce, en la mayoría de los casos, a mezclas de la cetona alquilada
y α,β-insaturada, y requiere temperaturas elevadas (150 ºC) y largos
tiempos de reacción (48 h).
Una búsqueda bibliográfica exhaustiva sobre la utilización de
níquel en reacciones de α-alquilación de cetonas con alcoholes
primarios, dio, como único resultado, una patente japonesa. En esta se
describe la preparación de cetonas a partir de alcoholes y metil
cetonas (ej. 2-heptanona a partir de acetona y n-butanol) en un reactor
que contiene níquel soportado sobre SiO2 y MgO a 180 °C.218
216
(a) Taguchi, K.; Nakagawa, H.; Hirabayashi, T.; Sakaguchi, S.; Ishii, Y. J. Am.
Chem. Soc. 2004, 126, 72. (b) Maeda, K.; Obora, Y.; Ishii, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn.
2008, 81, 689.
217
Fischer, A.; Makowski, P.; Müller, J.-O.; Antonietti, M.; Thomas, A.; Goettmann,
F. ChemSusChem 2008, 1, 444.
141
α-Alquilación de cetonas con alcoholes primarios
En general, la α-alquilación de cetonas con alcoholes primarios
catalizada por metales de transición se explica a través de la siguiente
secuencia de reacciones: (a) deshidrogenación del alcohol para dar el
aldehído y dihidruro metálico, (b) condensación aldólica promovida
por la base entre el aldehído y la cetona, seguida de deshidratación,
para dar la cetona α,β-insaturada y (c) reducción quimioselectiva de la
cetona α,β-insaturada, por transferencia de hidrógeno a partir del
dihidruro metálico, para dar la cetona alquilada (Esquema 47).212,216
H
R1
R1CHO
OH
O
R2
[M]
[MH 2]
H2O
O
H
R2
O
R1
R2
R1
H
Esquema 47. Mecanismo general para la α-alquilación de cetonas con
alcoholes primarios catalizada por metales de transición.
212
(a) Cho, C. S.; Kim, B. T.; Kim, T.-J.; Shim, S. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43,
7987. (b) Cho, C. S. J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, 240, 55.
216
(a) Taguchi, K.; Nakagawa, H.; Hirabayashi, T.; Sakaguchi, S.; Ishii, Y. J. Am.
Chem. Soc. 2004, 126, 72. (b) Maeda, K.; Obora, Y.; Ishii, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn.
2008, 81, 689.
218
Hisamura, K.; Yamanaka, N.; Sugitani, T. JP Patent 2002173460, 2002; Chem.
Abstr. 2002, 137, 33075.
142
Capítulo 3
2. Objetivos
Como parte del programa de estudio de la reactividad de NPsNi,
preparadas según la metodología anteriormente descrita en esta tesis,
se consideró de interés tratar de aplicar dichas nanopartículas a la αalquilación de cetonas con alcoholes primarios (Esquema 48) y
comparar los resultados obtenidos con los descritos en la bibliografía
utilizando otros catalizadores.
O
R1
+
2
R
OH
NPsNi
condiciones
Esquema 48
143
O
R1
R2
+
H2O
α-Alquilación de cetonas con alcoholes primarios
3. Discusión de resultados
Las NPsNi fueron preparadas del mismo modo que en el
capítulo anterior [NiCl2 anhidro, Li en polvo y DTBB(cat.) en THF a
temperatura ambiente] y aplicadas inicialmente a la α-alquilación de
acetofenona 6a con etanol para optimizar las condiciones de reacción.
En la Tabla 16 se observa como el aumento progresivo de la cantidad
de EtOH aumentó el rendimiento de la cetona alquilada 7a (Tabla 16,
entradas 1-3). Sin embargo, en estos casos se obtuvieron cantidades
importantes de 1-feniletanol 4a por reducción de la cetona de partida.
El mejor resultado se obtuvo cuando se utilizó un gran exceso EtOH
(Tabla 16, entrada 4) y cantidades estequiométricas de níquel y Li a
76 °C, completándose la reacción en 2 h.
En un experimento se añadió un exceso de Li (2 mmol) a la
reacción para saber si el etóxido de litio generado in situ tenía algún
efecto sobre la reacción, observándose una pequeña disminución en el
rendimiento (Tabla 16, entrada 5). La alquilación también tuvo lugar
con cantidades catalíticas de níquel, pero fue más lenta y no llegó a
completarse (Tabla 16, entradas 6 y 7). El producto 7a se formó
incluso a temperatura ambiente pero con bajo rendimiento (Tabla 16,
entrada 8). Conviene destacar que, a diferencia de otros sistemas
catalíticos, no se observó la reducción de la cetona 7a al correspondiente alcohol y que la reacción no tuvo lugar con Ni Raney.
A continuación, se intentó extrapolar esta metodología a otras
cetonas y alcoholes con las condiciones optimizadas anteriormente
(Tablas 17 y 18).
La acetofenona fue alquilada con n-propanol, bajo las mismas
condiciones utilizadas en la reacción con etanol (Tabla 17, entrada 1),
formando valerofenona con buen rendimiento y tiempo de reacción
relativamente corto (Tabla 17, entrada 2). Conviene resaltar que,
según la bibliografía analizada hasta este momento, es la primera vez
que etanol y n-propanol han sido utilizados como agentes de
144
Capítulo 3
alquilación de cetonas. La razón puede deberse a su menor reactividad
o al hecho de que las temperaturas aplicadas excedan las de sus puntos
de ebullición. Como etanol y n-propanol son alcoholes baratos y
volátiles, se utilizaron en exceso, mientras que para los alcoholes
bencílicos se utilizaron sólo 4 mmol.
Tabla 16. α-Alquilación de acetofenona con etanol promovida por
NPsNi en THF bajo distintas condiciones.a
O
Ph
O
NPsNi
+ EtOH
Ph
THF
6a
+
7a
OH
Ph
4a
Producto (%)b
Entrada Ni (mmol)
Li (mmol)
EtOH
T (°C)
t (h)
7a
4a
6a
1
1
2
2 mmol
76
4
28
47
21
2
1
2
4 mmol
76
15
52
37
10
3
1
2
8 mmol
76
15
55
43
-
4
1
2
4 mL
76
2
81
-
-
5
1
4
4 mL
76
2
67
23
-
6
0.1
2
4 mL
76
15
19
-
81
7
0.2
2
4 mL
76
15
45
-
55
8
1
2
4 mL
t.a.
24
7
-
77
a
Se añadió 6a (1 mmol) y EtOH sobre una suspensión de NPsNi.
b
Rendimiento determinado por CG.
Otro alcohol primario alifático probado en la alquilación de
acetofenona fue alcohol fenetílico, para formar 1,4-difenilbutan-1-ona
con un rendimiento moderado (Tabla 17, entrada 3). También se hizo
reaccionar acetofenona con distintos alcoholes bencílicos. Así, la
reacción de acetofenona con alcohol bencílico dio lugar a
dihidrochalcona con muy buen rendimiento (Tabla 17, entrada 4),
145
α-Alquilación de cetonas con alcoholes primarios
mientras que con alcohol 4-clorobencílico, alcohol 4-metoxibencílico
y furan-2-ilmetanol se obtuvieron rendimientos de moderados a
buenos (Tabla 17, entradas 5-7). También fueron alquiladas algunas
acetofenonas con sustituyentes atrayentes y donadores de electrones
con alcoholes bencílicos. 4-(Trifuorometil)acetofenona fue alquilada
más rápidamente que 4-metoxiacetofenona, probablemente debido la
mayor acidez de los hidrógenos metílicos (Tabla 17, entradas 8 y 9).
Tabla 17. α-Alquilación de cetonas aromáticas con alcoholes
primarios promovida por NPsNi.a
Entrada
Cetona
Alcohol
O
1
t (h)
EtOHc
Ph
Rto. (%)b
Producto
O
2
81 (66)
Ph
7a
O
2
n-PrOHc
Ph
O
2
84 (68)
Ph
7b
O
3
Ph
Ph
OH
O
4
Ph
Ph
68 (40)
7c
O
4
Ph
Ph
O
6
OH
Ph
92 (85)
Ph
7d
O
5
Ph
OH
O
7
Cl
Ph
70 (41)
Cl
7e
O
6
Ph
OH
O
8
MeO
Ph
84 (71)
OMe
7f
O
O
7
Ph
O
6
OH
O
Ph
7g
146
53 (46)
Capítulo 3
Tabla 17. (Continuación)
Entrada
Cetona
Alcohol
O
O
8
Ph
OH
6
Ph
77 (51)
Ph
71(42)
MeO
MeO
7h
O
O
9
Rto. (%)b
Producto
t (h)
Ph
OH
3
F3C
F3C
7i
a
Cetona (1 mmol), alcohol (4 mmol), NPsNi (1 mmol), THF, 76 ºC.
Rendimiento por CG, entre paréntesis el rendimiento del producto aislado por
cromatografía en columna.
c
4 mL.
b
La reacción de alquilación con alcohol bencílico también fue
aplicada a distintas alquil metil cetonas, aunque no tuvo lugar con
alcoholes alquílicos (Tabla 18). Los tiempos de reacción y los
rendimientos dependieron de la estructura de la cetona. Se necesitó
menor tiempo de reacción para las metil cetonas con un sustituyente
alquilo lineal (Tabla 18, entradas 1 y 2) que con uno ramificado
(Tabla 18, entradas 3 y 4), siendo la alquilación de 5-metilhexan-2ona la de mejor rendimiento (Tabla 18, entrada 3). La alquilación de
acetona con alcohol bencílico dio lugar a una mezcla de las cetonas
mono y dialquilada con rendimientos aislados del 23 y 27%,
respectivamente (Tabla 18, entrada 5). Finalmente, la reacción de la
cetona α,β-insaturada (E)-non-3-en-2-ona con alcohol bencílico dio
lugar a la correspondiente cetona saturada con buen rendimiento
(Tabla 18, entrada 6). En este caso, la reducción conjugada en el
producto parece estar muy favorecida ya que se observó incluso
utilizando una cantidad equimolecular del alcohol.
147
α-Alquilación de cetonas con alcoholes primarios
Tabla 18. α-Alquilación de cetonas alifáticas con alcohol bencílico
promovida por NPsNi.a
Entrada
Cetona
O
1
t (h)
Alcohol
Ph
O
8
OH
Rto. (%) b
Producto
Ph
(36)
7j
O
2
Ph
O
6
OH
Ph
4
4
52 (59)
7k
O
3
O
Ph
20
OH
Ph
96 (86)
7l
O
O
4
Ph
24
OH
Ph
56 (22)
7m
O
O
5
Ph
4
OH
Ph
Ph
(27)c
7n
O
6
Ph
O
3
OH
4
Ph
4
78 (76)
7o
a
Cetona (1 mmol), alcohol (4 mmol), NPsNi (1 mmol), THF, 76 ºC.
Rendimiento por CG, entre paréntesis el rendimiento del producto aislado por
cromatografía en columna.
c
El producto de monoalquilación (4-fenilbutan-2-ona) fue aislado con 23% de
rendimiento.
b
En lo que se refiere al mecanismo de reacción, tan sólo ha sido
estudiado con detalle para el sistema catalítico RuCl2(DMSO)4-KOHdioxano. Los autores, basándose en experimentos de deuteración,
concluyen que después de la condensación aldólica, la reducción del
148
Capítulo 3
enlace C=C de la cetona α,β-insaturada ocurre a través de un proceso
tipo-Michael en el que participa un enolato de rutenio.213
En el caso de las NPsNi, el escenario es muy diferente, ya que la
reacción se supone que transcurre en condiciones heterogéneas, siendo
así más complicada de estudiar. No obstante, y con objeto de aportar
alguna evidencia sobre el mecanismo de la reacción, se llevaron a
cabo los siguientes experimentos bajo las mismas condiciones citadas
anteriormente: (1) acetofenona con alcohol bencílico-OD (PhCH2OD),
(2) α,α,α-trideuterioacetofenona (PhCOCD3) con alcohol bencílico y
(3) acetofenona con alcohol α,α-dideuteriobencílico (PhCD2OH)
(Esquema 49).
En los dos primeros experimentos, la incorporación de deuterio
sólo se observó en la posición α respecto al grupo carbonilo de la
dihidrochalcona formada, en ambos casos, con la misma
incorporación de deuterio.
A partir de estos resultados se puede deducir que, a pesar de no
haber añadido una base externa, una pequeña cantidad del litio
metálico empleado en la preparación de las NPsNi podría haber
reaccionado con el alcohol, formando cantidades catalíticas del
correspondiente alcóxido. Este mismo alcóxido podría haber generado
el enolato de la acetofenona, el cual, mediante una deuteración
(protonación) rápida e intercambio deuterio-hidrógeno, daría lugar a
una mezcla de equilibrio. El hecho de que no se observase
incorporación de deuterio en la posición β de dihidrochalcona en el
experimento con PhCH2OD (1), sugiere que dicha mezcla de
equilibrio se alcanza para la cetona de partida antes de la alquilación,
junto con la posibilidad de que haya un efecto isotópico primario en la
etapa de deshidrogenación del alcohol-D(H).
En un tercer experimento, la alquilación de acetofenona con
PhCD2OH dio lugar a dihidrochalcona con un 20% y un 72% de
incorporación de deuterio en las posiciones α y β, respectivamente.
213
(a) Martínez, R.; Brand, G. J.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46,
3683. (b) Martínez, R.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 2006, 62, 8988.
149
α-Alquilación de cetonas con alcoholes primarios
Este resultado está muy de acuerdo con el mecanismo de la reacción
que se muestra en el Esquema 50. Según este mecanismo, la
deshidrogenación de PhCD2OH daría benzaldehído deuterado
(PhCDO) y especies de hidruro-deuteruro de níquel. La condensación
aldólica, seguida de deshidratación, conduciría a la chalcona deuterada
en posición β, que sería reducida posteriormente por transferencia de
deuterio-hidrógeno (D-H) desde el níquel. Si consideramos que,
estadísticamente, los dos modos de adición de D-H al C=C son
igualmente posibles, se obtendría una mezcla 1:1 de los productos
dideuterados regioisoméricos. El promedio de incorporación de
deuterio en las posiciones α y β del producto se aproxima mucho al
observado experimentalmente. En vista de estos resultados, podemos
proponer un mecanismo de reacción general de tipo dihidruro, en el
cual los dos hidrógenos del alcohol (el α C-H al átomo de O y el O-H)
pasarían a ser equivalentes después de ser transferidos al metal. Esta
propuesta es consistente con los resultados obtenidos en la reducción
de compuestos carbonílicos mediante transferencia de hidrógeno
promovida por NPsNi, utilizando isopropanol como donador de
hidrógeno, donde ya se propuso el mismo tipo de mecanismo.
(Capítulo 2, parte 2).
Con objeto de comparar la α-alquilación de cetonas presentada
en esta memoria con otros métodos descritos en la bibliografía, se
escogió la α-alquilación de acetofenona con alcohol bencílico por ser
el ejemplo comúnmente estudiado. Como se muestra en el Esquema
51, con las NPsNi se obtuvo un alto rendimiento del producto bajo las
condiciones más suaves y en un tiempo de reacción relativamente
corto. Otras ventajas adicionales son la no reducción de la cetona
alquilada, así como la ausencia de ligando, aceptor de hidrógeno o de
base añadida.
150
Capítulo 3
O
+
Ph
Ph
OD
0% D
O
NPsNi
76 ºC
Ph
(1)
Ph
30% D
O
Ph
CD3
+
Ph
OH
0% D
O
NPsNi
76 ºC
(2)
Ph
Ph
30% D
O
D D
+
Ph
Ph
OH
72% D
O
NPsNi
76 ºC
Ph
(3)
Ph
20% D
Esquema 49
O
D D
Ph
OH
Ph
D
O
[Ni]
D
O
Ph
H2O
Ph
O
D
+
O
Ph
Ph
[D-Ni-H]
Ph
D D
Ph
75% D
O
Ph
Ph
25% D
Incorporación total de D
Esquema 50
151
D
Ph
α-Alquilación de cetonas con alcoholes primarios
Esquema 51. Reacción de acetofenona y alcohol bencílico con
distintos catalizadores.
O
Ph
+
Ph
OH
O
condiciones
Ph
Ph
RuCl2(PPh3)3, KOH, 1-dodeceno, dioxano
80°C
20 h
82%212a
[IrCl(COD)]2-PPh3, KOH, sin disolvente
100°C
4h
86%216a
Pd/C, KOH, 1-deceno, dioxano
100°C
20 h
66%212b
Pd/AlO(OH), K3PO4, tolueno
80°C
8h
92%214
RuCl2(DMSO)4, KOH, dioxano
80°C
24 h
72%213
100°C
24 h
82%215
76°C
6h
Pd/viológeno, Ba(OH)2·H2O, 7eq. H2O
NPsNi, THF
85%
212a
Cho, C. S.; Kim, B. T.; Kim, T.-J.; Shim, S. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7987.
212b
Cho, C. S. J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, 240, 55.
213
(a) Martínez, R.; Brand, G. J.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46,
3683. (b) Martínez, R.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 2006, 62, 8988.
214
Kwon, M. S.; Kim, N.; Seo, S. H. M; Park, I. S.; Cheedrala, R. K.; Park, J.
Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6913.
215
(a) Yamada, Y. M. A.; Uozumi, Y. Org. Lett. 2006, 8, 1375. (b) Yamada, Y. M.
A.; Uozumi, Y. Tetrahedron 2007, 63, 8492.
216a
Taguchi, K.; Nakagawa, H.; Hirabayashi, T.; Sakaguchi, S.; Ishii, Y. J. Am.
Chem. Soc. 2004, 126, 72.
152
Capítulo 4. Reacciones de tipo Wittig
1. Introducción
La reacción de Wittig219 es uno de los métodos más conocidos y
fiables en síntesis orgánica para preparación de olefinas (Esquema 52).
Esta reacción fue descrita primeramente por Wittig y Geissler en
1953,220 y consiste en la condensación de un compuesto carbonílico
con un iluro de fósforo para dar el correspondiente alqueno y óxido de
trifenilfosfano. Dentro de las llamadas reacciones de Wittig se
incluyen tres grupos principales de reacciones, clasificadas según la
naturaleza del compuesto de fósforo utilizado: (a) la reacción de
Wittig clásica, con iluros de fósforo, (b) Horner-Wadsworth-Emmons
(HWE) con aniones fosfonato y (c) Horner-Wittig con aniones de
óxidos de fósforo. De manera similar a la reacción de Wittig, la
reacción de aza-Wittig se basa en la condensación de compuestos
carbonílicos con fosfazenos para dar dobles enlaces carbono-nitrógeno
(Esquema 53). El primer reactivo para la reacción de aza-Wittig fue
descrito por Staudinger y Meyer en 1919 (Ph3P=NPh). 221 Estos
reactivos de fósforo fueron llamados originalmente λ5-fosfazenos o
iminofosforanos, y a pesar de que fueron preparados al inicio del
219
Revisiones: (a) Murphy, P. J. Chem. Soc. Rev. 1988, 17, 1. (b) Maryanoff, B. E.;
Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863. (c) Pascarin, A.; Ilia, G.; Bora, A.; Iliesai, S.;
Popa, A.; Dehelan, G.; Pascureanu, L. Cent. Eur. J. Chem. 2003, 4, 491. (d)
Edmonds, M.; Abell, A. en Modern Carbonyl Olefination, Takeda, T., Ed.; WileyVCH: Weinheim, 2004, pp. 1-17.
220
Wittig, G.; Geissler, G. Liebigs Ann. 1953, 580, 44.
221
Staudinger, H.; Meyer, J. Helv. Chim. Acta 1919, 2, 635.
153
Reacciones de tipo Wittig
siglo pasado, sólo fueron utilizados casi 40 años más tarde, a raíz del
trabajo de Wittig. Desde entonces, la reacción de aza-Wittig ha ido
ganando importancia en química orgánica sintética.222
Ph3 P CH2 I
PhLi
Ph3 P CH2
Ph3 P CH2
Ph
O
Ph
Ph3 P=O
Ph
+
Ph3 P
Ph
Ph3 P
Ph
O
O
Ph
oxafosfetano
Ph
Ph
betaína
Esquema 52. Ejemplo de reacción de Wittig.
R1
R N P R1
R1
2
R4
+
O
R
2
R N
3
R4
R3
+
R1
O P R1
R1
Esquema 53. Reacción general de aza-Wittig.
Por otra parte, en general, los alcoholes son más baratos (a
excepción de algunos bencílicos) y comercialmente más abundantes
que los correspondientes aldehídos. Por tanto, es una práctica común
222
Revisiones: (a) Barluenga, J.; Palacios, F. Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23, 1. (b)
Gololobov, Y. G.; Kasukhin, L. F. Tetrahedron 1992, 48, 1353. (c) Molina, P.;
Vilaplana, M. J. Synthesis 1994, 1197. (d) Wamhoff, H.; Richardt, G.; Stølben, S.
Adv. Heterocycl. Chem. 1995, 64, 159. (e) Eguchi, S.; Okano, T.; Okawa, T. Rec.
Res. Dev. Org. Chem. 1997, 1, 337. (f) Fresneda, P. M.; Molina, P. Synlett 2004, 1.
(g) Palacios, F.; Alonso, C.; Aparicio, D.; Rubiales, G.; de los Santos, J. M.
Tetrahedron 2007, 63, 523.
154
Capítulo 4
en síntesis orgánica, la oxidación de alcoholes a sus correspondientes
aldehídos seguida de la olefinación de Wittig. Sin embargo, algunos
aldehídos son difíciles de manipular debido a su volatilidad, toxicidad
o alta reactividad. Para evitar este problema, se ha desarrollado una
variedad de procesos con el fin de efectuar in situ la oxidaciónolefinación de Wittig de alcoholes, tales como los basados en los
sistemas oxidantes de Swern, 223 MnO2 (Esquema 54), 224 DessMartin, 225 BaMnO4, 226 IBX, 227 TPAP, 228 PCC, 229 SO3·Py 230 y BAIB
[bis(acetoxi)iodobenceno]-TEMPO. 231 La mayoría de estos procedimientos implican la participación de iluros estabilizados y, aunque
todos son llevados a cabo en un único recipiente (one pot), algunos de
ellos son secuenciales. Por lo tanto, en estos casos es necesario el
seguimiento de la oxidación del alcohol antes de la adición del iluro.
OMe
OMe
OH
OMe
CO2Et
MnO2 (10 eq.)
Ph3P=C(CH3)CO2Et
(1.2 eq.)
CH2Cl2, 35 ºC, 5 h
OMe
80% (>98% E)
Esquema 54
223
Ireland, R. E.; Norbeck, D. W. J. Org. Chem. 1985, 50, 2198.
224
Revisión: Taylor, R. J. K.; Reid, M.; Foot, J.; Raw, S. A. Acc. Chem. Res. 2005,
38, 851.
225
Barrett, A. G. M.; Hamprecht, D.; Ohkubo, M. J. Org. Chem. 1997, 62, 9376.
226
Shuto, S.; Niizuma, S.; Matsuda, A. J. Org. Chem. 1998, 63, 4489.
227
Maiti, A.; Yadav, J. S. Synth. Commun. 2001, 31, 1499.
228
MacCoss, R. N.; Balskus, E. P.; Ley, S. V. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7779.
229
(a) Bressette, A. R.; Glover IV, L. C. Synlett 2004, 738. (b) Shet, J.; Desai, V.;
Tilve, S. Synthesis 2004, 1859.
230
Pinacho Crisóstomo, F. R.; Carrillo, R.; Martín, T.; García-Tellado, F.; Martín, V.
S. J. Org. Chem. 2005, 70, 10099.
231
Vatèle, J.-M. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 715.
155
Reacciones de tipo Wittig
2. Objetivos
Como continuación al estudio de la reactividad de las NPsNi, se
propuso utilizar dichas NPs en reacciones de tipo aza-Wittig y de tipo
Wittig, utilizando alcoholes como materiales de partida. Algunos
autores se refieren a estas como reacciones de Wittig indirectas. Se
abordará en primer lugar la reacción de tipo aza-Wittig por la
similitud que presenta con la estudiada en el capítulo anterior.
156
Capítulo 4. Parte 1
Parte 1. Reacción de tipo aza-Wittig
1. Introducción
La reacción de aza-Wittig indirecta consiste en la formación de
un enlace sencillo carbono-nitrógeno a partir de un alcohol y un
fosfazeno catalizada por un metal. Según la bibliografía consultada, el
único trabajo en el que se describe dicha transformación es el de
Williams y colaboradores.193 En dicho trabajo se hicieron reaccionar
alcoholes bencílicos con N-(trifenilfosforaniliden)anilina en presencia
del catalizador [IrCl(COD)]2, el ligando dppf [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] y la base K2CO3, para la formación de distintas Nalquil anilinas con rendimientos de moderados a buenos (Esquema 55).
En lo que al mecanismo de reacción se refiere, tanto en la
reacción de α-alquilación de cetonas (ver Capítulo 3) como en la de
aza-Wittig indirecta, tiene lugar la transferencia de hidrógeno del
alcohol de partida a la cetona α,β-insaturada o imina intermedias,
respectivamente (Esquema 56).
193
Cami-Kobeci, G.; Williams, J. M. J. Chem. Commun. 2004, 1072.
157
Reacciones de tipo Wittig
OH
N
H
(i)
R
Ph
R
R=H
R = NO2
R = OMe
O
OH
(i)
91%
38%
81%
O
N
H
Ph
71%
(i)
OH
N
H
Ph
85%
Esquema 55. Reactivos y condiciones: (i) Ph3P=NPh (1.1 eq.), [IrCl(COD)]2
(2% mol), dppf (5% mol), K2CO3 (5% mol), PhMe, 110 ºC, 24 h.
