Hantavirus

Hantavirus
Dra. Nahabedian Susana E.
Jefa Neumonología
H.I.G.A Evita
INTRODUCCIÓN
Entre diciembre 2002 y enero 2003 fallecen dos pacientes sexo masculino, que
ingresaron al Hospital Evita con un cuadro clínico y epidemiología compatible para
síndrome pulmonar por hantavirus, que se confirman postmortem. Esto motivó a que
realizara la siguiente búsqueda bibliográfica.
El género Hantavirus pertenece a la familia Bunyaviridae, y su nombre proviene del río
Hantaan, en el sur de Corea, cerca del cual se aisló originalmente el miembro
prototípico, el virus Hantaan. Virus muy similares incluyen los Seoul, Dobrava y
Puumala, que se distribuyen ampliamente en todo el territorio eurasiático y ocasionan
diversas enfermedades llamadas de manera global fiebre hemorrágica con síndrome
renal (FHSR). Ya en el decenio de 1930 se notificaron en Europa y Asia brotes de lo
que en esa época se pensaba que era FHSR. A pesar de que en los años siguientes un
número cada vez mayor de pruebas orientaban hacia un origen viral, fue en 1978
cuando se aisló el virus Hantaan, fecha en la cual se confirmó que algunos roedores
servían de reservorio de los virus que causaban la FHSR. (Ver tabla 1)
Con una incidencia anual de 150.000 a 200.000 casos, la FHSR se presenta de manera
casi exclusiva en regiones que no pertenecen al continente americano.
A pesar de que existen pruebas serológicas congruentes que confirman la presencia de
roedores infectados por hantavirus en el continente americano, solo en el decenio de
1990 se reconoció en las Américas que la enfermedad en los humanos podía deberse a
infección por hantavirus.
En 1993, en el suroeste de los Estados Unidos de América, un brote de afecciones
respiratorias graves permitió que se identificara un nuevo hantavirus como el agente
etiológico de una enfermedad conocida ahora como síndrome pulmonar por hantavirus
(SPH). El virus se llamó Sin Nombre (VSN) y se detectó que el roedor que servía de
reservorio primario era Peromyscus maniculatus, un ratón de campo. (1) (Ver tabla 1 y
foto 2)
AGENTE INFECCIOSO
El agente etiológico es un virus ARN del genero hantavirus, perteneciente a la familia
Bunyaviridae.
En Las Américas se reconocen más de 20 cepas o especies distintas, cada una asociada a
un ratón silvestre diferente que actúa como reservorio específico. Entre estas cepas se
encuentran: el virus Sin Nombre en los Estados Unidos y América de Norte; el virus
Laguna Negra en Paraguay y Bolivia; Juquitiba en Brasil, el virus Andes en Argentina y
Chile y recientemente, el virus Choclo en Panamá. (Ver tabla 1)
Hasta la fecha, se ha demostrado la diversidad genética entre los Hantavirus de América
del Sur existiendo, de acuerdo al análisis filogenético, 5 linajes diferentes de virus
Andes, asociados a una distribución geográfica y características determinadas. Los
casos de hantavirus del Sur de Chile y de la Patagonia Argentina coinciden en la forma
de presentación y la mayor letalidad de estos casos, presentando un linaje común,
denominado Andes Sur.
1
MORFOLOGÍA Y ESTRUCTURA (ver Foto 1)
El virus posee una forma oval o esférica de 80 a 120 nm de diámetro. Se trata de un
virus envuelto, con cápside helicoidal cuyo genoma es RNA monocatenario de
polaridad negativa, trisegmentado, circular.
Envoltura: Es obtenida por brotamiento en el aparato de Golgi de las células eucariotas.
Todos los Hantavirus insertan dos proteínas virales en ésta, denominadas G1 y G2.
Estas proteínas se prolongan hacia la superficie, observándose al microscopio
electrónico como proyecciones hexagonales o pentagonales de 5 a 10 nm de longitud.
A través de G1 y G2 se produce la adherencia y fusión de las membranas viral y celular.
En base a estos antígenos pueden producirse anticuerpos tipo específicos neutralizantes
que protegen contra la reinfección.
Nucleocápside: Esta constituída por el genoma y la cápside. Cada virión contiene tres
nucleocápsides formadas por uno de los segmentos de RNA y la proteína N.
Foto 1
Virus
RESERVORIO
Los Hantavirus se caracterizan por su asociación con un roedor silvestre, en quien el
virus ocasiona una infección crónica con viremia persistente y asintomática,
constituyéndose en el reservorio natural de la infección. El roedor elimina el virus a
través de la orina, saliva y excretas.
La difusión del virus en la naturaleza está relacionada con condiciones ambientales. Una
de la más importante es la pluviosidad, pues determina abundancia de alimento para los
roedores silvestres, provocando un aumento en su población. Los períodos
2
hiperendémicos o epidémicos han sido asociados a mayor densidad de la población de
estos roedores, lo cual condiciona un mayor riesgo de exposición humana.
En Argentina las investigaciones orientadas a identificar los roedores que actúan como
reservorio del Hantavirus, desarrolladas desde 1997, han demostrado que el
Oligoryzomys longicaudatus (ratón colilargo) (ver foto 3), es el reservorio del
hantavirus.
Dada la mayor abundancia de alimentos y refugio existente en los ecosistemas boscosos
y preferentemente húmedos, las mayores densidades de O. longicaudatus se encuentran
más frecuentemente en las regiones centro sur y sur del país.
Desde el punto de vista de su etiología, el ratón colilargo tiene hábitos principalmente
nocturnos, aunque se le atribuye cierta actividad diurna-crepuscular. Es territorial
ocupando territorios delimitados donde hace sus nidos en los arbustos existentes,
utilizando en algunos casos nidos de aves abandonados y presenta conductas agresivas
especialmente en defensa de su territorio.
La constatación de seropositividad a Hantavirus en otras especies de roedores que
coexisten con el reservorio, demuestra que el roedor portador es capaz de transmitir el
virus no sólo al hombre, sino que a otros roedores que comparten su hábitat.
También se han pesquisado otras especies de roedores silvestres con presencia de virus:
Abrothrix olivaceous, Loxodontomys micropus y Abrothrix longipilis. Esta situación
probablemente se origina en la infección que, a partir del reservorio, se produce en los
roedores que comparten el hábitat con éste.