R1
R1 CHO
OH
Ph3 P=NR2
[M]
[MH 2 ]
Ph3 P=O
H
R1
N
H
R
2
R1
Esquema 56
158
N
R2
Capítulo 4. Parte 1
3. Discusión de resultados
Se hicieron reaccionar nuestras NPsNi con una serie de
alcoholes primarios y el fosfazeno N-(trifenilfosforaniliden)anilina
(disponible comercialmente), bajo las mismas condiciones de reacción
aplicadas a la α-alquilación de cetonas (Capítulo 3). En general,
hicieron falta tiempos de reacción más largos, formando las
correspondientes N-alquil anilinas con rendimientos moderados (Tabla
19). El alcohol bencílico reaccionó más rápido, debido probablemente
a la formación más favorecida del aldehído intermedio (Tabla 19,
entrada 1). Otros sustratos, incluyendo alcoholes con sustituyentes de
tipo alquílico lineal, alquílico ramificado, o cicloalquílico, dieron las
aminas secundarias esperadas con rendimientos alrededor del 50%
(Tabla 19, entradas 2-5). Cuando la reacción se llevó a cabo con 4metilpent-3-en-1-ol, se obtuvo el producto saturado N-(4-metilpentil)anilina (Tabla 19, entrada 6).
La reacción de aza-Wittig indirecta, como se indicó
anteriormente, presenta un mecanismo de reacción similar al de la αalquilación de cetonas. Así, el aldehído, generado in situ, sufre una
reacción de aza-Wittig con N-(trifenilfosforaniliden)anilina para
formar la correspondiente imina. Cabe comentar, que se detectaron
trazas de imina en la mayoría de los experimentos. La imina es
reducida a la correspondiente amina por TH del alcohol de partida
promovida por las NPsNi (Esquema 57). La TH de iminas, generadas
in situ por condensación de aminas con aldehídos (aminación
reductora), en presencia de isopropanol como donador de hidrógeno y
catalizada por NPsNi, ya ha sido descrita en el Capítulo 2, Parte 3.
Finalmente, se comparó la reactividad de las NPsNi en la
reacción de tipo aza-Wittig de alcohol bencílico y N-(trifenilfosforaniliden)anilina, con catalizadores de níquel comercialmente
accesibles, bajo las mismas condiciones de reacción aplicadas con
nuestras NPsNi.
159
Reacciones de tipo Wittig
Tabla 19. Reacción de tipo aza-Wittig promovida por NPsNi.a
t (h)
Alcohol
Entrada
1
Ph
2
OH
EtOHc
2
Ph
15
Rto. (%)b
Producto
Ph
N
H
5a
Ph
N
H
45
45
8a
3
OH
30
N
H
8b
4
OH
OH
5
15
8c
N
H
N
H
30
Ph
Ph
56
50
Ph
40
8d
6
OH
H
N
20
Ph
35
8e
a
Alcohol (1 mmol), Ph3P=NPh (1.1 mmol), NPsNi (1 mmol), THF, reflujo.
Rendimiento del producto aislado por cromatografía en columna.
c
EtOH (2 mmol).
b
H
R
RCHO
OH
Ph3P=NPh
[Ni]
[NiH2]
Ph3P=O
H
R
N
H
Ph
R
Esquema 57
160
N
Ph
Capítulo 4. Parte 1
La reacción catalizada por Ni Raney dio de una mezcla de
productos, entre ellos, anilina (8%), el alcohol de partida (56%), la
imina (8%) y N-bencilanilina (2%) (Tabla 20, entrada 2). La reacción
no tuvo lugar con el catalizador Ni/SiO2-Al2O3 y tampoco en ausencia
de catalizador (Tabla 20, entradas 3 y 4, respectivamente).
Hasta ahora, este tipo de reacción sólo había sido descrita
utilizando un catalizador de Ir.193 Aunque los rendimientos con las
NPsNi son más bajos que los obtenidos utilizando el complejo
[IrCl(COD)]2, la reacción transcurre en condiciones más suaves y es
aplicada a una mayor variedad de sustratos.
Tabla 20. Reacción de tipo aza-Wittig con distintos
catalizadores de níquel.a
Ph
OH
catalizador de Ni
Ph3P=NPh
THF, reflujo
Ph
N
H
Ph
Entrada
catalizador
t (h)
Rto. (%)b
1
NPsNi
2
45c
2
Ni Raney
24
2d
3
Ni/SiO2-Al2O3
24
0
4
sin catalizador
24
0
a
Alcohol (1 mmol), Ph3P=NPh (1.1 mmol), catalizador (1 mmol), THF,
reflujo.
b
Rendimiento determinado por CG.
c
Rendimiento del producto aislado por columna cromatográfica.
d
Alcohol de partida (56%), anilina (8%), imina (8%).
193
Cami-Kobeci, G.; Williams, J. M. J. Chem. Commun. 2004, 1072.
161
Reacciones de tipo Wittig
Parte 2. Reacción de tipo Wittig
1. Introducción
Williams y colaboradores208a,c fueron los primeros en describir
la reacción de Wittig indirecta, a partir de alcoholes, para la formación
de enlaces sencillos carbono-carbono. Esta metodología combinaba
una olefinación de tipo Wittig con una TH catalizadas por complejos
de Ir o Ru.
El primer método de olefinación investigado por el grupo de
Williams fue el de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE), bajo catálisis
de Ir. El mejor resultado fue obtenido cuando la reacción se llevó a
cabo añadiendo una base orgánica adicional, MTBD (1-metil1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]piridimina), además de
Cs2CO3. 232 Sin embargo, se observó la formación de cantidades
importantes de subproductos (Esquema 58). Los resultados fueron
mejores con iluros estabilizados y alcoholes bencílicos, con
rendimientos del 47-71% después de cromatografía en columna y
tratamiento oxidante (para eliminar el alqueno resultante, inseparable
de otro modo) (Esquema 59). La metodología no se aplicó a otros
alcoholes por problemas de transesterificación y debido al tedioso
tratamiento necesario después de la reacción. Sin embargo, se
obtuvieron mejores resultados con el complejo de rutenio
RuH2(PPh3)(CO)-NHC (Ru/NHC), en presencia de un agente de des208a,c
(a) Hamid, M. H. S. A.; Slatford, P. A.; Williams, J. M. J. Adv. Synth. Catal.
2007, 349, 1555. (c) Nixon, T. D.; Whittlesey, M. K.; Williams, J. M. J. Dalton
Trans. 2009, 753.
232
(a) Edwards, M. G.; Williams, J. M. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4740. (b)
Black, P. J.; Cami-Kobeci, G.; Edwards, M. G.; Slatford, P. A.; Whittlesey, M. K.;
Williams, J. M. J. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 116.
162
Capítulo 4. Parte 2
hidrogenación del complejo y en condiciones de reacción más suaves
(Esquema 60). 233 Se estudiaron otros iluros estabilizados. Así, se
sintetizaron distintos propionitrilos sustituidos utilizando el iluro
(trifenilfosforaniliden)acetonitrilo tanto con el complejo de Ir
(Esquema 61) como con el de Ru.234 La reacción de Wittig indirecta
también fue aplicada en síntesis asimétrica utilizando el complejo de
Ir y un ligando quiral.235
Ph
OH
O
(MeO)2P
CO2Bn
[IrCl(COD)]2 (2% mol)
dppp (2% mol)
Cs2CO3 (2% mol)
MTBD/PhMe
150 ºC, 72 h
Ph
Ph
CO2Bn
58%
O
18%
+
CO2Bn
Ph
14%
Esquema 58
Ph3P
Ph
OH
CO2Bn
[IrCl(COD)]2 (5% mol)
dppp (5% mol)
Cs2CO3 (5% mol)
PhMe, 150 ºC, 72 h
CO2Bn
Ph
71%
Ph
O
5%
+
Ph
CO2Bn
12%
Esquema 59
233
Edwards, M. G.; Jazzar, R. F. R.; Paine, B. M.; Shermer, D. J.; Whittlesey, M. K.;
Williams, J. M. J. Chem. Commun. 2004, 90.
234
(a) Black, P. J.; Edwards, M. G.; Williams, J. M. J. Eur. J. Org. Chem. 2006,
4367. (b) Burling, S.; Paine, B. M.; Nama, D.; Brown, V. S.; Mahon, M. F.; Prior, T.
J.; Pregosin, P.-S.; Whittlesey, M. K.; Williams, J. M. J. J. Am. Chem. Soc. 2007,
129, 1987.
235
Shermer, D. J.; Slatford, P. A.; Edney, D. D.; Williams, J. M. J. Tetrahedron:
Asymmetry 2007, 18, 2845.
163
Reacciones de tipo Wittig
Ph3P
Ph
OH
CO2Bn
CO2Bn
Ph
Ru/NHC (1% mol)
PhMe, 80 ºC, 72 h
80%
SiMe3
(5% mol)
Esquema 60
Ph3P
Ph
OH
CN
[IrCl(COD)]2 (5% mol)
dppp (5% mol)
Cs2CO3 (5% mol)
PhMe, 150 ºC, 72 h
CN
Ph
+ Ph
71%
Ph
O
7%
+
O
Ph
16%
CN
Ph
6%
Esquema 61
El esquema de reacciones asociado a esta metodología consiste
en: (a) deshidrogenación del alcohol para dar el aldehído y dihidruro
metálico, (b) olefinación de Wittig y, (c) reducción del doble enlace
de la olefina formada por el dihidruro metálico (Esquema 62).
R1
[M]
R1
R1
OH
Ph3P=CHR2
[MH2]
R2
R1
Esquema 62
164
O
R2
Capítulo 4. Parte 2
2. Discusión de resultados
2.1. Estudio metodológico
Las NPsNi fueron aplicadas a la reacción de tipo Wittig bajo las
mismas condiciones descritas para la α-alquilación de cetonas
(Capítulo 3) y reacción de tipo aza-Wittig. En un estudio preliminar,
se optimizaron las condiciones de reacción y se compararon los
resultados obtenidos con otros catalizadores de níquel (Tabla 21). Para
ello, se utilizó como modelo la reacción entre alcohol bencílico y
bencilidentrifenilfosforano, este último generado a partir de cloruro de
benciltrifenilfosfonio y n-BuLi.
En un experimento en blanco se observó que la reacción no
ocurre sin catalizador (Tabla 21, entrada 1). El mejor resultado se
obtuvo con una relación molar catalizador/sustrato 1:1, formando
estilbeno (E/Z ~1:1) después de 6 h de reacción a reflujo (Tabla 21,
entrada 2). La reacción no tuvo lugar al disminuir la relación molar
NPsNi/sustrato (Tabla 21, entrada 3), ni con otros catalizadores de
níquel comercialmente accesibles (Tabla 21, entradas 4-6).
Con las condiciones de reacción optimizadas (Esquema 63), se
estudió primero la reacción de tipo Wittig de diversos alcoholes
bencílicos con bencilidentrifenilfosforano, previamente generado con
n-BuLi o in situ con litio metálico y cloruro de benciltrifenilfosfonio
(Tabla 22). Los tiempos y rendimientos de reacción dependieron del
carácter electrónico y de la posición de los sustituyentes. Por ejemplo,
generando el iluro con n-BuLi, los alcoholes 4-metilbencílico y 3metilbencílico dieron los correspondientes estilbenos con rendimientos elevados en 8 h de reacción (Tabla 22, entradas 2 y 3). La reacción
con alcohol 2-metilbencílico sólo tuvo lugar cuando se generó el iluro
in situ, formando el correspondiente estilbeno con bajo rendimiento
(Tabla 22, entrada 4).
165
Reacciones de tipo Wittig
Tabla 21. Olefinación de tipo-Wittig entre alcohol bencílico y
bencilidentrifenilfosforano con diferentes catalizadores de níquel.
OH +
Ph
Entrada
1
2
3
4
5
6
Ph3P
Ph
catalizador de Ni
THF, reflujo
Ni/sustrato (mmol)
sin catalizador
NPsNi 1:1
NPsNi 1:10
Ni Raney 1:1
Ni-Al 1:1
Ni/SiO2-Al2O3 1:1
Ph
Ph
Rto. (%)a
0
77b
0
0
0
0
t (h)
24
6
24
24
24
24
a
Rendimiento determinado por CG.
Rendimiento del producto aislado por cromatografía en columna. Relación
diastereoisomérica: E/Z 1:1.
b
R
OH +
Ph3P
NPsNi (1 eq.)
Ph
THF, reflujo
R
Ph
Esquema 63. Reactivos: alcohol (1 mmol), iluro de fósforo (1 mmol),
NPsNi (1 mmol), THF (4 mL).
Con alcoholes trifluorometilbencílicos se obtuvieron rendimientos moderados, después de un tiempo de reacción largo (Tabla 22,
entradas 5 y 6). La reacción con alcoholes sustituidos con un grupo
metoxilo dio lugar a los correspondientes estilbenos con rendimientos
de moderados a buenos, siendo la conversión más rápida para los
alcoholes sustituidos en para y meta (Tabla 22, entradas 7-9). Otros
alcoholes, tales como furan-2-ilmetanol, alcoholes bencílicos
polimetoxilados y alcohol piperonílico, condujeron a la formación de
los estilbenos esperados, en general, con buenos rendimientos (Tabla
22, entradas 10-13). La reactividad de alcoholes alifáticos (no
bencílicos) fue, en general, inferior a la de los derivados bencílicos.
166
Capítulo 4. Parte 2
Curiosamente, n-pentanol dio mejor rendimiento con el iluro generado
in situ, mientras que para ciclopentilmetanol fue mejor con el iluro
generado previamente con n-BuLi (Tabla 22, entradas 14 y 15).
En general, se obtuvieron mejores rendimientos cuando la
reacción se llevó a cabo con el iluro generado previamente con n-BuLi
que in situ con litio. No obstante, este último método es más cómodo,
desde el punto de vista de la manipulación de reactivos, y dio buenos
resultados en algunos casos concretos.
Tabla 22. Olefinación de tipo Wittig con alcoholes primarios y
bencilidentrifenilfosforano promovida por NPsNi.a
Entrada
t (h) b
Alcohol
OH
1
OH
2
Producto
Ph
6 [12]
9a
Ph
8 [6]
9b
Ph
OH
3
9c
8 [4]
OH
4
OH
5
Ph
[4]
9d
Ph
30 [12]
F3C
9e
F3 C
24
9f
CF3
MeO
51:49
[54:46]
77
(Z 36, E 41)
[56]
36:64
[46:54]
81
(Z 31, E 50)
[52]
42:58
[53:47]
86
(Z 41, E 45)
[47]
[44:56]
[28]
(Z 18, E 10)
21:79
[32:68]
41 [54]
25:75
51
(Z 13, E 38)
57:43
[54:46]
67 [76]
CF3
OH
7
Rto. (%) b,d
Ph
OH
6
Z/Eb,c
Ph
4 [4]
MeO
167
9g
Reacciones de tipo Wittig
Tabla 22. (Continuación)
Entrada
t (h)b
Alcohol
Producto
8
9h
4 [12]
OMe
Ph
OH
20 [24]
9i
OMe
OMe
OH
6 [12]
O
O
MeO
OH
11
Ph
MeO
OH
MeO
83 [43]
51:49
[35:65]
70 [31]
24:76
[47:53]
67 [65]
47:53
[44:56]
70
(Z 30, E 40)
[64]
50:50
74
65:35
[32:68]
40 [58]
26:74
[32:68]
70 [48]
Ph
9l
24 [48]
MeO
MeO
OMe
OH
Ph
O
10
O
9m
O
OH
24 [5]
Ph
9n
15
36:64
[37:63]
Ph
9k
OMe
14
62 [59]
OMe
MeO
O
9j
15 [10]
OMe
13
53:47
[52:48]
OMe
9
12
Rto. (%)b,d
Ph
OH
10
Z/Eb,c
OH
8 [12]
9o
Ph
a
Sustrato (1 mmol), Ph3P=CHPh (1 mmol), NPsNi (1 mmol), THF (4 mL), 76 ºC.
b
Valores entre corchetes referidos al iluro generado in situ con litio metálico (2
mmol).
c
Relación diastereoisomérica Z/E determinada a partir del crudo de reacción por
CG y/o RMN 1H.
d
Rendimiento del producto aislado por cromatografía en columna. Rendimiento
aislado de cada diastereoisómero entre paréntesis.
En lo que respecta a la estereoquímica del proceso, es sabido
que la reacción de Wittig con iluros semiestabilizados, tales como los
168
Capítulo 4. Parte 2
iluros bencílicos, suele dar a una mezcla de los estereoisómeros Z y
E.236 En particular, la reacción de aldehídos aromáticos con bencilidentrifenilfosforano no es nada selectiva. Se observó un ligero
incremento del estereoisómero Z en presencia de una sal de litio,236 y
de forma más significativa, con cantidades catalíticas de 18-corona6.237 En nuestro estudio se obtuvieron mezclas de estilbenos E/Z con
baja estereoselectividad, siendo mayoritario el isómero E en más
casos.238 Es conveniente destacar, que la isomerización Z a E de los
estilbenos se realizó facilmente por reacción con yodo.239 Así, cuando
se hizo reaccionar la mezcla E/Z 57:43 de 1-(4-metoxifenil)-2fenileteno con cantidades catalíticas de yodo en hexano a reflujo, se
alcanzó una conversión cuantitativa de la mezcla en el estereoisómero
E (Esquema 64).
Ph
MeO
I2 cat., hexano
reflujo, 16 h
Ph
MeO
Z/E 57:43
E 100%
Esquema 64
La reacción de alcoholes primarios con otros iluros (Esquema 65
y Tabla 23), preparados a partir de las sales comercialmente accesibles,
bromuro de trifenil(n-pentil)fosfonio (Tabla 23, entradas 1 y 2) y
bromuro de metiltrifenilfosfonio (Tabla 23, entradas 3 y 4) con nBuLi, dio lugar a las respectivas olefinas con rendimientos moderados.
236
Yamataka, H.; Nagareda, K.; Ando, K.; Hanafusa, T. J. Org. Chem. 1992, 57,
2865.
237
Belluci, G.; Chiappe, C.; Lo Moro, G. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4225.
238
En algunos ejemplos fue posible la separación de ambos diastereoisómeros por
cromatografía en columna (Tabla 2, entradas 1-4, 6 y 12).
239
Zhang, W.; Go, M. L. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 841.
169
Reacciones de tipo Wittig
Ar
NPsNi (1 mmol)
Ph3P=CHR
+
OH
THF, reflujo
Ar
R
Esquema 65. R = H, n-pentil.
Tabla 23. Olefinación de tipo Wittig de alcoholes bencílicos con
iluros no estabilizados.a
Entrada
t (h)b
Alcohol
OH
1
Producto
3
MeO
2
12
Rto. (%) b,d
46:54
54e
65:35
40e
9p
MeO
OH
Z/E c
Ph
9n
MeO
OH
3
MeO
8 [48]
9q
OMe
MeO
OMe
OH
4
MeO
40 [23] f
48
MeO
30f
9r
MeO
OMe
OMe
a
Alcohol (1 mmol), Ph3P=CHR (1 mmol), NPsNi (1 mmol), THF (4 mL) a 76 ºC.
Valores entre corchetes referidos al iluro generado in situ con litio metálico (2
mmol).
c
Relación diastereoisomérica Z/E determinada a partir del crudo de reacción por CG
y/o RMN 1H.
d
Rendimiento del producto aislado por cromatografía en columna.
e
Reacción llevada a cabo con el iluro Ph3P=CH(CH2)3CH3.
f
Reacción llevada a cabo con el iluro Ph3P=CH2.
b
Dado que existe un gran número de estilbenos naturales
polimetoxilados,240 se decidió aplicar la metodología descrita en este
240
Monografía: (a) Gorham, J. The Biochemistry of the Stilbenoids; Chapman &
Hall: London, 1995. Ver, por ejemplo: (b) Garo, E.; Hu, J.-F.; Goering, M.; Hough,
G.; O’Neil-Johnson, M.; Eldridge, G. J. Nat. Prod. 2007, 70, 968.
170
Capítulo 4. Parte 2
capítulo a la síntesis de una variedad de estos compuestos. Se pudo
preparar una serie de estilbenos polimetoxilados con rendimientos de
moderados a excelentes, generando previamente el iluro con n-BuLi
(Tabla 24). Entre estos, se encuentran estilbenos simétricamente
sustituidos, tales como 9u y 9w (Tabla 24, entradas 3 y 5). Se observó
una mayor diastereoselectividad para los estilbenos 9t y 9w (Tabla 24,
entradas 2 y 5). Los mejores resultados se obtuvieron con los
alcoholes 3,4,5-trimetoxibencílico y piperonílico con los iluros derivados de los haluros 3,4-dimetoxibencílico y 4-metoxibencílico (Tabla
24, entradas 6 y 7).
Es importante resaltar que el éxito de esta metodología se debe a
que la TH del alcohol al estilbeno correspondiente no es efectiva. De
hecho, en ninguno de los experimentos se detectó el estilbeno
reducido. Este comportamiento, en un principio inesperado, podría ser
atribuido a la pérdida de actividad catalítica del catalizador durante la
reacción o a la TH preferencial a otras especies presentes en el medio
de reacción. Distintos experimentos demostraron que no ocurre la TH
del alcohol bencílico al iluro de fósforo o al óxido de trifenilfosfano.
Se comprobó que la TH de alcohol bencílico a estilbeno no es efectiva
en presencia de especies de fósforo, tales como cloruro de
benciltrifenilfosfonio, óxido de trifenilfosfano, o trifenilfosfano.205
Además, se observó un incremento del tamaño de NPsNi, analizadas
por TEM, una vez completada la reacción (de 2.5±1.5 nm a 8-20 nm,
antes y después de la reacción, respectivamente) (Figura 18). Por lo
tanto, muy probablemente, la desactivación del catalizador sea la
responsable del comportamiento tan particular de las NPsNi en esta
reacción.
205
Es sabido que los compuestos de fósforo se pueden coordinar fuertemente a los
metales y, por tanto, impedir el acceso del sustrato al sitio activo del catalizador:
Widegren, J. A.; Finke, R. G. J. Mol. Catal. A: Chem. 2003, 198, 317.
171
Reacciones de tipo Wittig
Tabla 24. Síntesis de estilbenos polimetoxilados por reacción de tipo
Wittig promovida por NPsNi.a
Entrada
t (h)
Alcohol
Productob
Z/Ec
Rto. (%)d
61:39
50
13:87
71
(Z 4, E 87)
55:45
57
(Z 40, E 17)
55:45
75
(Z 43, E 32)
11:89
73
(Z 24, E 49)
23:77
93
OMe
OH
1
15
OMe
OMe
9s
OMe
OH
2
10
OMe
9t
OMe
OMe
3
OH
MeO
24
MeO
9u
OMe
OH
4
8
MeO
MeO
OMe
OMe
9v
OMe
MeO
OH
5
24
MeO
OMe
OMe
9w
OMe
OMe
MeO
6
OH
MeO
OMe
24
MeO
OMe
MeO
OMe
172
9x
Capítulo 4. Parte 2
Tabla 24. (Continuación)
Entrada
Productob
t (h)
Alcohol
Z/Ec
Rto. (%)d
54:46
> 99%
(Z 74, E 26)
OMe
7
O
O
OH
24
O
O
9y
a
Alcohol (1 mmol), Ph3P=CHAr (1 mmol), NPsNi (1 mmol), THF (4 mL), 76 ºC.
La subestructura a la derecha del doble enlace carbono-carbono procede del iluro.
c
Relación diastereoisomérica Z/E determinada a partir del crudo de reacción por CG
y/o RMN 1H.
d
Rendimiento del producto aislado por cromatografía en columna. Rendimiento de
cada diastereoisómero aislado entre paréntesis.
b
Figura 18. Micrografía TEM de las NPsNi antes (izquierda) y después
(derecha) de la reacción de tipo Wittig, respectivamente.
173
Reacciones de tipo Wittig
2.2. Aplicación a la síntesis de resveratrol y análogos
El resveratrol [10, (E)-3,4’,5-trihidroxiestilbeno] es una
fitoalexina natural presente en la corteza de la vid, en sus hojas, uvas y
sus derivados tales como el vino, mosto, etc., así como en muchas
otras plantas.239,241 En los últimos años, este polifenol viene atrayendo
la atención de una buena parte de la comunidad científica debido sus
propiedades biológicas y farmacéuticas, incluyendo la prevención del
cáncer,241, 242 la inflamación,241 el envejecimiento,241, 243 la obesidad,241,244 y las enfermedades cardiovasculares241 y neurodegenerativas.241, 245 Presenta actividad antioxidante,241, 246 protectora frente a
radiaciones,241 fitoestrogénica,241 antibacteriana241 y antifúngica.241
Los análogos metoxilados del resveratrol presentan elevada lipofilia y
un perfil farmacológico comparable o incluso superior al del
resveratrol.239,247 Por ejemplo, se ha descubierto recientemente que el
DMU-212 [11, (E)-3,4,4’5-tetrametoxiestilbeno] presenta una
actividad anticancerígena más potente que la del resveratrol.248
239
Zhang, W.; Go, M. L. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 841.
241
Monografía: Resveratrol in Health and Disease; Aggarwall, B. B.; Shishodia, S.,
Eds.; Taylor & Francis: Boca Raton, FL (USA), 2006.
242
Revisión: Russo, G. L. Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 533.
243
Revisión: Minerva, A. Cosmetic News 2006, 29, 398.
244
Revisión: Tian, W.-X. Curr. Med. Chem. 2006, 13, 967.
245
Revisión: Rocha-González, H. I.; Ambriz-Tututi, M.; Granados-Soto, V. CNS
Neurosci. Ther. 2008, 14, 234.
246
Revisiones: (a) Pinto, M. C.; García-Barrado, J. A.; Macías, P. Recent Res. Dev.
Biochem. 2004, 5, 281. (b) Zhou, B.; Liu, Z.-L. Pure Appl. Chem. 2005, 77, 1887.
247
(a) Heynekamp, J. J.; Weber, W. M.; Hunsaker, L. A.; Gonzales, A. M.; Orlando,
R. A.; Deck, L. M.; Vander Jagt, D. L. J. Med. Chem. 2006, 49, 7182. (b) Gosslau,
A.; Pabbaraja, S.; Knapp, S.; Chen, K. Y. Eur. J. Pharmacol. 2008, 587, 25.
248
(a) Sale, S.; Verschoyle, R. D.; Boocock, D.; Jones, D. J. L.; Wilsher, N.;
Ruparelia, K. C.; Potter, G. A.; Farmer, P. B.; Steward, W. P.; Gescher, A. J. Br. J.
Cancer 2004, 90, 736. (b) Sale, S.; Tunstall, R. G.; Ruparelia, K. C.; Potter, G. A.;
174
Capítulo 4. Parte 2
OH
OMe
HO
MeO
MeO
OH
resveratrol (10)
OMe
DMU-212 (11)
Se han desarrollado diversas metodologías para la preparación
de este tipo de compuestos,249 principalmente basadas en la reacción
de Wittig239,250 o HWE247a y Heck.251 También se han descrito otras
metodologías basadas en reacciones de litiación-condensación, 252
Perkins, 253 Julia-Kocienski y Ramberg-Bäcklund 254 o Diels-Alder/
Wittig.255 Sin embargo, en la mayoría de los métodos citados, las rutas
sintéticas son bastante largas, dando lugar a bajos rendimientos
Steward, W. P.; Gescher, A. J. Int. J. Cancer 2005, 115, 194. (c) Ma, Z.; Molavi, O.;
Haddadi, A.; Lai R.; Gossage, R. A. Cancer Chemother. Pharmacol. 2008, 63, 27.
239
Zhang, W.; Go, M. L. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 841.
247a
Heynekamp, J. J.; Weber, W. M.; Hunsaker, L. A.; Gonzales, A. M.; Orlando, R.
A.; Deck, L. M.; Vander Jagt, D. L. J. Med. Chem. 2006, 49, 7182.
249
Revisión: Ferré-Filmon, K.; Delaude, L.; Demonceau, A.; Noels, A. F. Coord.
Chem. Rev. 2004, 248, 2323.
250
Ver, por ejemplo: (a) Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R. An. Quim., Ser. C 1985, 81,
157. (b) Orsini, F.; Pelizzoni, F.; Bellini, B.; Miglierini, G. Carbohydr. Res. 1997,
301, 95. (c) Gao, M.; Wang, M.; Miller, K. D.; Sledge, G. W.; Hutchins, G. D.;
Zheng, Q.-H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5767.
251
(a) Guiso, M.; Marra, C.; Farina, A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 597. (b) Andrus,
M. B.; Liu, J.; Meredith, E. L.; Nartey, E. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4819. (c)
Nájera, C.; Botella, L. Tetrahedron 2004, 60, 5563. (d) Nájera, C.; Alacid, E.
Arkivoc 2008, viii, 50. (e) Moro, A. V.; Cardoso, F. S. P.; Correia, C. R. D.
Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5668.
252
(a) Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, M. J. Org. Chem. 1997, 62, 417. (b) Polunin,
K. E.; Schmalz, H.-G.; Polunina, I. A. Russ. Chem. Bull. 2002, 51, 1319.
253
Solladié, G.; Paturel-Jacopé, Y.; Maignan, J. Tetrahedron 2003, 59, 3315.
254
(a) Alonso, D. A.; Nájera, C.; Varea, M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 573. (b)
Robinson, J. E.; Taylor, R. J. K. Chem. Commun. 2007, 1617.
255
Hilt, G.; Hengst, C. J. Org. Chem. 2007, 72, 7337.
175
Reacciones de tipo Wittig
globales y, en algunos casos, con difícil control de la estéreo- y
regioquímica del proceso. Por lo tanto, es importante el desarrollo de
estrategias alternativas para la síntesis de este tipo de moléculas.
Como continuación a la metodología desarrollada en el apartado
anterior, se decidió aplicar la reacción de tipo Wittig, a partir de
alcoholes catalizada por NPsNi, a la síntesis de resveratrol y análogos.
Inicialmente, nos centramos en la síntesis de resveratrol
siguiendo dos rutas sintéticas a partir de los compuestos 12 y 16,
ambos comercialmente accesibles (Esquema 66). En una primera
aproximación, 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (12) fue transformado
en la correspondiente sal de fosfonio con buen rendimiento, seguido
de desprotonación con n-BuLi. Se hizo reaccionar el iluro de fósforo
resultante (13) con alcohol 3,5-dimetoxibencílico (14) en presencia de
NPsNi y THF a reflujo durante 12 h. De esta forma, se obtuvo el
precursor metoxilado de resveratrol (15) como una mezcla Z/E de
estereoisómeros con rendimiento moderado. La isomerización cuantitativa de dicha mezcla con yodo239 condujo al estereoisómero (E)-15
(M5), el cual fue desmetilado con BBr3 para formar resveratrol (10)
con un rendimiento total del 31%.
En búsqueda de una síntesis de resveratrol más efectiva, se
cambió el par 13 y 14 por 17 y 18. Se utilizó la misma metodología
descrita en el párrafo anterior para la conversión de bromuro de 3,5dimetoxibencilo (16) en la correspondiente sal de fosfonio, obteniéndose un mejor rendimiento que con 12. La olefinación de tipo Wittig
de 17 con alcohol 4-metoxibencílico (18) ocurrió en un tiempo más
corto y con mejor rendimiento, comparados con los de la estrategia
anterior. Por otra parte, la isomerización Z a E con disulfuro de
difenilo y cantidades catalíticas de AIBN,256 redujo de forma significativa el tiempo de esta reacción. Finalmente, la desmetilación con
BBr3 dio resveratrol con un rendimiento total del 51%. Este rendimiento fue superior a los descritos con otras metodologías250-253 y
239
Zhang, W.; Go, M. L. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 841.
256
Ali, M. A.; Tsuda, Y. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2842.
176
Capítulo 4. Parte 2
comparable al obtenido a partir de ácido resorcílico por reacción de
Heck descarbonilativa.251b
Cl
MeO
12
i) PPh3, PhMe
reflujo, 6 h, 84%
ii) n-BuLi, THF
MeO
0 ºC, 20 min
PPh3
13
MeO
OH
NPsNi,THF
reflujo, 12 h
52%
OMe
14
OMe i) I2 cat., hexano
reflujo, 48 h
100% E (M5)
MeO
OMe
15 (Z/ E 44:56)
MeO
Br
OMe
16
OH
HO
ii) BBr3, CH2Cl2
0 ºC-t.a., 5 h, 70%
OH
resveratrol (10)
MeO
i) PPh3, PhMe
reflujo, 6 h, 90%
ii) n-BuLi, THF
0 ºC, 20 min
PPh3
OMe
17
OH
MeO
18
OMe i) (PhS)2 , AIBN
THF, reflujo
8 h, 100% E (M5)
MeO
OMe
15 (Z/ E 41:59)
NPsNi, THF
reflujo, 8 h
81%
ii) BBr3, CH2Cl2
0 ºC-t.a., 5 h, 70%
OH
HO
OH
resveratrol (10)
Esquema 66. Síntesis de resveratrol a través de olefinaciones de tipo Wittig
promovidas por NPsNi.
251b
Andrus, M. B.; Liu, J.; Meredith, E. L.; Nartey, E. Tetrahedron Lett. 2003, 44,
4819.
177
Reacciones de tipo Wittig
Siguiendo una estrategia similar, se intentó sintetizar DMU-212
(11) (Esquema 67). En una primera variante, se preparó el bromuro de
3,4,5-trimetoxibencilo (20) por bromación del correspondiente alcohol
19. Se obtuvieron rendimientos elevados tanto para la formación del
bromuro 20 como del correspondiente iluro de fósforo (21). La
reacción de tipo Wittig promovida por NPsNi entre 21 y el alcohol
bencílico 18 dio 11 con un 64% de rendimiento como una mezcla
diastereoisomérica. De esta forma, 11 se sintetizó en 3 etapas con un
rendimiento total del 50%. Antes de la reacción de isomerización de la
anterior mezcla Z/E, se estudió una variante alternativa para la síntesis
de 11. Se cambió el par 21 y 18 por 13 y 19, siendo la olefinación
cuantitativa y obteniéndose 11 como un único diastereoisómero, con
un rendimiento total del 84% en tan sólo 2 etapas sintéticas. La
elevada diastereoselectividad obtenida en este caso fue bastante
inesperada, a tenor de los resultados obtenidos en otras reacciones de
tipo de Wittig presentadas en este capítulo. Hasta el momento no
hemos encontrado una explicación satisfactoria para este resultado, ya
que la presencia del grupo metoxilo adicional en 19, comparado con
14 (Esquema 66), no debería ser tan importante para el control de la
diastereoselectividad de la reacción. No obstante, se han observado
algunas isomerizaciones durante el manejo de este tipo de compuestos:
al parecer, algún parámetro de difícil control o inadvertido podría
condicionar la diastereoselectividad observada.257
Esta metodología fue extrapolada a la síntesis de derivados de
resveratrol altamente polimetoxilados. Así, se sintetizó deshidrobritonina A (22),258 un estilbeno sustituido simétricamente, a partir de
un único material de partida (Esquema 68). El alcohol bencílico 19
257
Se sabe que el resveratrol y análogos metoxilados son fotosensibles. Ver, por
ejemplo: (a) Corduneanu, O.; Janeiro, O.; Brett, A. M. O. Electroanalysis 2006, 18,
757. (b) Bernard. E.; Britz-Mc-Kibbin, P.; Gernigon, N. J. Chem. Educ. 2007, 84,
1159. (c) Cardile, V.; Chillemi, R.; Lombardo, L.; Sciuto, S.; Spatafora, C.; Tringali,
C. Z. Naturforsch., C: Biosci. 2007, 62, 189.
258
Asakawa, Y.; Tanikawa, K.; Aratani, T. Phytochemistry 1976, 15, 1057.
178
Capítulo 4. Parte 2
sirvió como precursor del iluro 21 y como sustrato para la reacción de
tipo Wittig promovida por las NPsNi.
MeO
MeO
MeO
OH PBr CH Cl
3,
2 2
0 ºC-t.a., 12 h
86%
OMe
19
MeO
Br
MeO
OMe
20
PPh3
OMe
MeO
OMe
21
NPsNi, THF
reflujo, 12 h
64%
OH
MeO
i) PPh3, PhMe
reflujo, 6 h, 90%
ii) n-BuLi, THF
0 ºC, 20 min
MeO
MeO
OMe
11 (Z/ E 46:54)
18
Cl
MeO
12
i) PPh3, PhMe
reflujo, 6 h, 84%
ii) n-BuLi, THF
0 ºC, 20 min
PPh3
MeO
13
MeO
OH
OMe
NPsNi, THF
reflujo 12 h
100%
MeO
MeO
MeO
OMe
DMU-212 ( 11)
OMe
19
Esquema 67. Síntesis de DMU-212 a través de olefinaciones de tipo Wittig
promovidas por NPsNi.
179
Reacciones de tipo Wittig
La formación de 22 requirió un tiempo de reacción mayor,
comparado con otros análogos con menos grupos metoxilos, y se
obtuvo como una mezcla de diastereoisómeros con un rendimiento
moderado. La isomerización Z a E, seguida de desmetilación, 259
condujo al análogo de resveratrol M8 [23, (E)-3,3’,4,4’,5,5’hexahidroxiestilbeno].
Los efectos biológicos de M8 (23), recientemente estudiados,
incluyen: (a) inhibición altamente selectiva de la COX-2,259 (b) mayor
actividad antioxidante que el resveratrol en distintos cultivos de
células leucémicas,260 (c) inducción de apóptosis en células humanas
HL-60 leucémicas, en concentraciones mucho más bajas que las
requeridas con resveratrol,261 y (d) inducción de apóptosis en células
de cáncer de próstata [también se observó este efecto con DMU-212
(11)]262 y en células HT29 de cáncer de colon [también se observó
esta actividad con M5, (E)-(15)].263
Finalmente, la versatilidad de las NPsNi fue adicionalmente
demostrada en la transformación de deshidrobritonina A en britonina
A (Esquema 68).258 Se trata de un dihidroestilbeno natural aislado de
Frullania brittoniae subsp. truncatifolia (F. muscicola), que se pudo
259
Murias, M.; Handler, N.; Erker, T.; Pleban, K.; Ecker, G.; Saiko, P.; Szekeres, T.;
Jaeger, W. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5571.
260
(a) Murias, M.; Jaeger, W.; Handler, N.; Erker, T.; Horvath, Z.; Szekeres, T.;
Nohl, H.; Gille, L. Biochem. Pharmacol. 2005, 69, 903. (b) Ovesna, Z.; Kozics, K.;
Bader, Y.; Saiko, P.; Handler, N.; Erker, T.; Szekeres, T. Oncology Reports 2006, 16,
617.
261
(a) Saiko, P.; Horvath, Z.; Murias, M.; Handler, N.; Jaeger, W.; Erker, T.; FritzerSzekeres, M.; Szekeres, T. Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids 2006, 25, 1013.
(b) Horvath, Z.; Murias, M.; Saiko, P.; Erker, T.; Handler, N.; Madlener, S.; Jaeger,
W.; Grusch, M.; Fritzer-Szekeres, M.; Krupitza, G.; Szekeres, T. Exp. Hematol.
2006, 34, 1377.
262
Horvath, Z.; Marihart-Fazekas, S.; Saiko, P.; Grusch, M.; Oezsuey, M.; Harik, M.;
Handler, N.; Erker, T.; Jaeger, W.; Fritzer-Szekeres, M.; Djavan, B.; Szekeres, T.
Anticancer Res. 2007, 27, 3459.
263
Saiko, P.; Pemberger, M.; Horvath, Z.; Savinc, I.; Grusch, M.; Handler, N.; Erker,
T.; Jaeger, W.; Fritzer-Szekeres, M.; Szekeres, T. Oncology Reports 2008, 19, 1621.
180
Capítulo 4. Parte 2
obtener, por reducción de TH de deshidrobritonina A catalizada por
NPsNi, con una conversión cuantitativa y 95% de rendimiento del
producto aislado, después de 2 h de reacción.
MeO
OH (Esquema 67)
MeO
PPh 3
MeO
MeO
OMe
OMe
19
21
NPsNi, THF
reflujo, 24 h
61%
OMe
OMe
MeO
OMe
MeO
i) (PhS) 2, AIBN
THF, reflujo
8 h, 100% E
ii) BBr3 , CH2 Cl2
-30 ºC-t.a., 2 h
45%259
OMe
deshidrobritonina A (22, Z/ E 46:54)
OH
OMe
OMe
OH
HO
NPsNi (20% mol)
i-PrOH, 76 ºC, 2 h
95%
MeO
OH
HO
OMe
MeO
OH
OMe britonina A (24)
M8 ( 23)
Esquema 68. Síntesis de deshidrobritonina A, M8 y britonina A, promovida
por NPsNi.
259
Murias, M.; Handler, N.; Erker, T.; Pleban, K.; Ecker, G.; Saiko, P.; Szekeres, T.;
Jäger, W. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5571.
181
Reacciones de tipo Wittig
En conclusión, se ha demostrado que las NPsNi son efectivas en
la reacción de tipo Wittig de alcoholes primarios y distintos iluros de
fósforo semiestabilizados en THF a reflujo. Se han obtenido las
correspondientes olefinas y varios estilbenos polimetoxilados con
rendimientos de moderados a buenos, dependiendo del carácter
electrónico de los sustituyentes y del iluro utilizado. Los estereoisómeros E/Z han podido ser separados en algunos casos por columna
cromatográfica, o en general, la mezcla ha sido transformada en el
estereoisómero E por isomerización. Según la bibliografía consultada,
se trataría de la primera olefinación quimioselectiva de tipo Wittig con
alcoholes promovida por un metal, en la que no hay una etapa de
oxidación estándar.264 La reacción se ha llevado a cabo en ausencia de
aditivos tales como aceptores de hidrógeno. Además, se ha desarrollado una ruta sintética alternativa para la preparación de resveratrol,
DMU-212 y análogos, tales como M5, deshidrobritonina A, M8 o
britonina A.
264
Esta afirmación se basa en el hecho de que en los procesos redox las especies son
oxidadas al mismo tiempo que el agente oxidante se reduce. En nuestro caso, se
supone que ocurre una deshidrogenación del alcohol para formar el aldehído
intermedio (el producto de “oxidación”). Sin embargo, en la reacción no han
detectado otras especies resultantes de un proceso de reducción.
182
Parte Experimental
General
Todas las reacciones se realizaron en atmósfera inerte de argón.
Todo el material de vidrio fue secado y evacuado antes de su utilización.
Disolventes y reactivos
En lo que se refiere a los disolventes, se utilizó THF seco
(99.9%, Fluka), DMF seco (99.8%, Acros), 1,4-dioxano seco (99.8%,
Acros); los demás disolventes utilizados, tales como etanol, metanol,
n-propanol, acetato de etilo y hexano fueron del mejor grado, así
como los reactivos empleados. El copolímero 4’-vinilbifenilo(VBP)/divinilbenceno(DVB) fue preparado por copolimerización
radicalaria siguiendo el procedimiento descrito en la bibliografía.104b
Instrumentación y cromatografía
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN
H) se realizaron a 300 MHz en un espectrómetro Brucker AC-300,
por los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de
Alicante, usando CDCl3 como disolvente y Me4Si como patrón interno.
1
104b
Gómez, C.; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55, 7017.
183
Parte Experimental
En el caso de los compuestos 4q, 4r y 23 se utilizó DMSO-d6 como
disolvente. Los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono
(RMN 13C) se realizaron con el espectrómetro anteriormente citado a
75 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en unidades delta
(δ) en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en
hertzios (Hz). Las asignaciones se realizaron en base a experimentos
DEPT.
Los espectros de masas se obtuvieron, en la modalidad de
impacto electrónico, a 70 eV en los espectrómetros Shimadzu GC/MS
QP-5000 y Agilent 6890N, introduciendo la muestra a través de un
cromatógrafo de gases Hewlett-Packard HP-6890 equipado con una
columna HP-1 de 12 m de longitud, 0.2 mm de diámetro interno y
0.25 µm de espesor de película de goma de metilsilicona de cadena
cruzada. Los fragmentos que derivan de las rupturas se dan como m/z
con las intensidades relativas porcentuales entre paréntesis.
Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución
(EMAR) se realizaron en los Servicios Técnicos de Investigación de la
Universidad de Alicante con un equipo Finnigan MAT95 S.
La cromatografía de gases se realizó en un aparato HP-5890,
conectado a un registrador-integrador HP-3390. Las condiciones
cromatográficas fueron: detector FID, nitrógeno como gas portador (2
mL/min), 12 psi de presión en el inyector, 270 °C de temperatura de
los bloques de inyección y detección, 0.2 µL de volumen de muestra y
una velocidad de registro de 5mm/min. El programa de temperatura
seleccionado fue de 60 °C de temperatura inicial, 3 min de tiempo
inicial, velocidad de calentamiento de 15 °C/min y 270 °C de
temperatura final. La columna utilizada fue del tipo WCOT HP-1 de
vidrio de sílice de 30 m de longitud, 0.20 mm y 0.33 mm de diámetros
interno y externo, respectivamente, siendo la fase estacionaria HP-1
de un espesor de 0.2 µm.
La cromatografía de capa fina (CCF) se realizó sobre cromatoplacas prefabricadas Poligram® SIL G/UV 254, de 0.2 mm de espesor de gel de sílice 60 sobre soporte de poliéster, con indicador de
fluorescencia sensible a λ = 254 nm. La visualización se realizó con
184
Parte Experimental
luz UV. Los valores de Rf fueron dados bajo estas condiciones
utilizando como eluyente hexano o hexano/EtOAc en la proporción
indicada para cada caso.
La cromatografía en columna se realizó en columnas de vidrio,
utilizando como fase estacionaria sílice de 40-63 µm, la cual fue
introducida en la columna en forma de papilla preparada con el
eluyente correspondiente en cada caso.
Las imágenes de TEM fueron tomadas en los Servicios Técnicos
de Investigación de la Universidad de Alicante con un microscopio
JEOL JEM-2010, equipado con un filamento de hexaboruro de
lantano y operado con un voltaje de aceleración de 200 kV. Las
muestras en disolución de isopropanol fueron colocadas sobre una
rejilla de cobre recubierta con carbono y el disolvente fue evaporado
antes de introducir esta en el microscopio. El microscopio lleva
acoplado un sistema de microanálisis (EDX) Oxford Instruments
modelo INCA Energy TEM100. El detector es de Si(Li) con un área
de detección de 30 mm2 y una resolución de 142 eV. El microscopio
está equipado con una cámara de adquisición de imágenes MegaView
II SIS con una resolución máxima de 1300 (h) × 1030 (v) píxeles y
está integrada dentro del programa de adquisición y tratamiento de
imágenes analySIS.
La mayoría de los productos obtenidos por los métodos descritos
en esta memoria son conocidos y han sido caracterizados por comparación de sus datos físicos y espectroscópicos con los de muestras
auténticas comercialmente asequibles (Aldrich, Alfa Aesar, Acros,
FluoroChem, ACC, 3BScientific Corporation y Ryan Sci.) o con los
de la bibliografía. Los compuestos nuevos han sido inequívocamente
identificados aplicando las técnicas instrumentales anteriormente
citadas.
185
Parte Experimental
Procedimiento general para la preparación de las NPsNi
A partir del sistema NiCl2-Li-DTBB (Procedimiento A)
A una mezcla de Li en polvo (14 mg, 2.0 mmol) y 4,4’-di-tercbutilbifenilo (DTBB) (13 mg, 0.05 mmol) bajo argón, se añadió THF
seco (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la
formación de una suspensión azul oscura (5 min). A continuación, se
adicionó NiCl2 anhidro (130 mg, 1.0 mmol) formándose una
suspensión negra (10 min).
A partir del sistema NiCl2-Li-copolímero (Procedimiento B)
Tal y como se ha descrito en el Procedimiento A pero utilizando
el copolímero VBP/DVB (44 mg, 0.05 mmol) en lugar de DTBB
como transferidor de electrones.
186
Parte experimental del capítulo 1
Parte experimental del Capítulo 1
Procedimiento general para el homoacoplamiento de yoduros de
arilo
A una suspensión de NPsNi (1 mmol), preparada por el
Procedimiento B, se añadió el ligando (10% mol), LiOEt o LiO-t-Bu
(2 mmol) y el yoduro de arilo correspondiente (1 mmol) disuelto en
THF seco (3 mL). Las bases fueron preparadas in situ a partir de un
exceso de Li en polvo (14 mg, 2 mmol) y EtOH (0.12 mL, 2 mmol) o
t-BuOH (0.15 mL, 2 mmol), respectivamente. La mezcla fue agitada y
calentada a reflujo. La evolución de la reacción fue seguida por
CG/EM y, después del tiempo especificado para cada reacción (Tabla
3), se diluyó la reacción con dietil éter (20 mL) y se filtró sobre celite.
El filtrado se secó sobre MgSO4 anhidro y el disolvente fue evaporado
a vacío (15 torr). El crudo de la reacción fue purificado por columna
cromatográfica (sílice, hexano o hexano/EtOAc). Los rendimientos se
muestran en la Tabla 3 y los datos físicos y espectroscópicos, así
como las referencias de los productos no comercialmente asequibles,
se dan a continuación:
4,4’-Dimetilbifenilo (2a). Sólido blanco; tr 12.92; Rf 0.74 (hexano); δH
2.38 (6H, s, 2×CH3), 7.22-7.27 (4H, m, 4×ArH), 7.47 (4H, d, J = 5.5,
4×ArH); δC 21.1 (2×CH3), 126.8, 129.4 (8×ArCH), 136.7
(2×ArCCH3), 138.3 (2×ArC); m/z 182 (M+, 1%), 183 (14), 182 (100),
181 (26), 166 (41), 165 (13), 164 (31).
Bifenilo (2b). Sólido blanco; tr 10.21; Rf 0.78 (hexano); δH 7.33 (2H, t,
J = 6.5, ArH), 7.43 (4H, t, J = 6.9, 4×ArH), 7.58 (4H, d, J = 7.3,
187
Parte Experimental
4×ArH); δC 127.2, 127.3 (10×ArCH), 128.7 (2×ArC); m/z 154 (M+,
100%), 152 (39), 151 (26).
4,4’-Dimetoxibifenilo (2c). Sólido blanco; tr 14.92; Rf 0.49
(hexano/EtOAc 9:1); δH 3.83 (6H, s, 2×CH3), 6.95, 7.47 (8H, sistema
AB, J = 8.6, 8×ArH); δC 55.3 (2×CH3), 114.2, 127.7 (8×ArCH), 133.5
(2×ArC), 158.7 (2×ArCO); m/z 214 (M+, 100%), 199 (11), 198 (81),
170 (26), 127 (14).
3,3’-Dimetoxibifenilo (2d). Sólido blanco; tr 14.61; Rf 0.52 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.85 (6H, s, 2×CH3), 6.89 (2H, d, J = 8.1, 2×ArH),
7.12-7.18 (4H, m, 4×ArH), 7.43 (2H, t, J = 7.7, 2×ArH); δC 55.3
(2×CH3), 112.8, 112.9, 119.7, 129.7 (8×ArCH), 142.6 (2×ArC), 159.9
(2×ArCO); m/z 214 (M+, 100%), 171 (19), 128 (16).