Cada hantavirus se hospeda en una especie de roedor. Cuando se compara la filogenia
de los hantavirus con la de sus hospedadores se encuentran ciertos paralelismos. Por
ejemplo, virus cercanos, como los de Hantaan y Dobrava que producen fiebre
hemorrágica con síndrome renal (FHSR), se hospedan en ratones de diferentes especies,
aunque ambas pertenecen a la subfamilia Murinae.
Los virus de América, productores de síndrome pulmonar (SPH), tienen como
huéspedes roedores de la subfamilia Sigmodontinae.
Se piensa que los hantavirus han evolucionado junto con los roedores que los hospedan,
lo que indicaría que su presencia es muy antigua en las poblaciones de ratones.
La distribución geográfica de los hantavirus refleja la de sus hospedadores.
Foto 2
Deer Mouse (Ratón Venado)
Peromyscus Maniculatus
Reservorio del virus Sin Nombre
(USA)
En Argentina y Chile la fuente de contagio es el ratón colilargo (Oligorizomis
Logicaudatus) (ver foto 3). El animal tiene cuerpo y cabeza cortos (nueve centímetros),
3
cola larga (12 centímetros), orejas pequeñas y patas traseras relativamente largas. Vive
en regiones de matorrales y en la periferia de los bosques.
Sus hábitos son eminentemente nocturnos. Come semillas y frutos, prefiriendo a la rosa
mosqueta, moras y otras frutas finas.
El ratón colilargo es un gran atleta. Puede cavar hoyos de un metro y 20 centímetros;
saltar en caída desde tres metros; en alto, 90 centímetros, y largo, tres metros.
De acuerdo con la información del Centro de Control y Prevención de Enfermedades
(CDC) de Estados Unidos, el mayor centro de investigación sobre males infecciosos,
cada hantavirus parece tener un ratón huésped preferido.
Aunque el modo de actuar en el organismo es relativamente parecido, el virus Hanta
identificado en América ataca exclusivamente a los pulmones. Sin embargo, existen
diferentes cepas y el tipo de ratón que las porta también varía, de acuerdo a su
distribución geográfica (ver tabla 1)
Foto 3:
Oligorizomys longicaudatus
(Ratón Colilargo)
Reservorio del virus Andes
El primer caso de SPH se diagnosticó en Estados Unidos en mayo de 1993 y hasta abril
de 2001, se han informado 283 casos en 31 estados. En ese país, la infección ha
afectado a personas entre los 10 y 75 años de edad, con un promedio de 37 años. Se
presenta de preferencia en primavera y otoño y el 75% de los casos se han producido en
áreas rurales. La letalidad es de un 38%. Casi todos los casos diagnosticados en los
Estados Unidos tienen evidencia de contacto estrecho con ratones.
En América Latina se ha reportado infección por Hantavirus en los siguientes países:
México, Panamá, Paraguay, Uruguay, Brasil, Bolivia, Argentina y Chile.
En Argentina el brote alcanzó su mayor magnitud el año 1999. Hasta fines Hasta fines
del año 2000 se han notificado un total de 334 casos, de los cuales el 79% corresponde
al sexo masculino. El promedio de edad de los infectados es de 31 años, con límites
entre 1 y 76 años.
4
Tabla 1. Hantavirus encontrados en el Nuevo Mundo
Virus
Reservorio
Distribución
Enferemedad
Hantaan
Striped field mouse
Asia Central y del
Este
FHSR
Seoul
Rat
Mundial
FHSR
Dobrava
Yellow-necked field
mouse
Europa del Este
FHSR
Puumala
Bank vole
Europa central y del
Norte
FHSR
Sin Nombre
Deer mouse
(Venado)
USA
SPH
Andes
Oligorizomys (O)
longicaudatus
(colilargo)
Sur de Argentina y
Chile
SPH
Oran
Oligorizomys
longicaudatus
(colilargo)
Noroeste de
Argentina
SPH
Lechiguanas
O. flavescens
Central Argentina
SPH
Bermejo
O. chacoensis
Noroeste de
Argentina
-
Pergamino
Akadon azarae
Central Argentina
-
Bayou
De arroz
EEUU.
SPH
Laguna Negra
Vespertino
Argentina,
Paraguay, Bolivia,
Uruguay y Brasil
SPH
New York
White footed (Patas
blancas )
EEUU., Canadá,
México
SPH
Black Creek
Cotton rat (ratón
algodonero)
EEUU., Canadá,
Panamá, Colombia
y Venezuela
SPH
5
UBICACIÓN GEOGRÁFICA DE LOS VIRUS Y ROEDORES (13)
CICLO DE LA INFECCIÓN Y MECANISMOS DE TRANSMISIÓN (4)
Modificado por Dra. Nahabedian
6
El ratón silvestre, se infesta con el virus sin enfermar y lo elimina a través de la orina,
las heces y la saliva.
La enfermedad es adquirida principalmente al respirar pequeñas gotas contaminadas con
saliva, orina o excremento de ratón infectado, cuando se tenga:
1- contacto directo con excrementos o secreciones de ratones infectados (por ejemplo,
tocar ratones con las manos descubiertas; contacto directo de heridas con estos
productos, etc.).
2- tocar cualquier objeto donde haya sido depositado el virus (herramientas, utensilios,
muebles, ropa) y luego al llevarse la mano a la nariz, ojos o boca.
3- al ser mordido por un ratón. No-Ingerir alimentos o agua contaminados con orina,
heces o saliva de ratones infectados.
La infección por inhalación de aerosoles, que es el mecanismo más frecuente, ocurre
preferentemente en lugares cerrados, poco ventilados y con poca iluminación, con
presencia reciente de ratones. Resulta poco probable la infección por esta vía en lugares
abiertos y expuestos al viento. El virus es lábil, no sobrevive demasiado tiempo en
contacto con el medio ambiente (algunas pocas horas al sol).
En 1996, en Argentina, se planteó por primera vez la evidencia epidemiológica y
virológica de transmisión entre humanos. Esto ocurrió en un brote, que afectó a 20
personas, 18 de las cuales estuvieron en zonas de riesgo. Existiendo dos casos que
solamente estuvieron en contacto con casos de Hantavirus. En uno de ellos el
mecanismo más probable de contagio fue la transmisión persona a persona,
considerándose éste como excepcional. Sin embargo, no se ha establecido la vía exacta
de transmisión. (8)
ECOLOGÍA
Los brotes de Hantavirus han sido asociados a:
1) Cambios estacionales de año en año debidos por ejemplo a factores climáticos.