4,4’-Difluorobifenilo (2e). Sólido blanco; tr 10.09; Rf 0.41
(hexano/EtOAc 9:1); δH 7.09-7.13, 7.46-7.50 (8H, 2m, 8×ArH); δC
115.7 (d, 2JC-F = 85.7, 2×CHCF), 128.5 (d, 4JC-F = 32.2,
2×CCHCHCF), 136.4 (d, 3JC-F = 10.7, 4×CCHCF), 161.4 (d, 1JC-F =
980, 2×CF); m/z 190 (M+, 100%), 189 (30), 188 (23), 170 (10).
4,4’-Bis(trifluorometil)bifenilo (2f).116c Sólido blanco; tr 10.99; Rf
0.60 (hexano); δH 7.71 (8H, c, J = 8.6, 8×ArH); δC 122.3 (2×CF3),
125.9 (c, 3JC-F = 13.1, 4×CHCCF3), 127.6 (4×CHCHCF3), 130.3 (c, 2J
= 127.0, 2×CCF3), 143.3 (2×ArC); m/z 290 (M+, 100%), 271 (24), 201
(15), 152 (12).
2,2’-Bitiofeno (2g). Sólido amarillo; tr 10.32; Rf 0.42 (hexano); δH
6.99-7.02, 7.16-7.21 (6H, 2m, 6×ArH); δC 123.7, 124.3 (6×ArCH),
127.7 (2×ArC); m/z 166 (M+, 100%), 134 (13), 121 (28).
3,3’-Bitiofeno (2h). Sólido blanco; tr 10.70; Rf 0.44 (hexano); δH 6.907.02, 7.16-7.21 (6H, 2m, 6×ArH); δC 119.8, 126.1, 126.3 (6×ArCH),
137.2 (2×ArC); m/z 166 (M+, 100%), 121 (29).
116c
Lourak, M.; Vanderesse, R.; Fort, Y.; Caubère, P. J. Org. Chem. 1989, 54, 4840.
188
Parte experimental del capítulo 1
5,5’-Dimetil-2,2’-bitiofeno (2i).265 Sólido blanco; tr 0.54; Rf 0.54 (hexano), δH 2.44 (6H, s, 2×CH3), 6.61, 6.85 (4H, 2d, J = 2.6, 3.4,
4×ArH); δC 15.3 (2×CH3), 122.8, 125.7 (4×ArCH), 135.5 (2×ArC),
138.4 (2×ArCCH3); m/z 194 (M+, 100%), 179 (10), 161 (32).
265
Alemán, C.; Brillas, E.; Davies, A. G.; Fajarí, L.; Giró, D.; Juliá, L.; Pérez, J. J.;
Rius, J. J. Org. Chem. 1993, 58, 3091.
189
Parte Experimental
Parte experimental del Capítulo 2
Procedimiento general para la reducción de olefinas
A una suspensión de NPsNi (1 mmol), preparadas según el
Procedimiento A, se añadió isopropanol seco (4 mL) y la olefina
correspondiente (5 mmol). La mezcla fue agitada y calentada a 76 °C.
La evolución de la reacción fue seguida por CG/EM y, después del
tiempo especificado en las Tablas 5 y 6, fue diluida con dietil éter (20
mL) y filtrada sobre celite. El filtrado se secó sobre MgSO4 anhidro y
el disolvente fue evaporado a vacío (15 torr). El crudo de la reacción
fue purificado por columna cromato-gráfica (sílice, hexano/EtOAc).
Todos los productos obtenidos son comercialmente asequibles. Los
rendimientos se muestran en la Tablas 5 y 6 y los datos físicos y
espectroscópicos se dan a continuación:
1-Butilbenceno (3b). Aceite incoloro; tr 7.07; Rf 0.35 (hexano/EtOAc
95:5); δH 0.92 (3H, t, J = 5.3, CH3), 1.32-1.38 (2H, m, CH2CH3), 1.551.63 (2H, m, CH2CH2CH3), 2.59 (2H, t, J = 7.5, ArCH2), 7.13-7.27
(5H, m, 5×ArH); δC 13.9 (CH3), 22.3, 33.6, 35.6 (3×CH2), 125.5,
128.1, 128.3 (ArCH), 142.8 (ArC); m/z 134 (M+, 3%), 92 (55), 91
(100), 65 (12).
1,2-Difeniletano (3d). Sólido blanco; tr 11.81; Rf 0.47 (hexano); δH
2.86 (4H, s, 2×CH2), 7.10-7.24 (10H, m, 10×ArH); δC 37.8 (2×CH2),
125.8, 128.2, 128.3 (10×ArCH), 141.6 (2×ArC); m/z 182 (M+, 30%),
91 (100), 65 (18).
1,1-Difeniletano (3f). Aceite incoloro; tr 11.56; Rf 0.50
(hexano/EtOAc 95:5); δH 1.59 (3H, d, J = 7.3, CH3), 4.09 (1H, c, J =
7.3, CH); 7.09-7.24 (10H, m, 10×ArH); δC 21.8 (CH3), 44.7 (CH),
190
Parte experimental del capítulo 2
125.9, 127.5, 128.2 (10×ArCH), 146.2 (2×ArC); m/z 182 (M+, 36%),
168 (14), 167 (100), 165 (32), 152 (17), 77 (10).
Heptanoato de etilo (3h). Sólido blanco; tr 7.51; Rf 0.15 (hexano/EtOAc 95:5); δH 0.88 [3H, t, J = 6.8, (CH2)3CH3], 1.22-1.36 [9H,
m, (CH2)3CH3 y OCH2CH3], 1.59-1.63 (2H, m, CH2CH2CO), 2.25
(2H, t, J = 7.8, CH2CH2CO), 4.12 (2H, c, J = 7.1, OCH2CH3); δC 13.7,
13.8 (2×CH3), 22.2, 24.9, 28.7, 31.3, 33.5, 34.4, 60.1 (6×CH2), 173.8
(CO); m/z 158 (M+, 1%), 115 (17), 113 (41), 101 (30), 88 (100), 85
(11), 73 (22), 70 (20), 61 (17), 60 (25), 55 (19).
Hexanoato de etilo (3i). Sólido blanco; tr 6.24; Rf 0.15 (hexano/EtOAc 95:5); δH 0.89 (3H, t, J = 6.8, CH2CH2CH3), 1.29-1.36 [7H,
m, (CH2)2CH3, OCH2CH3], 1.59-1.65 (2H, m, CH2CH2CO), 2.23-2.31
(2H, m, CH2CO), 4.12 (2H, c, J = 7.14, OCH2CH3); δC 14.1 (2×CH3),
22.2, 24.6, 31.2, 34.6, 60.0 (5×CH2), 173.8 (CO); m/z 144 (M+, 1%),
101 (27), 99 (56), 88 (100), 73 (27), 71 (25), 70 (29), 61 (19), 60 (34),
55 (23).
2-Metoxi-4-(n-propil)fenol (3j). Aceite incoloro; tr 10.40; Rf 0.12
(he-xano/EtOAc 95:5); δH 0.92 (3H, t, J = 7.3, CH3), 1.54-1.64 (2H, m,
CH2CH3), 2.49 (2H, t, J = 7.8, ArCH2), 3.80 (3H, s, CH3O), 5.01 (1H,
s, OH), 6.62-6.66 (2H, m, 2×ArH), 6.80 (1H, d, J = 8.0, ArH); δC 13.7
(CH3), 24.5, 37.4 (2×CH2), 55.4 (CH3), 114.1, 120.6, 125.3 (3×ArCH),
134.3, 143.2, 146.3 (3×ArC); m/z 166 (M+, 23%), 137 (100), 122 (10).
4-Etil-1,2-dimetoxibenceno (3k). Aceite incoloro; tr 9.94; Rf 0.28
(hexano/EtOAc 9:1); δH 1.22 (3H, t, J = 7.5, CH3), 2.59 (2H, c, J = 7.5,
CH2), 3.83, 3.86 (6H, 2s, 2×CH3O), 6.71-6.72 (2H, m, 2×ArH), 6.726.79 (1H, m, ArH); δC 15.6 (CH3), 28.2 (CH2), 55.5, 55.7 (2×CH3),
110.8, 111.0, 119.2 (3×ArCH), 136.7 (ArC), 146.8, 148.6 (2×ArCO);
m/z 166 (M+, 61%), 164 (10), 152 (10), 151 (100), 95 (14), 91 (18),
79 (10), 77 (17).
5-Propilbenzo[d][1,3]dioxol (dihidrosafrol) (3l). Aceite amarillo; tr
9.75; Rf 0.40 (hexano/EtOAc 95:5); δH 0.92 (3H, t, J = 7.4, CH3), 1.56
(2H, q, J = 7.4, CH2CH3), 2.49 (2H, t, J = 7.4, ArCH2), 5.87 (2H, s,
CH2O), 6.58-6.72 (3H, m, 3×ArH); δC 13.5 (CH3), 24.7, 37.6, 100.5
191
Parte Experimental
(3×CH2), 107.9, 108.8, 121.0 (3×ArCH), 136.4 (ArC), 145.3, 147.4
(2×ArCO); m/z 164 (M+, 28%), 135 (100), 77 (17).
Decan-3-ol (3m). Aceite incoloro; tr 8.64; Rf 0.42 (hexano/EtOAc 9:1);
δH 0.86-0.96 (6H, m, 2×CH3), 1.03-1.55 (14H, m, 7×CH2), 2.37 (1H, s,
OH), 3.51 (1H, q, J = 4.6, CH); δC 7.8, 14.1 (2×CH3), 22.6, 23.9, 29.6,
30.0, 31.3, 31.8, 36.9 (7×CH2), 73.2 (CH); m/z 140 (M+-18, 21%), 129
(23), 111 (20), 97 (12), 84 (11), 83 (15), 70 (32), 69 (100), 67 (14), 59
(92), 58 (12), 57 (38), 56 (42), 55 (78), 54 (10), 53 (11).
2-Metil-1-fenilpropan-1-ol (3n). Aceite incoloro; tr 8.84; Rf 0.16
(hexano/EtOAc 9:1); δH 0.76, 0.97 (6H, 2d, J = 6.7, 2×CH3), 1.191.94 [1H, m, CH(CH3)2], 2.0 (1H, s, OH), 4.28 (1H, d, J = 6.1, CHO),
7.23-7.32 (5H, m, 5×ArH); δC 18.1, 18.8 (2×CH3), 35.1, 80.0 (2×CH),
126.4, 127.1, 128.0 (5×ArCH), 143.6 (ArC); m/z 150 (M+, 3%), 132
(67), 131 (16), 118 (11), 117 (100), 116 (15), 115 (53), 107 (42), 105
(53), 91 (43), 79 (26), 78 (11), 77 (24), 65 (14), 63 (12), 51 (17).
3,7-Dimetiloctan-3-ol (3o). Aceite incoloro; tr 7.53; Rf 0.19
(hexano/EtOAc 9:1); δH 0.87-0.90 (9H, m, 3×CH3), 1.16-1.31 [7H, m,
CH3C, CH2CH2CH(CH3)2], 1.32-1.58 [5H, m, CH2CH(OH)CH2,
CH(CH3)2], 2.04 (1H, s, OH); δC 8.1 (CH3), 21.5 (CH2), 22.5, 26.3 (3×
CH3), 27.9 (CH), 34.1, 39.5, 41.5 (3×CH2), 72.8 (C); m/z 140 (M+-18,
31%), 111 (16), 84 (10), 83 (21), 73 (38), 71 (15), 70 (88), 69 (69), 67
(19), 57 (15), 56 (31), 55 (100), 53 (17).
Bencil n-propil éter (3p). Aceite incoloro; tr 8.20; Rf 0.14 (hexano/EtOAc 95:5); δH 0.93 (3H, t, J = 7.5, CH3), 1.54-1.69 (2H, m,
CH2CH3), 3.37 (2H, t, J = 7.3, CH2CH2CH3), 4.49 (2H, s, ArCH2),
7.24-7.34 (5H, m, 5×ArH); δC 10.3 (CH3), 22.7, 70.9, 71.9 (3×CH2),
127.4, 127.5, 128.1, 128.2 (5×ArCH), 138.3 (ArC); m/z 150 (M+, 2%),
92 (70), 91 (100), 79 (11), 77 (11), 65 (14).
N-(n-Propil)ciclohexanamina (3q). Sólido amarillo; tr 7.40; Rf 0.25
(hexano/EtOAc 9:1); δH 0.92 (3H, t, J = 7.3, CH3), 1.01-1.98 [12H, m,
(CH2)5, CH2CH3], 2.04 (1H, s, NH), 2.37-2.44 (1H, m, CH), 2.58 (2H,
t, J = 7.3, CH2N); δC 11.8 (CH3), 23.4, 25.0, 26.1, 31.3, 33.6, 35.5,
192
Parte experimental del capítulo 2
48.8 (7×CH2), 56.8 (CH); m/z 141 (M+, 19%), 112 (47), 98 (100), 70
(12), 56 (25), 55 (14).
Procedimiento general para la reducción de compuestos carbonílicos
A una suspensión de NPsNi (1 mmol), preparada por el Procedimiento A (1 mmol), se añadió isopropanol seco (4 mL) y el compuesto carbonílico correspondiente (1 mmol o 5 mmol). La mezcla fue
agitada y calentada a 76 °C. La evolución de la reacción fue seguida
por CG/EM y, después del tiempo especificado en las Tablas 11 y 12,
fue diluida la con dietil éter (20 mL) y filtrada sobre celite. El filtrado
se secó sobre MgSO4 anhidro y el disolvente fue evaporado a vacío
(15 torr). El crudo de la reacción fue purificado por columna
cromatográfica (sílice, hexano/EtOAc). Los rendimientos se muestran
en las Tablas 11 y 12 y los datos físicos y espectroscópicos, así como
las referencias de los productos no comercialmente asequibles, se dan
a continuación:
1-Feniletanol (4a). Líquido incoloro, tr 7.73; Rf 0.16 (hexano/EtOAc
9:1); δH 1.41 (3H, d, J = 6.6, CH3), 2.68 (1H, s, OH), 4.75-4.80 (1H, m,
CHO), 7.2-7.30 (5H, m, 5×ArH); δC 25.0 (CH3), 70.0 (CHO), 125.3,
127.2, 128.3 (5×ArCH), 145.8 (ArC); m/z 122 (M+, 37%), 107 (100),
105 (12), 79 (90), 78 (19), 77 (52), 51 (16).
1-(4-Trifluorometil)feniletanol (4b). Aceite amarillo, tr 7.94; Rf 0.25
(hexano/EtOAc 9:1); δH 1.50 (3H, d, J = 6.5, CH3), 1.98 (1H, s, OH),
4.96 (1H, m, CHO), 7.48, 7.60 (4H, 2d, J = 8.4, 8.3, 4×ArH); δC 25.4
(CH3), 69.8 (CH), 124.1 (c, 1JC-F = 1083, CF3), 125.4 (c, 3JC-F 17.5,
2×CHCCF3), 125.6 (2×CHCHCCF3), 129.6 (c, 2J = 31.8, CCF3),
149.6 (CCHO); m/z 190 (M+, <1%), 174 (100), 144 (12), 126 (66).
193
Parte Experimental
1-(4-Metoxifenil)etanol (4c). Aceite amarillo; tr 9.85; Rf 0.5
(hexano/EtOAc 9:1); δH 1.38 (3H, d, J = 6.4, CH3CH), 1.61 (1H, s,
OH), 3.80 (3H, s, CH3O), 4.46-4.50 (1H, m, CHO), 6.80-6.88, 7.237.25 (4H, 2m, 4×ArH); δC 21.3, 55.2 (2×CH3), 74.1 (CH), 113.7,
127.3 (4×ArCH), 136.9 (ArCCH), 158.8 (ArCO); m/z 152 (M+, <1%),
137 (100), 135 (42), 109 (10).
1-(3-Metoxifenil)etanol (4d). Aceite incoloro; tr 10.20; Rf 0.11 (hexano/EtOAc 9:1); δH 1.47 (3H, d, J = 6.6, CH3), 2.03 (1H, s, OH), 3.80
(3H, s, CH3O), 4.82 (1H, c, J = 6.4, CHO), 6.80 (1H, d, J = 6.0, ArH),
6.81-6.94 (2H, m, 2×ArH), 7.26 (1H, t, J = 6.1, ArH); δC 25.1, 55.2
(2×CH3), 70.2 (CH), 110.8, 112.8, 117.6, 129.5 (4×ArCH), 147.5
(ArCCH), 159.7 (ArCO); m/z 152 (M+, 57%), 137, (48), 109 (100), 94
(27), 77 (22).
1-(4-Tolil)etanol (4e). Aceite incoloro; tr 8.09; Rf 0.11
(hexano/EtOAc 9:1); δH 1.48 (3H, d, J = 2.8, CH3CH), 1.83 (1H, s,
OH), 2.34 (3H, s, ArCH3), 4.84-4.86 (1H, m, CHO), 7.14-7.27 (4H, m,
4×ArH); δC 21.1, 25.1 (2×CH3), 70.2 (CHO), 125.3, 129.1 (4×ArCH),
137.1, 142.9 (2×ArC); m/z 136 (M+, 40%), 121 (100), 93 (67), 92 (14),
90 (57), 117 (11), 76 (28), 65 (12).
1-(3-Tolil)etanol (4f). Aceite incoloro; tr 7.91; Rf 0.11 (hexano/EtOAc
9:1); δH 1.48 (3H, d, J = 6.4, CH3CH), 1.86 (1H, s, OH), 2.35 (3H, s,
ArCH3), 4.85 (1H, c, J = 6.4, CHO), 7.07-7.26 (4H, m, 4×ArH); δC
21.4, 25.1 (2×CH3), 70.4 (CH), 122.4, 126.1, 128.2, 128.4 (4×ArCH),
138.1 (ArCCH3), 145.8 (ArCCH); m/z 136 (M+, 54%), 120 (92), 119
(10), 118 (13), 117 (17), 93 (100), 92 (21), 91 (68), 77 (33), 65 (14).
1-Fenilbutanol (4g). Aceite incoloro; tr 9.56; Rf 0.24 (hexano/EtOAc
9:1); δH 0.92 (3H, t, J = 7.3, CH3), 1.23-1.47 (2H, m, CH2CH3), 1.621.82 (2H, m, CH2CH), 1.95 (1H, s, OH), 4.65 (1H, t, J = 7.3, CHO),
7.23-7.35 (5H, m, 5×ArH); δC 13.9 (CH3), 19.0, 41.2 (2×CH2), 74.4
(CH), 125.9, 127.4, 128.4 (5×ArCH), 145.0 (ArC); m/z 150 (M+, 10%),
106 (100), 79 (41), 77 (20).
1,3-Difenilpropan-1-ol (4h). Aceite amarillo; tr 15.18; Rf 0.13
(hexano/EtOAc 9:1); δH 1.95-2.17 (2H, m, CH2CHO), 2.59-2.76 (2H,
194
Parte experimental del capítulo 2
m, ArCH2), 4.65 (1H, t, J = 7.2, CHO), 7.15-7.35 (10H, m, 10×ArH);
δC 32.0, 40.5 (2×CH2), 73.8 (CHO), 125.8, 125.9, 127.6, 128.3, 128.4,
128.5 (10×ArCH), 141.7, 144.5 (2×ArC); m/z 212 (M+, 10%), 210
(16), 207 (19), 195 (11), 194 (79), 193 (17), 179 (12), 178 (10), 170
(26), 115 (13), 108 (12), 107 (100), 106 (11), 105 (46), 104 (11), 103
(17), 92 (24), 91 (39), 79 (47), 78 (12), 77 (54), 65 (14), 51 (12).
Alcohol bencílico (4i). Aceite incoloro; tr 6.97; Rf 0.28 (hexano/EtOAc 8:2); δH 2.84 (1H, s, OH), 4.55 (2H, s, CH2), 7.23-7.33 (5H,
m, 5×ArH); δC 64.86 (CH2), 126.8, 127.4, 128.4 (5×ArCH), 140.8
(ArC); m/z 108 (M+, 96%), 107 (66), 91 (16), 79 (100), 78 (12), 77
(60), 51 (18).
Undecan-6-ol (4j). Sólido blanco; tr 9.33; Rf 0.34 (hexano/EtOAc
95:5); δH 0.89 (6H, t, J = 7.0, 2×CH3), 1.25-1.46 (16H, m, 8×CH2),
2.45 (1H, s, OH), 3.58 (1H, m, CHO); δC 14.0 (2×CH3), 22.6, 25.3,
31.9, 37.3 (8×CH2), 72.0 (CH); m/z 172 (M+, <1%), 101 (43), 83 (100)
57 (10), 55 (53).
4-Fenilbutan-2-ol (4k). Aceite amarillo; tr 9.49, Rf 0.22 (hexano/EtOAc 8:2); δH 1.33 (3H, t, J = 6.0, CH3), 1.73-1.76 (2H, m,
CH2CH), 1.78 (1H, s, OH), 2.62-2.78 (2H, m, ArCH2), 3.79-3.84 (1H,
m, CHO), 7.16-7.29 (5H, m, 5×ArH); δC 23.6 (CH3), 32.1, 40.8
(2×CH2), 67.4 (CH), 125.8, 128.3 (5×ArCH), 142.0 (ArC); m/z 150
(M+, 10%), 132 (55), 117 (10), 116 (100), 105 (10), 92 (34), 91 (72),
78 (17), 77 (11).
Diciclohexilmetanol (4l). Sólido blanco; tr 12.4; Rf 0.16 (hexano/EtOAc 9:1); δH 0.95-1.84 (22H, m, 10×CH2, 2×CH), 3.04 (1H, t, J
= 5.7, CHO); δC 26.1, 27.3, 30.0 (10×CH2), 40.0 (2×CH), 80.4 (CHO);
m/z 196 (M+, <1%), 113 (32), 112 (16), 95 (100), 67 (12), 55 (18).
Adamantan-2-ol (4m). Sólido blanco; tr 10.42; Rf 0.34 (hexano/EtOAc 8:2); δH 1.51-2.08 (15H, m), 3.87 (1H, s, CHO); δC 27.0,
27.4 (2×CH), 30.9 (CH2), 34.5 (2×CH), 36.4, 37.5 (4×CH2), 74.5
(CHO); m/z 152 (M+, 5%), 135 (14), 134 (100), 119 (22), 105 (13), 93
(28), 92 (62), 91 (30), 81 (12), 80 (21), 79 (52), 78 (14), 77 (14), 67
(14).
195
Parte Experimental
trans-4-terc-Butilciclohexanol (4n).266 Sólido blanco; tr 8.48; Rf 0.23
(hexano/EtOAc 9:1); δH 0.84 (9H, s, 3×CH3), 0.95-1.15, 1.18-1.26,
1.76-1.80, 1.98-2.02 (9H, 4 m, CHC, 4×CH2), 3.44-3.56 (1H, m,
CHO); δC 25.6, 36.1 (4×CH2), 27.6 (3×CH3), 32.3 (C), 47.1 (CH),
71.2 (CHOH); m/z 156 (M+, <1%), 138 (12), 123 (21), 99 (16), 83
(25), 82 (26), 81 (56), 80 (17), 57 (100).
(1R*,4aR*,8aS*)-Decahidro-1-naftol (4o).267 Aceite amarillo; tr 9.76;
Rf 0.22 (hexano/EtOAc 9:1); δH 0.83-1.75 (14H, m, 7×CH2), 1.941.97, 2.03-2.12 (2H, 2m, 2×CH), 3.15-3.22 (1H, m, CHO); δC 24.0,
26.1, 26.3, 28.9, 33.4, 34.3, 33.5 (7×CH2), 41.1, 50.4 (2×CH), 75.2
(CHO); m/z 154 (M+, 9%), 137 (11), 136 (100), 121 (44), 111 (32),
108 (28), 107 (34), 95 (40), 94 (52), 93 (33), 91 (10), 82 (14), 81 (39),
80 (19), 79 (37), 77 (12), 69 (15), 68 (18), 67 (60), 57 (20), 55 (33), 54
(10), 53 (14).
(±)-exo-Norboneol (4p). Sólido blanco; tr 5.25; Rf 0.37
(hexano/EtOAc 9:1); δH 0.81-1.69 (8H, m), 2.13-2.25 (2H, m, 2×CH),
3.76 (1H, d, J = 6.8, CHO); δC 24.4, 28.1, 35.4, 42.3 (4×CH2), 34.4,
44.3 (2×CH), 74.9 (CHO); m/z 112 (M+, 2%), 94 (93), 83 (20), 81 (13),
79 (100), 70 (11), 68 (50), 67 (75), 66 (58), 57 (21), 55 (19), 53 (12).
α y β-Estradiol (4q). Datos de la mezcla: Sólido blanco; tr 20.83; Rf
0.41 (EtOAc). Datos seleccionados para el α-estradiol: δH 0.61 (3H, s,
CH3), 3.55-3.59 (1H, m, CHO), 4.34 (1H, d, J = 4.1, CHOH); δC 17.2
(CH3), 78.2 (CHO), 155.1 (ArCO). Datos seleccionados para el βestradiol: δH 0.66 (3H, s, CH3), 3.47-3.52 (1H, m, CHO), 4.48 (1H, d,
J = 4.9, CHOH); δC 11.4 (CH3), 80.2 (CHO), 155.1 (ArCO); m/z 272
(M+, 100%), 271 (12), 270 (57), 226 (11), 214 (12), 213 (46), 211 (11),
207 (20), 199 (10), 186 (20), 185 (28), 173 (11), 172 (43), 171 (13),
160 (41), 159 (36), 158 (20), 157 (25), 147 (16), 146 (46), 145 (33),
144 (18), 133 (30), 131 (21), 128 (12), 127 (14), 115 (23), 107 (15),
91 (17), 79 (10), 77 (14), 55 (10); m/z 272 (M+, 100%), 213 (40), 207
(13), 186 (14), 185 (11), 172 (28), 160 (33), 159 (26), 158 (14), 157
266
Abraham, R. J. Magn. Reson. Chem. 2006, 44, 491.