2) Cambios a lo largo del tiempo en las dinámicas de poblaciones de roedores, por
ejemplo debido a competencia ínter especies y a la presencia de depredadores.
3) Intervenciones Humanas: dentro de este punto se encuentra la alteración de
ecosistemas aumentando el contacto entre los roedores y el hombre. (6)
4) Por cada roedor visto de noche se estiman 10 roedores existentes. (9)
La teoría actual de la extensión de Hantavirus en América es que no emerge como se
creyó en 1993 por una mutación viral sino de un trastorno ecológico como ya fue
descrito.
FACTORES DE RIESGOS
La infección en humanos en general se produce por aspiración de aerosoles
contaminados a partir de saliva, orina y materias fecales de roedores contaminados. No
obstante el contagio interhumano ha sido demostrado en Argentina.
Se comunica también la posibilidad de contagio a través de heridas y mordeduras de
ratones infectados. (6)
Dentro de los factores de riesgo se encuentran:
1) Trabajos de granja
2) Actividades de limpieza o ingreso a habitaciones cerradas con alta probabilidad de
7
presencia de ratones, como galpones, cabañas, garajes, graneros, etc.
3) Zonas de alta población de roedores
PERÍODO DE INCUBACIÓN Y TRANSMISIÓN
Se describe un período de incubación de 1 a 3 semanas, con un rango de 3 a 45 días. Sin
embargo, éste es aún materia de investigación.
Son pocos los casos que han mostrado exposiciones claramente definidas en tiempo y
lugar. El período típico de incubación de enfermedades por otros hantavirus es de una a
cuatro semanas, a pesar de que la FHSR por virus Hantaan, al parecer tiene un período
de incubación que llega a las seis semanas.
En los Estados Unidos, en un intento de definir el período de incubación del virus que
causa el SPH, se identificaron ocho casos con exposiciones perfectamente definidas y
aisladas. Los hallazgos sugirieron un período de incubación que varió de 9 a 35 días
desde el momento de infección probable hasta que comenzaron los síntomas. En siete de
los ocho casos revisados, el período de incubación fue de 9 a 24 días. (1,2)
PATOGENIA
El estudio histopatológico de autopsias de pulmones de pacientes fallecidos por SPH
demuestra:
*Neumonitis intersticial, caracterizada por congestión, infiltrado intersticial de células
mononucleares agrandadas (inmunoblastos). Edema intraalveolar, septal y peribronquial.
Membrana hialina focal. Ausencia o evidencias mínimas de: 1) restos celulares, 2)
neutrófilos, 3) injuria epitelial, 4) inclusiones virales, hongos o bacterias con tinciones
específicas.
Estas evidencias sugieren un mecanismo de patogenicidad relacionada a aumento de la
permeabilidad vascular, lo que produce edema pulmonar, generando un cuadro clínico
similar al conocido como Sindrome de Distress Respiratorio del Adulto (SDRA).
Se produce así insufuciencia respiratoria, lo que conduce en sus etapas finales a falla
cardiovascular, con sock cardiogénico y muerte.
Dado que no se producen lesiones tisulares, es sumamente importante mantener las
condiciones vitales de los pacientes durante el período de estado de la infección, ya que
superada esta etapa se produce una recuperación prácticamente completa.
En los casos de FHSR la invasión vírica y la formación de inmunocomplejos
circulantes producirían lesión tubular, vascular y fenómenos hemorragíparos. Así, la
lesión tubular conduce a insuficiencia renal aguda mientras que la lesión vascular
genera edema retroperitoneal y shock cardiovascular.
CASOS EN ARGENTINA (10)
8
HANTAVIRUS
En 2002 se
notifcaron el
12.7% de casos
del país en la
región. La
transmisión está
asociada a
actividades
laborales o
recreativas en
ambientes
silvestres. Se
realizan
campañas de
comunicación
social de
prevensión
Casos de HANTAVIRUS notificados SUR Año 2002
Rio Negro
2
Neuquén
5
Chubut
2
Región Patagonia
9
Total país
71
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Fuente: SINAVE- ANLIS
25/10/02
HANTAVIROSIS
En las regiones Norte
y SUR la transmisión
ocurrió en zonas
rurales y silvestres.
Hantavirosis-Argentina
Casos notificados por Jurisdicciones
2002
N° de
casos
Casos notificados al SINAVE de Sindrome
Pulmonar por Hantavirus, Argentina,
Período 1991-2002*
90
86
81
80
68
67
70
Región Norte = 16
60
60
50
50
43
40
30
20
14
10
10
Región Centro = 58
En la región del
CENTRO la transmisión
ocurrió en áreas
rurales aisladas o
próximas a centros
Región sur=12
urbanos.
2
10
5
0
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
Años
N° de
casos 60
Casos notificados al SINAVE de Sindrome pulmonar por
hantavirus por povincia 2002*
54
50
40
En el 2002 el 68% de
las notificaciónes se
registraron en la
región CENTRO
N° de casos*
=0
30
20
=1-4
12
10
8
3
2
2
2
1
1
Jujuy
Cdad de
Bs. As.
Rio
Negro
Chubut
Sta Fe
Entre
Rios
0
=5-9
Fecha de la última
actualización:
3/02/03
Salta
Neuquén
Provincia
Total país= 86
•Datos provisorios
Pcia. De
Bs As
> 10
FUENTE: SINAVE –Prog. Zoonosis-
El Ministerio de Salud de Argentina informa que durante el año 2002 se han detectado
hasta la fecha 28 casos de enfermedad por hantavirus, producidos en su mayoría en la
zona sanitaria XI (La Plata, Berisso, Ensenada, Chascomús, Caraza, Dolores, Brandsen
y Gral. Belgrano, entre otros).
9
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Definición de caso: (5,9)
Caso Sospechoso: Corresponde a aquellos individuos que presentan un cuadro clínico
caracterizado por fiebre (temperatura superior a 38.3º C o 101º F ) con mialgias, cefalea,
acompañado o no de síntomas gastrointestinales, que presenta una radiografía de tórax
con infiltrado intersticial uni o bilateral o un hemograma con: trombocitopenia, recuento
de blancos con desviación a izquierda, inmunoblastos >10% (linfocitos atípicos) y/o
hemoconcentración y, que además, tiene el antecedente de situaciones de riesgo o
exposición a roedores silvestres en las 6 semanas previas al inicio de los síntomas o
aquella persona que presenta un cuadro de síndrome de distress respiratorio agudo
(SDRA) sin causa que lo explique, y que ocurre en una persona previamente sana o
cuadro respiratorio inexplicable, con resultado de muerte y autopsia que demuestra
edema pulmonar no cardiogénico, sin una causa específica e identificable por
laboratorio.
Otra definición:
Definición recomendada de casos de SPH (1)
Definición de un caso clínico:
• Aparición de una enfermedad febril (temperatura mayor de 38,3 C [101 F]) que
requiere administrar oxígeno suplementario, y
• Edema intersticial difuso bilateral que se parece al síndrome de distrés respiratorio del
adulto (SDRA), y
• Que se presenta en el término de 72 horas de la hospitalización, en una persona que
había estado sana, o
• Enfermedad inexplicable que culmina en la muerte, y un estudio de necropsia que
señala la presencia de edema pulmonar no cardiógeno sin una causa específica e
identificable de muerte.
Criterios para el diagnóstico por estudios de laboratorio:
• Presencia de anticuerpos IgM específicos contra hantavirus, o un incremento de cuatro
veces o mayor en los títulos de anticuerpos IgG, o
• Positividad en los resultados de la reacción en cadena de la polimerasa-transcriptasa
inversa (RCP-TI) respecto al ARN de hantavirus, o
• Resultados inmunohistoquímicos positivos de la presencia de antígenos de hantavirus.
Caso Confirmado: Corresponde a un caso sospechoso que ha sido confirmado por el
Laboratorio de Referencia en que se demuestra infección aguda por Hantavirus (IgM
positiva). (1, 5, 9)
Estos casos pueden ser clasificados en:
A) Enfermedad Leve por Hantavirus
Corresponde a las personas que estando previamente sanas, presentan un cuadro febril
caracterizado por síntomas inespecíficos como: cefalea, mialgias, calofríos con o sin
10
síntomas gastrointestinales que evoluciona sin complicaciones pulmonares, sin
requerimientos de oxígeno y con radiografía de tórax normal.
B) Síndrome Cardiopulmonar por Hantavirus
Corresponde a aquellos individuos que presentan un cuadro clínico caracterizado por un
pródromo febril con mialgias y / o cefalea y / o síntomas gastrointestinales y que es
seguido por un distress respiratorio. El SDRA constituye la manifestación más grave de
una serie de respuestas al daño pulmonar agudo y debe considerarse como las
manifestaciones primeras y más fáciles de reconocer de un trastorno sistémico
infeccioso o inflamatorio., sin causa que lo explique, con radiografía de tórax con
edema intersticial difuso que radiográficamente semeja un Síndrome Respiratorio
Agudo, con compromiso respiratorio que requiere de oxigenación suplementaria.
C) Caso Asintomático
Corresponde a aquella persona que presenta evidencia serológica de infección aguda por
Hantavirus (IgM positiva), que no presenta síntomas de enfermedad y que su hallazgo
se realiza en la investigación epidemiológica de un caso.
D) Caso Seropositivo
Corresponde a aquella persona que presenta evidencia serológica de infección antigua
por hantavirus.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS (1)
Después de la exposición a aerosoles y el depósito del virus en plano profundo del
pulmón, comienza la infección. Surge un período virémico con infección extensa del
endotelio pulmonar. El comienzo de los síntomas coincide con el de la respuesta
inmunitaria.
La enfermedad se divide en cuatro fases: febril, cardiopulmonar, de diuresis y de
convalecencia.
La primera fase o prodrómica, en forma típica dura de tres a cinco días (límites de 1
a 12 días), y es idéntica a otros pródromos virales. Se caracteriza por fiebre, mialgias,
escalofríos, astenia, mareos, cefaleas, anorexia, náuseas con o sin vómitos, dolor
abdominal y diarrea. El dolor del vientre puede ser lo suficientemente intenso para
simular una apendicitis o pielonefritis. Raras veces en el SPH en América del Norte se
advierte hiperemia conjuntival, en tanto que la congestión facial aparece a menudo en
los casos de SPH en la Patagonia, en América del Sur.
Por lo común no aparecen manifestaciones de ataque de las vías respiratorias superiores,
tales como faringitis, rinorrea, sinusitis y dolor de oídos. En la exploración física, a
veces se detectan estertores o signos de derrame pleural. En los comienzos del
pródromo no se han señalado manifestaciones como tos, taquipnea y disnea con el
ejercicio, pero aparecen en una etapa ulterior y anticipan el comienzo del edema
pulmonar, la segunda fase.
11
La hipotensión y el edema pulmonar pueden evolucionar en forma rápida en un lapso de
4 a 24 horas. La frecuencia respiratoria de 24 respiraciones por minuto es un indicador
sensible pero inespecífico del comienzo del edema pulmonar en casos de SPH.
El inicio del edema pulmonar se manifiesta en las radiografías de tórax, con la
aparición de líneas de Kerley B, manguitos peribronquiales y líquido alveolarintersticial en los segmentos basales del pulmón. En este punto se manifiesta la
hipoxemia, con una saturación de oxígeno de la hemoglobina menor de 95% a nivel del
mar, y menos de 90% a 2000 metros o más por arriba del nivel del mar. El edema
pulmonar no tiene origen cardíaco, como lo indican las presiones capilares pulmonares
normales que se miden con el catéter de Swan-Ganz y también el tamaño normal del
corazón que se ve en las imágenes radiográficas. El incremento extraordinario de la
permeabilidad de los capilares pulmonares ocasiona edema pulmonar, en el que el
líquido tiene abundantes proteínas; los individuos en estado muy grave pueden necesitar
la extracción de un litro de líquido seroso por hora, de sus vías respiratorias, por medio
de aspiración.
Hay hipotensión que puede acompañarse de oliguria y delirio (shock hipovolémico). La
hipovolemia resultante del paso de líquido de la sangre circulante a los planos
intersticiales del pulmón y a los espacios aéreos contribuye a la hipotensión arterial; sin
embargo, casi todos los enfermos también muestran depresión grave del miocardio. Los
pacientes en estado muy grave pueden tener índices cardíacos menores de 2,2
(litros/minuto)/m2.
La diuresis espontánea define el comienzo de la fase de diuresis. Esta tercera fase de la
enfermedad se caracteriza por la eliminación rápida del líquido del edema pulmonar, y
la resolución de la fiebre, y del shock.