267
Di Maio, G.; Mascia, M. G.; Vecchi, E. Tetrahedron 2002, 58, 3313.
196
Parte experimental del capítulo 2
(17), 147 (10), 146 (29), 145 (22), 144 (12), 133 (22), 131 (14), 115
(14), 107 (10), 91 (11).
5α-Androstano-3α,17α- y 3α,17β-diol (4r). Sólido amarillo; tr 19.73;
Rf 0.23 (EtOAc); Datos seleccionados para el estereoisómero 5αandrostano-3α,17β-diol: δH 0.73-0.81 (6H, 2s, 2×CH3), 3.59-3.65 (2H,
m, 2×CHO); δC 11.1, 11.2 (2×CH3), 82.0 (CH2CHOHCH2); m/z 292
(M+, 100%), 277 (37), 259 (21), 241 (14); m/z 292 (M+, 100%), 290
(14), 277 (40), 259 (26), 241 (18).
Ciclohexanol (4s). Aceite incoloro; tr 3.79; Rf 1.0 (hexano/EtOAc 8:2);
δH 1.13-2.35 (10H, m, 5×CH2), 2.87 (1H, s, OH), 3.56-3.60 (1H, m,
CH); δC 24.0, 25.3, 35.3 (5×CH2), 70.0 (CH); m/z 100 (M+, 2%), 82
(54), 67 (30), 57 (100), 56 (12), 55 (10), 54 (11).
cis-3,3,5-Trimetilciclohexanol (4t). 268 Sólido incoloro; tr 6.49; Rf
0.25 (hexano/EtOAc 9:1); δH 0.70-0.79 (3H, m, CHCH3), 0.82-1.02
(6H, m, 2×CCH3), 1.25-1.29 (6H, m, 3×CH2), 1.32-1.70 (1H, m,
CHCH3), 1.93-1.96 (1H, m, OH), 3.72-3.82 (1H, m, CHO); δC 22.3
(CH3CH), 25.7 (CHCH3), 27.2 (CCH3), 33.1 (2×CH3C), 44.6, 47.6,
48.2 (3×CH2), 67.9 (CHOH); m/z 142 (M+, < 1%), 124 (10), 109 (100),
85 (19), 71 (16), 67 (13), 57 (11), 56 (10), 55 (14).
(1R,2S,5R)-(–)-Mentol (4u). Sólido amarillo; tr 7.89; Rf 0.24
(hexano/EtOAc 9:1); δH 0.80-0.96 (9H, m, 3×CH3), 1.07-3.20 (10H, m,
3×CH2, 3×CH, OH), 3.38-3.44 (1H, m, CHO); δC 16.1, 21.0, 22.2
(3×CH3), 23.1, 34.5, 45.1 (3×CH2), 25.9, 29.7, 50.2 (3×CH), 71.6
(CHO); m/z 138 (M+-18, 36%), 123 (49), 109 (18), 96 (37), 95 (94),
84 (10), 83 (17), 82 (41), 81 (94), 71 (100), 70 (13), 69 (31), 68 (14),
67 (32), 57 (23), 56 (15), 55 (40).
268
(a) Eliel, E. L.; Gianni, M. H.; Williams, T. H.; Stothers, J. B. Tetrahedron Lett.
1962, 3, 741. (b) Crabtree, R. H.; Davis, M. W. J. Org. Chem. 1986, 51, 2655.
197
Parte Experimental
Procedimiento general para la aminación reductora de aldehídos
En primer lugar, se preparó una disolución del aldehído (5 mmol)
y de la amina (5 mmol) correspondiente en isopropanol seco (10 mL),
bajo argón, y se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 h. A
esta disolución se añadió una suspensión de NPsNi (1 mmol), preparada según el Procedimiento A. La mezcla fue agitada y calentada a 76
°C. La evolución de la reacción fue seguida por CG/EM y, después del
tiempo especificado en la Tabla 15, fue diluida con dietil éter (20 mL)
y filtrada sobre celite. El filtrado se secó sobre MgSO4 anhidro y el
disolvente fue evaporado a vacío (15 torr). El crudo de la reacción fue
purificado por columna cromatográfica (sílice, hexano/EtOAc). Los
rendimientos se muestran en la Tabla 15 y los datos físicos y espectroscópicos, así como las referencias de los productos no comercialmente asequibles, se dan a continuación:
N-Bencilanilina (5a). Aceite amarillo; tr 13.91; Rf 0.27 (hexano/EtOAc 9:1); δH 4.0 (1H, s, NH), 4.32 (2H, s, CH2), 6.60-6.63, 6.686.72, 7.12-7.37 (10H, 3m, 10×ArH); δC 48.2 (CH2), 112.7, 117.4,
127.1, 127.4, 128.5, 129.2 (10×ArCH), 139.3, 148.0 (2×ArC); m/z
183 (M+, 29%), 182 (18), 181 (17), 180 (12), 165 (14), 152 (13), 104
(11), 91 (100), 77 (20), 65 (15).
N-Bencil-4-metilanilina (5b). 269 Aceite amarillo; tr 14.36; Rf 0.44
(hexano/EtOAc 9:1); δH 2.31 (3H, s, CH3), 4.21 (2H, s, CH2), 6.50,
6.94 (4H, sistema AB, J = 8.2, 4×ArH), 7.06-7.22 (5H, m, 5×ArH); δC
21.0 (CH3), 31.2 (CH2), 112.7, 117.3, 126.9, 129.1, 129.4 (9×ArCH,
ArCCH3), 136.7, 148.0 (2×ArC); m/z 197 (M+, 84%), 196 (10), 105
(100), 104 (11), 79 (11), 77 (26).
269
Zhu, X.; Ma, Y.; Su, L.; Song, H.; Chen, G.; Liang, D.; Wan, Y. Synthesis 2006,
3955.
198
Parte experimental del capítulo 2
N-Bencil-2-metilanilina (5c).269 Aceite amarillo; tr 14.10; Rf 0.50
(hexano/EtOAc 9:1); δH 2.08 (3H, s, CH3), 4.03 (1H, s, NH), 4.25 (2H,
s, CH2), 6.52-6.66, 6.99-7.04, 7.17-7.41 (9H, 3m, 9×ArH); δC 16.9
(CH3), 47.6 (CH2), 109.7, 116.7, 126.1, 126.4, 126.5, 126.9, 127.0,
129.6 (9×ArCH, ArCCH3), 139.1, 145.6 (2×ArC); m/z 197 (M+,
100%), 120 (49), 118 (22), 106 (45), 91 (100), 77 (20), 65 (34).
N-Bencil-3,5-dimetoxianilina (5d). 270 Aceite incoloro; tr 17.05; Rf
0.15 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.64 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (1H, s, NH),
4.25 (2H, s, CH2), 5.77, 5.86 (3H, 2s, 3×ArH), 7.19-7.29 (5H, m,
5×ArH); δC 47.9 (CH2), 54.8 (2×CH3), 89.5, 91.4, 126.9, 127.2, 128.3
(8×ArCH), 139.1 (ArC), 149.9 (ArCN), 161.3, 170.9 (2×ArCO); m/z
243 (M+, 100%), 242 (71), 228 (20), 166 (23), 91 (76).
N-Benciloctan-1-amina (5e). 271 Sólido blanco; tr 13.38; Rf 0.10
(hexano/EtOAc 9:1); δH 0.84-0.88 (3H, m, CH3), 1.24-1.36 (12H, m,
6×CH2), 1.74 (1H, s, NH), 2.77-2.89 (2H, m, CH2CH2N), 4.06 (2H, s,
PhCH2N), 7.36-7.53 (5H, m, 5×ArH); δC 13.8 (CH3), 22.3, 26.4, 28.7,
28.8, 31.4, 49.7, 50.3 (8×CH2), 128.8, 219.0, 130.0, 130.5 (4×ArCH),
137.0 (ArC); m/z 219 (M+, 3%), 121 (13), 120 (100), 106 (15), 92
(13), 91 (100).
N-Bencil-2-feniletanamina (5f). Aceite amarillo; tr 14.14; Rf 0.30
(hexano/EtOAc 4:6); δH 2.0 (1H, s, NH), 2.8 (2H, t, J = 6.0,
PhCH2CH2N), 2.9 (2H, t, J = 6.0, PhCH2CH2N), 3.78 (2H, s,
PhCH2NH), 7.18-7.32 (10H, m, 10×ArH); δC 36.2, 50.4, 53.7 (3×CH2),
126.0, 126.8, 128.0, 128.2, 128.3, 128.6 (10×ArCH), 140.0, 140.1
(2×ArC); m/z 211 (M+, <1%), 120 (65), 91 (100).
Dibencilamina (5g). Cristales blancos; tr 14.05; Rf 0.23 (hexano/EtOAc 9:1); δH 1.91 (1H, s, NH), 3.77 (4H, s, 2×CH2), 7.20-7.33
(10H, m, 10×ArH); δC 52.6 (2×CH2), 126.9, 128.1, 128.3 (10×ArCH),
269
Zhu, X.; Ma, Y.; Su, L.; Song, H.; Chen, G.; Liang, D.; Wan, Y. Synthesis 2006,
3955.
270
Yamazaki, S.; Yamamoto, M.; Morikawa, S. Heterocycles 2006, 67, 269.
271
Cho, B. T.; Kang, S. K. Tetrahedron 2005, 61, 5725.
199
Parte Experimental
139.4 (2×ArC); m/z 197 (M+, 42%), 120 (27), 118 (20), 107 (16), 106
(100), 92 (61), 91 (100), 79 (11), 77 (14), 65 (32).
N-Bencil-1-feniletanamina (5h). Aceite amarillo; tr 13.78; Rf 0.28
(hexano/EtOAc 9:1); δH 1.35 (3H, d, J = 6.6, CH3), 2.36 (1H, s, NH),
3.81 (2H, s, CH2), 4.51-4.57 (1H, c, J = 6.6, CH), 7.18-7.36 (10H, m,
10×ArH); δC 24.2 (CH3), 51.3 (CH2), 57.3 (CH), 126.5, 126.6, 126.8,
126.9, 128.1, 128.2, 128.3 (10×ArCH), 140.0, 145.0 (2×ArC); m/z
211 (M+, 2%), 197 (23), 196 (100), 106 (10), 105 (20), 92 (12), 91
(100), 77 (13), 65 (10).
N-(4-Metilbencil)anilina (5i). 272 Aceite amarillo; tr 14.36; Rf 0.44
(hexano/EtOAc 9:1); δH 2.31 (3H, s, CH3), 3.70 (1H, s, NH), 4.21 (2H,
s, CH2N), 6.56 (2H, d, J = 7.8, 2×ArH), 6.70 (1H, t, J = 7.4, ArH),
7.06-7.22 (6H, m, 6×ArH); δC 21.0 (CH3), 47.9 (CH2), 112.7, 117.4,
127.0, 129.1, 129.2 (9×ArCH), 136.2 (ArCCH3), 136.7 (ArC), 148.0
(ArCN); m/z 197 (M+, 84%), 105 (100), 104 (12), 79 (11), 77 (26).
N-(4-Metilbencil)octan-1-amina (5j). 273 Cristales blancos; tr 14.56;
Rf 0.19 (hexano/EtOAc 9:1); δH 0.87 (3H, t, J = 6.4, CH2CH3), 1.141.36 [12H, m, (CH2)6CH3)], 2.13 (1H, s, NH), 2.33 (3H, s, ArCH3),
2.62 [2H, t, J = 7.4, NCH2(CH2)6], 3.8 (2H, s, ArCH2N), 7.14, 7.24
(4H, sistema AB, J = 8.0, 4×ArH); δC 14.08, 22.6 (2×CH3), 21.08,
27.3, 29.2, 29.3, 29.4 31.8, 48.8, 53.2 (8×CH2), 128.4, 129.1
(4×ArCH), 135.7 (ArC), 137.0 (ArCCH3); m/z 233 (M+, 8%), 134
(100), 128 (20), 122 (15), 120 (29), 107 (48), 106 (100), 105 (22), 104
(14), 91 (10), 79 (17), 77(18).
2-Metil-N-(4-metilbencil)propan-1-amina (5k). Aceite amarillo; tr
10.59; Rf 0.18 (hexano/EtOAc 1:1); ν (líq.) 3345 cm-1, δH 0.91 (6H, d,
272
Byun, E.; Hong, B.; De Castro, K. A.; Lim, M.; Rhee, H. J. Org. Chem. 2007, 72,
9815.
273
Reddy, P. S.; Kanjilal, S.; Sunitha, S; Prasad, B. N. Tetrahedron Lett. 2007, 48,
8807.
200
Parte experimental del capítulo 2
J = 6.7, 2×CH3CH), 1.69 (1H, s, NH), 1.76-1.85 (1H, m, CHCH3),
2.34 (3H, s, ArCH3), 2.42 (2H, t, J = 7.0, CH2CH), 3.71 (2H, s,
2×ArCH2), 7.15, 7.19 (4H, sistema AB, J = 8.2, 4×ArH); δC 20.2,
20.8 (3×CH3), 27.5 (CH), 53.1, 56.6 (2×CH2), 128.0, 129.0 (4×ArCH),
136.0 (ArC), 137.0 (ArCCH3); m/z 177 (M+, 4%), 134 (52), 106 (15),
105 (100), 77 (10); EMAR: Calculada para C12H29N 177.1517;
encontrada 177.1516.
2-Fenil-N-(4-metilbencil)etanamina (5l).274 Sólido blanco; tr 14.94;
Rf 0.14 (hexano/EtOAc 9:1); δH 2.15 (1H, s, NH), 2.31 (3H, s, ArCH3),
2.80-2.88 (4H, m, PhCH2CH2), 3.72 (2H, s, ArCH2N), 7.09-7.30 (9H,
m, 9×ArH); δC 20.5 (CH3), 35.0, 49.4, 52.6 (3×CH2), 126.0, 126.2,
127.9, 128.2, 128.8 (9×ArCH), 135.2, 136.6, 138.9 (3×ArC); m/z 225
(M+, <1%), 135 (17), 134 (100), 106 (29), 105 (100), 103 (16), 91 (19),
79 (18), 77 (23).
N-Bencil-4-metilbencilamina (5m). 275 Aceite amarillo; tr 14.75; Rf
0.45 (hexano/EtOAc 9:1); δH 2.05 (1H, s, NH), 2.33 (3H, s, ArCH3),
3.76-3.81 (4H, m, 2×CH2), 7.13, 7.23 (4H, sistema AB, J = 8.0,
4×ArH), 7.24-7.34 (5H, m, 5×ArH); δC 21.1 (CH3), 53.0 (2×CH2),
127.0, 128.1, 128.4, 129.0, 129.2 (9×ArCH), 136.5, 137.2, 140
(3×ArC); m/z 211 (M+, 100%).
N-(4-Metoxibencil)anilina (5n).276 Sólido amarillo; tr 15.36; Rf 0.33
(hexano/EtOAc 9:1); δH 3.80 (3H, s, CH3), 3.93 (1H, s, NH), 4.24
(2H, s, CH2), 6.61-6.68, 6.71-6.73, 6.86-7.30 (9H, 3m, 9×ArH); δC
47.7 (CH2), 55.3 (CH3), 112.8, 113.9, 117.4, 128.8, 129.2 (9×ArCH),
131.3 (ArC), 148.2 (ArCN), 158.8 (ArCO); m/z 213 (M+, 53%), 122
(19), 121 (100), 78 (11), 77 (20).
274
Hamana, H.; Iwasaki, F.; Nagashima, H.; Hattori, K.; Hagiwara, T.; Narita, T.
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65, 1109.
275
Shi, M.; Shen, Y. M. Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3357.
276
Varma, R. S.; Dahiya, R. Tetrahedron 1998, 54, 6293.
201
Parte Experimental
4-Metil-N-(4-metoxibencil)anilina (5o).277 Sólido amarillo; tr 16.02;
Rf 0.27 (hexano/EtOAc 9:1); δH 2.23 (3H, s, ArCH3), 3.80 (3H, s,
OCH3), 4.22 (2H, s, ArCH2), 4.05 (1H, s, NH), 6.60, 7.08, 7.28, 6.87
(8H, 2 sistemas AB, J = 8.2, 8.5, 8×ArH); δC 20.0 (CH3), 46.0 (CH2),
55.0 (CH3), 113.1, 113.7, 126.7, 128.5, 129.4 (8×ArCH, ArC), 131.4
(ArC), 145.7 (ArCN), 158.4 (ArCO); m/z 227 (M+, 30%), 122 (16),
121 (100), 91 (11), 77(12).
2-Fenil-N-(4-metoxibencil)etanamina (5q). 278 Sólido amarillo; tr
16.11; Rf 0.18 (hexano/EtOAc 9:1); δH 2.0 (1H, s, NH), 2.78-2.85 (4H,
m, PhCH2CH2), 3.67 (2H, s, ArCH2N), 3.74 (3H, s, OCH3), 6.84, 7.16
(4H, sistema AB, J = 8.5, 4×ArH), 7.19-7.28 (5H, m, 5×ArH); δC 35.0,
49.2, 52.1 (3×CH2), 54.4 (CH3), 113.2, 125.7, 125.8, 127.9, 128.0,
129.0, 130.4 (9×ArCH, ArC), 138.8 (ArC), 158.2 (ArCN); m/z 241
(M+, <1%), 150 (66), 122 (22), 121 (96), 91 (14), 78 (11), 77 (12).
N-(Furan-2-ilmetil)octan-1-amina (5r). Aceite amarillo; tr 12.08; Rf
0.24 (hexano/EtOAc 1:1); ν (líq.) 3325 cm-1 (N-H); δH 0.86 (3H, t, J =
6.2, CH3), 1.26 [10H, m, (CH2)5CH3], 1.48 (2H, m, CH2CH2N), 1.98
(1H, s, NH), 2.59 (2H, t, J = 6.9, CH2CH2N), 3.77 (2H, s, ArCH2),
6.16, 6.30, 7.35 (3H, 3s, 3×ArH); δC 14.0 (CH3), 22.6, 27.3, 29.2, 29.4,
29.9, 31.7, 46.2, 49.1 (8×CH2), 106.7, 110.0, 142.0 (3×ArCH), 154.0
(ArC); m/z 209 (M+, 4%), 110 (42), 81 (100). EMAR: Calculada para
C13H23NO 209.1779; encontrada 209.1777.
N-(Ciclohexilmetil)anilina (5t).279 Líquido amarillo; tr 15.68; Rf 0.73
(hexano/EtOAc 9:1); δH 0.88-1.99 (11H, m, 5×CH2, CH), 2.89 (2H, d,
J = 6.3, CH2N), 3.62 (1H, s, NH), 6.54 (2H, d, J = 7.6, 2×ArH), 6.596.66, 7.09-7.16 (3H, 2m, 3×ArH); δC 25.8, 26.4, 31.2, 37.4, 50.4
277
Sing, S.; Kaur, U. Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 1987,
26, 199.
278
Horrillo Martínez, P.; Hultzsch, K. C.; Gil, A.; Branchadell, V. Eur. J. Org.
Chem. 2007, 3311.
279
Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D.
J. Org. Chem. 1996, 61, 3849.
202
Parte experimental del capítulo 2
(6×CH2, CH), 112.4, 116.7, 129.0 (5×ArCH), 148.5 (ArC); m/z 189
(M+, 27%), 107 (15), 106 (100), 77 (14).
Instrumentación para la caracterización de las NPsNi
Espectroscopía fotoelectrónica de rayos X (XPS)
Se trata de un espectrómetro de electrones VG-Microtech
Multilab 3000 que utiliza una fuente de radiación de rayos X no
monocromática Mg-Kα (1253.6 eV) de 300W con ánodos de Mg y Al
y un analizador de electrones semiesférico con 9 multiplicadores de
electrones channeltrons (con energía de paso de 2-200 eV). Posee una
cámara de pretratamiento a atmósfera y temperatura controladas. En la
cámara de transporte se pueden realizar tratamientos de decapado
mediante un cañón de iones. En la cámara de análisis se encuentran un
cañón de electrones para realizar espectroscopía Auger y otro cañón
de electrones (de baja intensidad) "flood gun" para contrarrestar el
efecto de carga en muestras no conductoras. Los análisis de XPS se
realizaron en los Servicios Técnicos de Investigación de la
Universidad de Alicante.
Difracción de Rayos X (XRD)
Los difractogramas XRD fueron obtenidos en el modo θ-θ utilizando un difractómetro de rayos X Bruker D8-Advance: irradiación
Cu-Kα, λ = 1.5406 Å, temperatura ambiente (25 ºC); 2θ = 4-80. El
equipo posee un espejo Göebel (muestras no planas) con cámara de
alta temperatura (hasta 900 ºC), con un generador de rayos-X
Kristalloflex K 760-80 F (potencia: 3000 W, tensión: 20-60 kV y
corriente: 5-80 mA). Desde el ordenador se controlan las condiciones
203
Parte Experimental
de medida para obtener el difractograma. Se dispone además de una
base de datos JCPDS. Los difractogramas de rayos X se realizaron en
los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante.
Resonancia de espín electrónico (EPR)
El espectro de EPR fue registrado como la primera derivada de
la señal de absorción con un Elexsys E500 CW-EPR a temperatura
ambiente. Los factores g fueron obtenidos respecto a un estándar de
Mn+2/ZnS. La intensidad de la señal fue determinada integrando
doblemente el espectro EPR experimental. Las señales fueron
obtenidas utilizando una frecuencia de microondas de 9388.2 MHz.
Las muestras fueron disueltas en isopropanol. Los espectros de EPR
se realizaron en los Servicios Técnicos de Investigación de la
Universidad de Alicante. Los valores de g fueron gentilmente
calculados en el Departamento de Física Aplicada de la Universidad
de Alicante.
Adsorción física de gases (BET)
Se trata de un equipo volumétrico automático de adsorción física
de gases Autosorb-6 y desgasificador Autosorb Degasser, ambos de
Quantachrome. Tanto el equipo de adsorción como el de
desgasificación se caracterizan por poseer seis estaciones de trabajo
independientes, pudiéndose analizar seis muestras simultáneamente.
Los gases disponibles son N2 y CO2, por lo que es posible realizar
adsorciones de N2 a 77K y CO2 a 273K. El equipo está indicado para
la caracterización de la textura porosa (área superficial y porosidad) de
muestras sólidas. La adsorción física de gases se realizó en los
Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante.
204
Parte experimental del capítulo 2
Oxidación termoprogramada (TPO)
El aparato de TPO consiste en un cromatógrafo de gases
Hewlett-Packard HP-5890 con un detector de conductividad térmica
(TCD) y un detector de ionización a la llama (FID) en serie, y un
horno externo conectado a un controlador de temperatura programada
(Automated Test Systems, Butler, PA). En los experimentos TPO, las
muestras son expuestas a una mezcla 3% de O2 en He fluyendo a 40
cm3/min. El consumo de O2 se mide como función del tiempo para
obtener el espectro TPO. El experimento TPO fue gentilmente
realizado en del Departamento de Química Inorgánica de la
Universidad de Alicante.
Espectroscopía Raman
El espectrómetro Raman dispersivo, modelo LabRam (JobinIvon) está dotado de un microscopio confocal y tres líneas de
excitación láser (λ = 514, 632 y 785 nm) y un detector CCD enfriado
por efecto Peltier. Este equipo dispone de los accesorios adecuados
para obtener imágenes espectrales (Spectral Imaging) y Perfiles en
profundidad (Depth Profile). Los análisis de espectroscopía Raman se
realizaron en los Servicios Técnicos de Investigación de la
Universidad de Alicante.
Termogravimetría (TG)
Se trata de un equipo simultáneo TG-DTA acoplado a un
espectrómetro de masas (TG-DTA-EM). El equipo TG-DTA es un
Mettler Toledo TGA/SDTA851e/LF/1600, capaz de trabajar entre
temperatura ambiente y 1600 °C. Asimismo, dispone de las opciones
de software que permiten trabajar en modo HRTG y realizar cálculos
205
Parte Experimental
cinéticos. En cuanto al espectrómetro de masas, se trata de un equipo
cuadrupolar Pfeiffer Vacuum Thermostar GSD301T con un rango de
masas de hasta 300 uma, provisto de software para la realización de
análisis cualitativos y cuantitativos. Los análisis de TG se realizaron
en los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de
Alicante.
Espectrometría de masas por plasma de acoplamiento inductivo (ICPMS)
Se trata de espectrómetro de masas con plasma de acoplamiento
inductivo (ICP-MS) Thermo Elemental VG PQ-ExCell. El equipo
utiliza un recirculador de agua con circuito cerrado para la
refrigeración de varias partes del mismo (bombas turbomoleculares,
conos de la interfase, cámara de spray, bobina de radiofrecuencia). El
equipo utiliza argón como gas principal para todas las aplicaciones y,
además, oxígeno en casos especiales (matriz orgánica). La parte
superior del equipo está conectada a un tubo de extracción con un
caudal de evacuación de 500 m3/h. El análisis ICP-MS se realizó en
los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante.