La cuarta fase: convalecencia se extiende por las dos semanas a los dos meses
siguientes. La recuperación al parecer es completa, pero son necesarios estudios
formales de función pulmonar y otros parámetros clínicos.
En América del Sur se han descrito otros aspectos clínicos como complicaciones
hemorrágicas (por ejemplo petequias, que no se observan en América del Norte), y
manifestaciones renales. El SPH también ha aparecido en niños, característica poco
frecuente en América del Norte.
SÍNTOMAS
Mas Frecuentes
Frecuente
Otros
Fiebre
Cefaleas
Disnea
Escalofríos
Nausea, vómito
Mareos
Mialgias
Dolor abdominal
Artralgia
Diarrea
Dolor torácico
Tos
Sudoración
Malestar general
CUANDO SOSPECHAR UN CASO (6)
12
En la situación actual, la sospecha de Hantavirus debe plantearse en la etapa prodrómica,
es decir, en cualquier persona que consulte con un cuadro clínico con fiebre, mialgias
intensas, acompañado o no de síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, vómitos o
diarrea), compromiso del estado general, dolor lumbar, cefalea y que en las seis
semanas previas al inicio de los síntomas pudo estar expuesto al contacto con roedores
silvestres.
Frente a este cuadro clínico, debe solicitarse de inmediato un hemograma y una
radiografía de tórax. Si en el hemograma se observa: trombocitopenia (<150.000),
recuento de blancos con desviación a izquierda, inmunoblastos (linfocitos atípicos) >
10% y/o hemoconcentración o la radiografía de tórax presenta infiltrado intersticial uni
o bilateral, es un caso sospechoso de infección por Hantavirus. Se debe tener presente
que las modificaciones del hemograma se pueden detectar con anterioridad a las
alteraciones radiográficas (ver algoritmo y conducta a seguir en caso de sospecha de
infección por Hantavirus). Es probable que la primera consulta de un paciente ocurra en
un establecimiento de atención primaria, rural o urbana, por lo tanto, es fundamental
que el equipo de salud de atención primaria esté informado y sepa precisar qué casos
deben ser derivados en forma urgente a hospitales de mayor complejidad.
El equipo de salud debe evaluar el riesgo del paciente de acuerdo a dos elementos
fundamentales:
* Antecedentes clínicos
* Antecedentes epidemiológicos
Es importante recabar toda la información epidemiológica y ecológica posible del
paciente para relacionarla con la del cuadro clínico.
La identificación temprana de los casos permite mejorar las posibilidades de
supervivencia, a través de la aplicación oportuna de medidas de apoyo. Por ello, la
identificación de los casos debe ser realizada en la etapa prodrómica.
PROGRESIÓN CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD (13)
13
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico diferencial:
La fase prodrómica del SPH es indistinguible clínicamente de otras numerosas
infecciones virales. A menudo los análisis hematológicos son los que pueden guiar a la
sospecha de SPH, donde se evidencian inmunoblastos circulantes, que aparecen como
linfocitos grandes y atípicos, y trombocitopenia. Tienen una fórmula con neutrofilia y
desviación a la izquierda, con formas inmaduras circulantes: mielocitos. (5)
En los pacientes inmunocompetentes los diagnósticos difernciales deben incluir; fiebre
Q, leptospirosis, enfermedad del Legionario, micoplasma, clamidia, taluremia,
cocidioidomicosis, histoplasmosis. Como causas no infecciosas, síndrome de
Goodpasture. (5)
En los pacientes inmunocomprometidos el SPH es infrecuente, pero debe diferenciarse
del PCP, CMV, criptococo, aspergilosis. (5)
Diagnóstico clínico
Los pacientes suelen presentar en la etapa prodrómica fiebre, mialgias y escalofríos,
asociándose frecuentemente, náuseas, vómitos, cefaleas, diarreas y malestar general.
En ocasiones se acompañan de respiración suspirosa, vértigo, artralgias, dolor
precordial o del dorso del tórax, dolor abdominal y lumbar, sudoración y tos. Raramente
comienzan con rinorrea.
Al examen físico presentan: Pulmón: taquipnea, y estertores crepitantes. Piel y mucosas:
Inyección conjuntival, petequias cutáneas y microvesículas en el paladar.
Cardiovascular: taquicardia.
Evolución: El cuadro clínico prodrómico dura entre 3 y 6 días, tras lo cual se alcanza el
período de estado con complicaciones cardiorrespiratorias, disnea, hipoventilación,
severa inestabilidad hemodinámica y shock, con una duración promedio de 7 a 10 días.
Es esta una etapa crítica para el paciente, debido al alto índice de mortalidad.
Una vez superada comienza la etapa de convalecencia.
Diagnóstico Radiológico: El examen radiográfico de tórax revela en forma temprana
infiltrados bilaterales simétricos intersticiales que pueden mostrar patrones de lleno
alveolar. El inicio del edema pulmonar se manifiesta en las radiografías de tórax, con la
aparición de líneas de Kerley B, manguitos peribronquiales y líquido alveolarintersticial en los segmentos basales del pulmón Estas imágenes son compatibles con las
observadas en las enfermedades que se acompañan de distress respiratorio del adulto
(SDRA).
14
SDRA no cardiogénico (Radiografías del CDC)
Exámenes complementarios de Laboratorio: En el hemograma se observa:
leucocitosis con desviación a la izquierda, neutrofilia con formas inmaduras circulantes
(metamielocitos), linfocitos atípicos en sangre periférica, hematocrito aumentado y
plaquetopenia.
Parte del aumento del número de células encontrado se debe a hemoconcentración,
debido a la pérdida de líquido extracelular (plasma) al espacio intersticial,
fundamentalmente pulmonar. Se debe poner especial atención a este hecho, ya que la
principal medida para mejorar esto es la reposición de líquidos, que en este caso
aumenta el edema intersticial y alveolar en el SPH o del espacio retroperitoneal en el
FHSR, agravando el estado del paciente.
También pueden encontrarse aumentos de la dehidrogenasa láctica, transaminasas
glutámico pirúvica y oxalacética, e hipoproteinemia.
Diagnóstico microbiológico: (6)
Los antígenos virales pueden detectarse en secciones de tejido por inmunotinciones.
Se cuenta con dos técnicas indirectas para el diagnóstico rápido de hantavirus tanto en
humanos como en ratones: 1) ELISA y 2) Western Blot.
La investigación serológica inicial para la detección de anticuerpos anti Hantavirus
comienza con ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) con método de
microcaptura en sándwich. Como antígeno blanco se utiliza proteína N recombinante
para la detección de inmunoglobulinas de tipo IgG. El estudio confirmatorio se realiza
en formato de tiras de Western blot. Se cuenta con dos estudios de Western Blot
constituidos por antígenos diferentes. Uno de ellos contiene cinco antígenos
recombinantes: proteínas N y G1 de virus SN, proteína N de virus Seoul y péptidos
sintéticos de las proteínas G1 y N de virus SN. Los anticuerpos reactivos contra esos
antígenos son detectados con una antigamaglobulina humana, preparada contra un
conjugado de las cadenas pesada y liviana de las Ig. Este estudio es capaz de detectar
IgM, pero fundamentalmente detecta IgG.
15
Un segundo Western Blot utiliza anti-IgG y anti-IgM (también diseñados contra
conjugados), pero en estudios separados lo que permite diferenciar una
inmunoglobulina de la otra.
ALGORITMO DE SOSPECHA PARA EL SÍNDROME PULMONAR POR
HANTAVIRUS (8)
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Fiebre > 38,3 ºC y mialgias
Evaluación del riesgo epidemiológico
Riesgo bajo
Riesgo alto
*Observación
durante 24 hs.
* Investigar otras
causas
* Saturación de
oxígeno < 90% o
*Trombocitopenia < o
= 130.000
plaquetas/mm3 con
leucocitosis hacia la
izquierda o sin ella, e
incremento del valor
del hematocrito o
*Radiografía de tórax (Rx Tx)
*Oximetría
*Hemograma y fórmula
* Resultados negativos
* Observación durante
24 hs.
* Repetir la evaluación
si es necesario.
* Trama intersticial o
bilateral en la Rx Tx
*Hospitalización
*Estudios etiológicos
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INVESTIGACIÓN DE LAS PERSONAS EXPUESTAS Y CONTACTOS (9)
Se define como expuestas a aquellas personas que han compartido con el caso índice
(sospechoso o confirmado) la exposición ambiental a la probable fuente de infección de
la enfermedad. Los contactos corresponden a las personas que viven bajo el mismo
techo o tienen una relación íntima y prolongada con el caso de hantavirus,
independiente de la exposición ambiental. Además, con el objeto de incrementar el
conocimiento y evaluar el riesgo de la transmisión interpersonal, a los contactos de un
caso confirmado se les ofrecerá realizar estudio serológico.
Se debe realizar un seguimiento clínico estrecho a estas personas a fin de detectar
oportunamente la aparición de síntomas sugerentes de hantavirus. Para ello, de acuerdo
a los antecedentes recogidos en la investigación, se seguirá la siguiente conducta:
1) Los individuos expuestos y contactos que no presenten síntomas (clínicamente sanos)
deberán ser observados por el tiempo que al menos cubra el período de incubación de la
enfermedad (4 a 6 semanas). El seguimiento se hará a cada uno de los expuestos o
contactos, a través de entrevista directa, durante la cual se interrogará en relación a la
presencia de síntomas sugerentes de la etapa prodrómica del Síndrome Cardiopulmonar
por Hantavirus.
2) Si se detectan síntomas, deberá tomarse una muestra de sangre para estudio
serológico y se derivará a un centro asistencial para evaluación médica. Se deberá
especificar que un resultado negativo no exime del seguimiento clínico.
TRATAMIENTO (5)
La sospecha de SPH en forma temprana con internación en UTI mejora la
supervivencia de estos pacientes.
Instalación en forma muy temprana de cuidados en terapia intensiva.
Monitoreo cuidadoso del: balance hídrico- electrolítico, presión arterial y
oxigenación.
Evitar episodios de hipoxia, especialmente durante el traslado a la unidad de
cuidados intensivos.
Ventilación asistida temprana.
Cateterización arterial.
Uso de agentes inotrópicos en forma temprana.
INOTRÓPICOS
Dopamina
4 - 8 microgr/kg/min
Dobutamina 5 - 20 microgr/kg/min
Con respecto a la utilización de antivirales para disminuir los efectos de la
infección, se han realizado estudios con Ribavirina, con resultados hasta el
momento no concluyentes.
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RECOMENDACIONES
RECOMENDACIONES PARA LA VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA
• Establecer el SPH como enfermedad notificable (notificación obligatoria).
• Crear un formulario de notificación de casos que identifique el mínimo de datos
estándares por reunir.
• Si se sospecha la presencia de SPH, realizar hemograma, radiografías de tórax,
saturación de oxígeno y estudios serológicos para hantavirus. También habrá que
evaluar el dato epidemiológico (exposición a los roedores).
• Es necesario reunir sangre post mortem, tejido fresco congelado y tejido fijado en
formol de los pacientes que han muerto por SPH, y transportarlos de manera apropiada
al laboratorio más cercano que pueda confirmar la presencia del SPH.
• Si se sospecha que la infección por hantavirus no cumplió con la definición de casos
para SPH, también habrá que enviar muestras para pruebas, junto con una descripción
del cuadro clínico.
La evidencia muestra que el personal de salud que atiende los casos de Hantavirus no
constituye un grupo de riesgo. Se ha realizado seguimiento de laboratorio a
profesionales que accidentalmente se expusieron a sangre y fluidos de los pacientes,
resultando negativos. También se han efectuado al menos dos estudios en personal
asistencial, resultando la prevalencia de anticuerpos similares o menor a la de la
población general. El personal de salud debe ser capacitado en relación a los riesgos y
características de la enfermedad y al manejo de los pacientes con Hantavirus. (8)
Las medidas de aislamiento que corresponde aplicar son las Precauciones Estándar y las
Precauciones Universales con Sangre y Fluidos Corporales. En ellas se establecen
medidas que deben cumplirse en la atención de cualquier paciente, independiente de su
diagnóstico conocido o presuntivo. Básicamente: (8)
* No hay indicación de habitación individual y la ubicación de los pacientes será de
acuerdo a sus necesidades de atención (sala común, Cuidados Intermedios, UCI).
* Toda la sangre y fluidos corporales deben ser manejados con guantes.
*Uso de mascarillas de tipo quirúrgico y protección ocular, si se prevén salpicaduras en
la cara.
* El uso de mascarillas en la atención habitual no está indicado de acuerdo a la
información disponible, salvo que se esperen salpicaduras. Si bien se ha documentado
transmisión de persona a persona como una forma excepcional de contagio, se sabe que
el equipo de salud tiene riesgo similar a la población general. Sin embargo, el nivel
local deberá decidir si se dispondrá de mascarillas de tipo quirúrgico para el personal
que desee utilizarlas.