206
Parte experimental del capítulo 3
Parte experimental del Capítulo 3
Preparación de reactivos deuterados
El alcohol bencílico-OD (PhCH2OD) fue preparado mediante
agitación de alcohol bencílico con un exceso de óxido de deuterio
(D2O) durante 1 h, seguida de extracción con dietil éter. La fase
orgánica obtenida se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se
concentró a vacío. α,α,α-Trideuterioacetofenona (PhCOCD3) 280 fue
preparada por intercambio H-D con D2O en presencia de KOH a temperatura ambiente. El alcohol α,α-dideuteriobencílico (PhCD2OH)281
fue preparado por reducción de benzoato de metilo con LiAlD4 en
THF a 0 ºC.
Procedimiento general para la α-alquilación de cetonas con
alcoholes primarios
A una suspensión de NPsNi (1 mmol), preparada por el Procedimiento A, se añadió el correspondiente alcohol (4 mmol para los
alcoholes bencílicos y 4 mL para EtOH y n-PrOH) y cetona (1 mmol).
La mezcla fue agitada y calentada a 76 °C. La evolución de la
reacción fue seguida por CG/EM y, después del tiempo especificado
para cada reacción (Tablas 17 y 18), esta se diluyó con dietil éter (20
280
Eguchi, T.; Watanabei, E.; Kakinuma, K. Tetrahedron 2003, 59, 6035.
281
Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Sanz, R.; Marcos, C.; Trabada, M. Org. Lett. 2002,
4, 1587.
207
Parte Experimental
mL) y se filtró sobre celite. El filtrado se secó sobre MgSO4 anhidro y
el disolvente fue evaporado a vacío (15 torr). El crudo de la reacción
fue purificado por columna cromatográfica (sílice, hexano o
hexano/EtOAc). Los rendimientos se muestran en la Tablas 17 y 18.
Los datos físicos y espectroscópicos, así como las referencias de los
productos no comercialmente asequibles se dan a continuación:
1-Fenilbutan-1-ona (7a). Aceite incoloro; tr 8.54; Rf 0.47 (hexano/EtOAc 9:1); δH 1.00 (3H, t, J = 6.2, CH3), 1.72-1.81 (2H, m,
CH2CH3), 2.94 (2H, t, J = 7.3, CH2CO), 7.43-7.56 , 7.94-7.96 (5H,
2m, 5×ArH); δC 13.8 (CH3), 17.7, 40.4 (2×CH2), 128.0, 128.5, 132.8
(5×ArCH), 137.0 (ArC), 200.3 (CO); m/z 148 (M+, 20%), 104 (100),
77 (36).
1-Fenilpentan-1-ona (7b). Aceite incoloro; tr 10.82; Rf 0.53 (hexano/EtOAc 9:1); δH 0.94 (3H, t, J = 7.3, CH3), 1.35-1.45 (2H, m
CH2CH3), 1.67-1.75 (2H, m, CH2CH2CH3), 2.95 (2H, t, J = 7.5,
CH2CO), 7.41-7.55, 7.94-7.96 (5H, 2m 5×ArH); δC 13.8 (CH3), 22.3,
26.3, 38.2 (3×CH2), 128.0, 128.4, 132.7 (5×ArCH), 136.9 (ArC),
200.4 (CO); m/z 162 (M+, 10%), 120 (57), 105 (100), 77 (42).
1,4-Difenilbutan-1-ona (7c). Aceite amarillo; tr 15.35; Rf 0.44 (hexano/EtOAc 9:1); δH 2.04-2.11 (2H, m, CH2CH2CH2), 2.71 (2H, t, J =
7.3, CH2CO), 2.95 (2H, t, J = 7.3, PhCH2), 7.18-7.54, 7.89-7.95 (10H,
2m, 10×ArH); δC 25.6, 35.1, 37.6 (3×CH2), 125.8, 127.9, 128.2, 128.3,
128.4, 128.5 (10×ArCH), 137.0, 141.6 (2×ArC), 200.0 (CO); m/z 224
(M+, 72%), 121 (35), 120 (100), 105 (100), 104 (65), 91 (54), 78 (44),
77 (100), 65 (19), 51 (22).
1,3-Difenilpropan-1-ona (7d).212b Sólido blanco; tr 14.26; Rf 0.47
(hexano/EtOAc 9:1); δH 3.07 (2H, t, J = 7.2 , CH2CH2CO), 3.32 (2H, t,
J = 7.2, CH2CH2CO), 7.19-7.57, 7.95-7.97 (10H, 2m, 10×ArH); δC
30.1, 40.4 (2×CH2), 126.1, 128.0, 128.4, 128.5, 128.6, 133.1
212b
Cho, C. S. J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, 240, 55.
208
Parte experimental del capítulo 3
(10×ArCH), 136.8, 141.3 (2×ArC), 199.2 (CO); m/z 210 (M+, 52%),
105 (100), 91 (10), 77 (40), 51 (10).
3-(4-Clorofenil)-1-fenilpropan-1-ona (7e). 282 Sólido amarillo; tr
15.85; Rf 0.44 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.03 (2H, t, J = 7.5,
CH2CH2CO), 3.27 (2H, t, J = 7.5, CH2CH2CO), 7.16-7.57 (7H, m,
7×ArH), 7.96 (2H, d, J = 5.7, 2×ArH); δC 29.3, 40.1 (2×CH2), 127.9,
128.2, 128.7, 129.8, 131.8 (9×ArCH), 133.1, 136.7, 139.7 (3×ArC),
198.8 (CO); m/z 244 (M+, 38%), 105 (100), 77 (36).
1-Fenil-3-(4-metoxifenil)propan-1-ona (7f).282 Cristales blancos; tr
16.46; Rf 0.37 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.01 (2H, t, J = 7.3,
CH2CH2CO), 3.26 (2H, t, J = 7.3, CH2CH2CO), 3.79 (3H, s, CH3),
6.83, 7.17 (4H, 2d, J = 8.8, 4×ArH), 7.42-7.58 (3H, m, 3×ArH), 7.94
(2H, d, J = 7.2, 2×ArH); δC 29.2, 40.7 (2×CH2), 55.2 (CH3), 113.9,
128.0, 128.7, 129.3 (9×ArCH), 133.0, 136.8 (2×ArC), 157.9
(ArCOCH3), 199.3 (CO); m/z 240 (M+, 91%), 135 (21), 122 (14), 121
(100), 108 (25), 105 (77), 78 (12), 77 (63), 51 (13).
1-Fenil-3-(furan-2-il)propan-1-ona (7g).282 Aceite amarillo; tr 13.09;
Rf 0.35 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.09 (2 H, t, J = 7.4, CH2CH2COPh),
3.34 (2H, t, J = 7.4, CH2COCH), 6.05 (1H, t, J = 3.0, ArH), 6.28 (1H,
d, J = 3.0, ArH), 7.24-7.3 (1H, m, ArH), 7.41-7.58, 7.96-7.98 (5H, 2m,
ArH); δC 22.4, 36.8 (2×CH2), 105.2, 110.2, 128.2, 128.5, 133.1, 141.0
(8×ArCH), 136.6, 154.7 (2×ArC), 198.6 (CO); m/z 200 (M+, 85%),
106 (13), 105 (100), 95 (51), 94 (16), 81 (64), 77 (88), 53 (11), 51 (22).
3-Fenil-1-(4-metoxifenil)propan-1-ona (7h). 283 Cristales blancos; tr
16.66; Rf 0.26 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.05 (2H, t, J = 7.3,
CH2CH2CO), 3.26 (2H, t, J = 7.3, CH2CH2CO), 3.86 (3H, s, CH3),
6.91, 7.96 (4H, 2d, J = 8.8, 4×ArH), 7.18-7.31 (5H, m, ArH); δC 30.3,
40.1 (2×CH2), 55.5 (CH3), 113.7, 126.0, 128.4, 128.5, 129.9, 130.3,
(9×ArCH, ArC), 141.6 (ArC), 163.4 (ArCOCH3), 197.8 (CO); m/z 240
(M+, 31%), 135 (100), 77 (14).
282
Cho, C. S.; Shim, S. C. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 4329.
283
Goosen, L. J.; Gosh, K. Eur. J. Org. Chem. 2002, 3254.
209
Parte Experimental
3-Fenil-1-[4-(trifluorometil)fenil]propan-1-ona (7i). 284 Cristales
amarillos; tr 14.55; Rf 0.46 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.07 (2H, t, J = 7.3,
CH2CH2CO), 3.31 (2H, t, J = 7.3, CH2CH2CO), 7.21-7.35 (5H, m,
5×ArH), 7.70, 8.04 (4H, 2d, J = 8.3, 8.1, 4×ArH); δC 29.8, 40.7
(2×CH2), 124.1 (c, 1JC-F = 272, CF3), 125.6 (c, 3JC-F = 17.5,
2×CHCCF3), 126.2, 128.4, 128.6, 139.4, 140.8 (9×ArCH, 2×ArC),
134.3 (c, 2JC-F = 130.1, CCF3), 198.2 (CO); m/z 278 (M+, 70%), 209
(16), 173 (100), 145 (48), 105 (33), 91 (17).
1-Fenilhexan-3-ona (7j).285 Aceite amarillo; tr 10.73; Rf 0.51 (hexano/EtOAc 9:1); δH 0.88 (3H, t, J = 7.3, CH3), 1.52-1.66 (2H, m,
CH2CH3), 2.36 (2H, t, J = 7.4, CH2CH2CO), 2.65 (2H, t, J = 7.3,
PhCH2CH2), 2.71 (2H, t, J = 7.3, PhCH2CH2), 7.16-7.35 (5H, m,
5×ArH); δC 13.6 (CH3), 17.2, 29.7, 44.2, 44.9 (4×CH2), 126.2, 128.3,
128.4 (5×ArCH), 141.1 (ArC), 210.2 (CO); m/z 176 (M+, 86%), 133
(49), 106 (10), 105 (100), 104 (12), 103 (11), 91 (84), 77 (15), 71 (43).
1-Feniloctan-3-ona (7k).286 Aceite amarillo; tr 12.55; Rf 0.54 (hexano/EtOAc 9:1); δH 0.87 (3H, t, J = 6.8, CH3), 1.19-1.35 (4H, m,
CH3CH2CH2), 1.50-1.61 (2H, m, CH2CH2CH2CO), 2.37 (2H, t, J =
7.5, CH2CO), 2.73 (2H, t, J = 7.5, PhCH2CH2), 2.89 (2H, t, J = 7.5,
PhCH2), 7.16-7.37 (5H, m, 5×ArH); δC 13.8 (CH3), 22.4, 23.4, 29.7,
31.3, 43.0, 44.2 (6×CH2), 126.0, 128.3, 128.6 (5×ArCH), 141.1 (ArC),
210.3 (CO); m/z 204 (M+, 11%), 148 (21), 133 (37), 130 (36), 105
(83), 104 (21), 99 (28), 91 (100), 77 (15), 71 (20).
1-Fenil-6-metilheptan-3-ona (7l). 287 Aceite amarillo; tr 12.47; Rf
0.61 (hexano/EtOAc 9:1); δH 0.86 (6H, d, J = 6.4, 2×CH3), 1.42-1.55
[2H, m, (CH3)2CHCH2], 1.66-1.69 [1H, m, CH(CH3)2], 2.37 (2H, t, J
284
Spogliarich, R.; Farnetti, E.; Graziani, M. Tetrahedron 1991, 47, 1965.
285
Cabello, J. A.; Campelo, J. M.; García, A.; Luna, D.; Marinas, J. M. J. Org.
Chem. 1986, 51, 1786.
286
Hayes, J. F.; Shipman, M.; Twin, H. J. Org. Chem. 2002, 67, 935.
287
Margathe, J.-F.; Shipman, M.; Smith, S. C. J. Org. Lett. 2005, 22, 4987.
210
Parte experimental del capítulo 3
= 7.7, CHCH2CH2), 2.72 (2H, t, J = 7.8, PhCH2CH2), 2.8 (2H, t, J =
7.8, PhCH2), 7.16-7.19, 7.24-7.29 (5H, m, 5×ArH); δC 22.2 (2×CH3),
27.6 (CH), 29.7, 32.5, 41.0, 44.1 (4×CH2), 126.0, 128.2, 128.4
(5×ArCH), 141.1 (ArC), 210.4 (CO); m/z 204 (M+, 16%), 148 (68),
133 (32), 130 (64), 105 (84), 104 (13), 99 (10), 92 (10), 91 (100), 81
(24), 77 (13).
1-Fenil-4,4-dimetilpentan-3-ona (7m). 288 Aceite amarillo; tr 10.65;
Rf 0.68 (hexano/EtOAc 9:1); δH 1.10 (9H, s, 3×CH3), 2.76-2.85 (2H,
m, CH2CO), 2.85-2.90 (2H, m, ArCH2), 7.10-7.39 (5H, m, 5×ArH); δC
26.3 (3×CH3), 38.4 (CCH3), 44.1 (2×CH2), 125.9, 128.3, 128.4
(5×ArCH), 128.8 (ArC), 214.9 (CO); m/z 190 (M+, 22%), 133 (42),
105 (100), 92 (12), 91 (72), 77 (12), 57 (51).
1,5-Difenilpentan-3-ona (7n).282 Sólido amarillo; tr 14.68; Rf 0.32
(hexano/EtOAc 9:1); δH 2.70 (4H, t, J = 7.4, CH2CO), 2.87 (4H, t, J =
7.4, CH2CH2CO), 7.19-7.25 (10H, m, 10×ArH); δC 29.6, 44.4
(4×CH2), 126.0, 128.2, 128.4 (10×ArCH), 140.9 (2×ArC), 209.0 (CO);
m/z 238 (M+, 16%), 238 (85), 134 (11), 133 (74), 105 (100), 104 (13),
103 (13), 79 (12), 77 (19), 65 (11).
1-Fenildecan-3-ona (7o).215 Líquido amarillo; tr 14.73; Rf 0.46 (hexano/EtOAc 9:1); δH 0.86 (3H, t, J = 6.8, CH3), 1.25 [8H, m,
CH3(CH2)4], 1.52-1.59 [2H, m, CH3(CH2)4CH2], 2.37 [2H, t, J = 7.5,
(CH2)5CH2C], 2.72 (2H, t, J = 6.9, PhCH2CH2), 2.89 (2H, t, J = 7.3,
PhCH2CH2), 7.16-7.30 (5H, m, 5×ArH); δC 14.0 (CH3), 22.6, 23.8,
29.0, 29.1, 29.7, 31.6, 43.0, 44.2 (8×CH2), 126.0, 128.2, 128.4
(5×ArCH), 141.1 (ArC), 210.4 (CO); m/z 232 (M+, 7%), 161 (12),
148 (47), 133 (60), 131 (12), 130 (80), 127 (45), 110 (24), 109 (16),
105 (100), 104 (24), 103 (11), 91 (100), 79 (10), 77 (14), 57 (49), 55
(10).
215
(a) Yamada, Y. M. A.; Uozumi, Y. Org. Lett. 2006, 8, 1375. (b) Yamada, Y. M.
A.; Uozumi, Y. Tetrahedron 2007, 63, 8492.
282
Cho, C. S.; Shim, S. C. I. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 4329.
288
Hattori, K.; Sajiki, H.; Hirota, K. Tetrahedron 2001, 57, 4817.
211
Parte Experimental
Parte experimental del Capítulo 4
Procedimiento general para la reacción de tipo aza-Wittig
A una suspensión de NPsNi (1mmol), preparada según el
Procedimiento A, se añadió N-(trifenilfosforaniliden)anilina (389 mg,
1.1 mmol), y el correspondiente alcohol (1 mmol). La mezcla fue
agitada y calentada a 76 °C. La evolución de la reacción fue seguida
por CG/EM y, después del tiempo especificado para cada reacción
(Tabla 19), esta se diluyó la reacción con dietil éter (20 mL) y se filtró
sobre celite. El filtrado se secó sobre MgSO4 anhidro y el disolvente
fue evaporado a vacío (15 torr). El crudo de la reacción fue purificado
por columna croma-tográfica (sílice, hexano o hexano/EtOAc). Los
rendimientos se muestran en la Tabla 19 y los datos físicos y
espectroscópicos, así como las referencias de los productos no
comercialmente asequibles se dan a continuación:
N-Etilanilina (8a). Aceite amarillo; tr 7.94; Rf 0.34 (hexano/EtOAc
9:1); δH 1.25 (3H, t, J = 7.2, CH3), 3.15 (2H, t, J = 7.2, CH2), 3.54 (1H,
s, NH), 6.60-6.72, 7.14-7.20 (5H, 2m, 5×ArH); δC 14.8 (CH3), 38.4
(CH2), 112.7, 117.2, 129.2 (5×ArCH), 148.4 (ArC); m/z 121 (M+,
43%), 106 (100), 77 (22).
N-(n-Hexil)anilina (8b). Aceite amarillo; tr 13.98; Rf
0.47
(hexano/EtOAc 95:5); δH 0.90 (3H, t, J = 6.4, CH3), 1.23-1.56 [6H, m,
CH3(CH2)3], 1.56-1.65 (2H, m, CH2CH2NH), 3.09 (2H, t, J = 7.2,
CH2N), 4.3 (1H, s, NH), 6.54-6.70, 7.13-7.24 (5H, 2m, 5×ArH); δC
14.0 (CH3), 22.6, 26.8, 29.5, 31.6, 44.0 (5×CH2), 112.6, 117.1, 129.3
(5×ArCH), 148.5 (ArC); m/z 177 (M+, 55%), 107 (43), 106 (100), 77
(27).
212
Parte experimental del capítulo 4
N-Isopentilanilina (8c). Aceite amarillo; tr 10.62; Rf 0.46 (hexano/EtOAc 9:1); δH 0.94 [6H, d, J = 6.7, (CH3)2CH], 1.47-1.55 [2H, m,
(CH3)2CHCH2], 1.65-1.78 (1H, m, CH), 3.11 (2H, t, J = 7.3, CH2N),
4.0 (1H, s, NH), 6.60-6.71, 7.14-7.20 (5H, 2m, 5×ArH); δC 22.6
(2×CH3), 25.9 (CH), 38.5, 42.1 (2×CH2), 112.6, 117.8, 129.2
(5×ArCH), 148.5 (ArC); m/z 163 (M+, 23%), 106 (100), 77 (11).
N-Ciclopentilmetilanilina (8d).272 Aceite amarillo; tr 12.38; Rf 0.47
(hexano/EtOAc 9:1); δH 1.22-1.30, 1.53-1.66, 1.78-1.85 [8H, 3m,
(CH2)4], 2.09-2.21 (1H, m, CH), 3.02 (2H, d, J = 7.3, CH2N), 3.66 (1H,
s, NH), 6.60-6.70, 7.14-7.18 (5H, 2m, 5×ArH); δC 25.2, 30.6, 49.4
(5×CH2), 39.4 (CH), 112.6, 117.0, 129.1 (5×ArCH), 148.5 (ArC); m/z
175 (M+, 14%), 106 (100), 77 (10).
N-(4-Metilpentil)anilina (8e). 289 Aceite amarillo; tr 11.60; Rf 0.29
(hexano/EtOAc 9:1); δH 0.90 [6H, d, J = 6.7, (CH3)2CH)], 1.26-1.31
[2H, m, (CH3)2CHCH2], 1.53-1.66 [3H, m, CH2CH2CH(CH3)2], 3.08
(2H, t, J = 7.3, CH2N), 4.0 (1H, s, NH), 6.60-6.70, 7.14-7.20 (5H, 2m,
5×ArH); δC 22.5 (2×CH3), 27.4, 36.3, 44.2 (3×CH2), 27.8 (CH), 112.6,
117.0, 129.2 (5×ArCH), 148.5 (ArC); m/z 177 (M+, 21%), 106 (100).
272
Byun, E.; Hong, B.; De Castro, A. K.; Lim, M.; Rhee, H. J. Org. Chem. 2007, 72,
9815.
289
Meijer, L. H. P.; Van Niel, J. C. G.; Pandit, U. K. Tetrahedron 1984, 40, 5185.
213
Parte Experimental
Preparación de los reactivos de partida para reacciones de tipo
Wittig
Preparación de las sales de fosfonio 13, 17 y 21 239
A una suspensión de PPh3 (262 mg, 1 mmol) en tolueno seco (3
mL), bajo argón, se añadió el halogenuro correspondiente (1 mmol).
La mezcla fue agitada y calentada a 110 °C. Una vez se completó la
reacción, se filtró y se lavó el sólido con tolueno. El producto obtenido
se recristalizó en EtOH.
Cloruro de trifenil(4-metoxibencil)fosfonio (13). Sólido blanco; δH
3.72 (3H, s, CH3), 5.4 (2H, d, 2JH-P = 13.8, CH2), 6.64 (2H, d, J = 8.4,
2×ArH), 6.99-7.03 (2H, m, 2×ArH), 7.59-7.77 (15H, m, 15×ArH); δC
29.5 (d, 1JC-P = 300, CH2), 55.1 (CH3), 114.1 (d, 4JC-P = 9.1, 2×CHCO),
118.0 (d, 1JC-P = 336, 3×ArCP), 118.6 (d, 2JC-P = 39.0, CCH2P), 128.4
(d, 3JC-P = 27.0, 2×CHCH2), 130.0 (d, 3JC-P = 45.0, 6×CHCHCP),
134.3 (d, 2JC-P = 24.0, 6×CHCP), 134.8 (d, 4JC-P = 15.0, 3×CHCHCHP)
159.5 (ArCO).
Bromuro de trifenil(3,5-dimetoxibencil)fosfonio (17). Sólido blanco;
δH 3.54 (6H, s, 2×CH3), 5.32 (2H, 2JH-P = 14.0, CH2), 6.29-6.34 (3H,
m, 3×ArH), 7.61-7.80 (15H, m, 15×ArH); δC. 24.7 (d, 1JC-P = 375,
CH2), 55.5 (2×CH3), 101.3 [s, CH(COCH3)], 109.2 (d, 3JC-P = 22.8,
2×CHCCH2), 117.9 (d, 1JC-P = 345, 3×ArCP), 129.1 (d, 2JC-P = 37.0,
CCH2P), 130.3 (d, 3JC-P = 50.2, 6×CHCHCP), 134.5 (d, 2JC-P = 41.4,
6×CHCP), 135 (d, 4JC-P = 9.0, 3×CHCHCHCP), 160.6 (2×ArCO).
Bromuro de trifenil(3,4,5-trimetoxibencil)fosfonio (21). Sólido
blanco; δH 3.52, 3.77 (9H, 2s, 3×CH3), 5.37 (2H, d, 2JH-P = 13.8, CH2),
239
Zhang, W.; Go, M. L. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 841.
214
Parte experimental del capítulo 4
6.43 (2H, J = 2.6, 2×ArH), 7.61-7.79 (15H, m, 15×ArH); δC 31.6 (d,
1
JC-P = 183, CH2), 56.1, 60.8 (3×CH3), 108.7 (d, 3JC-P = 24.4,
2×CHCCH2), 118.3 (d, 1JC-P = 341.4, 3×ArCP), 122.2 (d, 2JC-P = 36.6,
CCH2P), 130.1 (d, 3JC-P = 48.8, 6×CHCHCP), 134.5 (d, 2JC-P = 42.7,
6×CHCP), 134.9 (d, 4JC-P = 12.0, 3×CHCHCHCP), 139.3, 153.1
(3×ArCO).
Preparación de los halogenuros de bencilo 290
A una disolución del alcohol bencílico correspondiente (1 eq.)
en CH2Cl2 seco (2 mL), bajo argón y a 0 ºC, se añadió PBr3 1M en
CH2Cl2 (2 eq.) y se mantuvo agitación a temperatura ambiente. La
evolución de la reacción fue seguida por CG/EM. Una vez que se
completó la reacción, se hidrolizó con agua y se extrajo con CHCl3
(3×15 mL). La fase orgánica fue lavada con una disolución saturada
de NaCl, secada con MgSO4 y el disolvente evaporado a vacío (15
torr), para dar el producto que fue utilizado sin purificación previa.
Bromuro de 3,4-dimetoxibencilo (Tabla 24, entrada 6). Sólido
blanco; δH 3.88, 3.89 (6H, 2s, 2×CH3), 4.50 (2H, s, CH2), 6.81 (1H, d,
J = 8.2, ArH), 6.91-6.96 (2H, m, 2×ArH); δC 34.3 (CH2), 55.8, 55.9
(2×CH3), 110.9, 112.0, 121.5, 130.2 (ArC), 149.0, 149.2 (2×ArCO);
m/z 230 (M+, 3%), 151 (100), 107 (15), 65 (10).
Bromuro de 3,4,5-trimetoxibencilo (20). Sólido amarillo; δH 3.84,
3.87 (9H, 2s, 2×CH3), 4.46 (2H, s, CH2), 6.66 (2H, s, 2×ArH); δC 34.3
(CH2), 56.1, 60.8 (3×CH3), 106.1 (2×ArCH), 133.1 (ArC), 138.1,
153.2 (3×ArCO); m/z 260 (M+, <1%), 183 (11), 182 (100), 148 (14).
290
Tanabe, K.; Yasuda, T.; Yshio, M.; Kato, T. Org. Lett. 2007, 9, 4271.
215
Parte Experimental
Procedimiento general para la reacción de tipo Wittig
A una suspensión de la sal de fosfonio correspondiente (583 mg,
1.5 mmol) en THF seco (2 mL) a 0 ºC y bajo argón, se añadió n-BuLi
1.6 M (625 µL, 1.0 mmol). Después de 20 min, se añadió esta
disolución a una suspensión de las NPsNi (1 mmol) preparadas según
el Procedimiento A. Después de 10 min, se adicionó el alcohol
bencílico correspondiente (1 mmol) y la mezcla fue agitada y
calentada a 76 °C.
Para la reacción de tipo Wittig con formación del iluro de
fósforo in situ: a una suspensión de NPsNi (1 mmol), preparadas
según el Procedimiento A con un exceso de Li en polvo (28 mg, 4
mmol), se añadió la sal de fosfonio manteniendo la mezcla agitada
durante 20 min. A continuación, se adicionó el alcohol correspondiente.
En ambos casos, la evolución de la reacción fue seguida por
CG/EM y, después del tiempo especificado (Tablas 22-24), se diluyó
la reacción con EtOAc (20 mL) y se filtró sobre celite. Se secó el
filtrado sobre MgSO4 anhidro y el disolvente fue evaporado a vacío
(15 torr). El crudo de la reacción fue purificado por columna
cromatográfica (sílice, hexano o hexano/EtOAc). Los rendi-mientos se
muestran en la Tablas 22-24, los datos físicos y espectroscópicos, así
como las referencias de los productos no comercialmente asequibles,
se dan a continuación:
(Z)-Estilbeno [(Z)-9a]. Aceite incoloro; tr 11.90; Rf 0.50 (hexano); δH
6.59 (2H, s, CH=CH), 7.15-7.26 (10H, m, 10×ArH); δC 127.0, 128.1,
128.8, 130.2 (10×ArCH, CH=CH), 149.8 (2×ArC); m/z 180 (M+,
100%), 179 (100), 178 (85), 177 (10), 176 (14), 165 (63), 152 (16), 89
(22), 75 (14).
216
Parte experimental del capítulo 4
(E)-Estilbeno [(E)-9a]. Sólido blanco; tr 13.39; Rf 0.43 (hexano); δH
7.11 (2H, s, CH=CH), 7.24-7.27 (2H, m, 2×ArH), 7.36 (4H, t, J = 7.8,
4×ArH), 7.51-7.53 (4H, m, 4×ArH); δC 126.4, 127.6, 128.6, 128.9
(10×ArCH, CH=CH), 137.2 (2×ArC); m/z 180 (M+, 100%), 179 (100),
178 (91), 177 (10), 176 (15), 165 (70), 152 (16), 89 (24), 75 (13).
(Z)-1-Fenil-2-(4-metilfenil)eteno [(Z)-9b].291 Aceite incoloro; tr 15.19;
Rf 0.48 (hexano); δH 2.31 (3H, s, CH3), 6.55 (2H, s, CH=CH), 7.02
(2H, d, J = 8.0, 2×ArH), 7.12-7.28 (7H, m, 7×ArH); δC 21.2 (CH3),
126.6, 126.9, 127.1, 127.2, 128.1, 128.8, 129.5 (9×ArCH, CH=CH),
136.8, 137.4, 138.1 (3×ArC); m/z 194 (M+, 99%), 193 (24), 180 (14),
179 (100), 178 (84), 165 (12), 115 (11).
(E)-1-Fenil-2-(4-metilfenil)eteno [(E)-9b]. Sólido blanco; tr 16.88; Rf
0.37 (hexano); δH 2.36 (3H, s, CH3), 7.07 (2H, s, CH=CH), 7.17 (2H,
d, J = 8.0, 2×ArH), 7.22-7.26 (1H, m, ArH), 7.35 (2H, t, J = 8.0,
2×ArH), 7.41 (2H, d, J = 8.0, 2×ArH), 7.50 (2H, d, J = 7.8, 2×ArH);
δC 21.2 (CH3), 126.3, 126.4, 127.3, 127.6, 128.6, 128.7, 129.2
(9×ArCH, CH=CH), 129.3, 134.5, 137,4 (3×ArC); m/z 194 (M+,
100%), 193 (22), 180 (14), 179 (93), 178 (74), 165 (11), 115 (10).
(Z)-1-Fenil-2-(3-metilfenil)eteno [(Z)-9c].292 Aceite incoloro; tr 12.47;
Rf 0.51 (hexano); δH 2.25 (3H, s, CH3), 6.56 (2H, s, CH=CH), 6.997.26 (4H, m, 4×ArH), 7.32-7.36 (5H, m, 5×ArH); δC 21.4 (CH3),
123.7, 126.4, 127.1, 127.5, 128.4, 128.5, 128.6, 128.7, 128.8 (9×ArCH,
CH=CH), 137.2, 137.4, 138.2 (3×ArC); m/z 194 (M+, 94%), 193 (25),
179 (100), 178 (83), 165 (13).
(E)-1-Fenil-2-(3-metilfenil)eteno [(E)-9c]. Sólido blanco; tr 14.09; Rf
0.36 (hexano); δH 2.37 (3H, s, CH3), 7.09 (2H, s, CH=CH), 7.24 (3H,
d, J = 7.5, 3×ArH), 7.31-7.37 (4H, m, 4×ArH), 7.52 (2H, d, J = 1.2,
2×ArH); δC 21.4 (CH3), 123.7, 126.4, 127.2, 127.5, 128.4, 128.5,
128.6, 128.7 (9×ArCH, CH=CH), 137.2, 137.4, 138.2 (3×ArC); m/z
291
Xi, Z.; Liu, B.; Chen,W. J. Org. Chem. 2008, 73, 3954.
292
Ito, Y.; Uozu, Y.; Dote, T.; Ueda, M.; Matsuura, T. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,
189.
217
Parte Experimental
194 (M+, 93%), 193 (24), 180 (14), 179 (100), 178 (82), 165 (13), 115
(12).
(Z)-1-Fenil-2-(2-metilfenil)eteno [(Z)-9d].291 Líquido incoloro; tr
12.47; Rf 0.45 (hexano); δH 2.26 (3H, s, CH3), 6.63 (2H, s, CH=CH),
6.91-7.18, 7.21-7.46, 7.51-7.61 (9H, 3m, 9×ArH); δC 19.8 (CH3),
125.6, 126.6, 127.0, 127.1, 127.2, 128.0, 128.7, 128.8, 129.5,
(9×ArCH, CH=CH), 136.1, 137.0, 138.1 (3×ArC); m/z 194 (M+, 84%),
193 (14), 179 (100), 178 (64), 165 (11), 116 (13), 115 (20).
(E)-1-Fenil-2-(2-metilfenil)eteno [(E)-9d]. Sólido blanco; tr 13.96;
Rf 0.36 (hexano); δH 2.43 (3H, s, CH3), 7.0 (1H, d, J = 16.2, C=CH),
7.10-7.38, 7.42-7.45 (7H, 2m, 6×ArH, C=CH), 7.52 (2H, d, J = 7.3,
2×ArH), 7.58 (1H, d, J = 7.3, ArH); δC 19.9 (CH3), 125.7, 126.5,
126.6, 127.2, 127.5, 128.3, 128.4, 128.9, 129.5 (9×ArCH, CH=CH),
136.4, 137.1, 137.6, 138.1 (3×ArC); m/z 194 (M+, 87%), 193 (15), 180
(14), 179 (100), 178 (62), 165 (11), 116 (13), 115 (20).
(Z/E)-1-Fenil-2-(4-trifluorometilfenil)eteno [(Z/E)-9e]. 293 Datos seleccionados para el diastereoisómero Z: tr 11.70; δH 6.58, 6.71 (2H, 2d,
J = 12.2, CH=CH); δC 125.1 (c, 3JC-F = 18.2, CHCCF3);m/z 248 (M+,
100%), 180 (15), 179 (100), 178 (98), 176 (12), 152 (10), 151 (10), 89
(15), 77 (12), 76 (10), 51 (12). Datos seleccionados para el diastereoisómero E: tr 13.27; δH 7.15, 7.22 (2H, 2d, J = 16.0, CH=CH); δC
125.6 (c, 3JC-F = 24.4, CHCCF3); m/z 248 (M+, 100%).
(Z)-1-Fenil-2-(3-trifluorometilfenil)eteno [(Z)-9f].294 Sólido blanco;
tr 11.56; Rf 0.25 (hexano/EtOAc 99:1); δH 6.58, 6.71 (2H, 2d, J = 12.2,
CH=CH), 7.19-7.32 (6H, m, 6×ArH), 7.38-7.44 (2H, m, 2×ArH), 7.48
(1H, s, ArH); δC 123.6 (c, 3JC-F = 16.0, CHCHCCF3), 124.3 (c, 1JC-F =
271, CF3), 125.7 (c, 3JC-F = 16.0, CHCCF3), 127.5, 128.5, 128.6, 128.7,
131.9, 132.0, 132.1 (5×ArCH, CH=CH), 136.4, 137.9 (2×ArC); m/z
293
Wang, Z.; Wnuk, S. F. J. Org. Chem. 2005, 70, 3281.
294
Cui, X.; Li, J.; Zhang, Z.-P.; Fu, Y.; Liu, L.; Guo, Q.-X. J. Org. Chem. 2007, 72,
9342.
218
Parte experimental del capítulo 4
248 (M+, 100%), 247 (20), 246 (13), 233 (22), 227 (19), 180 (11), 179
(74), 178 (85), 176 (11), 152 (10), 89 (12), 77 (10).
(E)-1-Fenil-2-(3-trifluorometilfenil)eteno [(E)-9f]. Sólido blanco; tr
11.56; Rf 0.25 (hexano/EtOAc 99:1); δH 7.11, 7.17 (2H, 2d, J = 16.2,
CH=CH), 7.28-7.31, 7.36-7.40, 7.43-7.54, 7.66-7.68 (8H, m, 8×ArH),
7.75 (1H, s, ArH); δC 120.1 (c, 1JC-F = 271, CF3), 123.7 (c, 3JC-F = 12.0,
CHCHCCF3), 125.7 (c, 3JC-F = 12.0, CHCCF3), 127.5, 128.3, 128.5,
128.6, 128.7, 131.9, 132.0 (5×ArCH, CH=CH), 136.4, 137.9 (2×ArC);
m/z 248 (M+, 100%), 247 (19), 246 (12), 233 (18), 227 (14), 179 (64),
178 (67).
(Z/E)-1-Fenil-2-(4-metoxifenil)eteno [(Z/E)-9g]. 295 Datos seleccionados para el diastereoisómero Z: tr 13.89; δH 3.76 (3H, s, CH3), 6.49,
6.53 (2H, 2d, J = 12.2, CH=CH); m/z 210 (M+, 100%), 209 (17), 195
(18), 179 (12), 167 (28), 166 (14), 165 (42), 152 (27). Datos
seleccionados para el diastereoisómero E: tr 15.29; δH 3.81 (3H, s,
CH3), 6.96, 7.06 (2H, 2d, J = 16.3, CH=CH); m/z 210 (M+, 100%),
209 (16), 195 (17), 179 (11), 167 (26), 166 (13), 165 (40), 152 (24).
Datos de la mezcla: δC 55.1, 55.3 (CH3), 113.3, 114.1, 126.2, 126.5,
126.8, 127.1, 127.7, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6, 128.7, 128.8
(ArCH, CH=CH), 137.1, 137.2, 137.5, 137.6 (ArC), 158.6, 159.6
(ArCO).
(Z/E)-1-Fenil-2-(3-metoxifenil)eteno [(Z/E)-9h].295 Datos seleccionados para el diastereoisómero Z: tr 13.60; δH 3.61 (3H, s, CH3), 6.55,
6.60 (2H, 2d, J = 12.2, CH=CH]; m/z 210 (M+, 100%), 209 (33), 195
(16), 194 (24), 179 (40), 178 (38), 177 (18), 167 (24), 166 (18), 152
(25). Datos seleccionados para el diastereoisómero E: tr 15.14; δH 3.82
(3H, s, CH3), 7.06, 7.14 (2H, 2d, J = 16.0, CH=CH); m/z 210 (M+,
100%), 209 (33), 195 (17), 194 (22), 167 (23), 166 (16), 165 (50), 152
(24). Datos de la mezcla: δC 54.9, 55.2 (CH3), 111.7, 113.2, 113.6,
119.2, 121.4, 126.5, 127.1, 127.6, 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5,
128.6, 129.1, 129.6, 130.1, 130.4 (ArCH, CH=CH), 137.2, 137.3,
138.4, 138.7 (ArC), 159.3, 159.8 (ArCO).
295
Roberts, J. C.; Pincock, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 69, 4279.
219
Parte Experimental
(Z/E)-1-Fenil-2-(2-metoxifenil)eteno [(Z/E)-9i]. 296 Datos seleccionados para el diastereoisómero Z: tr 14.92; δH 3.86 (3H, s, CH3), 6.61,
6.69 (2H, 2d, J = 12.2, CH=CH); m/z 210 (M+, 100%), 209 (11), 194
(14), 179 (14), 178 (13), 167 (28), 166 (17), 165 (54), 152 (31), 119
(16), 105 (10), 104 (20), 91 (23), 77 (10). Datos seleccionados para el
diastereoisómero E: tr 13.46; δH 3.79 (3H, s, CH3), 6.97, 7.35 (2H, 2d,
J = 16.4, CH=CH); m/z 210 (M+, 100%), 194 (14), 179 (17), 178 (13),
167 (28), 166 (18), 165 (63), 152 (34), 119 (18), 91 (28), 77 (11).
Datos de la mezcla: δC 55.3, 55.4 (CH3), 110.6, 110.8, 123.4, 125.5,
126.1, 126.3, 126.5, 126.8, 127.2, 127.9, 128.2, 128.4, 128.5, 128.6,
128.8, 129.0, 130.0, 132.7 (ArCH, CH=CH), 137.2, 137.3 (ArC),
156.8, 157.4 (ArCO).
(Z/E)-1-Fenil-2-(2-furil)eteno [(Z/E)-9j].297 Datos seleccionados para el diastereoisómero Z: tr 10.66; δH 6.50, 6.69 (2H, 2d, J = 12.0,
CH=CH); m/z 170 (M+, 87%), 169 (41), 142 (22), 141 (100), 139 (17),
115 (51), 63 (11). Datos seleccionados para el diastereoisómero E: tr
11.77; δH 6.90, 7.03 (2H, 2d, J = 16.1, CH=CH); m/z 170 (M+, 99%),
169 (37), 142 (21), 141 (100), 139 (18), 115 (53), 63 (11), 55 (12).
Datos de la mezcla: δC 108.5, 111.1, 111.6, 116.5, 118.0, 125.1, 125.6,
126.3, 126.5, 126.6, 127.1, 127.3, 127.6, 127.9, 128.1, 128.4, 137.0,
137.3 (ArCH, CH=CH), 141.5, 142.1 (ArC), 152.1, 153.2 (ArCO).
(Z/E)-1-Fenil-2-(3,5-dimetoxifenil)eteno [(Z/E)-9k].295 Datos seleccionados para el diastereoisómero Z: tr 15.16; δH 3.62 (6H, s, 2×CH3),
6.52, 6.60 (2H, 2d, J = 12.2, CH=CH); m/z 240 (M+, 100%), 239 (41),
209 (13), 208 (10), 194 (14), 166 (11), 165 (36), 153 (14), 152 (20).
Datos seleccionados para el diastereoisómero E: tr 16.71; δH 3.82 (6H,
s, CH3), 7.02, 7.08 (2H, 2d, J = 16.2, CH=CH); m/z 240 (M+, 100%),
239 (41), 209 (17), 208 (11), 194 (13), 178 (10), 166 (11), 165 (38),
153 (14), 152 (18). Datos de la mezcla: δC 55.1, 55.3 (CH3), 99.8, 99.9,
295
Roberts, J. C.; Pincock, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 69, 4279.
296
Aksın, O.; Türkmen, H.; Artok, L.; Çetinkaya B.; Ni, C.; Büyükgüngör, O.;
Özkal, E. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 3027.
297
Cahiez, G.; Pager, O.; Lecomte, F. Org. Lett. 2008, 10, 5255.
220
Parte experimental del capítulo 4
104.4, 106.6, 126.5, 127.1, 127.7, 128.1, 128.4, 128.6, 128.9, 129.1,
130.1, 130.6 (ArCH, CH=CH), 137.0, 137.2, 139.0, 139.3 (ArC),
160.4, 160.9 (ArCO).
(Z)-1-Fenil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)eteno [(Z)-9l].298 Sólido blanco; tr
15.98; Rf 0.27 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.64, 3.83 (9H, 2s, 3×CH3),
6.46 (2H, s, 2×ArH), 6.49, 6.60 (2H, 2d, J = 12.2, CH=CH), 7.17-7.21,
7.24-7.30 (5H, 2m, 5×ArH); δC 55.8, 60.3, 60.8 (3×CH3), 106.1, 127.1,
128.2, 128.8, 129.9, 130.0 (7×ArCH, CH=CH), 132.4, 137.1 (2×ArC),
137.4, 152.8 (3×ArCO); m/z 270 (M+, 100%), 167 (12), 165 (16), 152
(19), 141 (23), 115 (16).
(E)-1-Fenil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)eteno [(E)-9l]. Sólido blanco; tr
17.49; Rf 0.23 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.87, 3.91 (9H, 2s, 3×CH3),
6.74 (2H, s, 2×ArH), 7.02 (2H, s, CH=CH), 7.23-7.27, 7.33-7.49 (3H,
2m, 3×ArH), 7.51 (2H, d, J = 1.4, 2×ArH); δC 56.1, 60.3, 60.9
(3×CH3), 103.5, 126.4, 127.5, 128.1, 128.6, 128.7 (7×ArCH, CH=CH),
133.1, 137.1 (2×ArC), 137.9, 153.3 (3×ArCO); m/z 270 (M+, 100%),
167 (10), 165 (16), 152 (19), 141 (24), 115 (15).
(Z/E)-1-Fenil-2-(3,4-metilendioxifenil)eteno [(Z/E)-9m]. 299 Datos
seleccionados para el diastereoisómero Z: tr 14.60; δH 5.89 (2H, s,
CH2), 6.47, 6.51 (2H, 2d, J = 12.2, CH=CH); m/z 224 (M+, 100%),
165 (32), 141 (14), 62 (34), 43 (12). Datos seleccionados para el
diastereoisómero E: tr 16.03; δH 5.96 (2H, s, CH2), 6.92, 7.02 (2H, 2d,
J = 16.2, CH=CH); m/z 270 (M+, 100%), 165 (54), 141 (38), 62 (46),
43 (10). Datos de la mezcla: δC 100.8, 101.1 (CH2), 108.1, 108.8,
121.4, 122.9, 126.2, 126.9, 127.3, 128.2, 128.3, 128.4, 128.6, 129.7,
131.1, 131.8, 133.6, 133.8 (ArCH, CH=CH), 137.1, 137.2, 137.3
(ArC), 146.6, 147.2, 147.3, 148.1 (ArCO).
298
Azzena, U.; Dettori, G.; Idini, M. V.; Pisano, L.; Sechi, G. Tetrahedron 2003, 59,
7961.
299
Chandrasekhar, S.; Narsihmulu, C.; Sultana, S. S.; Reddy, N. R. J. Org. Lett.
2002, 4, 4399.
221
Parte Experimental
(Z/E)-1-Fenilhex-1-eno [(Z/E)-9n]. 300 Datos seleccionados para el
diastereoisómero Z: tr 9.53; δH 2.29-2.36 (2H, m, CHCH2), 5.70 (1H,
dt, J = 12.0, 7.2, CH2CH=CH), 6.45 (1H, d, J = 12.0, PhCH=C]; m/z
160 (M+, 32%), 117 (100), 116 (11), 115 (42), 104 (57), 91 (27).
Datos seleccionados para el diastereoisómero E: tr 10.13; δH 2.18-2.24
(2H, m, CHCH2), 6.22 (1H, dt, J = 14.0, 7.0, CH2CH=C); m/z 160 (M+,
41%), 117 (100), 116 (18), 115 (51), 104 (13), 91 (15). Datos de la
mezcla: δC 14.0 (CH3), 22.5, 29.0, 29.6, 31.4, 33.0 (CH2), 125.8, 126.3,
126.7, 128.0, 128.4, 128.6, 128.7, 129.6, 131.2, 133.2 (ArCH,
CH=CH), 137.9 (ArC).
(Z/E)-1-Ciclopentil-2-fenileteno [(Z/E)-9o]. 301 Datos seleccionados
para el diastereoisómero Z: tr 10.86; δH 5.55 (1H, dd, J = 9.8, 11.2,
CHCH=CH), 6.37 (1H, d, J = 11.2, CH=CHPh); m/z 172 (M+, 36%),
143 (12), 141 (11), 130 (15), 129 (45), 128 (35), 127 (10), 115 (28),
105 (12), 104 (100), 91 (32), 81 (24), 80 (10), 79 (10), 77 (11). Datos
seleccionados para el diastereoisómero E: tr 11.54; δH 6.19 (1H, dd, J
= 7.7, 16.2, CHCH=CH); m/z 172 (M+, 42%), 143 (12), 130 (16), 129
(43), 128 (35), 115 (28), 105 (11), 104 (100), 91 (30), 81 (23). Datos
de la mezcla: δC 25.2, 25.5, 33.1, 34.1 (CH2), 38.7, 43.8 (CH), 125.8,
126.3, 126.6, 126.7, 127.2, 127.8, 128.0, 128.4, 128.6, 129.8 (ArCH,
CH=CH), 137.9, 138.3 (ArC).
(Z/E)-1-(4-Metoxifenil)hex-1-eno [(Z/E)-9p].300 Datos seleccionados
para el diastereoisómero Z: tr 11.79; δH 2.29-2.34 (2H, m, CHCH2),
5.56 (1H, dt, J = 7.3, 12.0, CH=CHCH2), 6.36 (1H, d, J = 12.0,
ArCH=CH); m/z 190 (M+, 37%), 148 (13), 147 (100), 134 (12), 121
(11), 115 (20), 91 (23). Datos seleccionados para el diastereoisómero
E: tr 12.33; δH 2.15-2.21 (2H, m, CHCH2), 6.11 (1H, dt, J = 7.4, 15.6,
CH=CHCH2); m/z 190 (M+, 34%), 148 (11), 147 (100), 134 (12), 121
(11), 115 (20), 91 (21). Datos de la mezcla: δC 13.9 (CH3), 22.2, 22.4,
300
Tikhonov, A. A.; Vasilév, A. A.; Chirskaya, M. V.; Struchkova, M. I.; Merkulova,
N. L.; Zlotin, S. G. Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2007, 56, 122.
301
Underwood, G. M.; Chan, A. K.; Green, T.; Watts, C. T.; Kingsbury, C. A. J.
Org. Chem. 1973, 38, 2735.
222
Parte experimental del capítulo 4
28.3, 32.2, 32.6 (CH2), 55.2, 55.3 (CH3O), 113.4, 113.8, 126.9, 128.0,
128.4, 128.5, 129.0, 130.7, 131.6, 132.7 (ArCH, ArC, CH=CH), 158.0,
158.5 (ArCO).
1,3-Dimetoxi-5-vinilbenceno (9q). 302 Cristales blancos; tr 10.51; Rf
0.30 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.79 (6H, s, 2×CH3), 5.24, 5.72 (2H, 2d,
J = 11.3, 18.0, CH2), 6.36-6.39 (1H, m, ArH), 6.56-6.58 (2H, m,
2×ArH), 6.64 (1H, dd, J = 11.3, 18.0, CH); δC 55.3 (2×CH3), 100.0,
104.2 (3×ArCH), 114.3 (CH2), 136.8 (CH), 139.5 (ArC), 160.8
(2×ArCO); m/z 164 (M+, 100%), 135 (37), 134 (10), 121 (13), 105
(17), 104 (12), 103 (10), 78 (26), 77 (20), 65 (10), 62 (11), 51 (11).
1,2,3-Trimetoxi-5-vinilbenceno (9r).303 Aceite incoloro; tr 11.66; Rf
0.25 (hexano/EtOAc 95:5); δH 3.85 (3H, s, CH3), 3.88 (6H, s, 2×CH3),
5.22, 5.66 (2H, d, J = 10.9, 16.4, CH2), 6.57-6.68 (3H, m, 2×ArH,
CH); δC 56.0, 60.8 (3×CH3), 104.6 (2×ArCH), 113.2 (CH2), 133.2
(CH), 136.7 (ArC), 137.9, 153.2 (3×ArCO); m/z 194 (M+, 100%), 180
(10), 179 (88), 151 (53), 136 (39), 121 (25), 119 (13), 91 (25), 78 (10),
77 (21), 64 (36), 63 (10), 51 (14).
(Z/E)-2,4’-Dimetoxiestilbeno [(Z/E)-9s].239 Datos seleccionados para
el diastereoisómero Z: tr 15.29; δH 3.76, 3.82 (6H, 2s, 2×CH3), 6.57
(2H, s, CH=CH), 6.88, 7.16 (4H, 2d, J = 8.8, 4×ArH); m/z 240 (M+,
100%), 197 (25), 182 (14), 181 (17), 166 (12), 165 (40), 154 (12), 153
(28), 152 (28), 134 (39), 122 (12), 121 (21), 119 (34), 91 (19), 77 (10),
63 (10). Datos seleccionados para el diastereoisómero E: tr 16.72; δH
3.81, 3.87 (6H, 2s, 2×CH3), 7.06, 7.35 (2H, 2d, J = 16.5, CH=CH),
7.47 (2H, d, J = 8.7, 2×ArH), 7.57 (1H, d, J = 7.5, ArH); m/z 240 (M+,
100%), 197 (24), 182 (13), 181 (17), 166 (13), 165 (38), 154 (11), 153
(27), 152 (24), 134 (36), 122 (12), 121 (19), 119 (32), 91 (18). Datos
de la mezcla: δC 55.1, 55.2, 55.3, 55.4 (4×CH3), 113.7, 113.9, 114.0,
120.2, 120.7, 121.3, 124.0, 126.1, 126.5, 126.7, 127.3, 127.7, 128.2,
239
Zhang, W.; Go, M. L. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 841.