* Uso de delantal, si se esperan salpicaduras en la ropa durante los procedimientos.
* Lavado de manos antes y después de tocar a los pacientes.
* Eliminar el material cortopunzante en envases impermeables resistentes a las
punciones.
* No hay indicación de medidas de desinfección del ambiente distintas a las habituales.
Estas medidas deben aplicarse en forma íntegra en el ámbito hospitalario, ambulatorio,
en el área rural y en los traslados de los pacientes. Por ello, se garantizará el acceso a los
medios de protección indicados (guantes, mascarillas, pechera y antiparras) al personal
que realiza rondas rurales, traslado de pacientes y al personal que realiza autopsias.
19
RECOMENDACIONES PARA EVITAR CONTRAER LA ENFERMEDAD (11)
Las principales medidas de prevención son conductuales y están
dirigidas a la eliminación de los factores de riesgo. Estas se basarán en: (6)
*Control de la población de roedores en el interior y exterior de la casa.
*Prevenir el acceso de roedores a la vivienda: cierre de grietas y agujeros en viviendas y
galpones, corte de pasto en un radio de 30 metros, eliminación de acceso a los alimentos,
uso de trampas para la captura, sacando arbustos, malezas, escombros, deshechos.
*Cuidados en la limpieza de lugares cerrados con evidencias de presencia de roedores.
Para esto se deberá ventilar ampliamente los lugares cerrados, y las zonas expuestas
deben ser rociadas con desinfectantes de uso general para casas habitación o
simplemente con hipoclorito de sodio, evitando en todo momento la aerosolización de
las partículas y polvo depositado en el piso y ambientes.
*Se deberá tener especial cuidado en la puesta en marcha de aparatos de aire
acondicionado cuyos filtros o conductos puedan haber tenido contacto con polvos
contaminados, roedores o excretos de los mismos.
*La misma precaución deberá considerarse con el uso de ventiladores, los que deberá
evitarse poner en marcha antes de haber tomado todas las medidas de cuidado.
*Lavado de manos, tapabocas, desinfección de fomites, instrumental, etc.
*Dada la evidencia epidemiológica presentada por los investigadores argentinos acerca
de la posibilidad y riesgo de transmisión interhumana, las personas expuestas a
enfermos con HPS, y en especial el personal de Salud debe tomar las precauciones
requeridas para evitar la infección cruzada.
*Guardar los alimentos de humanos y animales domésticos en lugares donde no puedan
acceder los roedores.
*Consumir agua segura, ante la duda, hiérvala.
*Antes de ingresar a una vivienda desocupada o galpón abandonado, cúbrirse la nariz y
la boca con un pañuelo y protejerse las manos con guantes de goma, luego abrir puertas
y ventanas. Permanecer afuera por un espacio no inferior a 30 minutos, permitiendo la
ventilación del lugar. Reingresar, con las mismas precauciones y desinfectar con
lavandina diluida al 10%.( una taza de lavandina en un balde con agua,
aproximadamente) baldeando, no barrer en seco.
Fórmula para desinfectante:
1 taza y media de cloro en un 4 litros de agua. O utilice un producto desinfectante
común o corriente.
El hecho de que Hantavirus sea un virus envuelto (envoltura lipídica), lo hace
susceptible a la mayoría de los desinfectantes y detergentes de uso doméstico, incluidas
las soluciones diluidas de hipoclorito de sodio y el alcohol etílico al 70 %.
Por otra parte, su labilidad a las radiaciones UV ocasiona su rápida inactivación en
ambientes ventilados con exposición al sol. El virus es inactivado a temperaturas
superiores a 37ºC, mientras que permanece estable hasta 4ºC durante 12 horas.
Igualmente se inactiva en condiciones de pH extremas y con altas concentraciones
salinas. (5,6)
*No eliminar los depredadores naturales de los roedores silvestres: lechuzas, culebras,
chimangos. (Ver Foto 4)
*No desratizar sin el asesoramiento técnico adecuado. No utilizar tramperas, desinfectar
los ratones muertos.
20
Foto 4
(14)
RECOMENDACIONES SOBRE MÉTODOS DE AISLAMIENTO
INTRAHOSPITALARIO DE PACIENTES DE SPH
En América del Norte no hay pruebas de transmisión del hantavirus de una persona a
otra, ni el personal de salud que interviene en la atención de los enfermos de SPH se ha
infectado con el virus. Sin embargo, en América del Sur se observó un brote de
transmisión del virus Andes de una persona a otra, que afectó a algunos miembros del
personal de salud (1).
Es importante seguir las precauciones universales con métodos de barrera como el uso
de batas y guantes, al atender a todos los pacientes hospitalizados con SPH.
En América del Norte no hay pruebas suficientes de transmisión interhumana como para
justificar la práctica de métodos de aislamiento de tipo respiratorio. Sin embargo, esos
procedimientos se ponen en práctica en algunos hospitales mientras se confirma que la
infección es causada por el VSN, en particular en regiones en que se corrobora la
presencia de peste neumónica y otras infecciones transmitidas por las vías respiratorias.
Los pacientes con enfermedades de las vías respiratorias deben ser atendidos con las
precauciones adecuadas para las enfermedades que prevalecen en la región.
En América del Sur, si se considera la posibilidad de SPH, habrá que agregar a las
precauciones universales el uso de mascarillas quirúrgicas y una estancia privada; estas
medidas adicionales de seguridad son recomendables, pero cada país debe llevarlas a la
21
práctica con base en su propia situación epidemiológica y las instalaciones de la
localidad para la atención de casos agudos. Se recomienda el uso de mascarilla
quirúrgica ante el dilema de la transmisión interhumana del virus Andes y de otros virus
americanos con los que se ha tenido escasa experiencia en la práctica. La mascarilla
quirúrgica que cubre la boca y la nariz protegerá a las membranas mucosas de gotitas,
pero no contra la inhalación de aerosoles de partículas pequeñas. En el brote
mencionado por virus Andes no se definió la vía exacta de transmisión, pero quizá no
intervinieron los aerosoles de partículas pequeñas. Si se emprenden métodos que
pueden generar grandes concentraciones de gotitas y aerosoles de partículas pequeñas,
como en la traqueostomía o la intubación, es conveniente recurrir a medios adicionales
de protección, entre ellos visores y mascarilla equipada con filtros HEPA.(1)
La atención en una unidad de cuidados intensivos se realizará con el cumplimiento
minucioso de las precauciones universales (incluidas mascarillas, bata quirúrgica y
guantes). Si se dispone de una estancia privada habrá que utilizarla, pero en caso
contrario, el peligro para otras personas es muy pequeño. Incluso en el brote con
transmisión interpersonal, no ha habido casos entre el personal de la unidad de cuidados
intensivos, y se consideró que los contactos eficaces entre los casos surgían antes o poco
después de la hospitalización.