302
Roberts, J. C.; Pincock, J. A. J. Org. Chem. 2006, 71, 1480.
303
Faler, C. A.; Joullié, M. M. Org. Lett. 2007, 9, 1987.
223
Parte Experimental
129.2, 129.7, 129.9 (ArCH, CH=CH), 130.0, 130.2, 130.4, 130.7
(ArC), 156.6, 157.1, 158.4, 159.0 (ArCO).
(E)-3,4’-Dimetoxiestilbeno [(E)-9t].239 Sólido blanco; tr 16.98; Rf
0.43 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.79, 3.82 (6H, 2s, 2×CH3), 6.78 (1H, dd,
J = 9.2, 2.0, ArH), 6.86-6.95, 7.01-7.08 (6H, 2m, 6×ArH), 7.23 (1H, d,
J = 8.0, ArH), 7.43 (2H, d, J = 16.1, CH=CH); δC 55.1, 55.2 (2×CH3),
111.4, 112.8, 114.0, 118.9, 126.4, 127.1, 128.4, 129.9 (8×ArCH,
CH=CH), 129.9, 139.0 (2×ArC), 159.3, 159.8 (2×ArCO); m/z 240 (M+,
100%), 239 (12), 209 (13), 197 (10), 182 (19), 181 (10), 166 (16), 165
(45), 153 (28), 152 (22).
(Z)-4,4’-Dimetoxiestilbeno [(Z)-9u].239 Sólido blanco; tr 15.67; Rf
0.32 (hexano/EtOAc 99:1); δH 3.78 (6H, s, 2×CH3), 6.44 (2H, s,
CH=CH), 6.76, 7.20 (8H, 2d, J = 9.0, 8×ArH); δC 55.1 (2×CH3), 113.5,
128.3, 129.9, 130.0 (8×ArCH, CH=CH, 2×ArC), 158.4 (2×ArCO);
m/z 240 (M+, 100%), 225 (59), 182 (13), 166 (12), 165 (36), 154 (12),
153 (30), 152 (20).
(E)-4,4’-Dimetoxiestilbeno [(E)-9u]. Sólido blanco; tr 17.09; Rf 0.38
(hexano/EtOAc 99:1); δH 3.83 (6H, s, 2×CH3), 6.89, 7.42 (8H, 2d, J =
8.7, 8×ArH), 6.93 (2H, s, CH=CH); δC 55.3 (2×CH3), 114.0, 126.1
(8×ArCH), 127.3 (CH=CH), 130.4 (2×ArC), 158.9 (2×ArCO); m/z
240 (M+, 100%), 225 (52), 182 (11), 166 (11), 165 (31), 154 (11), 153
(24), 152 (17).
(Z)-3,4,4’-Trimetoxiestilbeno [(Z)-9v].239 Sólido blanco; tr 16.67; Rf
0.20 (hexano/EtOAc 8:2); δH 3.65, 3.78, 3.86 (9H, 3s, 3×CH3), 6.45
(2H, s, CH=CH), 6.76-6.84 (5H, m, 5×ArH), 7.22 (2H, d, J = 9.0,
2×ArH); δC 55.1, 55.5, 55.7 (3×CH3), 110.7, 111.6, 113.5, 121.6,
128.5, 128.5, 129.9, 130.1 (7×ArCH, CH=CH, 2×ArC), 148.0, 148.3,
158.5 (3×ArCO); m/z 270 (M+, 100%), 255 (48), 196 (10), 195 (18),
166 (11), 165 (21), 153 (14), 152 (20), 141 (19), 139 (10), 115 (27).
(E)-3,4,4’-Trimetoxiestilbeno [(E)-9v]. Sólido blanco; tr 18.41; Rf
0.25 (hexano/EtOAc 8:2); δH 3.82, 3.89, 3.94 (9H, 3s, 3×CH3), 6.83239
Zhang, W.; Go, M. L. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 841.
224
Parte experimental del capítulo 4
6.92 (5H, m, 5×ArH), 7.04 (2H, s, CH=CH), 7.43 (2H, d, J = 8.8,
2×ArH); δC 55.2, 55.8, 55.9 (3×CH3), 108.5, 111.2, 114.1, 119.4,
126.3, 127.4 (7×ArCH, CH=CH), 130.3, 130.7 (2×ArC), 148.6, 149.0,
159.0 (3×ArCO); m/z 270 (M+, 100%), 255 (36), 195 (13), 165 (17),
153 (16), 152 (17), 141 (12), 115 (21).
(Z)-3,3’,5,5’-Tetrametoxiestilbeno [(Z)-9w]. 304 Aceite incoloro; tr
17.63; Rf 0.60 (hexano/EtOAc 7:3); δH 3.66 (12H, m, 4×CH3), 6.306.32, 6.43-6.44 (6H, 2m 6×ArH), 6.53 (2H, s, CH=CH); δC 55.2
(4×CH3), 99.9, 106.7 (6×ArCH), 130.5 (CH=CH), 138.9 (2×ArC),
160.4 (4×ArCO); m/z 300 (M+, 100%), 299 (21), 285 (11), 270 (13),
269 (40), 254 (16), 238 (12), 226 (10), 225 (11), 211 (10), 152 (14),
139 (20), 128 (11), 115 (12).
(E)-3,3’,5,5’-Tetrametoxiestilbeno [(E)-9w].306 Cristales blancos; tr
20.81; Rf 0.52 (hexano/EtOAc 7:3); δH 3.83 (12H, s, 4×CH3), 6.396.41, 6.66-6.67 (6H, 2m, 6×ArH), 7.01 (2H, s, CH=CH); δC 55.3
(4×CH3), 100.1, 106.7 (6×ArCH), 129.1 (CH=CH), 139.1 (2×ArC),
160.9 (4×ArCO); m/z 300 (M+, 100 %), 299 (15), 270 (10), 269 (31),
254 (14), 238 (11), 152 (12), 128 (11), 115 (11).
(Z/E)-3,3’,4,4’,5-Pentametoxiestilbeno [(Z/E)-9x].252a Datos seleccionados para el diastereoisómero Z: tr 18.39; δH 3.69, 3.70, 3.82, 3.85
(15H, 4s, 5×CH3), 6.47, 6.51 (2H, 2d, J = 12.0, CH=CH), 6.53 6.76
(1H, d, J = 8.2, ArH); m/z 330 (M+, 100%). Datos seleccionados para
el diastereoisómero E: tr 20.81; δH 3.87, 3.90, 3.91, 3.95 (15H, 4s,
5×CH3), 6.73 (2H, s, 2×ArH), 6.86, 7.05 (2H, 2d, J = 8.0, ArH), 6.93,
6.98 (2H, 2d, J = 16.3, CH=CH); m/z 330 (M+, 100%). Datos de la
mezcla: δC 55.4, 55.7, 55.8, 55.9, 60.2, 60.7, 60.8 (CH3), 103.1, 105.3,
105.8, 108.5, 110.6, 111.5, 112.3, 120.6, 126.6, 127.8 (ArCH,
CH=CH), 130.2, 133.2, 136.9, 137.5 (ArC), 148.1, 149.0, 152.8, 153.3
(ArCO).
252a
304
Alonso, E.; Ramón, D. J.; Yus, M. J. Org. Chem. 1997, 62, 417.
Shi, M.; Xu, B. J. Org. Chem. 2002, 67, 294.
225
Parte Experimental
(Z)-1-(3,4-Metilendioxifenil)-2-(4-metoxifenil)eteno [(Z)-9y].305 Sólido blanco; tr 16.32; Rf 0.40 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.79 (3H, s CH3),
5.91 (2H, s, CH2), 6.42, 6.50 (2H, 2d, J = 6.5, CH=CH), 6.68-6.78
(5H, m, 5×ArH), 7.20 (2H, d, J = 8.7, 2×ArH); δC 55.1 (CH3), 100.8
(CH2), 108.1, 108.8, 113.5, 122.7, 128.3, 128.5, 129.6, 130.0, 131.0
(7×ArCH, CH=CH, 2×ArC), 146.4, 147.3 (2×ArCOCH2), 158.5
(ArCOCH3); m/z 254 (M+, 100%), 239 (14), 181 (31), 153 (48), 152
(50), 151 (12), 63 (12).
(E)-1-(3,4-Metilendioxifenil)-2-(4-metoxifenil)eteno [(E)-9y]. Sólido blanco; tr 17.84; Rf 0.38 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.83 (3H, s, CH3),
5.96 (2H, s, CH2), 6.78 (1H, d, J = 8.0, ArH), 6.87-6.92 (5H, m,
4×ArH, CH=CH), 7.04 (1H, d, J = 16.4, CH=CH), 7.41 (2H, d, J = 9.0,
2×ArH); δC 55.2 (CH3), 101.0 (CH2), 105.3, 108.3, 113.6, 114.0,
121.0, 126.2, 127.5 (7×ArCH, CH=CH), 130.0, 132.2 (2×ArC), 146.9,
148.0 (2×ArCOCH2), 159.0 (ArCOCH3); m/z 254 (M+, 100%), 239
(17), 181 (28), 153 (45), 152 (45), 151 (11).
Procedimientos para la síntesis de resveratrol y análogos
Síntesis de resveratrol (10)
3,4’,5-Trimetoxiestilbeno [(Z/E)-15] (219 mg, 0.81 mmol) fue
obtenido a partir del iluro 17 y el alcohol 4-metoxibencílico (18),
según el procedimento general para la olefinación de tipo Wittig
promovida por NPsNi. Dicha mezcla diastereoisomérica en THF (2
mL) fue tratada con disulfuro de difenilo (44 mg, 0.2 mmol) y AIBN
305
Lebel, H.; Ladjel, C.; Bréthous, L. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13321.
226
Parte experimental del capítulo 4
(33 mg, 0.2 mmol) y sometida a reflujo durante 8 h.256 A continuación,
la mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 mL) y la fase orgánica
se lavó con agua (3×10 mL) y una disolución saturada de NaCl (2×10
mL). Dicha fase orgánica fue secada sobre MgSO4 y el disolvente
evaporado a vacío (15 torr). El crudo de la reacción fue purificado por
columna cromatográfica (sílice, hexano/EtOAc) para dar cuantitativamente (E)-15. Este fue desmetilado259 con BBr3 (1M en CH2Cl2, 4.5
mmol) en CH2Cl2 seco (2 mL), bajo argón a 0 ºC-t.a. Después de 5 h,
se añadió agua (4 mL) y se mantuvó la agitación durante 30 min. El
CH2Cl2 se evaporó a vacío y se extrajo la fase orgánica con EtOAc
(3×5 mL). Esta fue secada sobre MgSO4 y concentrada a vacío. El
crudo de la reacción fue purificado por columna cromatográfica para
dar resveratrol (10) en forma de cristales marrones con 70% de
rendimiento. Los datos datos físicos y espectroscópicos fueron
comparados con los de la bibliografía:
(Z)-3,4’,5-Trimetoxiestilbeno [(Z)-15].239 Sólido blanco; tr 16.72; Rf
0.27 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.66, 3.77 (9H, 2s, 3×CH3), 6.32 (1H, t,
J = 2.4, ArH), 6.42-6.45 (3H, m, 2×ArH, CH=CH), 6.52 (1H, d, J =
12.2, CH=CH), 6.76 (2H, d, J = 8.7, 2×ArH), 7.20-7.22 (2H, m,
2×ArH); δC 55.1, 55.3 (3×CH3), 100.0, 106.5, 113.4, 128.3, 128.6,
129.4 (7×ArCH, CH=CH), 133.0, 139.4 (2×ArC), 158.6, 160.5
(3×ArCO); m/z 270 (M+, 100%), 239 (17), 196 (23), 152 (12), 115
(29).
(E)-3,4’,5-Trimetoxiestilbeno [(E)-15]. Sólido blanco; tr 18.71; Rf
0.25 (hexano/EtOAc 9:1); δH 3.82 (9H, s, 3×CH3), 6.38 (1H, t, J = 2.4,
ArH), 6.65 (2H, d, J = 2.2, 2×ArH), 6.88-6.92 (3H, m, 2×ArH,
CH=CH), 7.03 (1H, d, J = 16.3, CH=CH), 7.44 (2H, d, J = 8.6,
2×ArH); δC 55.2, 55.3 (3×CH3), 99.5, 104.3, 126.5, 127.7, 128.7
256
239
Ali, M. A.; Tsuda, Y. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2842.
Zhang, W.; Go, M. L. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 841.
259
Murias, M.; Handler, N.; Erker, T.; Pleban, K.; Ecker, G.; Saiko, P.; Szekeres, T.;
Jäger, W. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5571.
227
Parte Experimental
(7×ArCH, CH=CH), 129.8, 139.6 (2×ArC), 159.3, 160.9 (3×ArCO);
m/z 270 (M+, 100%), 239 (13), 196 (10), 152 (14), 115 (10).
(E)-3,4’,5-Trihidroxiestilbeno (resveratrol, 10).252a Cristales marrones; tr 20.48; Rf 0.25 (MeOH/CH2Cl2 1:9); δH 4.97 (3H, s, 3×OH),
6.25 (1H, t, J = 2.2, ArH), 6.54 (2H, d, J = 2.2, 2×ArH), 6.85, 7.44
(4H, 2d, J = 8.6, 4×ArH), 6.98, 7.05 (2H, 2d, J = 16.3, CH=CH); δC
102.6, 105.7, 116.4, 126.9, 128.7, 129.3, (7×ArCH, CH=CH), 130.4
141.2 (2×ArC), 158.3, 159.6 (3×ArCO); m/z 228 (M+, 100%), 227
(37), 213 (10), 211 (11), 197 (10), 181 (17), 157 (13), 153 (13), 152
(16), 151 (13), 128 (14), 11 (13).
Síntesis de DMU-212 (11)
(E)-3,4,4’,5-Tetrametoxiestilbeno (DMU-212, 11) fue preparado
según el procedimento general para la reacción de tipo Wittig,
promovida por NPsNi, entre el iluro 13 y el alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (19) con un rendimiento del 100%. Los datos físicos y
espectroscópicos fueron comparados con los descritos en la bibliografía:
(Z)-3,4,4’,5-Tetrametoxiestilbeno [(Z)-11].239 Sólido amarillo; tr
17.46; Rf 0.38 (hexano/EtOAc 7:3); δH 3.68, 3.78, 3.84 (12H, 3s,
4×CH3), 6.42, 6.51 (2H, 2d, J = 12.1, CH=CH), 6.49 (2H, s, 2×ArH),
6.79 (2H, d, J = 8.7, 2×ArH), 7.24 (2H, d, J = 8.7, 2×ArH); δC 55.1,
55.9, 60.8 (4×CH3), 105.8, 113.5, 128.6, 129.6, 130.2 (6×ArCH,
CH=CH), 132.8, 136.9 (2×ArC), 152.8, 158.6 (4×ArCO); m/z 300 (M+,
100%), 286 (17), 285 (98), 225 (11), 210 (11), 171 (14), 139 (10), 128
(16).
252a
239
Alonso, E.; Ramón, D. J. Yus, M. J. Org. Chem. 1997, 62, 417.
Zhang, W.; Go, M. L. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 841.
228
Parte experimental del capítulo 4
(E)-3,4,4’,5-Tetrametoxiestilbeno [DMU-212, (E)-11]. Sólido amarillo; tr 19.79; Rf 0.41 (hexano/EtOAc 7:3); δH 3.82, 3.86, 3.91 (12H,
3s, 4×CH3), 6.71 (2H, s, 2×ArH), 6.89, 6.97 (2H, 2d, J = 16.3,
CH=CH), 6.90-6.92 (2H, m, 2×ArH), 7.44 (2H, d, J = 8.8, 2×ArH); δC
55.2, 56.0, 60.9 (4×CH3), 103.2, 114.1, 126.5, 127.5, 127.7 (6×ArCH,
CH=CH), 133.3, 133.4 (2×ArC), 137.5, 153.3, 159.2 (4×ArCO); m/z
300 (M+, 100%), 286 (17), 285 (95), 225 (11), 210 (10), 171 (13), 128
(15).
Síntesis de deshidrobritonina A y M8 (22 y 23)
Deshidrobritonina A (22) fue preparada según el procedimento
general descrito para la reacción de tipo Wittig, promovida por NPsNi,
entre el iluro 21 y el alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (19) (61% de
rendimiento). La isomerización de 22 con (PhS)2 y AIBN, seguida de
desmetilación con BBr3 (siguiendo los mimos procedimientos
empleados en la síntesis de resveratrol), condujo a la formación de M8
(23)259 (43% de rendimiento). Los datos datos físicos y
espectroscópicos fueron comparados con los de la bibliografía:
(Z)-3,3’,4,4’,5,5’-Hexametoxiestilbeno [(Z)-22].259 Cristales blancos;
tr 19.36; Rf 0.28 (hexano/EtOAc 7:3); δH 3.71, 3.83 (18H, 2s, 6×CH3),
6.51 (4H, s, 4×ArH), 6.52 (2H, s, CH=CH); δC 56.0, 60.8 (6×CH3),
105.9 (4×ArCH), 129.8 (CH=CH), 132.6 (2×ArC), 137.1, 152.9
(6×ArCO); m/z 360 (M+, 100%), 346 (17), 345 (73).
(E)-3,3’,4,4’,5,5’-Hexametoxiestilbeno [deshidrobritonina A, (E)22]. Sólido blanco; tr 24.54; Rf 0.19 (hexano/EtOAc 7:3); δH 3.87, 3.92
(18H, 2s, 6×CH3), 6.74 (4H, s, 4×ArH), 6.94 (2H, s, CH=CH); δC 55.9,
259
Murias, M.; Handler, N.; Erker, T.; Pleban, K.; Ecker, G.; Saiko, P.; Szekeres, T.;
Jäger, W. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5571.
229
Parte Experimental
56.0, 60.9 (6×CH3), 103.4 (4×ArCH), 128.0 (CH=CH), 132.9 (2×ArC),
137.8, 153.3 (6×ArCO); m/z 360 (M+, 100 %), 346 (11), 345 (71).
(E)-3,3’,4,4’,5,5’-Hexahidroxiestilbeno [M8, 23].259 Cristales marrones; δH 6.44 (4H, s, 4×ArH), 6.75 (2H, s, CH=CH), 8.66 (6H, s,
6×OH); δC 105.2 (2×ArCH), 125.8 (CH=CH), 128.1 (2×ArC), 132.9,
146.1 (6×ArCO); m/z 276 (M+, 100 %).
Síntesis de britonina A (24)
Britonina A (24) fue preparada a partir de deshidrobritonina A
[(Z/E)-22], por reducción de TH catalizada por NPsNi, siguiendo el
procedimiento general aplicado para la reducción de olefinas (ver
parte experimental del Capítulo 2) (95% de rendimiento). Los datos
físicos y espectroscópicos fueron comparados con los descritos en la
bibliografía:
1,2-Bis(3,4,5-trimetoxifenil)etano (britonina A, 24).306 Sólido blanco; tr 19.68; Rf 0.53 (hexano/EtOAc 7:3); δH 2.85 (4H, s, 2×CH2), 3.83
(18H, s, 6×CH3), 6.36 (4H, s, 4×ArH); δC 38.4 (2×CH2), 56.0 (6×CH3),
105.3 (4×ArCH), 136.1 (2×ArC), 137.3, 153.0 (6×ArCO); m/z 362
(M+, 32%), 181 (100).
306
Pincock, J. A.; Wedge, P. J. J. Org. Chem. 1994, 59, 5587.
230
Conclusiones
En la presente Tesis Doctoral se han aplicado nanopartículas de
níquel, preparadas por reducción de cloruro de níquel(II) con litio en
polvo y cantidades catalíticas de un areno, en THF a temperatura
ambiente, a reacciones de formación de enlaces carbono-carbono y de
reducción por transferencia de hidrógeno.
Capítulo 1: Las NPsNi pueden promover el homoacoplamiento
de yoduros de arilo en presencia de un alcóxido de litio, generado in
situ, y en presencia o ausencia del ligando batofenantrolina. Sin
embargo, su aplicación a esta reacción es más limitada que la de otros
catalizadores de níquel.
Capítulo 2: Se ha demostrado, por primera vez, que NPsNi
pueden catalizar de forma efectiva la reducción por TH de olefinas y
compuestos carbonílicos, así como la aminación reductora de
aldehídos, utilizando isopropanol como donador de hidrógeno. En
particular, las NPsNi presentan una elevada capacidad de reutilización
en la reducción de compuestos carbonílicos en ausencia de base. Esta
metodología de catálisis heterogénea, en general, supera a las descritas
con otros catalizadores de níquel y puede considerarse una alternativa
interesante a otros métodos de reducción con catalizadores de metales
nobles, incluso a la hidrogenación catalítica.
Capítulo 3: Por primera vez se ha descrito la utilización de
NPsNi para la activación de alcoholes primarios en la reacción de αalquilación de metil cetonas, siendo esta una alternativa interesante al
empleo de catalizadores de metales nobles. Entre las ventajas más
destacables de la metodología, cabe mencionar: la no reducción de la
cetona alquilada, así como la ausencia de ligando, aceptor de
hidrógeno o de base añadida.
231
Conclusiones
Capítulo 4: Las NPsNi también han encontrado aplicación en la
reacción de aza-Wittig indirecta de alcoholes primarios con el iluro N(trifenilfosforaniliden)anilina, dando lugar a anilinas N-alquiladas con
rendimientos moderados pero en condiciones de reacción más suaves
y más sencillas que las aplicadas con catálisis de iridio. Igualmente, se
ha demostrado que las NPsNi son efectivas en la reacción de tipo
Wittig de alcoholes primarios y distintos iluros de fósforo. De este
modo, se ha obtenido una variedad de olefinas y estilbenos polimetoxilados, siendo esta la primera olefinación de tipo Wittig con
alcoholes promovida por un metal, sin una etapa de oxidación
estándar. Esta metodología, que además se aplica en ausencia de
aditivos tales como aceptores de hidrógeno, ha permitido desarrollar
rutas sintéticas alternativas para la preparación de resveratrol, DMU212 y análogos, tales como M5, deshidrobritonina A, M8 y britonina
A.
En la Figura 19 se muestra un resumen esquemático de las
aplicaciones de las NPsNi presentadas en esta tesis doctoral.
232
Conclusiones
H
H H
C C
C OH
R1
H
C C
N
H
R2
R 1CHO
C O
R 2NH 2
OH
H
Li, areno(cat.)
NiCl2
ArI
NPsNi
R1
R 2COMe
OH
Ph 3P=NPh
O
R2
Ar-Ar
R1
R1
Ph3 P
N
H
Ph
Figura 19
233
R
1
R2
R2
Lista de Abreviaciones
acac
acetilacetonato
AIBN
2,2’-azobis(isobutironitrilo)
Am
amilo
aprox.
aproximadamente
BAIB
bis(acetoxi)yodobenceno
BER
resina de intercambio de borohidruro
BET
Brunauer-Emmett-Teller
[bmin]
1-butil-3-metilimidazolio
bpy
2,2’-bipiridina
c
cuartete
cat.
catalítico
CCD
dispositivo de carga acoplada
CCF
Cromatografía de capa fina
CG
Cromatografía de gases
COD
1,5-ciclooctadieno
COT
1,3,5,7-ciclooctatetraeno
COX2
ciclooxigenasa 2
Cp*
η5-pentametilciclopentadienil
235
Lista de Abreviaciones
CTAB
bromuro de cetiltrimetilamonio
d
doblete
dba
dibencilidenacetona
DDA
n-dodecilamina
DEPT
Incremento por transferencia de la polarización
sin distorsión
do
donador de hidrógeno
dppf
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
dppp
1,3-bis(difenilfosfino)propano
DMSO
dimetilsulfóxido
DTA
Análisis termogravimétrico diferencial
DTBB
4,4’-di-terc-butilbifenilo
DVB
divinilbenceno
ec/ax
ecuatorial/axial
EDX
Dispersión de energía de rayos X
EG
etilenglicol
EM
Espectrometría de masas
EMAR
Espectrometría de masas de alta resolución
FID
Detector de ionización a la llama
EPR
Resonancia magnética de espín electrónico
eq.
equivalente
236
Lista de Abreviaciones
HWE
Horner-Wadsworth-Emmons
HRTG
Termogravimetría de alta resolución
IBX
ácido 2-yodoxibenzoico
ICP-MS
Espectrometría de masas por plasma de
acoplamiento inductivo
L
ligando
líq.
líquido
m
multiplete
MCM
material cristalino móvil
mol
molar
MTBD
1-metil-1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2a]pirimidina
MW
microondas
NADP
fosfato del dinucleótido de adeninanicotinamida
NHC
carbeno N-heterocíclico
NiCRA
agente reductor complejo de níquel
NPs
nanopartículas
PCC
clorocromato de piridinio
PVP
poli(N-vinilpirrolidin-2-ona)
q
quintete
RMN
Resonancia magnética nuclear
237
Lista de Abreviaciones
Rto.
rendimiento
s
singulete
SAED
Difracción de electrones de area seleccionada
t.a.
temperatura ambiente
TCD
Detector de conductividad térmica
TEG
tetraetilenglicol
TEM
Microscopía electrónica de transmisión
TEMPO
N-oxil-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
TG
Termogravimetría
TH
transferencia de hidrógeno
THF
tetrahidrofurano
TPAP
perrutenato de tetra-n-propilamonio
TPO
Oxidación termoprogramada
u. arb.
unidades arbitrarias
VBP
4-vinilbifenilo
Vol.
volumen
XPS
Espectroscopía fotoelectrónica de rayos X
XRD
Difracción de rayos X
238