En América del Sur están en marcha estudios sobre la posible transmisión interhumana
de virus que causan SPH, y con base en sus resultados se modificarán las
recomendaciones para las técnicas de aislamiento de virus concentrados. Lo anterior
hizo que se plantearan recomendaciones para seguir las precauciones especiales al
trabajar con concentrados virales.
Se ha corroborado la transmisión en el laboratorio de hantavirus del Viejo Mundo de
roedores a humanos, por medio de aerosoles. Conllevan riesgos las exposiciones a
excreta de roedores, material de necropsia reciente de roedores y los sitios en que
reposan los animales.
COMENTARIO FINAL: RESUMEN
*Se sugiere el estudio etiológico para Hantavirus a un paciente que estando sano,
comience con los siguientes síntomas y signos:
1- Fiebre y mialgias severas,
2-Disnea, requerimiento de oxígeno, taquinea, e infiltrados bilaterales sin imágenes de
condensación lobar o segmentarias, edema pulmonar no cardiogénico, SDRA.
3- Hipotensión o shock.
4-Neutrofilia con plaquetopenia, aumento del hematocrito.
5-Internación en UTI
Se excluirán de esta categoría aquellos pacientes inmunodeprimidos, politraumatizados
o con sepsis, que de por sí pueden presentar manifestaciones cutáneas o mucosas de tipo
hemorrágico o alteraciones de la función renal por diferentes causas.
Ante una situación clínica como la descrita se deberá tomar una muestra de 10 ml de
sangre, sin anticoagulante, en tubo seco y estéril y guardarla en la heladera a 4-8 grados
centígrados (no congelar) hasta su envío al Laboratorio de referencia del Ministerio de
Salud Pública.
A los pacientes que fallezcan o que lleguen fallecidos se les debe tomar muestra de
sangre por punción cardíaca y derivados rápidamente para necropsia. (8)
22
* Antes de ingresar a bodegas, galpones o recintos que han permanecidos cerrados o
con presencia de roedores, éstas se deben ventilar por lo menos 30 minutos, abriendo
sus puertas.
*Al entrar se debe rociar con agua con cloro o productos desinfectantes o detergentes.
* Sólo después se puede limpiar o barrer para no levantar polvo contaminado.
SITUACIONES DE RIESGO
Vivir o trabajar en zonas rurales, con presencia del ratón colilargo.
Ir de excursión o paseo a las mismas zonas.
Ser trabajador agrícola, forestal, o de aserradero.
Ingresar a recintos que han permanecido cerrados.
Limpiar graneros, bodegas, galpones.
Desmalezar, talar árboles, mover leña.
Estar expuesto o en contacto con roedores silvestres.
Introducirse en matorrales densos como espino, rosa mosqueta, zarzamora, quila,
coligües.
SOSPECHA DE LA INFECCIÓN (8)
Síntomas en personas previamente sanas:
*Fiebre
*Mialgias
*Cefaleas
*Síntomas gastrointestinales
Antecedentes
Estar expuesto en las 6 últimas semanas a
cualquiera de las situaciones de riesgo.
SOLICITAR:
Hemograma:
*desviación a la izquierda
*Plaquetas < 150.000
*Hematocrito > o = 50 %
*Inmunoblastos > 10 %
Rx Tx:
Infiltrado intersticial uni o bilateral.
*Hospitalizar al paciente en UTI
*Tomar muestra de sangre para confirmar el
diagnóstico.
*denunciar el caso.
23
Bibliografía:
1- Hantavirus en las Américas: guía para el diagnóstico, el tratamiento, la
prevención
y el control.
http://www.paho.org/Spanish/HCP/HCT/EER/CT47/CT47_01-08.pdf
2-Maino Rodolfo. Hantavirus.
www.drwebsa.com.ar/smiba/revista/smiba_01/hanta.htm
3-Wells R.M, Sosa Estani S, et all, An Unusual Hantavirus Outbreak in Southern
Argentina: Person to Person Transmission? Emerging Infectious Diseases. Vol 3, Nº 2,
April-June 1997.
4- Epidemia! The Natural History of the Disease at the San Diego Natural History
Museum. Hantavirus cycle.
http://www.sdnhm.org/exhibits/epidemic/teachers/museum-hanta.html (ciclo)
5-National Center for Infectious Diseases Special Pathogens Branch All About
Hantavirus.
http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hanta/hps/noframes/phys/clinical.htm
6- Virosis Emergentes de Importancia Regional: Virus Hanta
Rafael Vignoli, Estela Calvelo, Héctor Chiparelli, Felipe Schelotto.
Departamenteo de Bacteriología y Virología, Facultad de Medicina,
Montevideo, Uruguay
http://www.infecto.edu.uy/espanol/revisiontemas/tema9/hantatema.htm
7- Hantavirus Pulmonary Syndrome — United States: Updated Recommendations for
Risk Reduction. Recommendations and Reports July 26, 2002 / Vol. 51 / No. RRMMWR
http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/rr/rr5109.pdf
8- Control y Prevención de la Infección por Hantavirus para equipos de salud
(Gobierno de Chile) Ministerio de Salud. Departamento de epidemiología.
http://epi.minsal.cl/epi/html/public/hantaequipos.pdf
9- Medidas de Prevención, Control, Diagnóstico y Vigilancia Epidemiológica de la
Infección por Hantavirus (Gobierno de Chile) Ministerio de Salud. Departamento de
epidemiología.
http://epi.minsal.cl/epi/html/normas/circul/Circular-Hanta.pdf
10- http://www.msal.gov.ar/htm/default.asp
11-http://www.msal.gov.ar/htm/site/noticias_a75.asp
12- http://www.amnh.org/exhibitions/epidemic/section_03/index.html
American museum of natural history
13- http://www.cdc.gov/ MMWR 1993; 42:816-820
14- http://www.lemanlake.com/spanishpages/faune/reptil.htm
24